血漿激肽釋放酶抑制劑的製作方法

2023-12-09 04:33:06 4

專利名稱：血漿激肽釋放酶抑制劑的製作方法
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背景技術：
血栓形成是阻止血液損失和實現受損血管的修復所必需的，是一種稱為止血的過程，但是當血栓阻斷血管剝奪組織供氧時，它也可以是致病性的。血栓導致的動脈阻塞，即動脈血栓形成，常常在破裂或受侵蝕的粥樣硬化斑塊部位發生。(Kou，V.等，(2006)Mt.Sinai J.Med.73449-468)。特異性阻塞冠狀動脈可導致急性冠狀動脈症候群，包括不穩定咽峽炎和心肌梗塞(MI)。
通過啟動兩種獨特路徑中的一種，即內源性路徑和外來途徑，將共同路徑匯聚到凝固上，可以在血流中產生纖維蛋白凝塊(Macfarlane，R.G.(1964)Nature202498-9；Davie，E.W.等(1964)Science 1451310-12；Joseph，K.等(2005)Advances Immunology 86159-208)。實驗數據表明，PK-和FXII-缺乏的個體中雖然缺乏出血表型但其內源性路徑介導的凝塊形成嚴重受損(Ratnoff，O.D.等(1955)J.Clin.Invest.34602-613；Colman，R.W.(2001)，止血與血栓形成基本原理和臨床實踐(Hemostasis and ThrombosisBasic principles and clinicalpractice).R.W.Colman等編.Lippincott Williams & Wilkins，賓夕法尼亞州費城，103-122；Rosen，E.D.等(1997)Nature 390290-294；Hathaway，W.E.等，(1965)Blood 26521-32；Lawrie，A.S.等(1998)Clin.Lab.Haematol.20179-86；和Bates，等，(2005)Circulation 11253-60)。在內源性路徑中，通過結合於表面，少量因子XII(FXII)活化(FXIIa)，然後通過蛋白酶解激活血漿激肽釋放酶(PK)。重要的是，PK在反饋迴路中產生額外的FXIIa，再使因子XI(FXI)活化成FXIa而連接於共同途徑。雖然內源性路徑的最初活化是通過少量FXIIa激活少量PK，卻是隨後PK對FXII的反饋活化控制了內源性路徑的活化程度，從而控制下遊的凝結(Hathaway，W.E.等，(1965)Blood 26521-32)。
目前在醫院環境中對急性MI或缺血性中風的治療要求急救措施，以溶解阻塞性血栓和實現再灌注(恢復血流)。這樣做的一種常用方法是用纖維蛋白溶解性試劑，如組織纖溶酶原活化劑(t-PA)或鏈激酶治療患者，這些試劑能使纖溶酶原活化形成纖溶酶。纖溶酶裂解血栓纖維蛋白網狀物，因而導致凝塊溶解。這種纖維蛋白溶解性試劑是全世界最常用的再灌注治療方法。然而，纖維蛋白溶解作用也與高程度的血栓再形成有關，研究發現後續的再阻塞率高達50％(Zijlstra，F.等(1993)N.Engl.J.Med.328680-4；Brodie，B.R.等(1994)Circulation 90156-62；Stone，G.W.等(1999)Circulation 991548-54；Tamai，H.等，MAJIC Investigators(2004)Am.Heart J.147E9；Verheugt，F.W.等(1996)JAm.Coil.Cardiol.27766-73)。
急性MI患者呈現處於凝固性過高(凝塊促進)狀態的臨床徵兆。這種過高的血液凝固性在接受纖維蛋白溶解性治療的患者中反常地額外加劇。與僅僅接受肝素治療的患者中觀察到的已經非常高的水平相比，在進行這種治療的患者中通過凝血酶-抗凝血酶III(TAT)測定發現凝血酶的產生增加高達2倍以上(Hoffmeister，H.M.等(1998)Circulation 982527-33)。已提出凝血酶的增加是內源性路徑中纖溶酶介導的活化導致的結果。內源性路徑體系中纖溶酶介導的活化已知在血液中發生(Ewald，G.A.等(1995)Circulation 9128-36)，提示可能是纖溶酶直接激活FXII的結果。
纖維蛋白溶解誘導的血液凝固性過高不僅導致再阻塞率增加，而且很可能，至少部分地，與不能實現凝塊完全的纖維蛋白溶解作用有關，這就是纖維蛋白溶解療法的主要缺陷(Keeley，E.C.等(2003)Lancet 36113-20)。纖維蛋白溶解療法的另一個問題在於，伴隨著顱內出血(ICH)的風險提高3倍(Menon，V.等(2004)126549S-575S；纖維蛋白溶解療法試驗聯合小組(FibrinolyticTherapy Trialists′Collaborative Group)(1994)Lancet 343311-322)。因此，不會提高出血風險卻能抑制新的凝血酶形成的輔助的抗凝血療法是非常有益的。
已經發現，用FXII可逆抑制劑治療野生型小鼠導致阻塞血管較少且缺血性皮層損傷較少，FXII的抑制能夠保護動脈免於血栓形成，如急性MI期間或血栓形成性中風期間發生的那些(WO/2006066878A1)。然而，肽類藥物存在許多缺陷，包括因為半衰期短而僅限於急性研究，要求靜脈注射進行的醫學幹預，以及進行治療的患者的抗-肽抗體的開發。
因此，需要開發能夠克服這些限制的PK的小分子抑制劑。具體說，需要能夠推動閉塞性血栓處的纖維蛋白溶解/血栓形成平衡朝溶解方向移動，促進再灌注，還能緩解高凝狀態的抑制劑，從而防止血栓再形成和血管再阻塞。本發明滿足了這些和其他需要。
發明概述 在一個方面，本發明提供了具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中，Ar是鍵或選自苯、吡啶和嘧啶的芳環；下標m是0-5的整數；每個Ra獨立地選自環烷基、滷代烷基、滷素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(＝S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(＝NR1)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR1和-S-CN，其中每個R1獨立地是烷基；L是選自鍵、CH2和SO2的連接基團；Qa、Qb和Qc各自獨立地選自N、S、O或C(Rq)，其中每個Rq獨立地選自H、C1-8烷基和苯基，具有Qa、Qb、Qc和Y作為環頂點的環是具有兩個雙鍵的五元環；Y選自C或N；當Ar是鍵時，m是1；當Ar是芳環時，m是0-5的整數。
在另一方面，本發明提供了具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中，下標m是0-5的整數；下標n是0-4的整數；下標q是0-1的整數；L是選自鍵、CH2和SO2的連接基團；Rb和Rc各自獨立地選自環烷基、滷代烷基、滷素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(＝S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(＝NR2)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR2或-S-CN，其中每個R2獨立地是烷基；當q是0時，Z選自O、S或NRd，其中Rd是H或C1-C8烷基；當q是1時，Z是N。
在又一方面，本發明提供了一種藥物組合物。該組合物包含式I或II的化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
在又一方面，本發明提供了在需要的對象中治療血栓形成的方法。該方法包括給予所述對象式I或II的化合物或PK特異性單克隆抗體。
在另一方面，本發明提供了在需要的對象中治療血漿激肽釋放酶依賴性疾病或病症的方法。該方法包括給予所述對象式I或II的化合物或PK特異性單克隆抗體。
附圖簡要說明

圖1顯示了加入肌動蛋白FS(Actin FS)之後缺乏PK的血漿與正常血漿的凝固時間的比較。
圖2顯示了加入各種濃度的ASP-440或ASP-465的正常血漿的凝血時間的劑量依賴性延長，以及PK-缺乏血漿的凝結時間。
圖3顯示了將100或200nM的外源性纖溶酶加入50％血漿-6.25％肌動蛋白FS孵育化合物中導致凝血時間劑量依賴性縮短，例如凝血時間從1.00下降到0.74再到0.65。
圖4顯示了PK-特異性抑制劑能夠有效抑制血漿中纖溶酶介導的血栓形成作用，PK的存在是纖溶酶發揮其血漿中的血栓形成作用所必需的。
圖5顯示了單克隆抗體(MAB)13G11使得用50％肌動蛋白FS激活血漿時的凝血時間延長100％。
圖6顯示了MAB 13G11使得用200nM纖溶酶和6.25％肌動蛋白FS激活血漿時的凝血時間延長32％。
發明詳述 I.定義 除非另有聲明，說明書和權利要求書中使用的以下術語具有下面給出的涵義。
除非另有聲明，術語「烷基」，本身或作為另一取代基的一部分，表示直鏈或支鏈烴基團，具有指定的碳原子數目(即C1-8表示1-8個碳原子)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。對於本文中的各種定義(如，烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、亞烷基、滷代烷基)，如果不包括前綴來表示烷基部位中主鏈碳原子的數目，則基團或部分中主鏈碳原子的數目等於或小於12。
術語「亞烷基」，本身或作為另一取代基的一部分，表示來源於鏈烷的二價基團，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亞烷基)具有1-24個碳原子，在本發明中優選碳原子數目等於或小於10。「低級烷基」或「低級亞烷基」是短鏈烷基或亞烷基，通常碳原子數目等於或小於4。
術語「環烷基」表示具有指定環原子數目的烴環(如，C3-6環烷基)，環原子之間完全飽和或僅僅具有一個雙鍵。一個或兩個碳原子可任選地被羰基取代。「環烷基」也表示雙環和多環烴環，例如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。如果不包括前綴來表示環烷基中環上碳原子的數目，則該基團或部分環上碳原子的數目等於或小於8。
術語「烷氧基」、「烷基氨基」和「烷硫基」(或硫代烷氧基)採用其常規涵義，分別表示烷基通過氧原子、氨基或硫原子與分子其餘部分相連。此外，對於二烷基氨基，烷基部分可相同或不同，也可組合形成各自連接氮原子的3-7元環。因此，以-NRaRb表示的基團包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吖丁啶基等。
除非另有聲明，術語「滷代」或「滷素」，本身或作為另一取代基的一部分，表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語如「滷代烷基」表示包括單滷代烷基和多滷代烷基。例如，術語「C1-4滷代烷基」表示三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。
術語「芳基」表示5-14個環原子的單價單環、雙環或多環芳族烴基團，未取代或被1-4個取代基，優選1個、2個或三個取代基獨立地取代，所述取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、滷素、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、COR(其中R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基短鏈(cut)、苯基或苯基烷基、芳基或芳基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基短鏈、苯基或苯基烷基、芳基或芳基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立地是氫或烷基，Ra和Rb相互獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基、芳基或芳基烷基)。更具體地，術語芳基包括但不限於苯基、聯苯基、1-萘基和2-萘基以及它們的取代形式。類似地，術語「雜芳基」表示1-5個雜原子或雜原子官能團取代環碳並保留芳族性質的芳基，例如吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、噻吩基等。雜原子選自N、O或S，其中氮原子和硫原子可任選地氧化，氮原子可任選地季銨化。雜芳基可通過雜原子連接分子其餘部分。芳基非限制性的例子包括苯基、萘基和聯苯基，而雜芳基非限制性的例子包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimindinyl)、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯並三嗪基、嘌呤基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、異苯並呋喃基、異吲哚基、中氮茚基、苯並三嗪基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、苯並噻唑基(benzothiaxolyl)、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。為簡便起見，術語芳基與其他基團聯用時(如芳氧基、芳基烷基)表示包括上文所述的芳基和雜芳基。
芳基的取代基有許多，通常選自-滷素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR5R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，數量從1到芳環體系上的開放原子價總數；其中R′，R″和R″′獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，q是0-2的整數。或者，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所取代，其中A和B獨立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或單鍵，r是1-3的整數。這些形成的新環上的一個單鍵可任選地被雙鍵取代。或者，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-(CH2)s-X-(CH2)r的取代基所取代，其中s和t獨立地是0-3的整數，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫或未取代的C1-6烷基。
本文所用術語「雜原子」包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和矽(Si)。
術語「藥學上可接受的鹽」表示包括根據本文所述化合物上的具體取代基，用相對無毒性的酸或鹼製備的活性化合物的鹽。如果本發明化合物包含相對酸性的官能團，則使中性形式的該化合物與足量的所需鹼以淨相形式或在合適的惰性溶劑中接觸可得鹼加成鹽。由藥學上可接受的無機鹼製得的鹽的例子包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。由藥學上可接受的有機鹼製得的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，包括取代的胺、環狀胺、天然來源的胺等，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲基胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。如果本發明的化合物包含相對鹼性的官能團，則使中性形式的該化合物與足量的所需酸以淨相形式或在合適的惰性溶劑中接觸可得酸加成鹽。藥學上可接受的無機酸加成鹽的例子包括由無機酸製得的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽或亞磷酸鹽等；以及由相對無毒性的有機酸製得的鹽，例如醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、反丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括諸如精氨酸等胺基酸的鹽和諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸的鹽(參見例如，Berge，S.M.等，「藥物的鹽」(″PharmaceuticalSalts″)，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。某些具體的本發明化合物同時包含鹼性和酸性官能團，使得化合物可轉化成鹼或者酸的加成鹽。術語「藥學上可接受的」表示載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑中的其他成分相容且不會對受者有害。
本文所用術語「組合物」表示包括含有特定量的特定成分的產品，以及直接或間接地來自特定量的特定成分的組合的產品。
本文所用術語「對象」表示包括動物，例如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人)、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。
II.一般概念 本發明涉及用於抑制血漿激肽釋放酶(PK)的活性的化合物以及使用這種化合物和藥物組合物來預防和治療血液凝固，如血栓形成和PK-依賴性疾病和病症的方法。例如，該化合物通過內源性路徑抑制凝血酶的形成，因而降低新的致病性血栓形成(再阻塞)的風險，還可以用作纖維蛋白溶解方案的輔助療法以提高纖維蛋白溶解誘導的再灌注效果。
本發明提供了一些優點。首先，高水平抑制PK活性不會產生任何不良反應，因為在PK-缺乏的個體中沒有觀察到任何表型。其次，急性心肌梗塞(MI)，缺血性中風或深靜脈血栓形成之後的PK抑制能夠提供超過處於臨床開發的其他抗凝劑如肝素(包括LMWH)或直接凝血酶和FXa抑制劑的有力的額外的優點，因為它不會影響正常的止血，因而不會在該患者中提高已經升高的出血風險。第三，通過減少纖維蛋白溶解療法時並行產生的凝血酶的量，PK抑制劑能夠改善纖維蛋白溶解治療時再灌注的臨床過程，導致該治療更有效的結局，並允許應用較低劑量的纖維蛋白溶解來獲得治療效果，同時降低ICH的風險。第四，本發明的化合物和方法對於急性研究具有穩定的長半衰期，患者發生耐藥性的可能性低，且不要求進行其他醫療幹預。
III.化合物 在一個方面，本發明提供了具有以下通式的化合物
Ar是鍵或選自苯、吡啶和嘧啶的芳環。如果Ar是鍵，則m是1。如果Ar是芳環，則m是0-5的整數。在一個實施方式中，Ar是苯或吡啶。在另一實施方式中，Ar是鍵。
下標m是0-5的整數。在一個實施方式中，m是0。
每個Ra獨立地選自環烷基、滷代烷基、滷素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(＝S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(＝NR1)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR1或-S-CN，其中每個R1獨立地是烷基。在一個實施方式中，R1是C1-C8烷基。在另一實施方式中，R1是未取代的芳基，如苯基或吡啶基，或取代的芳基，如取代的苯基或取代的吡啶基。
在一個實施方式中，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C8烷基)、滷素、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-CN、-C(＝O)(C1-C8烷基)、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C8烷基)2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)O(C1-C8烷基)、-O(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)、-NHSO2(C1-C8烷基)和-SO2NH(C1-C8烷基)。在另一實施方式中，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、滷素、-CN、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)3、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)、-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)或-NH(C＝O)(C1-C8烷基)。在又一實施方式中，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、苯氧基、芳氧基、滷素、-CN、-NH2、-NH-芳基、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-COO-芳基、-OC(O)-芳基、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)(C1-C8烷基)等。例如，Ra是滷素，如Cl、Br或I。
L是選自鍵、CH2和SO2的連接基團。
Qa、Qb和Qc各自獨立地選自N、S、O和C(Rq)，其中每個Rq獨立地選自H、C1-8烷基、滷素和苯基，具有Qa，Qb，Qc和Y作環頂點的環是具有兩個雙鍵的五元環。
在第一組實施方式中，Qa是N，Qb和Qc各自選自N、O和C(Rq)。在某些情況下，Qa是N，Qc和Qb各自獨立地選自N和C(Rq)。在某些其他情況下，Qa是N，Qc和Qb各自選自C(Rq)和O。在某些其他實施方式中，Qa是N，Qc選自N和O之一，Qb選自N和O中另一個。
在第二組實施方式中，Qa是O，Q和Qc各自選自N、O和C(Rq)。在某些情況下，Qa是O，Qc和Qb各自獨立地選自N和C(Rq)。
在第三組實施方式中，Qa是C(Rq)，Qb和Qc各自選自N、O和C(Rq)。在某些情況下，Qa是C(Rq)，Qb和Qc各自獨立地選自N和O。在某些其他情況下，Qa是C(Rq)，Qb和Qc各自獨立地選自N和C(Rq)。在某些其他情況下，Qa是C(Rq)，Qb和Qc各自獨立地選自O和C(Rq)。在一種情況下，Qa是C(Rq)，Qb是O，Qc是(CRq)。
Y選自C或N。在一個實施方式中，Y是C，Qa是S，Ar選自苯基或吡啶基。在另一實施方式中，Y是N，Qa、Qb和Qc各自獨立地是C(Rq)，其中Rq是H或C1-C8烷基。在一種情況下，Y是N，Qa和Qc是C(Rq)，Qb是CH。在優選的實施方式中，Y是N。
在一個實施方式中，L是鍵，Y是N。在另一實施方式中，L是鍵，Y是N，Ar是苯環。在又一實施方式中，L是CH2，Y是N。在另一個實施方式中，L是鍵，Y是C。在另一個實施方式中，L是SO2，Y是N。
在優選的實施方式中，Qa、Qb和Qc各自獨立地是CRq。在另一個優選的實施方式中，L是鍵或CH2。在另一個優選的實施方式中，Ar是苯。在另一個優選的實施方式中，Ra是-H和C1-C8烷基。
在一個實施方式中，本發明提供了具有表1所示通式的式I的化合物 表1
在另一實施方式中，式I的化合物具有下式Ia
Rq和L如上所述。在一種情況下，Rq獨立地是-H或C1-8烷基，L是鍵或-CH2-。在另一種情況下，Ra是滷代-(C1-C8烷基)。例如，Ra是-CF3、CH2CF3。
在一個實施方式中，式I的化合物具有下式Ib
其中Ar是芳環。在一種情況下，每個Rq獨立地是H、C1-C8烷基或滷素。在另一種情況下，L是鍵或CH2。在又一種情況下，Ar是苯。在另一種情況下，m是0。在一種情況下，每個Rq是H，L是CH2，Ar是苯，m是0。在另一種情況下，每個Rq是H，L是鍵，Ar是苯，m是0。
在另一方面，本發明提供了具有以下通式的化合物
下標m是0-5的整數。下標n是0-4的整數。下標q是0-1的整數。在一個實施方式中，下標m是0。在另一實施方式中，下標n是0-2的整數。在又一實施方式中，下標q是0。在另一個實施方式中，下標q是1。
L是選自鍵、CH2和SO2的連接基團。在一個實施方式中，L是CH2或SO2。
Rb和Rc各自獨立地選自環烷基、滷代烷基、滷素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(＝S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(＝NR2)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR2和-S-CN，其中每個R2獨立地是烷基。在一個實施方式中，R2是C1-C8烷基。在另一實施方式中，R2是未取代的芳基，如苯基或吡啶基，或取代的芳基，如取代的苯基或取代的吡啶基。
在一個實施方式中，Rb和Rc各自獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C8烷基)、滷素、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-CN、-C(＝O)(C1-C8烷基)、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C8烷基)2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)O(C1-C8烷基)、-O(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)、-NHSO2(C1-C8烷基)和-SO2NH(C1-C8烷基)。在另一實施方式中，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、滷素、-CN、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)、-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)和-NH(C＝O)(C1-C8烷基)。在又一實施方式中，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、苯氧基、芳氧基、滷素、-CN、-NH2、-NH-芳基、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-COO-芳基、-OC(O)-芳基、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)(C1-C8烷基)等。
如果q是0，則Z選自O、S或NRd，其中Rd是H或C1-C8烷基。如果q是1，則Z是N。在一個實施方式中，下標q是0，Z選自O、S或NH。在一種情況下，下標n是0、1或2。在一種情況下，Z是O或S。在另一實施方式中，下標q是1。在一種情況下，L是CH2或SO2。
在一個實施方式中，本發明提供了具有表2所示通式的式I的化合物 表2
在一個實施方式中，式I的化合物具有下式IIa
取代基Rb和Rc以及下標m如上所述。在一種情況下，L是CH2。在另一個情況下，L是SO2。在又一種情況下，m是0。在又一種情況下，n是0。
在另一實施方式中，式I的化合物具有下式IIa-1
表3提供了PK抑制劑的化合物及其抑制活性。這些化合物對應於表1和2的數字。
表3 表3(續) 表3(續) 表3(續) 化合物的製備 如以下實施例所述，技術人員可以根據多種合成途徑來製備本發明的化合物和中間體。以下方案提供了隨後可以獲得某些本發明的化合物的合成途徑。其他途徑或途徑的改良形式是技術人員容易明白的，包括在本發明的範圍內。
方案1顯示了得到本發明PK抑制劑的一種合成路徑。
方案1
在方案1中，在碳二亞胺、HOBt和DIPEA的存在下，具有各種R基團的羧酸與脒基苄胺反應，形成羧酸4-甲脒基-苄基醯胺衍生物。脒基苄胺購自賓夕法尼亞州布里斯托的阿斯塔特公司(Astatech，Bristol，Pennsylvania)。具體反應條件的選擇在本領域技術人員的能力範圍內。
IV.藥物組合物 除了具有上述式I和II的化合物，用於預防和治療人體及動物中血栓形成的組合物通常還包含藥用載體、賦形劑和稀釋劑。
用於本發明化合物的給藥的藥物組合物可方便地以單位劑量形式存在，可通過任何藥學和藥物遞送領域眾所周知的方法進行製備。所有方法包括使活性成分載體結合的步驟，所述載體構成一種或多種輔助成分。一般，藥物組合物的製備包括使活性成分與液體載體或細分的固體載體或者這兩種載體均勻而緊密結合，然後(如果需要的話)使產物形成所需的製劑。在藥物組合物中，活性目標化合物的含量足以針對疾病進程或狀況產生所需的效果。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服應用的形式，例如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末或顆粒，如美國專利申請2002-0012680所述的乳劑和自身乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑、酏劑、溶液劑、口腔貼片、口服凝膠、口香糖、嚼用片、泡騰粉和泡騰片。指定用於口服應用的組合物可根據任何本領域已知的用於製造藥物組合物的方法進行製備，所述組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑和防腐劑的試劑以提供藥學上精緻且開口的製劑。片劑含有活性成分與適用於製造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑、例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑、例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑、例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可未包衣或者它們可通過已知技術包腸衣或其他包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供在較長時間內的持續作用。例如，可採用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述的技術進行包衣，以形成控釋的滲透性治療片。
口服應用的製劑也可以是硬明膠膠囊的形式，硬明膠膠囊中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或是軟明膠膠囊的形式，軟明膠膠囊中活性成分與水或油介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。此外，可用非水混溶成分如油製備乳劑，用表面活性劑如單-甘油二酯、PEG酯等穩定。
水性混懸劑包含活性成分與適用於製造水性混懸劑的輔料的混合物。這些輔料是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃芪樹膠和阿拉伯膠；分散劑或溼潤劑可以是天然來源的磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷烴與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七氧乙烯十六醇，或環氧乙烷與部分來源於脂肪酸和己糖醇的酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與部分來源於脂肪酸和己糖醇酐的酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性混懸劑的製備包括將活性成分懸浮到植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液狀石蠟中。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。諸如上述那些的甜味劑和調味劑可添加到製劑中以提供開口的口服製劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適用於加水製備水性混懸劑的可分散的粉末和顆粒提供了活性成分與分散劑或溼潤劑。助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或溼潤劑助懸劑已經在上文中提及。也可存在其他輔料，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液狀石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然來源的樹膠，例如阿拉伯膠或黃芪樹膠，天然來源的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，乙基來源於脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如山梨聚糖單油酸酯和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳劑還可包含甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配製。所述製劑也可包含緩和劑、防腐劑和調味劑和著色劑。口服溶液劑可與例如環糊精、PEG和表面活性劑一起配製。
藥物組合物可以是無菌可注射的水性或油性混懸劑的形式。該混懸劑可採用上文提及的那些合適的分散劑或潤溼劑和助懸劑，根據本領域已知的方法進行配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液劑。可採用的所述可接受的運載體或溶劑包括水、林格溶液和氯化鈉等滲溶液。此外，無菌非揮髮油是常用的溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的非揮髮油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用於注射用製劑中。
本發明的化合物也可以直腸給藥的栓劑形式給予。這種組合物的製備包括將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，該賦形劑在常規溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因而將在直腸中熔解而釋放藥物。所述材料包括可可豆脂和聚乙二醇。此外，化合物可通過眼睛遞送以溶液或軟膏的方式給予。並且，本發明混合物的透皮遞送可通過離子電滲貼片的方式實現。對於外用，可採用含有本發明化合物的乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。如本文所用，外用也可表示包括口腔洗劑和漱口水的應用。
可將本發明的化合物配製成沉積到醫療裝置內，所述醫療裝置可包括許多常規移植物、支架(包括支架移植物)、導管、氣囊、框架或其他配製或永久性植入體腔內的裝置中的任一種。作為一個具體的例子，需要能夠將本發明化合物遞送到已通過幹預技術進行治療的體內區域的裝置和方法。
在示例性的實施方式中，本發明的抑制劑可沉積到醫療裝置如支架內，遞送到治療部位，用於身體的一部分的治療。
已使用支架作為治療劑(即藥物)的遞送載體。通常血管內支架被永久性地植入冠狀或外周血管。支架設計包括美國專利4,733,655(Palmaz)、4,800,882(Gianturco)或4,886,062(Wiktor)所述的那些。這些設計包括金屬和聚合物支架，以及自身膨脹型和氣囊膨脹型支架。支架也可用於在與血管接觸的部位遞送藥物，如美國專利5,102,417(Palmaz)和國際專利申請WO 91/12779(Medtronic，Inc.)和WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)，美國專利5,419,760(Narciso，Jr.)和美國專利5,429,634(Narciso，Jr.)所述。支架也可用於在基因治療中將病毒遞送到管腔壁，如1996年11月8日提交的美國專利申請08/746,404所述(Donovan等)所述。
術語「沉積」表示抑制劑通過本領域已知的方法塗覆、吸附、設置或以其他方式結合在裝置內。例如，抑制劑可嵌入塗覆或跨過醫療裝置的聚合物材料內並由其釋放(「基質型」)或者被該聚合物材料包裹並通過其釋放(「儲庫型」)。在後一種情況下，抑制劑可採用本領域已知的用於產生該材料的一種或多種技術，俘獲在聚合物材料內或者偶聯於聚合物材料。在其他製劑中，抑制劑可通過可分離鍵的方式連接於醫療裝置的表面而不需要塗層並隨時間釋放，可通過主動機械或化學過程離開，或者抑制劑以永久性固定的形式位於植入部位。
在一個實施方式中，抑制劑可以在醫療裝置(例如支架)的生物相容性塗層的形成期間結合在聚合物組合物內。由這些組分產生的塗層通常是均質的，可用於塗覆許多被設計成用於植入的裝置。
聚合物可以是生物穩定或可生物吸收的聚合物，取決於所需的釋放速率或所需的聚合物穩定程度，但本實施方式中優選可生物吸收的聚合物，因為和生物穩定聚合物不同，可生物吸收的聚合物在植入後不會長時間存在而導致任何不良的慢性局部反應。可使用的可生物吸收的聚合物包括但不限於聚(L-乳酸)、聚已酸內酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧六環酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-三亞甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚環氧乙烷(PEO)、聚二氧六環酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(如PEO/PLA)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈以及生物分子如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原和透明質酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物、和本領域已知的其他合適的可生物吸收的聚合物。並且，可使用慢性組織反應較低的生物穩定的聚合物聚氨酯、矽氧烷和聚酯，也可使用其他聚合物，只要這些聚合物能夠在醫療裝置上溶解並固化或聚合，例如聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、滷化乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏滷乙烯，如聚偏氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯基芳族化合物，如聚苯乙烯、聚乙烯酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體相互間和與烯烴的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羥基-丙基-異丁烯醯胺-酚；聚羥乙基-天冬醯胺-酚；被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷-聚賴氨酸；聚醯胺，如尼龍66(Nylon66)和聚己內醯胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；多聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；環氧樹脂、聚氨酯；人造絲；人造絲-三乙酸酯；纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素；醋酸纖維素丁酸酯；玻璃紙；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；和羧甲基纖維素。
可將聚合物和半滲透性聚合物基質製成成形製品，例如瓣膜、支架、導管、假體等。
在一個本發明的實施方式中，本發明的抑制劑偶聯於支架或支架-移植物裝置形式的聚合物或半滲透性聚合物基質。
通常，通過旋塗、浸漬或噴霧方法將聚合物應用於可植物裝置的表面。也可採用本領域已知的其他方法來實現該目的。噴霧方法包括傳統方法以及在噴墨型分配器中的微沉積技術。此外，可採用光學圖案製作方法僅在裝置的特定部分上設置聚合物，而將聚合物沉積到可植物裝置上。裝置的這種塗層提供了圍繞裝置的均勻層，從而改善各種分析物通過裝置塗層的擴散。
在本發明優選的實施方式中，抑制劑可配製成在醫療裝置植入後從聚合物塗層釋放到環境中。優選地，採用涉及聚合物載體或層以控制溶出的幾種眾所周知的技術中的至少一種，使抑制劑在延長的時間窗內(例如幾個月)以控釋方式釋放。這些技術中的一些已在美國專利申請20040243225A1中描述，其全部內容納入本文作為參考。
而且，如美國專利6,770,729所述(該專利被納入本文作為參考)，可操控聚合物組合物的反應試劑和反應條件，從而控制抑制劑從聚合物塗層的釋放。例如，可調節一種或多種聚合物塗層的擴散係數，以控制抑制劑從聚合物塗層的釋放。在該方案的變體中，可控制一種或多種聚合物塗層的擴散係數以調節植入醫療裝置的環境中存在的分析物(例如有利於聚合物的一些部分發生裂解或水解的分析物)到達聚合物組合物內的一種或多種組分的能力(例如，從而調節抑制劑從聚合物塗層的釋放)。本發明的另一個實施方式包括具有多種聚合物塗層的裝置，各自具有多種擴散係數。在這種本發明的實施方式中，可通過多種聚合物塗層來調節抑制劑從聚合物塗層的釋放。
在本發明的又一實施方式中，通過調節聚合物組合物的一種或多種性質，例如存在一種或多種耐藥性或外源性化合物，或者可選地，調節聚合物組合物的pH，來控制抑制劑從聚合物塗層的釋放。例如，可將某些聚合物組合物設計成響應聚合物組合物pH的降低而釋放抑制劑。或者，可將某些聚合物組合物設計成響應過氧化氫的存在而釋放抑制劑。
V.治療血栓形成和PK-依賴性疾病和病症的方法 在又一方面，本發明提供了在需要的對象中治療血栓形成的方法。在一個實施方式中，該方法包括使PK酶與式I或II的化合物接觸而抑制PK的活性。在另一實施方式中，該方法包括給予對象式I或II的化合物。對象可以是人或哺乳動物。在又一實施方式中，該方法包括給予對象治療有效量的式I或II的化合物。在一個實施方式中，給予是在心肌梗塞(MI)臨床後或缺血性中風臨床後進行。例如，該方法可包括在用纖維蛋白溶解劑治療之後給予PK抑制劑。
由於PK活性是有效激活FXII所必需的，PK完全缺陷型個體在體外表現為經內源性路徑凝血不良。在一個實施方式中，本發明的化合物是能夠用於抑制PK活性的PK的抑制劑。在另一實施方式中，採用抗-PK單克隆抗體(MAB)，如MAB 13G11，來抑制經內源性路徑的凝血。通常，此類方法包括以下步驟在配體與PK結合的適宜條件下，在含PK酶的水溶液中，使PK與充分且有效量的一種或多種本發明PK抑制劑或PK-特異性MAB接觸。PK可以懸浮液的形式存在(例如，含於分離的膜或細胞製劑中)，或存在於分離的培養細胞中。
優選地，與酶接觸的PK抑制劑的量應足以在體外抑制PK活性，這可以採用例如比色或螢光計量底物裂解分析來測定。
在又一方面，本發明提供了在有需要的對象中治療PK-依賴性疾病或病症的方法。該方法包括給予對象式I或II的化合物。
在又一方面，本發明提供了在有需要的對象中治療血栓形成的方法。該方法包括給予對象血漿激肽釋放酶特異性單克隆抗體(MAB)，例如MAB 13G11。
能夠用PK抑制劑治療的病症 本發明提供了這樣的抑制劑，它們能夠抑制經內源性路徑的凝血酶的形成，從而降低新的致病性血栓形成的風險(再阻塞)，並且能作為輔助療法聯合纖維蛋白溶解方案改善纖維蛋白溶解引起的再灌注情況。可用本發明化合物進行治療的疾病狀態包括但不限於缺血性中風、中風、炎症、疼痛、急性心肌梗塞(MI)、深靜脈血栓形成(DVT)、纖維蛋白溶解治療狀態後的凝血(組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶)、咽峽炎、血管性水腫、敗血症、關節炎、心肺轉流術期間的失血、炎性腸病、糖尿病及其併發症和視網膜病變。
例如，在血管性水腫疾病患者中，小分子多肽PK抑制劑(DX-88)(ecallantide)能夠緩解HAE患者的水腫(參見Williams，A.等(2003)Transfus.Apher.Sci 29255-258；Schneider，L等Immunol.2007年6月6日[印刷品之前的電子出版物]；和Levy，J.H.等(2006)Expert Opin.Invest.Drugs 151077-1090)。緩激肽B2受體拮抗劑艾替班特(Icatibant)也能有效治療HAE(參見Bork，K.等(2007)J.Allergy Clin.Immunol.1191497-1503)。PK產生緩激肽，所以抑制PK能夠抑制緩激肽的產生。
例如，在纖維蛋白溶解治療(例如，組織纖溶酶原活化劑，鏈激酶)導致的凝血中，在接受纖維蛋白溶解治療的患者被發現PK水平較高(參見Hoffmeister，H.M.等(1998)J.Cardiovasc.Pharmacol.31764-72)。纖溶酶介導的內源性路徑的活化在血漿和血液中發生，在缺乏內源性路徑中任一或若干組成元素的個體血漿中則顯著削弱(參見Ewald，G.A.等(1995)Circulation 9128-36)。
發現患有急性MI的個體中活化的PK和凝血酶水平升高(參見Hoffmeister，H.M.等，(1998)Circulation 982527-33)。
在缺血性中風的動物模型中，DX-88能夠緩解腦水腫、降低梗死體積並減少神經缺陷(參見Storini，C.等(2006)J.Pharm.Exp.Ther.318849-854)。在MCAO小鼠模型中，C1-INH能夠減小梗死範圍(參見De Simoni，M.G.等(2004)Am.J.Pathol.1641857-1863；和Akita，N.等(2003)Neurosurgery 52395-400)。在MCAO動物模型中，B2受體拮抗劑被發現能夠降低梗死體積、腦腫脹和嗜中性粒細胞蓄積，具有神經保護作用(參見Zausinger，S.等(2003)ActaNeurochir.增補本86205-207；Lumenta，D.B.等(2006)Brain Res.1069227-234；Ding-Zhou，L.等(2003)Br.J.Pharmacol.1391539-1547)。
就心肺旁路期間的失血而言，發現在CABG期間接觸系統被激活(參見Wachtfogel，Y.T.(1989)Blood 73468)，CPB期間接觸系統的活化導致血漿緩激肽增加達20-倍之多(參見Cugno，M.等(2006)Chest 1201776-1782；和Campbell，DJ.等(2001)Am.J.Physiol.Reg.Integr.Comp.Physiol.2811059-1070)。Dyax報導，DX-88可降低需要的輸血量(參見www.dyax.com)。
在關節炎大鼠模型中，PK抑制劑P8720和PKSI-527被發現能夠減輕關節腫脹(參見De La Cadena，R.A.等(1995)FASEB J.9446-452；Fujimori，Y.(1993)Agents Action 3942-48)。還發現，關節炎動物模型中的炎症伴隨著接觸系統的活化(參見Blais，C.Jr.等(1997)Arthritis Rheum.401327-1333)。
此外，發現血漿激肽釋放酶抑制劑P8720能夠在急性和慢性IBD大鼠模型中減輕炎症(Stadnicki，A.等(1998)12325-333；Stadnicki，A.等(1996)Dig.Dis.Sci.41912-920；和De La Cadena，R.A.等，(1995)FASEB J.9446-452)。急性和慢性腸炎期間，接觸系統被激活(參見Sartor，R.B.等(1996)Gastroenterology 1101467-1481)。在IBD動物模型中發現，B2受體拮抗劑(一種針對高分子量激肽原的抗體)或激肽原水平降低能夠減輕臨床病理特徵(參見Sartor，R.B.等(1996)Gastroenterology 1101467-1481；Arai，Y.等(1999)Dig.Dis.Sci.44845-851；和Keith，J.C.等(2005)Arthritis Res.Therapy 7R769-R776)。
發現H-D-Pro-Phe-Arg-CMK(一種PK和FXII的抑制劑)和生理學抑制劑(Cl-INH)能夠在動物中降低多種器官中的血管滲透性，減輕LPS損傷或細菌誘導的敗血症(Liu，D.等(2005)Blood 1052350-2355；Persson，K.等(2000)J.Exp.Med.1921415-1424)。用C1-INH治療的敗血症患者中觀察到臨床改善(參見Zeerleder，S.等(2003)Clin.Diagnost.Lab.Immunol.10529-535；Caliezi，C等，(2002)Crit.Care Med 301722-8；和Marx，G.等(1999)Intensive Care Med.251017-20)。在高危敗血症病例中發現高度的接觸活化(參見Martinez-Brotons，F.等(1987)Thromb.Haemost.58709-713；和Kalter，E.S.等(1985)J Infect.Dis.1511019-1027)。
還發現，糖尿病尤其是伴有增殖性視網膜病變的患者的PK酶原(prePK)水平較高，並與果糖胺水平相關聯(Gao，B.-B.等，(2007)Nature Med 13181-188；和Kedzierska，K.等(2005)Archives Med.Res.36539-543)。還發現糖尿病中PK酶原升高，在伴有感覺運動神經病的患者中最高(參見Christie，M.等(1984)Thromb.Haemostas.(Stuttgart)52221-223)。糖尿病PK酶原水平升高，並且與血壓升高有關聯。PK酶原水平獨立地與白蛋白排洩率相關聯，在大量白蛋白尿的糖尿病中升高，這提示PK酶原可能是進展型腎病的標誌(參見Jaffa，A.A.等(2003)Diabetes 521215-1221)。發現B1受體拮抗劑能夠在鏈脲黴素處理的大鼠中降低血漿滲漏(Lawson，S.R.等(2005)Eur.J.Pharmacol.51469-78)。還發現，B1受體拈抗劑能夠阻止鏈脲黴素處理的小鼠發生高血糖症和腎功能障礙(參見Zuccollo，A.等(1996)Can.J.Physiol.Pharmacol 74586-589)。
本發明還代表了一種新的缺血性中風治療模式。目前的治療手段存在嚴重局限。傳統上，對急性缺血性中風採用組織纖溶酶原活化劑(tPA)進行治療。該藥物能夠防止與中風有關的一些不良影響，但只有在發病的最初三個小時內靜脈內給予且腦內沒有出血的情況下才有效。治療窗如此小，僅僅少量的中風患者(約3％)能夠接受到有效的治療。近年來，對中風的研究集中在開發神經保護劑，使腦更能抵抗中風所致損傷的化合物。本發明的化合物能夠中斷缺血性級聯反應。
本發明提供的治療方法一般包括通過例如口服、鼻腔內或胃腸外給予患者有效量的一種或多種本本發明化合物。適應患者包括本文所述異常或病症的患者或易發者(即預防性治療)。適用本發明治療的典型患者包括哺乳動物，尤其是靈長類動物，尤其是人。其他適宜的患者包括寵物如狗、貓、馬等，或家畜如牛、豬、羊等。
通常，本文提供的治療方法包括給予患者有效量的一種或多種本文所述的化合物。在一個優選的實施方式中，本發明的化合物以優選的口服方式給予患者(例如人)。有效量可以是足以調節PK受體活性的量並且/或者足以降低或緩解患者呈現的症狀的量。優選地，給藥量足以使化合物(或其活性代謝物，如果化合物是前藥的話)的血漿濃度高到足以在體外抑制PK受體達到可測知的程度。治療方案取決於所用的化合物以及需要治療的具體病症；對於大多數病症的治療，優選給藥頻率等於或小於每天4次。通常，更好的是每天2次的給藥方案，最優選每天一次。然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平和治療方案取決於許多因素，這些因素包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速率、藥物組合(即一起給予患者的其他藥物)和進行治療的特定疾病的嚴重性、以及處方醫師的判斷。通常，優選使用足以提供有效治療的最小劑量。通常，可採用針對正在治療或預防的病症的醫學或獸醫學標準對患者的治療效果進行全面監測。
本發明的化合物的給藥頻率可按需要而定，包括每小時，每天，每周或每月。給藥頻率也可根據所用化合物和治療的具體疾病而變化。然而，對於大多數疾病的治療來說，優選每天4次，每天3次或更低頻率的給藥方案，尤其優選每天一次或每天2次的給藥方案。本發明藥學方法中採用的化合物以初始劑量每天約0.0001-1000毫克/千克給予。可採用以下日劑量約0.01-500毫克/千克，或約0.1-200毫克/千克，或約1-100毫克/千克，或約10-50毫克/千克。然而，劑量可根據患者的需要、所治情況的嚴重性以及所採用的化合物而變化。例如，可以考慮特定患者確診的疾病類型和階段根據經驗來確定劑量。在本發明的內容中，給予患者的劑量應足以隨時間在患者中產生有益的治療效果。劑量大小也可根據特定化合物在特定患者中是否產生副作用、及其性質和程度來確定。然而，應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決於許多因素，這些因素包括所採用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速率、藥物組合(即一起給予患者的其他藥物)、進行治療的特定疾病的嚴重性、以及包括處方醫師的判斷等其他因素。針對特定情況確定合適劑量是相關專業人士能力所及的。通常，在治療開始時採用低於化合物最優劑量的較小劑量。然後，緩步提高劑量，直至達到最優效果。方便起見，可根據需要將總的日劑量在一天內分多次給予。可每天給藥，或者隔天給藥，這可以由治療醫師來確定。也可以在較長的時期內(幾周、幾個月或幾年)定期或連續給藥，例如通過使用皮下膠囊、小藥囊或儲庫、或採用貼片給藥。
藥物組合物可以多種途徑給予或者，包括外用、胃腸外、靜脈內、皮內、肌內、經結腸、經直腸或腹膜內。優選地，藥物組合物經胃腸外、外用、靜脈內、肌內或口服給予。
式I或II的化合物可與額外的治療劑或診斷試劑聯合給予。
VI.實施例 實施例中以及整篇說明書中採用以下縮寫。
HOBtN-羥基苯並三唑 DMSO二甲基亞碸 AmBZ脒基苄胺 DCM二氯甲烷 DIPEA二異丙基乙基胺 實施例1 PK-特異性抑制劑的合成 採用PS-碳二亞胺(得自維吉尼亞州查洛斯維(Charlottesville)的拜歐塔有限公司(Biotage，Inc.))和拜歐塔提供的合成方案(參見圖1)，在市售羧酸(得自烏克蘭基輔的ASDI有限公司或伊安有限公司(Enamine))和4-脒基-苄胺(4-AmBz，得自賓夕法尼亞州布里斯托(Bristol)的阿斯塔特有限公司(Astatech，Inc.))之間形成醯胺鍵而合成本發明化合物。每次合成中，在含玻璃料並具塞的聚丙烯反應容器中，在4毫升40％二甲亞碸(DMSO)/60％二氯甲烷(DCM)中，將100微摩爾的PS-碳二亞胺與一種羧酸(75微摩爾)、4-AmBz.2HCl(75微摩爾)、N-羥基苯並三唑(HOBt；75微摩爾)和二異丙基乙基胺(DIPEA；75微摩爾)混合，室溫下在亞當斯章動器(Adams Nutator)上混合48-72小時。過濾獲得產物，然後蒸發除去DCM。通過用茚三酮定量4-AmBZ上的游離胺官能團來測定未偶聯的4-AmBZ的殘餘量，據此測定，在上述條件下，超過95％的羧酸與4-AmBz發生偶聯。然後採用Waters WCX柱純化本發明的化合物。將約50微摩爾化合物溶於4毫升50％DMSO-50％水後上樣到250毫克Waters WCX柱上(先後用5毫升MeOH和水預洗)。然後，先用20毫升5％MeOH-95％水，再用5毫升MeOH洗柱。接著，用10毫升5％HCOOH-95％MeOH洗脫。在SavantSpeedVac中蒸發溶劑後得到純度＞95％的化合物。採用應用生物系統公司(Applied Biosystems)/MDS SCIEX Q-STAR質譜儀，通過分析型LC-MS/MS測定產物質量來鑑定產物，然後在Shimadzu VP HPLC系統上分離。
採用上述過程製備和純化的一些化合物在表1和2中列出。
實施例2PK抑制劑的抑制作用研究 人血漿激肽釋放酶(PK)得自漢姆泰克技術公司(Haemtech Technologies)佛蒙特州艾塞克斯交匯處(Essex Junction，Vermont)。用合成肽底物H-D-Pro-Phe-Arg-pNA(瑞士拜凱有限公司(Bachem，Inc.))測定PK的酶活性，酶對底物的剪切將導致A405升高，這可用分子裝置(Molecular Devices)Vmax動態酶標儀來測定。在酶標儀板的各孔中，將190微升PK溶液(1nM，含於0.05M HEPES中，pH7.5，0.01％Triton X-100)加入10微升H-D-Pro-Phe-Arg-pNA(2mM，含於DMSO中)中，立即震搖混合，在120-180秒的時間內測定A405的升高率，由此確定不受抑制的PK活性(對照)。平行試驗中，在各個孔中將本發明的化合物與合成底物混合，達到最終濃度0.01-10微摩爾，最終反應混合液體積為200微升，加入190微升PK溶液啟動反應。化合物存在下裂解率的降低表明PK活性的抑制，相互作用的表觀抑制常數可通過以下方程確定 Ki，app＝[I]/(PK對照/PKI-1) 其中[I]＝抑制性化合物的濃度，PK對照＝不受抑制的PK的底物裂解率，PKI＝抑制性化合物存在下PK的底物裂解率。
相互作用的校正的Ki可通過以下公式計算而得Ki，app-Ki＝Ki，app/([S]/Km+1)。
其中[S]＝合成底物的濃度，Km＝合成底物對於PK的米氏常數，此處，所述條件下經實驗確定為0.15mM。
表4列出了具有以下通式的一些化合物的抑制常數
表4抑制常數
*＝與4-脒基苄基醯胺部分的連接點 ASP-440和ASP-465的抑制作用 表5顯示了內源性凝血路徑和外源性凝血路徑中ASP-440和ASP-465對純化的人PK以及其他酶的抑制作用。數字為Ki值(μM)，是如下測得的在一系列遞增ASP-440和ASP-465劑量下，用合適的合成底物(S-2302或Chromozym TH)測定給定酶的醯胺溶解活性抑制程度(如果有此抑制)。兩種被測化合物的最高濃度皆為10μM。表5所示結果表明，ASP-440和ASP-465是強效的PK抑制劑，ASP-465比ASP-440強三倍。此外，相對於所有其他測試酶，ASP-440對PK的選擇性＞100倍，相對於所有其他測試酶，ASP-440對PK的選擇性＞300倍。
表5PK抑制劑的特異性曲線(Ki值) 實施例3 PK抑制劑抗凝活性的測定 為了確定內源性路徑激活時PK對凝血酶的產生、纖維蛋白裂解和最終的纖維蛋白凝塊形成的作用，採用市售肌動蛋白FS試劑(Dade-Behring)啟動內源性路徑的接觸活化。在乾淨的聚苯乙烯96-孔微量板的各個孔中將人血漿(50μl)與補充有15mM CaCl2的肌動蛋白FS(50μl)混合，通過在動態酶標儀(分子裝置(Molecular Devices)Vmax)中監測A405，並將其與時間相關聯，由此測定纖維蛋白裂解和凝塊形成的時間和程度。凝塊形成導致濁度增加，表現為A405增加。這可通過在每次實驗結束時的目測來證實。凝血時間定義為到達1/2最大ΔA405的時間。所有數據點以三復孔測定均值±SD作圖(n＝3)。
在所述條件下，缺乏PK的血漿(PK水平＜正常值的1％，得自堪薩斯州陸上公園(Overland Park，Kansas)的喬治金生物醫學公司(George King Biomedical))在加入肌動蛋白FS後發生凝血，凝結時間比正常血漿長3倍以上(圖1)。因此，這標誌著在人血漿中用PK抑制劑能夠實現的對接觸激活凝血的最大抑制。然後，可以如下測定本發明化合物抑制接觸激活凝血的能力在血漿中加入本發明的化合物-肌動蛋白FS混合物(多種濃度的0.1-10μM)，測定凝血時間，並根據10μM濃度對接觸激活凝血的抑制程度對這些化合物進行分級。例如，向正常血漿中加入1.1、3.3或10μM的ASP-440或ASP-465會劑量依賴性地使凝血時間延長16-134％，在以上各個濃度，ASP-465比ASP-440更能延長凝血時間(圖2)。
實施例4 纖溶酶的血栓形成作用是通過內源性路徑介導的並且需要血漿激肽釋放酶(PK) 按照實施例3的凝結模式，將血漿與市售的配製化肌動蛋白FS以1∶1混合。因此，50％(v/v)肌動蛋白FS是可加入的活化劑的最大劑量，同時維持血漿含量恆為孵育混合物的50％。由於正常血漿的凝結時間取決於孵育混合物中肌動蛋白FS的含量，理論上，在這一模式中，上述條件將造成最短的內源性路徑介導的凝血時間。降低接觸活化劑的量導致活化PK減少，由此降低凝血酶的產量，延長了凝血時間(數據未顯示)。因此，為了確定加入外源性纖溶酶(模擬纖維蛋白溶解狀態)是否能夠縮短凝血時間，降低加入血漿中的肌動蛋白FS試劑的量(保持恆為最終孵育混合物的50％)至6.25％(最終體積百分含量)。該水平顯著增加了對照的凝血時間，因而提供了用於測定較短凝血時間的實驗窗。
將100或200nM的外源性纖溶酶加入50％血漿-6.25％肌動蛋白FS的孵育混合物中導致凝血時間劑量依賴性地縮短(相對凝血時間從1.00降低至0.74再到0.65，參見圖3)。在沒有任何肌動蛋白FS的血漿中加入200nM纖溶酶表現出非常緩慢的相對凝血時間4.0(數據未顯示)，這說明，接觸活化劑的存在是纖溶酶顯現顯著血栓形成作用所必需的。這直接表明少量接觸活化劑存在下，纖溶酶加入血漿會產生血栓形成作用。
在相同的實驗條件下，將200nM纖溶酶加入缺乏PK的血漿中，導致凝血時間比正常血漿長80％(圖4)，這表明，PK的存在是纖溶酶在血漿中發揮其血栓形成作用所必需的。在200nM纖溶酶存在下將ASP-440(10μM)或ASP-465(3.3或10μM)加入正常血漿中(圖4)可使凝血時間延長36％(ASP-440)或36-75％(ASP-465)。因此，PK-特異性抑制劑能夠有效抑制血漿中纖溶酶介導的血栓形成，3.3μM的ASP-465與10μM的ASP-440延長凝血時間的程度相同。如表2所示，ASP-465對PK的體外Ki正好比ASP-440低3倍，與其抑制纖溶酶激活的凝血強3倍以上的觀察結果相一致。重要的是，10μM的ASP-465(圖4)幾乎完全阻斷緣於PK的纖溶酶誘導的凝血時間縮短，這表明了小分子PK抑制劑在上述臨床模式中的實用性。
實施例5 PK的特異性MAb抑制接觸激活的凝血和纖溶酶激活的血栓形成 上面的實施例已經表明PK對接觸激活的經內源性路徑的凝血以及纖溶酶激活的血栓形成來說具有關鍵作用。通過評價PK缺陷以及採用兩種特異性酶抑制劑來確認PK的這種作用。為了確定以特異性單克隆抗體(MAb)阻抑PK是否能夠在上述兩種模式中有效抑制凝血，從而進一步證明本發明的有效性，按照實施例2和3所述的凝血模式中測試已知為PK特異性的MAb13G11(Veloso等，(1987)Blood，70，1053-1062)。各模式中，加入MAb 13G11(得自德克薩斯州聖安東尼奧(San Antonio，Texas)的基因科技公司(GeneTex))，最終濃度為0.036毫克/毫升，構成50％血漿-50％活化劑的混合物。以Veloso等，(1987)，Blood，70，1053-1062的參考文獻為基準，據計算，這該含量比血漿-活化劑混合物中的PK含量過量約2倍(摩爾量)。對照樣品用0.036毫克/毫升同種型匹配的對照IgG1(也得自基因科技公司)進行處理。當用50％肌動蛋白FS激活血漿時(圖5)，MAb 13G11能夠使凝血時間延長100％(是PK缺乏血漿獲得的最大效果的45％)，當用200nM纖溶酶+6.25％肌動蛋白FS激活血漿時(圖6)，凝血時間延長32％(是PK缺乏血漿獲得的最大效果的40％)。因此，對PK高度特異性的MAb能夠同樣有效地阻斷接觸活化啟動(±纖溶酶)的經內源性路徑介導的凝血，比PK過量2倍(摩爾量)時，與10μM的高度特異性PK抑制劑ASP-440同樣有效。
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權利要求
1.一種具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中，
Ar是鍵或選自苯、吡啶或嘧啶的芳環；
下標m是0-5的整數；
每個Ra獨立地選自環烷基、(C1-C8)滷代烷基、滷素、-OH、-OR1、-OSi(R1)3、-OC(O)O-R1、-OC(O)R1、-OC(O)NHR1、-OC(O)N(R1)2、-SH、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NH2、-S(O)2NHR1、-S(O)2N(R1)2、-NHS(O)2R1、-NR1S(O)2R1、-C(O)NH2、-C(O)NHR1、-C(O)N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)H、-C(＝S)R1、-NHC(O)R1、-NR1C(O)R1、-NHC(O)NH2、-NR1C(O)NH2、-NR1C(O)NHR1、-NHC(O)NHR1、-NR1C(O)N(R1)2、-NHC(O)N(R1)2、-CO2H、-CO2R1、-NHCO2R1、-NR1CO2R1、-R1、-CN、-NO2、-NH2、-NHR1、-N(R1)2、-NR1S(O)NH2、-NR1S(O)2NHR1、-NH2C(＝NR1)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR1)NH2、-NH-OH、-NR1-OH、-NR1-OR1、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R1)3、-NH-NHR1、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR1和-S-CN，其中每個R1獨立地是烷基；
L是選自鍵、CH2或SO2的連接基團；
Qa、Qb和Qc各自獨立地選自N、S、O或C(Rq)，其中每個Rq獨立地選自H、C1-8烷基、滷素或苯基，具有Qa、Qb、Qc和Y作為環頂點的環是具有兩個雙鍵的五元環；
Y選自C或N；
當Ar是鍵時，m是1；
當Ar是芳環時，m是0-5的整數。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，Ar是選自苯、吡啶或嘧啶的芳環。
3.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，Ar是鍵，m是1。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述化合物具有式Ia
5.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，L是鍵，Y是N。
6.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，L是鍵，Y是N，Ar是苯環。
7.如權利要求6所述的化合物，其特徵在於，Qa、Qb和Qc各自獨立地是C(Rq)。
8.如權利要求6所述的化合物，其特徵在於，Qb是N。
9.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，Y是C；Qa是S，Ar選自苯基或吡啶基。
10.如權利要求9所述的化合物，其特徵在於，Qc是C。
11.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，L是CH2，Y是N。
12.如權利要求11所述的化合物，其特徵在於，Qa是C。
13.如權利要求12所述的化合物，其特徵在於，Qb和Qc各自獨立地選自N和C(Rq)。
14.如權利要求12所述的化合物，其特徵在於，Ar是苯或吡啶。
15.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，L是鍵，Y是C。
16.如權利要求15所述的化合物，其特徵在於，Qb是O；Qa和Qc各自是C(Rq)。
17.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，L是SO2，Y是N。
18.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C8烷基)、滷素、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-CN、-C(＝O)(C1-C8烷基)、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C8烷基)2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)(C1-C8烷基)、-NH(C＝O)O(C1-C8烷基)、-O(C＝O)NH(C1-C8烷基)、-SO2(C1-C8烷基)、-NHSO2(C1-C8烷基)和-SO2NH(C1-C8烷基)。
19.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於，每個Ra獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、滷素、-CN、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)、-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)和-NH(C＝O)(C1-C8烷基)。
20.如權利要求19所述的化合物，其特徵在於，Ra是滷素。
21.如權利要求2所述的化合物，所述化合物選自
22.一種具有通式II的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中，
下標m是0-5的整數；
下標n是0-4的整數；
下標q是0-1的整數；
L是選自鍵、CH2和SO2的連接基團；
每個Rb和Rc獨立地選自環烷基、(C1-C8)滷代烷基、滷素、-OH、-OR2、-OSi(R2)3、-OC(O)O-R2、-OC(O)R2、-OC(O)NHR2、-OC(O)N(R2)2、-SH、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-SO2NH2、-S(O)2NHR2、-S(O)2N(R2)2、-NHS(O)2R2、-NR2S(O)2R2、-C(O)NH2、-C(O)NHR2、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)H、-C(＝S)R2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)R2、-NHC(O)NH2、-NR2C(O)NH2、-NR2C(O)NHR2、-NHC(O)NHR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NHC(O)N(R2)2、-CO2H、-CO2R2、-NHCO2R2、-NR2CO2R2、-R2、-CN、-NO2、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、-NR2S(O)NH2、-NR2S(O)2NHR2、-NH2C(＝NR2)NH2、-N＝C(NH2)NH2、-C(＝NR2)NH2、-NH-OH、-NR2-OH、-NR2-OR2、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-Si(R2)3、-NH-NHR2、-NHC(O)NHNH2、NO、-N＝C＝NR2和-S-CN，其中每個R2獨立地是烷基；
當q是0時，Z選自O、S或NRd，其中Rd是H或C1-C8烷基；
當q是1時，Z是N。
23.如權利要求22所述的化合物，其特徵在於，下標q是0，Z選自O，S或NH。
24.如權利要求23所述的化合物，其特徵在於，下標n是0-2的整數。
25.如權利要求24所述的化合物，其特徵在於，Z是O或S。
26.如權利要求22所述的化合物，其特徵在於，下標q是1。
27.如權利要求26所述的化合物，其特徵在於，L選自-CH2-或-SO2-。
28.如權利要求27所述的化合物，其特徵在於，下標m是0。
29.如權利要求22所述的化合物，其特徵在於，Rb和Rc各自獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、苯基(C1-C8烷基)、滷素、-CN、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-(C＝O)CH3、-(C＝O)NH2、-OH、-COOH、-COO(C1-C8烷基)、-OCO(C1-C8烷基)、-O(C＝O)O(C1-C8烷基)-NO2、-SH、-S(C1-C8烷基)和-NH(C＝O)(C1-C8烷基)。
30.如權利要求22所述的化合物，其特徵在於，所述化合物選自
31.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-30中任一項所述化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
32.一種在需要的對象中治療血栓形成的方法，所述方法包括給予所述對象如權利要求1-30中任一項所述的化合物。
33.一種在需要的對象中治療血漿激肽釋放酶依賴性疾病或病症的方法，所述方法包括給予所述對象如權利要求1-30中任一項所述的化合物。
34.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述血漿激肽釋放酶依賴性疾病或病症選自中風、炎症、疼痛、急性心肌梗塞、深靜脈血栓形成(DVT)、纖維蛋白溶解治療後的病症、咽峽炎、血管性水腫、敗血症、關節炎、心肺轉流術期間的失血、炎性腸病、糖尿病及其併發症。
35.一種在需要的對象中治療血栓形成的方法，所述方法包括給予所述對象血漿激肽釋放酶特異性單克隆抗體。
36.如權利要求35所述的方法，其特徵在於，所述單克隆抗體是MAB13G11。
全文摘要
本發明提供了能夠抑制血漿激肽釋放酶(PK)活性的化合物以及在PK依賴性疾病或病症期間或之後預防和治療血栓形成的方法，例如在纖維蛋白溶解治療之後。
文檔編號C07D401/04GK101495468SQ200780028615
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月30日 優先權日2006年7月31日
發明者S·辛哈, T·J·奇爾科特 申請人:艾克提弗賽特製藥股份有限公司