一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法
2023-11-29 23:18:31
專利名稱：一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的分離方法，更特別涉及一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法。
背景技術：
二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是人體必需的omega-3型多不飽和脂肪酸，在治療和防治心腦血管疾病、炎症、抑制腫瘤以及預防老年痴呆等方面均具有較好的療效。而高純度的二十碳五烯酸乙酯還可以作為原料藥，應用於醫藥製藥領域。如美國 Amarin公司研製的藥物AMRlOl就是採用純度大於96%的二十碳五烯酸乙酯(EPA-EE)，此藥用於治療高甘油三酯血症和血脂異常症，目前已經進入臨床三期，此藥物將成為美國唯一治療高甘油三酯並同時患有混合型血脂異常病人的omega-3脂肪酸處方級藥物。因此， 高純度EPA-EE未來必將廣泛地應用於原料藥和醫藥中間體。但目前，在國內高純度EPA-EE的製備卻存在技術瓶頸。已報導的從魚油中分離和製備EPA-EE的方法很多，主要包括以下幾種尿素包合法、低溫冷凍法、金屬鹽沉澱法、真空蒸餾法、超臨界萃取法、高效液相色譜法及層析法等。這些方法都各有優缺點，但大部分方法還是停留在簡單的去除原料魚油中色素、膽固醇和一定量飽和脂肪酸的水平，無法製備得到高純度的EPA-EE。採用製備色譜法或二氧化碳超臨界萃取方法能得到較高純度的 EPA-EE，但卻成本高且需要特殊設備，如極低溫設備等，因而很難實現工業化生產。因此， 發展簡單可控，操作成本低，且可以實現工業化生產的製備高純度EPA-EE的工藝是當務之芻
/CJ、ο
發明內容
為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種適合工業化生產高純度二十碳五烯酸乙酯的方法。本發明採用的技術方案是一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，其包括以下步驟
(a)採用分子蒸餾法，將二十碳五烯酸乙酯純度為68%-72%的原料魚油中的二十碳五烯酸乙酯純度提高到79%-83%，收率達50%-70% ；
(b)採用鹽沉澱的化學方法，將步驟(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為79%-83% 的魚油經過鹽沉澱法分離，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到88%-92%，收率達50%以上；
(c)採用工業化製備色譜法，將步驟(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為88%-92% 的魚油經過製備色譜純化，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到96%以上，實際收率達 85%-90%。進一步地，在步驟(b)中，鹽沉澱法在醇類溶劑中，鹼的作用下進行。更進一步地，在步驟(b)中，鹽沉澱法中使用的醇類溶劑可以為甲醇或乙醇或其他類似的醇類溶劑。再進一步地，在步驟(b)中，鹽沉澱法中使用的鹼可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其他類似的鹼。其中，在步驟(a)中，分子蒸餾在有效去除雜質和提高產品中二十碳五烯酸乙酯含量的同時不會對有效成分二十碳五烯酸乙酯的化學特性和藥理學特性造成影響；在步驟 (b)中，鹼的作用主要在於提高二十碳五烯酸乙酯的純度和使化學純化操作更容易進行，且不對有效成分二十碳五烯酸乙酯的化學特性和藥理學特性造成影響。本發明的生產二十二碳五烯酸乙酯的方法，利用了分子蒸餾法的分離效果好、收率高、易工業化生產等特點，且該方法作為第一步，其中由於高溫可能引入的氧化物以及其他難除去的雜質將會在下一步鹽沉澱法中得到進一步純化，從而避免了分子蒸餾法在純化原料魚油中二十碳五烯酸乙酯的缺點。鹽沉澱法能有效地去除DHA-EE和飽和脂肪酸、支鏈不飽和脂肪酸，且該步驟工業成本低，也易實現工業化生產。樣品經過分子蒸餾法和鹽沉澱法純化後去掉了其中的大部分主要雜質，然後再採用製備色譜法，大大降低了製備色譜法中所使用的有機溶劑的量，降低了對填料的損耗，有效地降低了工業化生產成本，從而使得本發明的該方法更易實現工業化生產，日產可高達kg級高純度二十碳五烯酸乙酯魚油。在第三步的製備色譜純化法中，可根據雜質情況來選擇單柱製備色譜系統或動態模擬移動床系統，如果經過前面兩步純化後的魚油中除了二十碳五烯酸乙酯的其他雜質單一，含量較低，可利用製備色譜的動態模擬移動床系統進行純化，否則，可利用單柱系統進行純化。與現有技術相比，本發明具有下列優點本發明所提供的生產二十碳五烯酸乙酯的方法，有效地利用了現有一些純化方法的優勢，充分地結合了分子蒸餾法、鹽沉澱法及大型製備色譜法的優點，並針對性地避免了現有方法中的缺點，如分子蒸餾過程中的高溫和樣品長時間逗留導致的有效成分變性，鹽沉澱法中的因不飽和脂肪酸中雙鍵部位的氧化而造成的產品變性，和通過使用高純度EPA-EE作為起始原料從而最大限度避免了工業化色譜分離純化中使用大量會對環境造成影響的有機溶劑，本發明獲得了一種適合工業化生產高純度EPA-EE的組合方法，所生產的EPA-EE純度可達96%以上，且收率較高。
圖1為原料魚油的GC圖譜；
圖2為圖1中所示純度的原料魚油經過分子蒸餾法純化後的GC圖譜； 圖3為圖2中所示純度的原料魚油經過鹽沉澱法純化後的GC圖譜； 圖4為圖3中所示純度的原料魚油經過製備色譜法純化後的GC圖譜；具體實施方式
。以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細描述。原料
本實施例採用的EPA-EE原料魚油的氣相色譜(GC)圖譜如圖1所示，而各組分積分如表1所示，其中，該魚油原料中EPA-EE (RT:28. 707 min)的含量大約為70%，同時還含有多種其他雜質，有的單個雜質含量超過了 5% (RT :32. 71 min)。表 權利要求
1.一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，其特徵在於包括以下步驟(a)採用分子蒸餾法，將二十碳五烯酸乙酯純度為68%_72%的原料魚油中的二十碳五烯酸乙酯純度提高到79%-83%，收率達50%-70% ；(b)採用鹽沉澱的化學方法，將步驟(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為79%-83% 的魚油經過鹽沉澱法分離，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到88%-92%，收率達50%以上；(c)採用工業化製備色譜法，將步驟(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為88%-92% 的魚油經過製備色譜純化，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到96%以上，實際收率達 85%-90%。
2.根據權利要求1所述的工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，其特徵在於在步驟 (b)中，所述的鹽沉澱法在醇類溶劑中，鹼的作用下進行。
3.根據權利要求2所述的工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，其特徵在於所述的鹽沉澱法中使用的醇類溶劑為甲醇或乙醇。
4.根據權利要求2所述的工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，其特徵在於所述的鹽沉澱法中使用的鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發明提供了一種工業化生產二十碳五烯酸乙酯的方法，包括以下步驟(a)採用分子蒸餾法，將EPA-EE純度為68%-72%的原料魚油中的EPA-EE純度提高到79%-83%，收率達50%-70%；(b)採用鹽沉澱的化學方法，將步驟(a)中所得的EPA-EE純度為79%-83%的魚油經過鹽沉澱法分離，使得其中EPA-EE純度提高到88%-92%，收率達50%；(c)採用工業化製備色譜法，將步驟(b)中所得的EPA-EE純度為88%-92%的魚油經過製備色譜純化，使得其中EPA-EE純度提高到96%以上。本發明的方法將現有多種純化方法進行優化組合，針對性地結合了這些方法中的優點，最大限度地避免了各自的缺點，獲得了一種適合於工業化生產高純度EPA-EE的方法。
文檔編號C07C67/54GK102391112SQ201110335988
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者趙永俊 申請人:趙永俊