一種甘氨醯環素類抗生素的製備方法

2024-01-30 09:26:15 2

專利名稱：一種甘氨醯環素類抗生素的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種甘氨醯環素類抗生素的製備方法。
背景技術：
替加環素是首個被批准用於臨床靜脈給藥的甘氨醯環素(glycylcycline)類抗生素，它的結構與四環素類藥物相似，具有超廣譜的抗菌活性，由惠氏開發並上市。2005年6月美國FDA批准其用於成人複雜皮膚及皮膚組織感染(skin structure infections)和成人複雜的腹內感染，包括複雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。關於替加環素的合成方法，已有多篇文獻進行了報導，通常以鹽酸米諾環素為起始原料，然後經硝化、氫化和醯胺化反應得到替加環素。其中，在醯胺化反應步驟中，以醯滷為醯化試劑進行反應。如惠氏公司的專利申請CN200680026438. 0(公開號CN101228111)中，先將叔丁基甘氨酸鹽酸鹽與二氯亞碸反應製備得到醯氯鹽酸鹽，然後用水做溶劑與9-氨基米諾環素鹽酸鹽反應生成替加環素。該步反應造成大量醯氯被水解成叔丁基甘氨酸而失去醯化性質，造成大量叔丁基甘氨酸的浪費；另外因為醯氯鹽酸鹽過於活潑且酸性較強，造成替加環素的差向異構體和其他有關物質較高，所以需多次精製，增加了生產成本，不利於工業化生產。

發明內容
本發明提供一種新的替加環素或其鹽的製備方法。本發明提供的替加環素或其鹽的製備方法，包括以下步驟(I)將式(IV)的羰基二咪唑與式(III)的叔丁基甘氨酸或其鹽反應得到式(V)的醯基咪唑
權利要求
1.一種式(I)的替加環素或其鹽的製備方法，
2.權利要求I的製備方法，步驟(I)所得產物不用分離，直接進行步驟(2)的醯胺化反應。
3.權利要求I或2的製備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環素或其鹽的摩爾比為I : I 2 O. I I。
4.權利要求3的製備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環素或其鹽的摩爾比為I : I I. 2 O. 2 O. 5。
5.權利要求4的製備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環素或其鹽的摩爾比為I : I I. 2 O. 3 O. 4。
6.權利要求1-5中任一所述的製備方法，其中使用的溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙腈或丙酮中的一種或幾種的混合溶劑。
7.權利要求6的製備方法，其中使用的溶劑為二氯甲烷、乙腈中一種或兩種的混合溶劑。
8.權利要求1-7中任一所述的製備方法，在有機鹼的存在下進行反應，其中有機鹼包括三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺。
9.權利要求I一 8中任一所述的製備方法，其中步驟(I)中反應溫度為O 100°C。
10.權利要求9的製備方法，其中步驟(I)中反應溫度為30 60°C。
11.權利要求1-10中任一所述的製備方法，其中步驟(2)的反應溫度為O 10°C。
12.權利要求1-11中任一所述的製備方法，還包括對步驟(2)所得的替加環素進行重結晶純化。
13.權利要求12的製備方法，其中重結晶溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙腈、丙酮中的一種或幾種的混合溶劑，重結晶的溫度為O 10°C。
14.權利要求13的製備方法，其中重結晶溶劑為二氯甲烷、甲醇中的一種或兩種的混合溶劑。
全文摘要
本發明涉及一種甘氨醯環素類抗生素的製備方法，具體地說涉及一種替加環素的製備方法，包括以下步驟(1)將羰基二咪唑與叔丁基甘氨酸或其鹽反應得到醯基咪唑中間體；(2)將9-氨基米諾環素或其鹽與步驟(1)所得產物進行醯胺化反應，得到替加環素或其鹽。本發明的製備方法，避免了使用強腐蝕性化學試劑二氯亞碸，在製備過程中無酸霧產生，反應條件易於控制，汙染小，提高了產品的純度，而且所得醯基咪唑中間體不需要分離，簡化了操作步驟，適合工業化生產。
文檔編號C07C231/14GK102617395SQ201110035938
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月29日 優先權日2011年1月29日
發明者周瑞, 張喜全, 郭猛 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司