世界上真的有「零號病人」嗎？如果有，我們一定要儘快把他找出來嗎？

2023-04-01 18:33:29 1

這篇文章發表在2020年第13期《三聯生活周刊》上，原標題是「零病人」。未經許可，嚴禁轉載，違者必究。

新流行的肺炎使許多人意識到「零病人」的概念。世界上真的有「零病人」嗎？如果是的話，我們必須儘快找到他嗎？

主要作者/袁嶽

在1935年流感大流行期間，駐紮在惠靈頓軍營的威爾斯衛隊士兵集體漱口以預防流感

被誤解的「零號病人」

1981年6月5日，美國醫生首次向世界報告了一種奇怪的疾病。病人的免疫系統幾乎被完全摧毀，導致大量通常容易被抑制的病原體爆發。

第一批患者幾乎都是生活在加州的同性戀者，這非常符合性傳播疾病的特點，所以疾控中心立即接手此案，並根據性傳播疾病的模式展開調查。

為了應對任何新的傳染病，必須做的第一件事是儘快識別病原體。這兩個病毒實驗室花了兩年多時間獨立完成這項工作。後世稱這種病毒為「人類免疫缺陷病毒」。相比之下，新冠狀病毒(COVID-19)的發現只花了大約兩個星期，這表明人類生物技術的發展水平有多快。

幾乎與此同時，追蹤感染途徑的努力也取得了成果。性傳播疾病與呼吸道傳染病非常不同。只要病人不說謊，前者的傳播鏈就很容易建立。結果，研究人員很快繪製了一張包括40多名同性戀患者的性關係圖，其中一人名叫蓋爾坦·杜加(Ga？tan Dugas的空團隊)處於非常中心的位置。這個人不是加利福尼亞人，而是一個經常經過加利福尼亞的法裔加拿大人，所以研究人員用字母O標記了他的名字，這意味著這個人來自「加利福尼亞之外」。我沒想到這個表格會被記者看到。他把字母0錯當成了數字0。他認為這個數字可能意味著這個人處於感染鏈的起點，所以他給他起了個綽號「零號病人」。

這個綽號非常生動，完全符合公眾對傳染病的簡單想像。它很快就傳遍了全世界，順便把杜加變成了一個被定罪的罪人。1984年杜加因病去世時，公眾向他的家人和朋友傾訴了他們的不滿，給他們帶來了無盡的麻煩。

「零號病人」蓋爾坦·杜加

比杜加更糟糕的是整個同性戀社區。報導這一事件的媒體需要一個引人注目的名字，並創造了一個新的疾病名稱，叫做「同性戀相關免疫缺陷病」。顧名思義，同性戀者是這種疾病的罪魁禍首，因此對同性戀者的歧視正在迅速增加，暴力事件時有發生。幸運的是，美國疾控中心很快發現異性性行為和不潔輸血也可能傳播愛滋病病毒，並正式將這種疾病命名為「獲得性免疫缺陷症候群」(愛滋病，中文翻譯為「愛滋病」)，這種疾病僥倖逃過了同性戀群體。

然而，「零號病人」的名字仍然存在，並已成為傳染病的標準。從那以後，每次遇到新的傳染病，媒體都會要求防疫部門追查並宣布誰是「零號病人」。似乎只有這樣才能給公眾一個交代。

出人意料的是，世界上第一個「零號病人」在他去世32年後得到了康復。2016年10月27日，《自然》雜誌發表了一篇轟動一時的論文。作者通過對當年保留的一批血樣進行基因分析，發現杜加不是愛滋病毒的來源，而是病毒的受害者。在他被感染之前，愛滋病毒在美國已經流行了很長一段時間。

研究結果還表明，愛滋病不是從1980年加州開始爆發的，而是早在20世紀70年代初從加勒比地區傳入美國的。感染方式也可能不是通過不潔性交，而是通過受汙染的血液製品，因為20世紀70年代美國醫院使用的大多數血液製品來自海地。

這個例子充分說明了「零號病人」是一個被誤解的概念。傳染病不必從特定的人開始。病原體可以通過多種途徑傳播給人類。不僅如此，即使只有一個來源，也很難找到。這可能需要幾十年的時間，而且可能不會成功。如果研究機構在缺乏足夠證據的情況下輕易公布所謂的「病人零點」，或者相關媒體無限制地對「病人零點」進行胡亂猜測，不僅會造成不公正和虛假的案例，還會誤導公共衛生部門，阻礙新傳染病的預防和控制。

1983年6月，人們在曼哈頓街頭舉行了「同性戀驕傲遊行」。遊行者舉著橫幅，呼籲對愛滋病研究給予更多關注。

重要的「索引案例」

雖然「病人零」的概念有很大的問題，但追蹤傳染病源頭的工作仍然需要做，因此必須引入一個新的概念來取代它。術語「指數病例」在流行病學研究領域經常被用來代表在特定群體中發現的第一個感染者。此人不一定是這種傳染病的第一個感染者，但在正常情況下，此人將被視為這一特定群體的核心傳染源，這對於傳染病的預防和控制具有重要意義。

歷史上最著名的「指數案例」是瑪麗·梅倫。她於1869年9月23日出生在愛爾蘭。她移民到美國，在一個富裕的家庭裡當廚師。人們很快發現，她工作的家庭中的任何成員都會很快染上傷寒。儘管她一直身體健康，但她已經被美國政府強行隔離了兩次，總共26年。她也被媒體稱為「傷寒瑪麗」，一生都不開心。

後來的研究表明，她是一個極其罕見的健康攜帶者。儘管她體內攜帶大量傷寒桿菌，但她並沒有患這種疾病。這就是為什麼她拒絕與疾病控制部門合作，並通過多次改名來逃脫隔離。正因為如此，沒有人知道她一生中感染了多少人，死了多少人。這一事件充分表明傳染病的傳播者很可能是無辜的。他們不是故意這樣做的。我們不能輕率地對他們進行道德審判。這樣做可能會導致逆反心理，結果會更糟。

像「傷寒瑪麗」這樣的人還有一個更常見的名字叫做「超級傳播者」。儘管杜加不是「零號病人」，但他是一個標準的「超級傳播者」。那一年還有一個非常有名的非典「超級傳播者」。他是來自廣東省的劉建倫博士。劉博士去香港參加婚禮。他在九龍北京酒店的911房間住了一晚。結果，和他一起住在9樓的其他16名房客被感染。這些人離開香港後，他們去了世界各地，病毒隨之在世界各地傳播。

據事後統計，世界上8000多名非典感染者中，約有一半可追溯到劉建倫，其中約有550人不幸死亡，包括他本人，佔死亡總數的70%，表明病毒確實相當嚴重。

2009年4月28日，美國愛荷華州一家養豬場的老闆因為甲型H1N1流感爆發而陷入困境，豬肉價格大幅下跌。

如果把4000多名感染者視為一個獨立的群體，那麼劉建倫就是這個群體的「典型案例」。正是通過對劉建倫的追蹤，研究人員首先確定了非典的病原體是冠狀病毒，並發現了病毒的傳播規律，為各種防疫政策的迅速出臺奠定了基礎。那一年對杜加的研究也有類似的效果。這些案例充分說明了「索引案例」的重要性。

然而，劉建倫博士並不是第一個感染非典的病例。他身上極其嚴重的非典病毒很可能來自他見過的一個病人。然而，由於當時的混亂局面，哪一個已經站不住腳了。

為了預防和控制非典，找到第一個被感染的病人是非常重要的，因為這是一種人畜共患病，而且這種病毒很可能隱藏在一些動物體內，很難被發現。然而，由於一些機會，該病毒要麼經歷基因突變，要麼與另一種病毒進行基因重組，導致其感染人類的能力，從而跳過物種分界線，進入人類世界。

從那以後，病毒仍然有兩種可能性:第一，雖然它已經感染了人，但它仍然沒有能力在人與人之間傳播。結果，被感染的人死亡或康復，病毒株從地球上消失，甚至沒有人知道它以前來過這裡；第二，這種病毒已經獲得了人與人之間傳播的能力，並開始從第一個感染者開始傳播，這是一種新的流行病的開始。在流行病學領域，第一個具有人與人之間傳播能力的感染者被稱為「主要病例」，這是一個更為關鍵的概念。只有找出「主要病例」，才能準確描述傳染病的整個傳播鏈。

2003年，非典病人在成都的一家醫院接受治療

關鍵「主要案例」

一種全新傳染病的「主要病例」通常很難確定。例如，「非典」的「主要病例」尚未發現。這是因為防疫人員經驗不足，疫情初期混亂。第一個被感染的人不是已經死亡就是已經康復，而且來源無法追蹤。幸運的是，研究人員通過基因分析發現了病毒在動物體內的藏身之處，並迅速關閉了果子狸市場，消除了傳染源。此外，非典病毒本身的一些特徵決定了它不適合在人群中傳播，所以我們設法控制了疫情。

2009年爆發的豬流感有點不同。由於防疫人員在應對流感方面更有經驗，他們很快就通過推回傳播鏈找到了一個名叫埃德加·赫爾南德茲的5歲墨西哥男孩。病毒開始從他身上傳播。男孩生病的原因也被找到了，因為他聯繫了鄰居家的一頭豬。隨後的研究表明，豬同時感染了人流感病毒和禽流感病毒。前者毒性很大，但傳染性很強，而後者恰恰相反。這兩種病毒在豬體內進行了基因重組，產生了一種毒性和傳染性都很強的新型H1N1流感病毒。這就是為什麼大流感被稱為豬流感。

豬幾乎是自然界中唯一能感染人類流感病毒和禽流感病毒的哺乳動物。因此，豬是流感病毒最重要的孵化器。這一結論是通過追蹤「主要病例」得出的。這一發現促使世界各國重視養豬業的防疫工作，大大減少了感染不同病毒的機會。否則，像這樣的大流行將會發生很多次。

儘管這種新的冠狀病毒有點類似於當年的非典，但兩者之間仍有很大的差異。防疫人員缺乏經驗，未能在病毒傳播的早期階段密切跟蹤病毒的傳播鏈，迄今未發現「原發病例」。然而，科學家不會輕易放棄，因為他們掌握了一種全新的檢測方法，即遺傳譜系分析。只要病毒在傳播過程中經歷了遺傳變異，科學家就能夠根據這些變異的頻率和分布找到病毒的傳播途徑，從而找到其來源。

熟悉分子生物學的讀者一定知道，基因譜系分析技術是一種非常強大的工具，它不僅能幫助我們找到我們的祖先，還能幫助警察抓住深藏不露的罪犯。它甚至可以幫助人類學家揭開人類起源的神秘。自然，它可以用來追蹤病毒的傳播鏈。

上述關於追蹤愛滋病毒來源的文件是這方面的一個很好的例子。出於其他一些原因，加州醫院仍然保存著當年同性戀者的血樣。儘管核酸分子會因年齡而降解很多，但研究人員最終使用一種新的高通量基因測序技術檢測出血液中含有的愛滋病毒基因組序列。你知道，這項技術已經被用來對尼安德特人遺骸的基因組進行測序。這種古老的樣本可能是成功的，更不用說僅僅保存了幾十年的血樣了。

這項技術不僅幫助杜加恢復了他的聲譽，還幫助科學家找到了愛滋病的「主要病例」。目前，大多數主流科學家認為，愛滋病毒是在20世紀初由一隻生活在非洲的黑猩猩首次傳播給一個當地人的。自那以後，這種傳播幫助伊波拉病毒從黑猩猩向人類飛躍。

所有這些事實不斷提醒人類，我們不能再像過去那樣殺死野生動物，尤其是像黑猩猩和蝙蝠這樣的哺乳動物。他們的遺傳距離非常接近人類。原本寄生在它們體內的病原體很容易越過物種邊界並傳播給我們。

1932年，倫敦街頭的行人戴著口罩以防流感感染。

尋找新皇冠病毒的來源

談了半天，新冠狀病毒的「主要病例」能找到嗎？藉助基因譜系分析的新武器，答案應該是肯定的。此外，由於新的冠狀病毒是一種核糖核酸病毒，基因突變的頻率相對較高，譜系分析的解析度也會相應提高，準確率遠高於脫氧核糖核酸病毒。

要做好基因譜系分析，首先需要獲得大量高質量的數據。中國科學家對新的疫情迅速做出反應，並迅速檢測出幾個早期病毒樣本的基因序列，為後來的一系列防疫行動奠定了堅實的基礎。

從那以後，世界各地的遺傳學家分別測量了大量國內樣本的基因序列，從而為科學家提供了找到病毒來源的可能性。然而，為了有效，這些數據必須被整合用於分析。幸運的是，早年研究流感的科學家建立了一個名為「共享所有流感數據全球倡議」的公共平臺，鼓勵各國科學家將新檢測到的流感病毒基因組序列上傳到該平臺，供研究人員免費下載。

新冠狀病毒爆發後，網站很快開闢了一個新的冠狀病毒領域，來自世界各地的新冠狀病毒基因序列不斷上傳到網站，幫助學者更好地研究新病毒。例如，2020年3月17日出版的《自然醫學》雜誌發表了一篇由來自世界各地五個不同研究機構的科學家聯合撰寫的論文。通過分析這種病毒的基因序列，我們得出結論，這種新的冠狀病毒不可能是從實驗室合成的，而是從天然動物宿主中合成的。

本文首先分析了新的冠狀病毒骨架蛋白(BRENKEY)的結構，發現它更像蝙蝠和穿山甲中的冠狀病毒。具有這種軀幹結構的冠狀病毒毒性相對較弱，如果別有用心的人試圖毀滅人類，他不會選擇這種軀幹結構。接下來，科學家分析了病毒表面穗蛋白的結構特徵，發現該蛋白可以與人類細胞表面受體(ACE2)結合，這純粹是自然進化的結果，不是人為設計的。

歷史上最著名的「索引案例」是瑪麗·馬倫(圖中左)

本文還提出了兩種可能的自然進化模式:第一種是病毒在入侵人體之前在動物宿主體內完全完成進化。非典和中東呼吸症候群都採用這種模式。第二，病毒首先以某種低效的方式進入人體，然後逐漸演變成目前人類細胞中的高效形式。儘管根據現有數據無法知道新的冠狀病毒採用了哪種模式，但病毒入侵人體的事件只發生過一次。不同的是，前者的入侵發生在更晚的時間，可能是在2019年11月的某一天。後者發生得更早，但目前還無法準確計算是哪一天。

儘管最終的結果是相同的，但兩種模式之間有很大的區別，即如果病毒使用第一種模式，這意味著動物宿主仍然攜帶病毒。如果這種動物宿主沒有被完全消滅，它很可能在未來再次爆發。相反，如果病毒採用第二種模式，就不會有問題。只要病毒從人類身上消失，我們就不必擔心它的回歸。

應該指出的是，GISAID網站是為專業研究人員設計的。它只包含基因序列的原始數據，這是普通人無法理解的。幸運的是，一群熱心的志願者啟動了一個名為「下一個菌株」的開源項目，對GISAID收集的基因數據進行初步分析，並將結果轉換成各種圖形和動態圖形，具有很強的可視性。任何人都可以隨時看到病毒譜系研究的最新進展，包括可能的來源、分布狀況、是否發生了基因突變以及最可能的傳播鏈等。以方便每個人隨時掌握自己國家的病毒趨勢。