天麻素靜脈注射液及其製備方法
2023-05-26 02:39:01 1
專利名稱：天麻素靜脈注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物注射液及其製備方法，尤其是一種天麻素靜脈注射液及其製備方法。
背景技術：
天麻素(Gastrodine，天麻甙)是天麻的主要有效成分，現已人工合成。動物實驗表明天麻素具有多種藥理作用，但以對中樞神經系統作用更為突出。藥理實驗表明天麻素可恢復大腦皮質興奮與抑制過程間的平衡，產生鎮靜、安眠和鎮痛等中樞抑制作用。用於神經衰弱、神經衰弱症候群及血管神經性頭痛等症(如偏頭痛、三叉神經痛、枕骨大神經痛等)；亦可用於腦外傷性症候群、眩暈症如美尼爾病、藥性眩暈、外傷性眩暈、突發性耳聾、前庭神經元炎、椎基底動脈供血不足等。天麻素原料及小針劑收載於國家藥品監督管理局藥品標準。目前市場供應的主要有小針劑，片劑、膠囊劑。小針劑用於肌肉注射。
發明內容
本發明的目的在於克服小針劑局限於用於肌肉注射的缺點，研製天麻素靜脈注射液。另一目的是提供上述天麻素靜脈注射液的製備方法本發明的技術方案為一種天麻素靜脈注射液，該藥天麻素靜脈注射液由天麻素作為活性成分與藥用載體組成。藥用載體有等滲調節劑、助溶劑、抗氧劑、穩定劑、金屬離子絡合劑和注射用水。每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg。該注射液中可以同時含有一種或多種藥用載體。該天麻素靜脈注射液的製備方法包括下列步驟濃配法a、製備等滲調節劑濃配液，取等滲調節劑加3倍量的注射用水，攪拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液；b、製備天麻素濃配液，取注射用水適量，加入助溶劑攪拌使溶解後，加入天麻素，攪拌使溶解，得天麻素濃配液；c、製備天麻素靜脈注射液，取上述等滲劑濃配液，加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，溶解後加入天麻素濃配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
該天麻素靜脈注射液的另一製備方法包括下列步驟直接稀配法取注射用水適量，加入金屬離子絡合劑、助溶劑、等滲調節劑、抗氧劑、穩定劑、天麻素攪拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
本發明的優點在於克服小針劑局限於用於肌肉注射的缺點，研製天麻素靜脈注射液。本發明的天麻素靜脈注射液可直接用於靜脈輸注，增加了天麻素的臨床給藥途徑。
用於本發明的方法製得的天麻素靜脈注射液的檢驗報告如下品名天麻素注射液性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體鑑別呈正反應天麻素含量為標示量％90.0-110.0％pH值3.5-7.5 其他符合注射劑項下要求有關物質＜1.0％ 無菌試驗符合規定熱原試驗符合規定本發明的天麻素靜脈注射液溶血性試驗報告如下樣 品天麻素靜脈注射液製備單位張嵩檢測單位江西醫學院科研處一、試驗目的考察天麻素靜脈注射液靜脈滴注時，是否引起機體溶血反應。
二、動物實驗兔，體重2.1kg，江西省醫學實驗動物中心提供，合格證號021-9703三、方法取實驗兔1隻，自心臟取血約10ml，置燒杯中，用竹籤攪拌去除纖維蛋白，然後將血移入刻度離心管內，加入生理鹽水5-10ml，混勻後離心5分鐘(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理鹽水混勻離心，反覆洗3-4次，至上清液呈無色透明方可用於試驗。將所得紅細胞用生理鹽水稀釋成2％的混懸液，備用。
取試管7支，編號排列於試管架上，按表1配比量依次加入2％紅細胞懸液和生理鹽水，將各管輕輕搖勻，混勻後，在37℃恆溫箱中放置半小時，1～5號管分別加入不同量供試品，第6管僅加生理鹽水作空白對照用，第7管僅加蒸餾水作陽性對照，混勻後，置37℃恆溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時後每隔1小時觀察一次。觀察4小時，觀察溶液是否出現溶血或凝聚現象。
四、結果供試品天麻素靜脈注射液溶血試驗陰性。
表1 供試品對紅細胞的影響 注「+」表示溶血；「-」表示未出現溶血及紅細胞凝聚。
五、結論以上結果提示供試品溶血試驗陰性，故可認為天麻素靜脈注射液溶血試驗合格。
本發明的天麻素靜脈注射液過敏性試驗報告如下樣 品天麻素靜脈注射液製備單位張嵩檢測單位江西醫學院科研處一、試驗目的考察天麻素靜脈注射液靜脈滴注時，是否會引起機體過敏反應。
二、動物健康豚鼠，雌雄各半，體重250-300g，上海新興花木動物商店，合格證號02-05-4三、方法取健康豚鼠16隻，隨機均分為2組，A組在第1、3、5天腹腔注射供試品0.5ml/只，B組同期腹腔注射5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液0.5ml/只使動物過敏。然後A、B兩組再分別分成2組，A1組於首次注射後14天，由靜脈注射供試品2ml/只進行攻擊觀察，A2組則於首次注射後21日同法進行攻擊。B1、2組也分別於相應時期靜脈注射5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液2ml/只進行攻擊，密切觀察注射後動物有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克、死亡等過敏反應。
四、結果供試品天麻素靜脈注射液對豚鼠無明顯過敏反應，陽性對照品5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液則引起豚鼠嚴重過敏反應。
表2供試品對豚鼠的過敏反應組 別鼠數致敏劑量攻擊劑量 第14天過敏 第21天過敏(只)反應級數反應級數供試品 8 0.5ml/只 2ml/只0級 0級
5％新鮮雞蛋8 0.5ml/只 2ml/只 4級4級清生理鹽水溶液五、結論以上結果提示，供試品對豚鼠未能引起明顯過敏反應，故可認為天麻素靜脈注射液過敏試驗合格。
本發明的天麻素靜脈注射液局部刺激性試驗報告如下樣 品天麻素靜脈注射液製備單位張 嵩檢測單位江西醫學院科研處一、試驗目的考察天麻素靜脈注射液靜脈滴注時，是否會引起血管刺激性。
二、動物實驗兔，雌雄各半，體重2.0-2.5kg，江西省醫學實驗動物中心提供，合格證號021-9703三、試驗方法取健康實驗兔6隻，固定1小時後，在其左耳緣靜脈用4#頭皮針靜脈滴注一定量供試品(按臨床用藥量折算，1ml/分)，連續3天，每天1次；右耳用相同方法給予等量5％葡萄糖注射液。密切觀察靜脈有無擴張、痙攣以及局部有無充血、水腫等現象。在觀察靜脈的同時，在左右耳背相應部位無或少血管處分別皮下注射供試品和生理鹽水溶液，皮丘直徑約0.5cm，觀察皮丘有無充血、水腫及消失時間。最後一次給藥結束後，迅速切取離針尖前方約2cm處一段血管，用10％甲醛液固定，常規包埋，染色切片，顯微鏡下觀察有無病理改變。
四、結果肉眼觀察皮丘部位左右耳相對應部位皮丘均無明顯充血、水腫等異常改變；在靜脈滴注過程中，各兔給藥及對照耳均未出現靜脈擴張、痙攣及充血、水腫現象；病理學鏡檢表明血管壁結構清楚，無擴張、充血及紅細胞漏出現象。
五、結論以上結果提示，供試品對兔耳緣靜脈血管及兔耳皮下組織無明顯刺激性，故可認為天麻素靜脈注射液的局部刺激符合規定。
天麻素靜脈注射液穩定性考察根據中國藥典2000年版二部附錄XIXC藥物穩定性試驗指導原則要求，大輸液質量穩定性考察經40℃加速6個月(相當於常溫二年)和長期穩定性試驗6個月穩定性考察，結果如下40℃加速六個月結果
長期試驗6個月結果
結論為期六個月的加速試驗和長期穩定性試驗說明本品初步穩定性較好，本品常溫二年內質量穩定。
具體實施例方式
一種天麻素靜脈注射液，一種可直接用於靜脈輸注的天麻素注射液。本發明的天麻素靜脈注射液其特徵在於該藥天麻素靜脈注射液由天麻素作為活性成分與藥用載體組成，每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg，餘量為注射用水、等滲調節劑(如葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、右旋糖酐等)、助溶劑、抗氧劑、穩定劑和金屬離子絡合劑等。本發明的天麻素靜脈注射液中可以不含或同時含有一種或幾種藥物載體。
本發明的，該方法包括下列步驟
1、濃配法1.1製備等滲調節劑濃配液取等滲調節劑加3倍量的注射用水，攪拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液。
1.2製備天麻素濃配液取注射用水適量，加入助溶劑攪拌使溶解後，加入天麻素，攪拌使溶解，得天麻素濃配液。
1.3製備天麻素靜脈注射液取上述等滲劑濃配液，加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，溶解後加入天麻素濃配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
2直接稀配法取注射用水適量，加入金屬離子絡合劑、助溶劑、等滲調節劑、抗氧劑、穩定劑、天麻素攪拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
權利要求
1.一種天麻素靜脈注射液，其特徵在於該藥天麻素靜脈注射液由天麻素作為活性成分與藥用載體組成。
2.根據權利要求1所述的天麻素靜脈注射液，其特徵在於藥用載體包括等滲調節劑、助溶劑、抗氧劑、穩定劑、金屬離子絡合劑和注射用水。
3.根據權利要求1所述的天麻素靜脈注射液，其特徵在於每1000ml注射液中含有天麻素20mg～5000mg。
4.根據權利要求1所述的天麻素靜脈注射液，其特徵在於該注射液中可以同時含有一種或多種藥用載體。
5.根據權利要求1所述的天麻素靜脈注射液，其特徵在於該天麻素靜脈注射液的製備方法包括下列步驟濃配法a、製備等滲調節劑濃配液，取等滲調節劑加3倍量的注射用水，攪拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液；b、製備天麻素濃配液，取注射用水適量，加入助溶劑攪拌使溶解後，加入天麻素，攪拌使溶解，得天麻素濃配液；c、製備天麻素靜脈注射液，取上述等滲劑濃配液，加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，溶解後加入天麻素濃配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
6.根據權利要求1所述的天麻素靜脈注射液，其特徵在於該天麻素靜脈注射液的另一製備方法包括下列步驟直接稀配法取注射用水適量，加入金屬離子絡合劑、助溶劑、等滲調節劑、抗氧劑、穩定劑、天麻素攪拌溶解，加注射用水至全量。加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH值，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得天麻素靜脈注射液。
全文摘要
本發明公開一種天麻素靜脈注射液，該藥天麻素靜脈注射液由天麻素作為活性成分與藥用載體組成。藥用載體有等滲調節劑、助溶劑、抗氧劑、穩定劑、金屬離子絡合劑和注射用水。該天麻素靜脈注射液的製備方法包括濃配法、直接稀配法。本發明的優點在於克服小針劑局限於用於肌肉注射的缺點，研製天麻素靜脈注射液。本發明的天麻素靜脈注射液可直接用於靜脈輸注，增加了天麻素的臨床給藥途徑。
文檔編號A61P25/00GK1559417SQ200410016799
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月5日 優先權日2004年3月5日
發明者張嵩, 張 嵩 申請人:張嵩, 張 嵩