氟米龍眼用混懸液的製作方法

2023-12-11 01:13:57 1

專利名稱：氟米龍眼用混懸液的製作方法
技術領域：
本發明涉及改良的含有氟米龍(fluorometholone)的眼用混懸液組合物，氟米龍是抗炎的合成腎上腺皮質類固醇，在其中作為活性成分。
背景技術：
氟米龍是作為抗炎類固醇用於醫療的一種藥物，尤其以滴眼劑的形式廣泛使用。由於氟米龍是一種難溶於水的藥物，因此它事實上是以眼用混懸液的形式使用。既然藥物不溶於眼用混懸液，那麼在使用該眼用混懸液時，就必需振搖眼藥瓶，以使沉澱和聚集的藥物重新均勻分散。因此，就要使用促進再分散的方法，其中向該眼用混懸液中加入非離子表面活性劑，諸如多乙氧基醚(polysorbate 80)。
如上所述設計氟米龍的眼用混懸液來改善該藥物的再分散性，但是我們期望進一步改善該眼用混懸液，使得其再分散性大大提高，且該藥物可以容易地均勻分散。在該眼用混懸液中，已在製劑中呈均勻分散狀態的藥物很可能在保存過程中形成聚集體，並且儘管振搖該滴眼劑，但該藥物不會完全恢復到最初的均勻分散狀態(形成不可逆的聚集體)。因此，我們還期望改善該眼用混懸液，以減少這種聚集體的形成。
發明的公開為解決這些問題進行的精確研究的結果發現，通過加入非離子表面活性劑和纖維素聚合物，可以使氟米龍眼用混懸液的再分散性更優良，且幾乎不形成聚集體。非離子表面活性劑起改善藥物再分散性的作用，但是僅用非離子表面活性劑難以阻止大量藥物形成聚集體。有關減少藥物形成聚集體的添加劑的研究結果發現，纖維素聚合物是合適的。纖維素聚合物存在於沉積和濃縮的藥物顆粒中並降低這些顆粒的接觸頻率，由此減少藥物聚集。然而，僅加入纖維素聚合物使得產生了附著於眼藥瓶上的泡沫難以去除和藥物的再分散性降低的問題。本發明人發現，通過組合使用非離子表面活性劑和纖維素聚合物，有可能補償這二者的缺點並發揮其長處，由此完成了本發明。
我們還研究了非離子表面活性劑和纖維素聚合物的適宜用量，發現非離子表面活性劑的用量優選為0.0001-0.5％，更優選為0.001-0.1％，而纖維素聚合物的用量優選為0.0001-0.003％，更優選為0.0005-0.002％。本發明中的所有百分數均為W/V(％)。
通常，氟米龍眼用混懸液以0.02-0.1％的濃度用於醫療中。因此，實施本發明時，也優選製備該濃度的混懸液，但濃度並不限於這一範圍。本發明的眼用混懸液可以按照商業上可獲得的氟米龍眼用混懸液的生產方法製備。用於本發明的非離子表面活性劑的實例是多乙氧基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸-40-聚烴氧基酯，等等。纖維素聚合物的實例是羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素，等等。除了必需組分以外，如果需要的話，還可以向本發明的眼用混懸液中加入常用於眼用製劑的添加劑，即，防腐劑，如苯扎氯銨；張力劑，如氯化鈉；穩定劑，如乙二胺四乙酸二鈉；緩衝劑，如磷酸氫鈉，等等。該眼用混懸液的pH值優選在4-8之間，但並不限於此，只要其是在眼用製劑的通常pH範圍內。
本發明的最佳實施方式實施例1(有關本發明效果的研究)1、加入羥丙基甲基纖維素和多乙氧基醚對氟米龍混懸液的再分散性和聚集作用的影響(研究(1))(混懸液的製備)按照表1中所示配方製備混懸液。
為了說明簡潔，配方中僅顯示了對比和判斷本發明效果時的必需細分。苯扎氯銨、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉作為其它添加劑加入。
表1

使用由shin-etsu化學工業有限公司製造的羥丙基甲基纖維素。
每種混懸液按照下述方法製備。
首先，在上述配方中，通過用攪拌器攪拌約1小時，然後再用高速迴轉圓筒混合機攪拌約30分鐘，製得含有過量氟米龍的濃縮混懸液(1％)。該濃縮混懸液用載體(即，除了氟米龍以外的組份)稀釋，使氟米龍的濃度成為規定濃度(0.1％)。該混懸液用75μm網眼的金屬篩過濾，從而製得每種混懸液。
(判斷效果的方法)將按照上述方法製得的每種混懸液裝入5ml眼藥瓶中，將這些眼藥瓶在5℃(10瓶)、40℃(10瓶)或60℃(20瓶)下直立保存2周，然後在室溫下放置1天。用肉眼檢查每種製劑的再分散性和聚集體形成情況。
另外20瓶眼藥直立保存8天，保存過程中，保存溫度在5℃和40℃之間隔天變化(表示為「在5℃或40℃下交替保存」)，然後在室溫下放置1天。這些眼藥同樣進行檢查。
檢查按照下述方法進行。
每瓶眼藥緩慢旋轉，計算使該眼藥瓶底的藥物沉澱層完全再分散所需的旋轉次數(再分散性指標)。
繼續緩慢旋轉，當總旋轉次數為200時，計算分散相中的藥物聚集體的數目。藥物聚集體是指可以用肉眼觀察到的那些團塊。
(結果)結果顯示在表2-5中。所有結果由效果判斷方法中顯示的樣品的平均值表示。
表2(在5℃下保存)

表3(在40℃下保存)

表4(在60℃下保存-1)

表5(在5℃或40℃下交替保存)

從上面這些表中顯示的結果可以清楚地看出，與對照製劑1相比，在本發明的製劑1和2中，再分散所需的旋轉次數明顯小得多，聚集體數也改善了。與其中沒有加入非離子表面活性劑多乙氧基醚的對照製劑2相比，在聚集體數目方面沒有差別，但是再分散所需的旋轉次數要小得多。因此，加入非離子表面活性劑-多乙氧基醚和纖維素聚合物-羥丙基甲基纖維素的效果是顯著的。
2、加入羥丙基甲基纖維素和多乙氧基醚對氟米龍混懸液的再分散性和聚集作用的影響(研究(2))為了研究各組分更適宜的用量範圍，使用表6和7中所示配方的混懸液以研究(1)中相同的方式進行研究。
表6

表7

HPMC羥丙基甲基纖維素吐溫80多乙氧基醚(結果)結果顯示在表8和9中。所有結果由效果判斷方法中顯示的樣品的平均值表示。
表8(在60℃下保存-2)

表9(在60℃下保存-3)

從表8和9中顯示的結果可以清楚地看出，在以0.005％的量加入非離子表面活性劑多乙氧基醚的製劑中，當纖維素聚合物羥甲基纖維素以0.0001-0.003％的範圍加入時，再分散所需的旋轉次數明顯少了，聚集體數也改善了。特別是，當羥甲基纖維素以0.0005-0.002％的範圍加入時，聚集體數的改善明顯好得多。
3、加入甲基纖維素和多乙氧基醚對氟米龍混懸液的再分散性和聚集作用的影響(混懸液的製備)製備表10中所示配方的混懸液。
為了說明簡潔，配方中僅顯示了對比和判斷本發明效果時的必需組分。苯扎氯銨、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉和乙二胺四乙酸二鈉其它添加劑加入。
表10

使用由shin-etsu化學工業有限公司製造的甲基纖維素。用研究(1)中相同的方式製備混懸液並判斷它們的效果，只是保存條件有所不同。本研究中的保存條件如下每瓶眼藥直立保存1周，保存過程中，保存溫度在5℃和50℃之間隔天變化(表示為「在5℃或50℃下交替保存」)，然後在室溫下放置1天(10個樣品)。
(結果)結果顯示在表11中。所有結果由上述樣品的平均值表示。
表11(在5℃或50℃下交替保存)

從上表中顯示的結果可以清楚地看出，本發明的製劑11和12與對照製劑1相比，在再分散所需的旋轉次數方面沒有差別，但是聚集體數明顯小得多。與未加入非離子表面活性劑多乙氧基醚的對照製劑5相比，再分散所需的旋轉次數要少得多。因此，加入非離子表面活性劑一多乙氧基醚和纖維素聚合物-甲基纖維素的效果是明顯的。
實施例2(製劑實施例)按照實施例1中描述的方法得到下列製劑。在以下製劑實施例中，各組分的量表示為在1ml中的含量。製劑1組分 含量氟米龍 1mg羥丙基甲基纖維素 0.01mg多乙氧基醚 0.01mg苯扎氯銨 0.05mg乙二胺四乙酸二鈉 0.1mg磷酸氫鈉 6mg磷酸二氫鈉 0.6mg氯化鈉 適量無菌淨化水 適量在上述配方中，將羥丙基甲基纖維素的量改變為0.001,0.005,0.02,0.05或0.1mg，將多乙氧基醚的量改變為0.005,0.02,0.05,0.1,0.3或0.5mg，可以得到與製劑1類似的製劑。製劑2組分含量氟米龍 1mg甲基纖維素 0.02mg多乙氧基醚 0.1mg苯扎氯銨 0.05mg乙二胺四乙酸二鈉 0.1mg磷酸氫鈉 6mg磷酸二氫鈉 0.6mg氯化鈉 適量無菌淨化水 適量在上述配方中，將甲基纖維素的量改變為0.001,0.005,0.01,0.05或0.1mg，將多乙氧基醚的量改變為0.005,0.01,0.05,0.3或0.5mg，可以得到與製劑2類似的製劑。
本發明涉及改良的含有氟米龍的眼用混懸液組合物，氟米龍廣泛用作抗炎的類固醇，在其中作為活性成分；本發明提供了改良的、再分散性極佳的組合物，是通過加入非離子表面活性劑和纖維素聚合物實現的。
工業實用性本發明涉及改良的含有氟米龍的眼用混懸液組合物，氟米龍是抗炎的合成腎上腺皮質類固醇，在其中作為活性成分；本發明提供了再分散性更佳並幾乎不形成聚集體的氟米龍眼用混懸液。
權利要求
1.一種氟米龍眼用混懸液，其中包含用來增加作為活性成分的氟米龍再分散性的纖維素聚合物和非離子表面活性劑。
2.如權利要求1所述的眼用混懸液，其中纖維素聚合物的濃度是0.0001-0.003％，非離子表面活性劑的濃度是0.0001-0.5％。
3.如權利要求1所述的眼用混懸液，其中纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素。
4.如權利要求1所述的眼用混懸液，其中纖維素聚合物是甲基纖維素。
5.如權利要求1所述的眼用混懸液，其中非離子表面活性劑是多乙氧基醚。
6.一種氟米龍眼用混懸液，其中包含用來增加作為活性成分的氟米龍再分散性的0.0001-0.003％羥丙基甲基纖維素和0.0001-0.5％多乙氧基醚。
全文摘要
本發明的目的是提供再分散性更佳並且幾乎不形成聚集體的氟米龍眼用混懸液。該滴眼液中含有纖維素來源聚合物和非離子表面活性劑,從而增加了氟米龍活性成分的再分散性。纖維素來源聚合物的量優選為0.0001—0.003%,非離子表面活性劑的量優選為0.0001—0.5%。優選的纖維素來源聚合物實例有羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。優選的非離子表面活性劑實例是多乙氧基醚。
文檔編號A61K31/57GK1288372SQ99802317
公開日2001年3月21日 申請日期1999年1月19日 優先權日1998年1月22日
發明者森島健司, 鹽谷和史 申請人:參天製藥株式會社