伏立康唑及其藥用鹽、中間體的一種新定向合成製備方法
2023-10-11 14:12:29
專利名稱：伏立康唑及其藥用鹽、中間體的一種新定向合成製備方法
技術領域：
本發明涉及(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)、藥用鹽及其中間體的一種新製備方法。
背景技術：
伏立康唑是一種新型廣譜三唑類抗真菌藥物，可抑制真菌細胞色素P450介導的14α-甾醇的脫甲基作用，從而抑制真菌麥角甾醇的合成，對真菌細胞色素P450酶的選擇性高於各種哺乳動物的細胞色素P450酶系。伏立康唑抑制酵母菌並殺滅某些絲狀有機物，對黴菌的羊毛甾醇14α-去甲基酶的親和性比對酵母菌的更高，可使麥角甾醇合成完全受阻，導致細胞死亡。它對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性，對病原性酵母菌的抗菌活性高於氟康唑，對足分支黴菌屬、鐮刀菌屬、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和新生隱球菌也有活性。Richard B.R等，Drugs 62(18)2655～2664(2002)；封宇飛等，中國新藥雜誌12(1)27～29(2003)對其均有報導。
已有公開文獻報導了伏立康唑的製備過程(史蒂文.J.雷等，CN1026788和M.巴特斯等，CN1076019)，它們的主要區別在於在文獻CN1026788中關鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(見結構式IV，X為氯)的合成是中間體4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶與側鏈2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮直接在強鹼作用下縮合，再通過手性柱將兩對異構體分離，反應缺乏選擇性，收率低。
在文獻CN1076019中對上述關鍵中間體的製備進行了改進，先將中間體4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶進行溴代，再與側鏈在過量的鋅、碘及少量鉛催化作用下進行雷福爾馬特斯基反應，定向生成所需較大比例的2R，3S/2S，3R異構體。
上述兩種製備方法比較，文獻CN1076019採用了定向合成技術，轉化率和收率比文獻CN1026788手性柱分離的方法更高，操作也較為簡單，但仍有諸多不足之處大量地使用碘，不僅成本較高，且不利於環保；反應所生成的2R，3S/2S，3R異構體與其對映體2R，3R/2S，3S的比例僅為9∶1左右，定向合成的選擇性仍不理想，最後仍需成鹽精製以便得到純的2R，3S/2S，3R異構體。
近些年來各種手性配體和鈦類催化劑的應用，使得有機鋅、鋁化合物對羰基的定向合成幾乎可以定量地完成。例如，Zhang等在文獻TetrahedronAsymmm.8585(1997)；Mori等在文獻Tetrahedron Lett.386233(1997)中將(R)-BINOL-Ti(OPri)4催化體系用於羰基化合物的不對稱二乙基鋅烷化，得到高對映性的仲醇。
其中BINOL-Ti(OPri)4催化體系很容易從手性的1，1』-雙-2-萘酚和鈦酸四異丙酯混合製得，且羰基化合物結構越複雜，立體選擇性越強。Zhang等在後續文獻TetrahedronAsymmm.83651(1997)中用5，5』，6，6』，7，7』，8，8』-八氫-1，1』-雙-2-萘酚做為手性配體，使得有機鋅化合物對羰基的定向加成幾乎定量。
這些新的定向合成技術給伏立康唑的製備提供了新的思路。
發明內容
為了進一步提高關鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇異構體定向合成的轉化率和收率，簡化操作，降低成本，使在儘可能減少環境汙染的前提下大規模製備伏立康唑成為可能，本發明人在參考有關文獻的基礎上自行設計了如下合成方案1、(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的製備 首先將溴代的4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶在鋅銅合金作用下，生成二取代的有機鋅化合物，再與側鏈2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮在手性配體的催化下，定向合成所需的2R，3S/2S，3R異構體，收率可達80％以上，光學純度更是高達99％以上；2、按照已知的方法將上述反應產物經氫化脫滷，拆分製備得到伏立康唑。
此外，Chan等在文獻J.Am.Chem.Soc，1194080(1997)中指出使用烷基鋁比使用相應的烷基鋅進行不對稱合成更容易，轉化率和收率更高。因此，我們嘗試使用相應的有機鋁代替有機鋅，也取得了較好的結果。
我們同時也在手性催化體系的選擇實驗中發現，5，5』，6，6』，7，7』，8，8』-八氫-1，1』-雙-2-萘酚比1，1』-雙-2-萘酚做為手性配體與鈦酸四異丙酯共同催化該反應的活性更強，所得產物的光學純度更高(可達100％)。
綜合考慮生產成本和可操作性等因素，採用1，1』-雙-2-萘酚做為手性配體與四異丙醇鈦混合催化雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅對側鏈2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮的定向加成最好。現經工藝改進，無需提純中間態雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅，直接進行定向催化加成，最後成鹽使產物以(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的形式析出，不僅提高了收率和轉化率，也簡化了操作，使其放大工業化成為可能。
此外，本發明還提供了一種在無水有機溶劑中製備伏立康唑藥用鹽的方法。由於有研究表明，伏立康唑在水中穩定性較差，若用含水溶劑或酸成鹽時，雜質可能會增加。因此，我們使用下述過程製備伏立康唑藥用鹽1.首先將伏立康唑溶解於適當的無水溶劑中，例如無水的酯類溶劑(乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)；無水的醚類(乙醚、四氫呋喃等)；無水的醇類溶劑(異丙醇等)。
2.然後向上述溶液中加入含乾燥酸的無水溶劑使其酸化，例如加入含乾燥氯化氫、硫酸、苯磺酸、甲磺酸等的適當無水溶劑(醚類或醇類溶劑)；或直接向上述溶液中加入含乾燥的酸，例如通入無水氯化氫氣體、直接加入苯磺酸、甲磺酸等使其酸化。
3.最後在適當的條件下析出所需的伏立康唑藥用鹽，例如冷卻析晶後過濾；或減壓濃縮至結晶析出後過濾。
用上述方法可製備各種無水的伏立康唑藥用鹽，例如鹽酸伏立康唑、硫酸伏立康唑、苯磺酸伏立康唑、甲磺酸伏立康唑等。
另外本發明還提供了一種伏立康唑藥物組合物，其特徵是其中包括治療有效量的伏立康唑和羥丙基-β-環糊精，還可以含有稀釋劑。
其中稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等的一種或混合物。
具體實施例實施例1雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅的製備在5L乾燥的三頸瓶中安裝機械攪拌、溫度計、回流冷凝器和氣體導入裝置。依次向其中加入含銅5％的鋅銅合金粉150.g(2.2mol)和無水四氫呋喃2000ml，通入氮氣，加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶147g(0.5mol)，攪拌加熱至回流，待反應引發後，再滴加含4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶440g(1.5mol)的500ml四氫呋喃溶液，控制反應速度使其平穩地回流。反應完全後，冷卻，過濾，濾液濃縮至幹，殘餘物在石油醚/乙醚混合溶劑中析晶，過濾，乾燥，得到目標產物雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅398g，收率81％，其無需進一步精製，可直接用於下面的反應。
實施例2(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的製備(方法A)在5L的乾燥反應瓶中安裝機械攪拌、回流冷凝器、滴液漏鬥和溫度計。向其中依次加入(R)-(+)-1，1』-雙-2-萘酚143g(0.5mol)、鈦酸四異丙酯852g(3.0mol)、雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅738g(1.5mol)和四氫呋喃2000ml，攪拌反應1小時後，冷卻至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(側鏈)558g(2.5mol)的四氫呋喃溶液1000ml，使反應溫度不超過5℃。加畢，繼續於0～5℃反應10小時。反應畢，將其傾入乙酸的水溶液中，室溫攪拌10分鐘後，傾出上清液，減壓蒸除溶劑，回收四氫呋喃。殘餘物加入乙酸乙酯2000ml溶解，並依次用5％的EDTA二鈉水溶液和水洗後，加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用含乾燥氯化氫的異丙醇溶液中和至pH＝1～2，過濾，烘乾。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽為類白色粉末960g。Mp190～192℃，收率91％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮計)，收率76％(以雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅計)，光學純度98％。
實施例3(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的製備(方法B)在100ml的乾燥反應瓶中安裝機械攪拌、回流冷凝器、滴液漏鬥和溫度計。向其中依次加入(R)-(+)-5，5』，6，6』，7，7』，8，8』-八氫-1，1』-雙-2-萘酚1.5g(0.005mol)、鈦酸四異丙酯8.5g(0.03mol)、雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅7.4g(0.015mol)和四氫呋喃20ml，攪拌反應1小時後，冷卻至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(側鏈)5.6g(0.025mol)的四氫呋喃溶液10ml，使反應溫度不超過5℃。加畢，繼續於0～5℃反應8小時。反應畢，將其傾入乙酸的水溶液中，室溫攪拌10分鐘後，傾出上清液，減壓蒸除溶劑，回收四氫呋喃。殘餘物加入乙酸乙酯50ml溶解，並依次用5％的EDTA二鈉水溶液和水洗後，加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用含乾燥氯化氫的異丙醇溶液中和至pH＝1～2，過濾，烘乾。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽為類白色粉末9.2g。Mp190～192℃，收率88％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮計)，收率73％(以雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅計)，光學純度100％。
實施例4三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁的製備在乾燥的250ml三頸瓶中安裝機械攪拌、溫度計和回流冷凝器。依次向其中加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶29.4g(0.1mol)、氫氧化鉀5.6g(0.1mol)和無水乙醇100ml，攪拌加熱至回流，反應4小時後，減壓濃縮至幹，殘餘物用二氯甲烷溶解，水洗，乾燥，再減壓濃縮，得橙紅色油狀物(為消除產物)。將其溶解於無水乙醚中，加入氫化鋁乙醚絡合物3.1g(0.03mol)，氮氣保護下回流反應至反應平衡後，冷卻，加入至石油醚中析晶，過濾，乾燥，得到三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁約14.2g，收率71％，其無需進一步精製，可直接用於下面的反應。
實施例5(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的製備(方法C)在100ml的乾燥反應瓶中安裝機械攪拌、回流冷凝器、滴液漏鬥和溫度計。向其中依次加入(R)-(+)-1，1』-雙-2-萘酚1.4g(0.005mol)、鈦酸四異丙酯8.5g(0.03mol)、三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁6.7g(0.01mol)和四氫呋喃20ml，攪拌反應1小時後，冷卻至-20℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮5.6g(0.025mol)的四氫呋喃溶液10ml，使反應溫度不超過零下15℃。加畢，繼續於零下20℃反應24小時。反應畢，將其傾入乙酸的水溶液中，室溫攪拌10分鐘後，傾出上清液，減壓蒸除溶劑，回收四氫呋喃。殘餘物加入乙酸乙酯50ml溶解，並依次用5％的EDTA二鈉水溶液和水洗後，加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用含乾燥氯化氫的異丙醇溶液中和至pH＝1～2，過濾，烘乾。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽6.6g，收率62％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮計)，收率52％(以三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁計)，光學純度99％。
實施例6(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的製備(方法D)在100ml的乾燥反應瓶中安裝機械攪拌、回流冷凝器、滴液漏鬥和溫度計。向其中依次加入(R)-(+)-5，5』，6，6』，7，7』，8，8』-八氫-1，1』-雙-2-萘酚1.5g(0.005mol)、鈦酸四異丙酯8.5g(0.03mol)、三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁6.7g(0.01mol)和四氫呋喃20ml，攪拌反應1小時後，冷卻至-20℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮5.6g(0.025mol)的四氫呋喃溶液10ml，使反應溫度不超過-15℃。加畢，繼續於-20℃反應24小時。反應畢，將其傾入乙酸的水溶液中，室溫攪拌10分鐘後，傾出上清液，減壓蒸除溶劑，回收四氫呋喃。殘餘物加入乙酸乙酯50ml溶解，並依次用5％的EDTA二鈉水溶液和水洗後，加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用含乾燥氯化氫的異丙醇溶液中和至pH＝1～2，過濾，烘乾。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽6.2g，收率59％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮計)，收率49％(以三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋁計)，光學純度100％。
實施例7(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽的製備(一勺燴法)在5L乾燥的三頸瓶中安裝機械攪拌、溫度計、回流冷凝器和氣體導入裝置。依次向其中加入含銅5％的鋅銅合金粉226g(3.3mol)和無水四氫呋喃2000ml，通入氮氣，加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶120g(0.5mol)和碘化鉀498g(3.0mol)，攪拌加熱至回流，待反應引發後，再滴加含4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶734g(2.5mol)的500ml四氫呋喃溶液，控制反應速度使其平穩地回流。反應完全後，冷卻，過濾，向濾液中加入(R)-(+)-1，1』-雙-2-萘酚147g(0.5mol)和鈦酸四異丙酯852g(3.0mol)，攪拌反應1小時後，冷卻至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮558g(2.5mol)的四氫呋喃溶液1000ml，使反應溫度不超過5℃。加畢，繼續於0～5℃反應10小時。反應畢，將其傾入乙酸的水溶液中，室溫攪拌10分鐘後，傾出上清液，減壓蒸除溶劑，回收四氫呋喃。殘餘物加入乙酸乙酯2000ml溶解，並依次用5％的EDTA二鈉水溶液和水洗後，加無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用含乾燥氯化氫的異丙醇溶液中和至pH＝1～2，過濾，烘乾，得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽為類白色粉末985g。Mp190～192℃，收率94％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮計)，收率78％(以雙4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶鋅計)，光學純度100％。
實施例8(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的製備將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽1050g(2.5mol)懸浮於二氯甲烷和水中，用20％的氫氧化鈉調pH＝10～11，靜置，分液，有機層用水洗至中性，減壓蒸除溶劑，將所得殘餘物與無水乙酸鈉、含水鈀碳105g和無水乙醇混合，常壓催化氫化至吸氫完全，過濾，從濾餅中回收鈀碳套用，濾液減壓濃縮至幹，殘餘物加二氯甲烷和水溶解，並用20％的氫氧化鈉調pH＝10～11，靜置，分液，有機層用水洗至中性，減壓蒸除溶劑，所得殘餘物加入異丙醇回流，全溶後冷卻結晶，過濾，烘乾。即得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇為類白色結晶性粉末645g，M.p126～128℃，收率74％實施例9(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)的製備將(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇140g(0.4mol)、R-(-)-10-樟腦磺酸93g(0.4mol)、甲醇1050ml和丙酮3100ml，攪拌，加熱至回流，待固體全溶後冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷和水溶解，用20％的氫氧化鈉中和至pH＝10～11，分液，有機層直接減壓濃縮至幹，殘餘物直接用異丙醇2000ml加熱至回流，全溶後冷卻至室溫，過濾，烘乾。即得(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)為白色結晶性粉末83g，M.p130～132℃，收率35％，[α]D＝-62°(C＝0.1，甲醇)。
實施例10(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇鹽酸鹽(鹽酸伏立康唑)的製備將5g伏立康唑溶解於25ml乙酸乙酯中，用含乾燥氯化氫的異丙醇酸化，待固體完全析出後，過濾，烘乾，即得鹽酸伏立康唑4.8g。
實施例11處方伏立康唑 10g
羥丙基-β-環糊精 200g注射用水 適量共製成 1000ml製法1、將膠塞、鋁蓋、西林瓶處理後備用；2、稱取羥丙基-β-環糊精溶解到約700ml注射用水中，備用；3、稱取伏立康唑加入到以上溶液中，攪拌溶解。(約5小時)4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分鐘，脫炭過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行檢驗。
5、檢驗合格的藥液稀釋到全量，每20ml灌裝於30ml的西林瓶中；6、真空乾燥1)預凍把分裝好的藥品放入凍幹箱內隔板上在-40℃下預凍4小時；2)升華乾燥將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩打開蝶閥，當乾燥箱內的真空度達13.33Pa(0.1mmHg)以下關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，使凍結產品的溫度逐漸升高至-20℃。整個升華乾燥過程約24小時。
3)再乾燥在10℃下乾燥約10小時，乾燥失重符合規定。
7、在真空乾燥的條件下，壓蓋密封；8、包裝，成品檢驗合格後進行入庫。
實施例12處方伏立康唑10g羥丙基-β-環糊精50g甘露醇 100g注射用水適量共製成 1000ml製法1、將膠塞、鋁蓋、西林瓶處理後備用；2、稱取羥丙基-β-環糊精溶解到約700ml的注射用水中，備用；3、稱取伏立康唑加入到以上溶液中，攪拌溶解(約5小時)，加入甘露醇溶解。
4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分鐘，脫炭過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行檢驗。
5、檢驗合格的藥液稀釋到全量，每20ml灌裝於30ml的西林瓶中；6、真空乾燥1)預凍把分裝好的藥品放入凍幹箱內隔板上在-40℃下預凍4小時；2)升華乾燥將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，待真空度達到一定數值 後，緩緩打開蝶閥，當乾燥箱內的真空度達13.33Pa(0.1mmHg)以下關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，使凍結產品的溫度逐漸升高至-20℃。整個升華乾燥過程約24小時。
3)再乾燥在10℃下乾燥約10小時，乾燥失重符合規定。
7、在真空乾燥的條件下，壓蓋密封；8、包裝，成品檢驗合格後進行入庫。
實施例13處方伏立康唑10g羥丙基-β-環糊精400g注射用水適量共製成 1000ml製法1、將膠塞、鋁蓋、西林瓶處理後備用；2、稱取羥丙基-β-環糊精溶解到約700ml的注射用水中，備用；3、稱取伏立康唑加入到以上溶液中，攪拌溶解。(約5小時)4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分鐘，脫炭過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行檢驗。
5、檢驗合格的藥液稀釋到全量，每20ml灌裝於30ml的西林瓶中；6、真空乾燥1)預凍把分裝好的藥品放入凍幹箱內隔板上在-40℃下預凍4小時；2)升華乾燥將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩打開蝶閥，當乾燥箱內的真空度達13.33Pa(0.1mmHg)以下關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，使凍結產品的溫度逐漸升高至-20℃。整個升華乾燥過程約24小時。
3)再乾燥在10℃下乾燥約10小時，乾燥失重符合規定。
7、在真空乾燥的條件下，壓蓋密封；8、包裝，成品檢驗合格後進行入庫。
權利要求
1.一種製備(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑，見結構式I)的方法， (結構式I)其主要特徵在於用化合物2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(見結構式II)或其鹽 (結構式II)與通式化合物(見結構式III) (結構式III)在有機鈦類和手性配體催化劑作用下定向合成，高選擇性地製得關鍵中間體(見結構式IV)或其鹽 (結構式IV)其隨後經氫化脫滷，拆分製備得到伏立康唑；結構式III、IV中X代表滷素，尤其是氯、溴和碘，或氫；Z代表金屬，尤其是鋅和鋁；n＝2或3。
2.如權利要求1所述製備方法，其特徵在於使用了可催化有機金屬化合物對羰基化合物進行定向加成的有機鈦類，如鈦酸四異丙酯等。
3.如權利要求1所述製備方法，其特徵在於使用了可催化有機金屬化合物對羰基化合物進行定向加成的手性配體，如手性1，1』-雙-2-萘酚和手性5，5』，6，6』，7，7』，8，8』-八氫-1，1』-雙-2-萘酚等。
4.一種製備如權利要求1中所述結構式III的方法，其中Z代表鋅，n＝2，其主要特徵在於化合物4-取代-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶(見結構式V) (結構式V)在鋅-銅合金的作用下，製得結構式III，其可不經純化直接應用於定向合成反應中；其中X代表滷素，尤其是氯、溴和碘，或氫；Y代表滷素，尤其是氯、溴和碘。
5.一種製備如權利要求1中所述結構式III的方法，其中Z代表鋁，n＝3，其主要特徵在於化合物4-取代-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶(見結構式V)經消除製得4-取代-5-氟-6-(乙烯基)嘧啶(見結構式VI) (結構式VI)在氫化鋁的作用下，製得結構式III，其可不經純化直接應用於定向合成反應中；其中X代表滷素，尤其是氯、溴和碘，或氫。
6.一種製備如權利要求1中所述(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑，見結構式I)藥用鹽的方法，其主要特徵在於首先將(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(見結構式I)溶解於可溶性溶劑中，然後加入可供藥用的酸成鹽，最後使之從溶劑中析出，得到伏立康唑的藥用鹽。
7.一種含權利要求1製備的伏立康唑組合物，其特徵是其中包括治療有效量的伏立康唑和羥丙基-β-環糊精。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中還可以含有稀釋劑。
9.如權利要求7和8所述的藥物組合物，其中稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等的一種或混合物。
全文摘要
本發明涉及新型抗菌藥物(2R，3S)－2－(2，4二氟苯基)－3－(5－氟嘧啶－4－基)－1－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基)－2－丁醇(「伏立康唑」(Voriconzole))及其藥用鹽、中間體的一種新定向合成製備方法。本發明公開的方法採用了金屬有機化合物對酮的定向合成技術，高選擇性地製備出伏立康唑的關鍵中間體(2R，3S/2S，3R)－2－(2，4 二氟苯基)－3－(4－氯－5－氟嘧啶－6－基)－1－(1H－1，2，4－三氮唑－1－基)－2－丁醇或鹽，其經還原脫氯、拆分製得伏立康唑。該定向合成技術不僅提高了收率，且使製備關鍵中間體的立體選擇性得以顯著提高，無需繁雜的拆分，簡化了操作，達到了降低成本的目的。此外，通過將伏立康唑製成各種藥用鹽，有效改善其性狀，便於入藥。
文檔編號A61P31/00GK1919846SQ20061011310
公開日2007年2月28日 申請日期2006年9月14日 優先權日2006年9月14日
發明者周華明, 周英 申請人:北京博爾達生物技術開發有限公司