噠嗪酮衍生物或其鹽、製備方法及其抗休克藥的製作方法

2023-10-11 14:04:24 2

專利名稱：噠嗪酮衍生物或其鹽、製備方法及其抗休克藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的噠嗪酮衍生物或其鹽、它們的製備方法及其將這種化合物作為活性組份的藥物配合物。更具體地說，本發明涉及抗休克藥。
日本未審查的專利申請267560/1986揭示，在2位上帶C2-5烷基、在4位上帶H、C1-3烷基、Cl或Br及在5位上帶取代的苯甲氨基的3-噠嗪酮化合物可用作抗過敏藥。
WO91/16314揭示，在4位上帶Cl、Br、H或CN、在5位上有-N(R3)CH(R4)Ar及在6位上帶OR2的噠嗪酮衍生物可用作血栓病、充血性衰竭、高血壓、氣喘病或速發過敏性疾病的預防或治療藥，其中R2為A1-Y1(式中A1為亞烷基，Y1為CO2R5、CN、OR6、噻吩基、吡啶基等)或A2-Y2(式中A2為亞烷基，Y2為苯基)。
日本未審查的專利申請201994/1993揭示，在2位上被二苯甲基取代的噠嗪酮衍生物可用作高血壓、充血性衰竭或慢性腎病的治療藥。
雜環化學雜誌(J.Heterocycl.Chem.)(1990)27(3)471-477在475頁、左欄、第19-20行中揭示了5-苄氨基-6-甲氧羰基-2-苯基噠嗪-3(2H)-酮。
藥理學雜誌(Yakugaku Zasshi)(1978)98(10)1421-1427在第1425頁第3-7行揭示5-[N-苄基-N-(2-三苯甲氧乙基)氨基]-4-乙氧基-2-甲基-3(2H)噠嗪酮(XIII)可用作合成具有抗炎作用的4-乙氧基-2-甲基-5-嗎啉基-3(2H)-噠嗪酮尿代謝物(methabolites)的中間體。
然而，本發明的化合物在化學結構上不同於上述日本未審查的專利申請267560/1986、WO91/16314、日本未審查的專利申請201994/1993、雜環化學雜誌(J.Heterocycl.Chem.)(1990)27(3)471-477和藥理學雜誌(Yakugaku Zasshi)(1978)98(10)1421-1427中揭示的化合物。
廣義上講，休克可看作一種局部缺血的疾病，但它由各種疾病引起，如膿毒性休克、出血性休克和心原性休克。膿毒性休克發生於被革蘭氏陰性細菌嚴重感染的病人，它是重病之一，當症狀很嚴重時，病人可能會死去。特別在緊急藥物治療領域中有大量病人。甾類或Miraclid曾被用作抗休克藥，甾類或Miraclid是蛋白酶抑制劑。然而，即使在現在這種疾病的死亡率仍很高，因此需要開發更有效的藥物。
本發明的目的是提供可用作抗休克藥的新穎噠嗪酮衍生物或其鹽、它們的製備方法和將它們用作活性組份的藥物配合物。
本發明人製作了小動物如鼠的休克模型並進行了廣泛研究，以提高挽救率。結果發現，某些有特定化學結構的噠嗪酮衍生物顯示了極好的抗休克作用。在這個發現的基礎上完成了本發明。
也就是說，本發明提供了通式(I)表示的噠嗪酮衍生物或其在藥學上可接受的鹽 (I)式中Q為-CH2-或-CO-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2為氫原子、氰基、可取代的烷基、羥基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4為氫原子或可取代的烷基，R5為烷氧基或吡啶甲基，R6為可取代的烷基或鏈烯基，R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基，R9為氫原子、烷氧基、羥基或可取代的氨基，n為0、1或2，條件是當R2為氫原子、烷基或烷氧基，Q為-CH2-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基。本發明也提供了這類化合物的製備方法和將其作為活性組份的抗休克藥。
現在將參照優選的實施方案詳細地描述本發明。
在通式(I)中，對於A所定義的可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，A或R1所定義的可取代的苯基，R7和R8所定義的可取代的苯基磺醯基或可取代的苯甲醯基，上述每個基團上的取代基可以是滷原子、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氨基或一或二C1-3烷氨基。取代基的數目可以一或多個。在二個或多個取代基的情況下，取代基可以相同或不相同。
對於R1所定義的可取代的烷基、可取代的鏈烯基或可取代的炔基或R2或R4所定義的可取代的烷基上的取代基可以是，例如，滷原子、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷醯氧基、C1-3烷氧醯氧基、苯基、氨基、一或二C1-3烷氨基、C1-3烷基磺醯氨基、氰基、羧基或C1-3烷氧羰基。取代基的數目可以一或多個。在二個或多個取代基的情況下，取代基可以相同或不相同。
對於R2所定義的可被烷基取代的二噁烷基是指可被C1-3烷基取代的1，3-二噁烷-2-基。
對於R6所定義的可取代烷基中的取代基可以是，例如，C1-3烷氧羰基。
對於R9所定義的可取代氨基中取代基可以是，例如，C1-3烷基或C1-3烷氧羰基。
在本說明書中，滷原子是指F、Cl、Br或I。
R1所定義的可取代烷基、R2所定義的可取代烷基和烷氧基中的烷基部分、R3所定義的烷氧基和烷氧羰基中的烷基部分、R4所定義的可取代烷基、R5所定義的烷氧基中的烷基部分、R6所定義的可取代烷基部分、R7和R8所定義的烷基磺醯基或可被滷原子取代的烷羰基中的烷基部分或R9所定義的烷氧基中的烷基部分可以是C1-8直鏈或支鏈烷基。例如可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基和戊基。
R1或R6所定義的可取代鏈烯基可以是C2-8直鏈或支鏈鏈烯基。例如可以列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基和戊烯基。
R1所定義的可取代鏈炔基可以是C2-8直鏈或支鏈鏈炔基。例如可以列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基和戊炔基。
R7或R8所定義的環烷羰基可以是包括C3-8環烷基部分的環烷羰基。
通式(I)化合物可以形成鹽。只要藥學上可接受，這種鹽可以是任何鹽。例如可以列舉鈉鹽或鉀鹽之類的鹼金屬鹽、鈣鹽之類的鹼土金屬鹽、三乙醇胺鹽或三(羥甲基)甲胺鹽之類的有機胺鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽之類的無機酸鹽或乙酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽或檸檬鹽之類的有機酸鹽。
如下的化合物優選為本發明噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(1)通式(I)中Q為-CH2-的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(2)通式(I)中的A為可取代吡啶基的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(3)通式(I)中的R1為烷基的化合物或其藥學上可接受的鹽。
(4)通式(I)中的R3為氫原子的化合物或其藥學上可接受的鹽。
通式(I)中的Q為-CH2-，A為可取代吡啶基的化合物或其藥學上可接受的鹽是更優選的。
另外，當R1為烷基，R2為可被選自滷原子、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷醯氧基、C1-3烷氧醯氧基、苯基、氨基、一或二C1-3烷氨基、C1-3烷基磺醯氨基、氰基、羧基或C1-3烷氧羰基的基團取代的烷基、氰基或-N(R7)R8取代的烷基，且R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基時，通式(I)的化合物或其鹽是最優選的。
最優選的化合物或其鹽可以是，例如，4-羥甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-羥甲基-2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-3-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮或4-甲氧甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮，或它們的鹽。
通式(I)的化合物例如可以用如下(A)、(B)或(C)方法製備
式中A、R1、R3和R4與上述定義相同，R2』為氫原子、氰基、可取代的烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，X是滷原子或氰基，R2″是氫原子、羥基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，且R2′″是氫原子、氰基、可取代烷基、羥基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8。方法(A)通式(I-1)化合物可通過使通式(II-1)化合物與通式(III-1)化合物反應而製備。
用於反應的溶劑可以是，例如，醇如甲醇或乙醇；醚如二噁烷或四氫呋喃；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈或丙腈；非質子傳遞極性溶劑如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸或環丁碸或吡啶。該反應在常規溶於水的有機溶劑中進行。然而，只要對反應不產生負作用，其它任何溶於水的有機溶劑都可用於反應。另外，在有些情況下，反應可在與水的溶劑混合物中或無溶劑下進行。
在該反應中，每摩爾通式(II-1)化合物可用2-100摩爾通式(III-1)化合物，無機鹼或有機鹼都可用作加入的鹼。無機鹼可以是，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸鈣；鹼金屬氫化物如氫化鈉或鹼金屬如金屬鈉。有機鹼可以是，例如，吡啶或三乙胺。
反應溫度一般在—20℃～+150℃，最好在0℃～80℃之間。反應時間一般在0.5～48小時，最好在0.5～18小時之間。方法(B)通式(I-2)化合物可通過使通式(II-2)化合物與通式(III-2)化合物反應，隨後用還原劑還原而製得。
乙醇或丙醇之類的醇或苯或甲苯之類的芳香族化合物可用作通式(II-2)化合物與通式(III-2)化合物反應的溶劑。該反應可用迪安-斯達克分水器進行1～18小時，最好2～8小時，反應在加熱回流下進行。
對於還原反應，只要能將通式(IV)化合物中亞氨基氫化且不使化合物分解，可以用任何還原方法。例如，為得到所需產物，在反應過程中每摩爾通式(IV)化合物使用0.5～2摩爾硼氫化鈉為還原劑，將甲醇、乙醇或丙醇之類的醇用作溶劑，反應溫度為0～40℃，最好為10～30℃，反應時間為0.1～10小時，最好為0.5～3小時。方法(C)通式(I-3)化合物可通過通式(II-3)化合物與通式(III-3)化合物或其活性衍生物反應而製得。醯滷、酯或酸酐可稱作通式(III-3)化合物的活性衍生物。
在通式(III-3)化合物的情況下，如果將滷代烴如二氯甲烷或二氯乙烷用作溶劑且使用二環己基碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽之類的縮合劑，可一步製得所需產物。反應溫度在—10℃～+40℃，最好在10～25℃，反應時間在0.5～48小時，最好在1～18小時之間。在通式(III-3)化合物活性衍生物的情況下，溶劑可用醇如甲醇或乙醇；醚如二噁烷或四氫呋喃；酮如丙酮或甲乙酮；腈如乙腈或丙腈；非質子傳遞極性溶劑如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸或環丁碸。無機鹼或有機鹼都可用作鹼。無機鹼可以是，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽如無水碳酸鉀或無水碳酸鈣；鹼金屬氫化物如氫化鈉或鹼金屬如金屬鈉。有機鹼可以是，例如，吡啶或三乙胺。反應溫度一般在20℃～150℃，最好在30℃～80℃之間。反應時間一般在0.5～72小時，最好在1～18小時之間。
在方法(A)中，當通式(III-1)化合物中R4為H時，方法(A)的反應可按如下方法進行。
式中R4是可取代的烷基。
該反應可在上述方法(A)反應的相同條件下進行。
在本發明通式(II-1)化合物中，如下通式(II-4)化合物或其鹽優選為中間體。 (Ⅱ-4)式中X是滷原子或氰基，R2」」是氰基、取代烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R1、R3、R5和R9與上述定義相同。
本發明通式(I)化合物可用作抗休克藥的活性組份。這種抗休克藥對病菌內毒素休克或由此引起的多種器官衰竭以及心臟、腎臟、肝、胃腸、腦等的局部缺血病的預防或治療有用。
為將本發明化合物用作抗休克藥，可將其單獨或與藥學上可接受的載體一起配製成適於口服、非腸道服用、局部使用、腸道服用的藥物配合物，如片劑、粉末、膠囊、粒劑、注射藥、軟膏、吸入藥或栓劑，本發明的組合物以這種藥物配合物的形式服用。
對於適於口服的藥物配合物，可以提及固體組合物如片劑、膠囊、粉末、粒劑、或錠劑；或液體組合物如糖漿懸浮液。固體組合物如片劑、膠囊、粉末、粒劑、或錠劑可以含有粘合劑如細晶纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠或聚氯乙烯；賦形劑如澱粉、乳糖或羧甲基纖維素；崩解劑如精氨酸、玉米澱粉或羧甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、輕質矽酸酐或膠態二氧化矽；甜味劑如蔗糖；香味劑如薄荷或水楊酸甲酯。視情況而異，液體組合物如糖漿或懸浮液可以含有山梨醇、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、植物油如花生油、乳化劑如卵磷酯、甜味劑、防腐劑、著色劑或香味劑。這種組合物可以以乾燥配合物的形式供應。這些配合物最好含有1～95％(重量)活性化合物。
適於非腸道服用的藥物配合物可以是，例如，注射藥。注射藥可通過將鹽型的化合物溶解於通常用於注射的水而製得，或可配製成適於注射的配合物如混懸液或乳化液(與藥學上可接受的油或液體的混合物)。在這種情況下，它可含有苄醇為抗菌劑、抗壞血酸為抗氧化劑、藥學上可接受的緩衝溶液或用於調節滲透壓的試劑。這種注射藥最好含有0.1～8％(重量)的活性化合物。
適於局部或腸道服用的藥物配合物可以是，例如，吸入藥、軟膏或栓劑。吸入藥可通過將本發明化合物單獨或與藥學上可接受的惰性載體一起溶成氣溶膠或霧化劑溶液而製得，或以吸入細粉吸入呼吸道(resiratory airway)。在吸入細粉的情況下，粒徑一般不大於50μm，最好不大於10μm。如有必要，這種吸入藥可與其它平喘藥或支氣管擴張藥如舒喘靈、麻黃鹼、茶鹼、皮質類固醇激素或腎上皮質激素類。
軟膏可用常規方法製得，即加入常用的基質或其類似物。軟膏最好含有0.1～30％(重量)活性化合物。
栓藥可含有在本技術領域中熟知的配製載體，如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或甘油三脂肪酸酯。栓藥最好含有1～95％(重量)活性化合物。
上述適於口服、非腸道服用、局部使用、腸道服用的藥物組合物可用習用方法配製，使得病人服用後活性化合物能快速釋放、逐漸釋放或延遲釋放。
用作抗休克藥的本發明化合物的劑量視化合物的類型、服用方法、所治療病人或動物的情況而異。在特定情況下，服用的最佳劑量和次數必須根據主管醫生的判斷而定。然而，成人的日劑量一般為約0.01克～10克，最好在0.05-5克。本發明化合物每次服有的劑量最好在0.01～100mg。
接下來給出本發明抗休克藥的具體配合物實例。配合物實例1(片劑)(1)化合物16200毫克(2)乳糖150毫克(3)澱粉30毫克(4)硬脂酸鎂6毫克將上述組合物製成片，使得組份(1)-(4)構成一個片劑。配合物實例2(粉末或微粒)(1)化合物21200毫克(2)糖酯(DK酯F-160，Daiichi Kogy-180毫克o製造)(3)表面活性劑(Dekagreen 1-L，15毫克Nikko化學公司製造)(4)輕質矽酸酐25毫克將組份(1)在含有5％組份(3)的水溶液溼粉化。然後加入180毫克的組份(2)，將所得混合物凍幹。將凍幹後的產物粉末化並與組份(4)混合。
將混合物製成粉末或微粒。這種粉末或微粒可密封在膠囊中，以得到膠囊藥物。配合物實例3(硬明膠膠囊)(1)化合物33 250毫克(2)澱粉 200毫克(3)硬脂酸鎂 10毫克將組份(1)-(3)裝在硬明膠膠囊中，以製得硬明膠膠囊藥物。配合物實例4(注射藥)(1)化合物57 1克(2)葡萄糖10克(3)注射用蒸餾水 200毫升按照製備注射藥的習用方法將化合物(1)-(3)配製成注射藥。配合物實例5(皮膚外用軟膏)(1)化合物44 5克(2)白凡士林 25克(3)十八烷醇 22克(4)丙二醇12克(5)十二烷基硫酸鈉1.5克(6)對羥基苯甲酸乙酯 0.025克(7)對羥基苯甲酸丙酯 0.015克(8)純化水100克按照製備軟膏的習用方法將化合物(1)～(8)配製成皮膚外用軟膏。
接下來描述製備本發明化合物的具體實施例。製備實施例12-叔丁基-4-氰基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)酮(化合物21)的製備(1)在300毫升四氯化碳中加入22克2-叔丁基-5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)酮、78克N-溴丁二醯亞胺和4克過氧化苯甲醯，並在光輻射和加熱回流下反應8小時。然後加入78克N-溴丁二醯亞胺和3克過氧化苯甲醯。10小時後再加入78克N-溴丁二醯亞胺和4克過氧化苯甲醯。並在相同條件下使混合物反應14小時，然後令其冷卻。將不溶物質過濾掉並濃縮濾液。剩餘的油用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)進行柱層析，得到27.4克2-叔丁基-5-氯-4-二溴甲基噠嗪-3-(2H)酮，其熔點為98～99℃。
(2)在300亳升含27.4克2-叔丁基-5-氯-4-二溴甲基噠嗪-3-(2H)酮的2-甲氧基乙醇溶液中滴加入200毫升含39克硝酸銀的水溶液，滴加溫度為10℃，滴加時間為10分鐘。在加熱回流下使混合物反應1小時。冷卻後過濾掉不溶物質，並在濾液中加入500毫升苯。該混合物用水洗滌，萃取層用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸去苯後得到12.2克2-叔丁基-5-氯-4-甲醯基噠嗪-3-(2H)酮，其熔點為61-66℃。
(3)在室溫下將25毫升含2.5克鹽酸羥胺和2.5克碳酸鉀的水溶液攪拌10分鐘。然後加入60毫升甲醇，在室溫下滴加15亳升含6.44克2-叔丁基-5-氯-4-甲醯基噠嗪-3-(2H)酮的甲醇溶液，歷時10分鐘。將混合物攪拌20分鐘，然後用冰冷卻，並過濾收沉澱物。在減壓下從濾液中蒸去甲醇，過濾收集沉澱物，並與以前收集的沉澱物合併。將合併的沉澱物用水徹底洗滌，減壓乾燥得到6.43克2-叔丁基-5-氯-4-(羥亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)酮，其熔點為168-171℃。
(4)用冰冷卻下將10毫升亞硫醯氯滴加入100毫升含3.2克2-叔丁基-5-氯-4-(羥亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)酮的乙醚溶液，混合物在室溫下攪拌40分鐘。用冰冷卻下逐漸加入100毫升飽和氯化鈉水溶液，然後將混合物攪拌10分鐘。將混合物轉移到分液漏鬥中，加入冰塊和100毫升乙醚，然後搖動。萃取層再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去乙醚。將所得粉末用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)進行柱層析，得到2.5克2-叔丁基-5-氯-4-氰基噠嗪-3-(2H)酮，其熔點為85～87℃。
(5)在冰冷卻下將1.1克吡啶甲胺滴加入30毫升含2.1克2-叔丁基-5-氯-4-氰基噠嗪-3-(2H)酮和1.0克三乙胺的乙醇溶液，歷時5分鐘。然後將混合物在室溫下攪拌2小時，並進行濃縮。該混合物用乙酸乙酯進行萃取，萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然後進行乾燥。減壓蒸去乙酸乙酯，所得殘餘物用洗脫劑(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)進行柱層析，得到2.5克所需產物(化合物21)，其熔點為174～175℃。製備實施例22-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(甲氧亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物16)的製備(1)在室溫下將7毫升含0.5克鹽酸O-甲胲和0.41克無水碳酸鉀的水溶液攪拌5分鐘。然後加入20毫升甲醇，在室溫下逐漸滴加5亳升含1.07克製備實施例1(2)中製得的2-叔丁基-5-氯-4-甲醯基噠嗪-3-(2H)酮的甲醇溶液。加完後，在室溫下繼續攪拌20分鐘，然後用冰冷卻，並過濾收集沉澱物。從濾液中蒸去甲醇，殘餘物用乙酸乙酯萃取，並用水洗滌一次。萃取層用無水硫酸鈉乾燥，將1.3克濃縮殘餘油用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝13∶1)進行柱層析，得到0.89克2-叔丁基-5-氯-4-(甲氧亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為74-76℃。
(2)在冰冷卻下將0.33克三乙胺逐漸滴加入20毫升含0.73克2-叔丁基-5-氯-4-(甲氧亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)-酮和0.33克4-吡啶甲胺的無水乙醇溶液，加熱回流下使混合物反應6小時。冷卻後加入100毫升乙酸乙酯，混合物用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然後萃取層用無水硫酸鈉乾燥。將減壓濃縮後得到的1.1克油溶解於少量的熱丙酮中，溶液用洗脫劑(乙酸乙酯)進行柱層析，得到0.35克所需產物(化合物16)，其熔點為152～154℃。製備實施例32-叔丁基-4-甲氧羰基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物22)的製備(1)在室溫和攪拌下將2毫升30％過氧化氫水溶液滴加入30毫升含1.15克製備實施例1(3)中製得的2-叔丁基-5-氯-4-(羥亞胺次甲基)噠嗪-3-(2H)酮和15毫克二氧化硒(95％產物)的甲醇溶液。然後在回流加熱下使混合物反應1小時。冷卻後減壓蒸去甲醇，加入100毫升二氯甲烷和100毫升水，並加以搖動。萃取層用無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸餾。殘餘物用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)進行柱層析，得到0.25克2-叔丁基-5-氯-4-甲氧羰基噠嗪-3-(2H)-酮，其熔點為101～102℃。
(2)加熱回流下使7毫升含170毫克2-叔丁基-5-氯-4-甲氧羰基噠嗪-3-(2H)-酮、76毫克吡啶甲胺和80毫克三乙胺的無水乙醇溶液反應4小時，然後令其冷卻。減壓下蒸去乙醇，0.3克所得油用洗脫劑(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)進行柱層析得到0.13克所需產物(化合物22)，其熔點為99～100℃。製備實施例42-叔丁基-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物44)的製備(1)用迪安-斯達克分水器使50毫升含4.3克製備實施例1(2)中製得的2-叔丁基-5-氯-4-甲醯基噠嗪-3-(2H)酮、18克1，3-丁二醇和0.2克對甲苯磺酸的無水苯溶液在加熱回流下反應2小時。冷卻後加入200毫升苯，該混合物用水洗滌二次，然後用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓蒸餾。所得的7克殘餘物用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)進行柱層析，得到4.6克油狀2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)在室溫下將20毫升含3.4克2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)噠嗪-3-(2H)-酮的無水乙醇溶液滴加入20毫升含2.7克4-吡啶甲胺的無水乙醇溶液。將混合物加熱回流過夜，然後令其冷卻。減壓下蒸去乙醇。然後將150毫升乙酸乙酯加入殘餘物中。混合物用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。再蒸去溶劑。所得殘餘物用洗脫劑(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1-12∶1)進行柱層析，得到熔點為150-1 53℃的所需產物(化合物44)和0.18克無定形2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(4-吡啶甲亞氨次甲基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物2)副產物。製備實施例52-叔丁基-4-甲醯基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物24)的製備(1)在室溫下將0.5毫升去離子水完全滴入3毫升含0.22克製備實施例4(2)中製得的2-叔丁基-5-氯-4-(4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)噠嗪-3-(2H)-酮的三氟乙酸溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入80毫升乙酸乙酯，該混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，並蒸去溶劑。殘餘物用洗脫劑(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)進行柱層析，得到0.15克所需產物(化合物24)，其熔點為90～93℃。製備實施例62-叔丁基-4-二氟甲基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物12)的製備(1)在冰冷卻下將3.5克DAST試劑(三氟化二乙氨基硫)(Di-ethylaminosulfur trifluoride)滴加入30毫升含2.1克製備實施例1(2)中製得的2-叔丁基-5-氯-4-甲醯基噠嗪-3-(2H)酮的無水苯溶液中。將混合物攪拌1小時。蒸去溶劑，殘餘物用洗脫劑(正己烷∶乙酸甲酯＝15∶1)進行柱層析，得到1.8克2-叔丁基-5-氯-4-二氟甲基噠嗪-3-(2H)-酮，其熔點為69～70℃。
(2)在加熱回流下使20毫升含0.71克2-叔丁基-5-氯-4-二氟甲基-噠嗪-3-(2H)-酮、0.33克4-吡啶甲胺和0.33克三乙胺的無水乙醇溶液反應5小時，然後令其冷卻。混合物用乙酸乙酯萃取，再用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸去溶劑。殘餘物用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)進行柱層析，得到0.32克熔點為142～143℃的所需產物(化合物12)和0.04克無定形2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)-4-(4-吡啶甲亞氨次甲基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物2)副產物。製備實施例74-氰基-2-乙基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物47)的製備(1)在90-100℃將8.5克4，5-二溴-2-乙基噠嗪-3-(2H)-酮、1.6克氰化鈉、2.7克氰化銅和100毫升無水二甲基甲醯胺加熱攪拌3小時，再在110℃加熱攪拌3小時，然後令其冷卻。將混合物冷卻至室溫後，在攪拌下加入300毫升水和400毫升乙酸乙酯。10分鐘後，用硅藻土(celite)過濾去不溶粉末，加入200毫升苯，在分液漏鬥中將混合物徹底搖動，然後讓其靜止過夜。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並蒸去溶劑。殘餘物用洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1-4∶1)進行柱層析，得到0.2克熔點為77-80℃的5-溴-4-氰基-2-乙基噠嗪-3-(2H)-酮和1.9克熔點為93.5-94℃的4，5-二氰基-2-乙基噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)在冰冷卻下將5毫升含0.11克5-溴-4-氰基-2-乙基噠嗪-3-(2H)-酮的無水乙醇懸浮液滴加入5毫升含0.16克4-吡啶甲胺的無水乙醇溶液，歷時20分鐘。滴加完後，混合物在室溫下攪拌1小時。然後減壓蒸去乙醇，殘餘物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥，然後進行濃縮。在殘餘物中加入少量正己烷和乙醚，以便產生結晶。過濾收集結晶，乾燥後得到77毫克所需產物(化合物47)，其熔點為193～195℃。
(3)在冰冷卻下將30毫升含1.4克4，5-二氰基-2-乙基噠嗪-3-(2H)-酮的無水乙醇懸浮液滴加入305毫升含1.9克4-吡啶甲胺的無水乙醇溶液中，歷時30分鐘。滴加完後，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後減壓蒸去乙醇。殘餘物中加入250毫升乙酸乙酯和100毫升水，然後搖動。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥，然後進行減壓蒸餾。殘餘物用洗脫劑(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)進行柱層析，得到0.3克所需產物(化合物47)。製備實施例82-叔丁基-4-羥基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物45)的製備(1)在室溫和攪拌下將0.5克鈀-碳(含5％Pd)分幾次加入40毫升含5.3克2-叔丁基-4-羥基-5-硝基的噠嗪-3-(2H)-酮的無水甲醇溶液中。然後在氫氣壓力下進行催化還原反應過夜。反應完成後，用硅藻土過濾分離鈀-碳，並用無水甲醇洗滌幾次。將甲醇與濾液合併，然後進行減壓蒸餾，得到4.4克粉末狀5-氨基-2-叔丁基-4-羥基噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)用迪安-斯達克分水器將50毫升含3.1克5-氨基-2-叔丁基-4-羥基噠嗪-3-(2H)-酮、1.9克γ-吡啶甲醛和0.17克對甲苯磺酸的無水苯溶液加熱回流反應1.5小時。冷卻後在反應混合物加入100毫升乙酸乙酯，混合物先用水，後用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑後得到3.3克2-叔丁基-4-羥基-5-(4-吡啶甲亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮粉末。
(3)在冰冷卻下將0.11克硼氫化鈉分多次加入10毫升含1.36克2-叔丁基-4-羥基-5-(4-吡啶甲亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的無水甲醇溶液中。然後混合物在室溫下攪拌2小時。減壓蒸去甲醇後加入100毫升水和150毫升乙酸乙酯，然後搖動。過濾收集不溶粉末，用去離子水洗滌，再用乙醚(含少量乙酸乙酯)洗滌，減壓乾燥後得到0.71克所需產物(化合物45)，其熔點為243～245℃。製備實施例92-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.7)的製備(1)冰冷卻條件下，用四分鐘時間向20ml含2.31g2-叔丁基-4-氯-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮的二噁烷溶液中滴加5ml含0.7g甲硫醇鈉的水溶液。常溫下攪拌混合物10分鐘後用乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌後再以飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。對油狀殘留物進行柱層析，(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，由此可得1.5g油狀的2-叔丁基-4-甲硫基-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)在65℃，邊攪拌，邊用10分鐘時間將1.33g還原鐵分幾次逐步加入10ml含1.45g2-叔丁基-4-甲硫基-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮的乙酸溶液中。在加入過程中，系統溫度維持於65至75℃。加完後，在65至75℃攪拌混合物1小時，然後自然冷卻。加入100ml乙酸乙酯，用硅藻土過濾。濾液以水洗滌兩次後以稀碳酸鉀水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，可得1.0g5-氨基-2-叔丁基-4-甲硫基噠嗪-3-(2H)-酮的粉狀殘留。
(3)利用一臺迪安-斯達克榻分水器(Dean Stark trap)，在加熱並回流的條件下，令40ml含1.5g5-氨基-2-叔丁基-4-甲硫基噠嗪-3-(2H)-酮的無水苯溶液，0.75g異煙醛(isonicotinaldehyde)和0.08g對甲苯磺酸反應6小時。以乙酸乙酯萃取混合物，萃取液以水洗滌兩次，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得2.1g2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的粗製粉狀殘留物。
(4)冰冷卻條件下，將0.07g硼氫化鈉分幾次加入7ml含0.91g2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮純甲醇溶液中。攪拌混合物20分鐘。減壓蒸去甲醇，以乙酸乙酯萃取殘留物。萃取液以水洗滌兩次並用無水硫酸鈉乾燥。然後，減壓蒸去乙酸乙酯，對殘留物進行柱層析。使用的洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9，得到0.58g的所需產物(化合物No.7)，熔點為107～110℃。製備實施例102-叔丁基-4-甲基亞磺醯基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.8)的製備常溫下將0.27g間氯過苯甲酸逐步加入10ml含0.38g製備實施例9中製得的2-叔丁基-4-甲硫基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的二氯甲烷溶液中，混合物常溫反應3小時。加入二氯甲烷將總體積調至100ml。混合物以水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸餾。對殘留物進行柱層析，(洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，由此可得0.22g的所需產物(化合物No.8)，熔點為131～137℃。製備實施例112-叔丁基-4-甲基磺醯基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.9)的製備常溫下將0.08g間氯過苯甲酸逐步加入5ml含0.09g製備實施例10中製得的2-叔丁基-4-甲基亞磺醯基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的二氯甲烷溶液中。混合物常溫反應3小時。以總體積為50ml的二氯甲烷萃取混合物，萃取液以水洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑。對殘留物進行柱層析，(洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，由此可得0.04g的所需產物(化合物No.9)，熔點為206～209℃。製備實施例124-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.10)的製備(1)混合6.95g2-叔丁基-4-氯-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮和50ml28％的氨水溶液，將其密封並在110℃的油浴中反應5小時。冷卻後，過濾收集沉澱並以水洗滌數次，乾燥後得5.97g4-氨基-2-叔丁基-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)常溫下伴以攪拌，將1.1g鈀-碳(含5％的Pd)分幾次加入150ml含10.8g4-氨基-2-叔丁基-5-硝基噠嗪-3-(2H)-酮的純甲醇溶液中。然後，在氫氣壓下將催化還原反應進行過夜。反應完成後，用硅藻土濾出鈀-碳並以無水甲醇洗滌數次。然後，將甲醇洗液與濾液混合，減壓蒸餾該混合物得9.3g粉狀4，5-二氨基-2-叔丁基噠嗪-3-(2H)-酮。
(3)利用一臺迪安-斯達克榻分水器(Dean Stark trap)，在加熱並回流的條件下，令30ml含1.8g 4，5-二氨基-2-叔丁基噠嗪-3-(2H)-酮的無水苯溶液，1.1g異煙醛(isonicotinaldehyde)和0.1g對甲苯磺酸反應8小時。冷卻後，向反應混合物中加入100ml乙酸乙酯。混合物以水洗滌後再以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸餾，得2.3g粉狀4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮殘留物。
(4)冰冷卻條件下，將0.76g硼氫化鈉分幾次加入150ml含10.8g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基亞氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的無水甲醇溶液中。然後，常溫下攪拌混合物40分鐘，再加入0.76g硼氫化鈉。攪拌混合物0.5小時。減壓蒸去甲醇，向殘留物中加入200ml水和400ml乙酸乙酯，然後振蕩。過濾收集不溶性粉末。用無水硫酸鈉乾燥濾液中的有機層並減壓蒸餾得4.7g的殘留物。將該殘留物與先前得到的粉末混合，用由150ml正己烷和50ml二氯甲烷組成的溶劑混合物徹底洗滌混合物，然後乾燥得8.7g所需化合物(化合物No.10)，熔點為219～225℃。製備實施例132-叔丁基-4-N，N-二(甲基磺醯基)氨基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.30)的製備冰冷卻條件下，向20ml含0.55g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮和0.46g甲基磺醯氯的無水苯溶液中緩慢滴加三乙胺。混合物在常溫下反應過夜。然後，加入乙酸乙酯進行萃取。萃取液以水洗滌後再以飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然後用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，對殘留物進行柱層析，(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，由此可得0.17g的所需產物(化合物No.30)，熔點為227～230℃。製備實施例142-叔丁基-4-丙醯胺-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.28)的製備常溫下伴以攪拌，將0.15g丙醯基氯滴加入10ml含0.41g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的四氫呋喃溶液中，令混合物反應過夜。然後，在40℃反應1小時，然後加入20ml二氯甲烷。濾出不溶性粉末等物質。將過濾產物和濾液一同加入0.2N的KOH水溶液(約10℃)。徹底漿化混合物後，以90ml二氯甲烷萃取混合物並用無水硫酸鈉乾燥。對濃縮的殘留物進行柱層析。使用的洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1，得到0.24g所需產物(化合物No.28)，熔點為119～122℃。製備實施例154-苯基磺醯基氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.32)的製備常溫下向6ml含0.55g4-氨基-2-叔丁基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的吡啶溶液中滴加0.36g苯基磺醯氯。令混合物反應過夜，然後加入80ml水和100ml二氯甲烷。冰冷卻條件下用稀鹽酸將混合物調至pH4，然後攪拌20分鐘。用無水硫酸鈉乾燥並濃縮有機層。向殘留物中加入4ml乙酸乙酯，然後漿化混合物，隨即過濾收集晶體。對得到的晶體進行柱層析，(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，由此可得0.30g的所需產物(化合物No.32)，熔點為189～190℃。製備實施例162-叔丁基-4-甲基-5-(4-吡啶基羰基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.1)的製備混合0.72g5-氨基-2-叔丁基-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮、0.57g4-吡啶基羰醯氯、0.55g無水碳酸鉀和30ml無水丙酮，並在常溫下劇烈攪拌40分鐘。減壓蒸去丙酮，以150ml二氯甲烷萃取殘留物並用水洗滌兩次。然後，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。對由此得到的殘留物進行柱層析，(洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，由此可得0.56g的所需產物(化合物No.1)，熔點為206～207℃。製備實施例174-羥甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮的製備(化合物No.70)(1)向200ml無水乙醚中加入100ml3.0M甲基溴化鎂的乙醚溶液，並在0至10℃的冰冷卻條件下滴加92ml含38.25g4，5-二溴-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮的無水乙醚溶液。滴加完後，在5至10℃攪拌混合物40分鐘。然後，向反應液中加入65ml6N的鹽酸。然後，加入300ml乙醚，液相分離混合物。乙醚層以飽和氯化鈉水溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，對殘留物進行矽膠柱層析，由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到7.0g5-溴-2，4-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮4，5-二溴-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮＝7∶3的混合物。
(2)向40ml四氯甲烷、7.0g以上步驟(1)製得的5-溴-2，4-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮和4，5-二溴-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮中加入3.50gN-溴丁二醯亞胺和0.19g過氧化苯甲醯，令混合物在加熱、回流並光照條件下反應3小時。冷卻後，濾去沉澱的丁二醯亞胺，濾液以水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，對殘留物進行矽膠柱層析。由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到6.76g5-溴-4-溴甲基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮4，5-二溴-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮＝1∶1的混合物。
(3)將6.76g以上步驟(2)製得的5-溴-4-溴甲基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮和4，5-二溴-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮的混合物和6.24g碳酸鈣加入67ml二噁烷和67ml水組成的混合物中，將混合物加熱並回流5小時。反應結束後，減壓蒸去二噁烷，並向殘留物中加入44ml3N的鹽酸。以120ml的二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥二氯甲烷層，然後蒸去溶劑。對殘留物進行矽膠柱層析，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到2.05g5-溴-4-羥甲基2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為79～80℃。
(4)將1.0g以上步驟(3)製得的5-溴-4-羥甲基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮和1.48g4-吡啶甲基胺加入10ml二噁烷中，將混合物加熱回流18小時。濾去沉澱，濃縮濾液。對殘留物進行矽膠柱層析，由乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的一份洗出液中可得0.50g的所需產物(化合物No.70)，熔點為135～137℃。製備實施例182-甲基-4-(N-甲基)乙醯氨基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.69)的製備(1)在—20℃，用5分鐘時間向50ml含5.88g5-氯-4-甲基氨基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮和6.1g六甲基磷酸三醯胺的無水四氫呋喃溶液中滴加24.8ml 1.64mol/l的正丁基鋰的己烷溶液。然後，在—20℃～5℃(主要在—10℃～0℃)攪拌混合物1.5小時。在0℃，用5分鐘時間逐步加入4.0g乙醯氯，然後在常溫下將混合物攪拌過夜。蒸去四氫呋喃以進行濃縮，向殘留物中加入200ml乙酸乙酯。萃取液以水洗滌兩次然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑。對殘留物進行柱層析，洗脫液為正己烷∶乙酸乙酯≈2∶1～純乙酸乙酯，得到2.2g5-氯-2-甲基-4-(N-甲基)乙醯氨基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為126～134℃。
(2)常溫下向30ml含1.72g5-氯-2-甲基-4-(N-甲基)乙醯氨基噠嗪-3-(2H)-酮的無水甲氧基乙醇溶液中滴加2.6g4-吡啶甲基胺。然後，在加熱回流條件下令混合物反應過夜。冷卻後，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入100ml乙酸乙酯。萃取液以水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。然後，蒸去溶劑，對殘留物進行柱層析。使用的洗脫液為乙酸乙酯∶甲醇≈4∶1～3∶1，得到1.0g所需產物(化合物No.69)，熔點為177～1 79℃。製備實施例194-甲氧基甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.73)的製備(1)在5至10℃的冰冷卻條件下，將170ml含74.40g4，5-二氯-2-叔丁基-噠嗪-3-(2H)-酮的無水乙醚溶液滴加入225ml3.0M的甲基溴化鎂的乙醚溶液。滴加完畢後，在5至10℃攪拌混合物2小時。然後，向反應液中加入158ml6N的鹽酸，然後加入600ml乙醚以進行液相分離。乙醚層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，對殘留物進行矽膠柱層析。由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的一份洗出液中得到24.45g油狀的2-叔丁基-5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮。
(2)將12.02g以上步驟(1)製得的2-叔丁基-5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮溶於21.9ml濃硫酸中。在不高於30℃的溫度下，向該溶液中滴加7.9ml發煙濃硝酸。滴加完畢後，將混合物於室溫下攪拌1小時，反應完成之後將反應液倒入180ml冰水中，隨即過濾收集產生的晶體，以水洗滌並真空乾燥，得到5.42g5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為118～119℃。
(3)常溫下在79ml含7.85g以上步驟(2)製得的5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮的N，N-二甲基甲醯胺溶液中加入2.4g氫化鈉(含40％的礦物油)。加完後，攪拌混合物30分鐘。然後，在不高於20℃的溫度下滴加9.25g碘代甲烷。滴加完畢後，常溫攪拌混合物2小時。反應完成後，向反應混合物中加入200ml水和16ml10％的鹽酸，用200ml苯對混合物進行萃取。用無水硫酸鈉乾燥苯層，然後蒸去溶劑。對殘留物進行矽膠柱層析，由正甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到5.41g5-氯-2，4-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為59～60℃。
(4)向54ml含5.41g以上步驟(3)製得的5-氯-2，4-二甲基噠嗪-3-(2H)-酮的四氯甲烷溶液中加入6.07gN-溴丁二醯亞胺和0.33g過氧化苯甲醯，加熱、回流並光照條件下令混合物反應6小時。冷卻後，濾去丁二醯亞胺沉澱，濾液以水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，對殘留物進行矽膠柱層析。由正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的一份洗出液中得到7.07g4-溴甲基-5-氯-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為49～51℃。
(5)將7.07g以上步驟(4)製得的4-溴甲基-5-氯-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮和14.9g碳酸鈣加入70ml二噁烷和70ml水組成的混合溶液中，加熱回流混合物6.5小時。反應完成後，減壓蒸去二噁烷，向殘留物中加入100ml3N鹽酸。用300ml二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥二氯甲烷層，然後減壓蒸去溶劑。矽膠柱層析殘留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到4.31g5-氯-4-羥甲基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為60～61℃。
(6)將4.31g以上步驟(5)製得的5-氯-4-羥甲基-2-甲基噠嗪-3-(2H)-酮和8.0g4-吡啶甲基胺加入43ml二噁烷中，將混合物加熱回流1 7小時。冷卻後，濾去沉澱並濃縮濾液。矽膠柱層析殘留物，由乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的一份洗出液中得到1.83g4-羥甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.70)，熔點為135～137℃。
(7)將1.58g以上步驟(6)製得的4-羥甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮和2.18g碘代甲烷溶於32ml四氫呋喃和8mlN，N-二甲基甲醯胺組成的混合溶液中。然後，冰冷卻條件下加入0.56g氫化鈉(含40％礦物油)，在5至10℃溫度下將混合物攪拌1小時。反應完成後，加入50ml水，並用180ml乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層。然後，減壓蒸去溶劑，矽膠柱層析殘留物。由乙酸乙酯∶甲醇＝17∶3的一份洗出液中得到0.83g所需產物(化合物No.73)，熔點為93～94℃。製備實施例204-甲氧基甲基-2-甲基-5-(4-吡啶基甲基氨基)噠嗪-3-(2H)-酮(化合物No.105)的製備(1)向120ml四氯甲烷、14.26g2-叔丁基-5-氯-4-甲基噠嗪-3-(2H)-酮中加入12.6g N-溴丁二醯亞胺和0.69g過氧化苯甲醯，在加熱、回流並光照的條件下令混合物反應6小時。冷卻後，濾去沉澱的丁二醯亞胺，濾液以水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸去溶劑，矽膠柱層析殘留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的洗出液中得到19.27g2-叔丁基-4-溴甲基-5-氯噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為99至100℃。
(2)將0.41g金屬鈉溶於75ml甲醇，然後加入5.00g以上步驟(1)製得的2-叔丁基-4-溴甲基5-氯噠嗪-3-(2H)-酮。常溫下攪拌混合物1.5小時，然後再加熱至60℃並反應1.5小時。冷卻後，減壓蒸去甲醇，用180ml乙酸乙酯萃取殘留物。用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層，然後減壓蒸去溶劑。矽膠柱層析殘留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的一份洗出液中得到2.55g油狀2-叔丁基-5-氯-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮。
(3)將4.4g以上步驟(2)製得的2-叔丁基-5-氯-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮溶於13.6ml濃硫酸。在不高於30℃的溫度下向溶液中滴加2.4ml發煙濃硝酸。滴加完畢後，常溫攪拌混合物2小時。反應完成後，將反應液倒入60ml冰水，用180ml乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層，並減壓蒸去溶劑。矽膠柱層析殘留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的一份洗出液中得到2.17g5-氯-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為118～119℃。
(4)常溫下向22ml含2.17g以上步驟(3)製得的5-氯-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮的N，N-二甲基甲醯胺溶液中加入0.55g氫化鈉(含40％礦物油)。加完後，攪拌混合物30分鐘。然後，在不高於20℃的溫度下滴加2.12g碘代甲烷。滴加完畢後，常溫下攪拌混合物1小時。反應完成後，向反應液中加入70ml水和4ml10％的鹽酸，用70ml苯萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥苯層，然後減壓蒸去溶劑。矽膠柱層析殘留物，由正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的一份洗出液中得到1.53g5-氯-2-甲基-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮，熔點為47～49℃。
(5)將1.53g以上步驟(4)製得的5-氯-2-甲基-4-甲氧基甲基噠嗪-3-(2H)-酮和2.63g4-吡啶甲基胺加入15ml二噁烷中，將混合物加熱回流24小時。冷卻後，濾去沉澱，濃縮濾液。矽膠柱層析殘留物，由乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1的一份洗出液中得到1.20g油狀所需產物(化合物No.105)。
現在，表1將給出本發明結構式(II-4)表示的中間體的典型具體例，表2將給出本發明結構式(I)表示的化合物的典型具體例。
表1
表1(續)
注在表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。
表2
<
表2(續)
表2(續 )
表2(續)
表2(續)
表2(續)
注在表中Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基，Ph表示苯基，To1表示甲苯基，Py表示吡啶基測試實施例1將某種含有以Na+鹽或Cl-鹽形式溶於鹽水或懸溶於含0.5％(重量)羧甲基纖維素(由Nakalai Tesque K.K.生產，後文簡稱為CMC)的鹽水中的待測化合物的藥物腹內膜注射入7周大的SD雄鼠體內。注射後30分鐘，將由E.coli產生的脂多糖(由Difco Com-pany生產，產品號為No.0127B8)以10mg/kg的劑量靜脈注射入每頭鼠的尾靜脈。注射脂多糖後1小時，檢查每頭鼠的腸道出血情況，並將出血情況定級如下0沒有出血1輕微出血2輕微的內皮下出血4大面積內皮下充血並黏膜下充血6大面積黏膜下充血，黏膜下組織流血並壞死以相同方式進行對照的測試，所不同的是，沒有加入待測試化合物。
由下式得出抑制率。所得結果列於表3。
抑制率(％)＝(A-B)/A×100其中，A對照的級數B使用了待測試化合物的鼠的級數表3
>
表3(續
測試實施例2<
注以上數值表示的是抑制率(％)。
急性毒性使用5周大的DDY雄鼠，5個一組。將待測試化合物懸混於含0.5％(重量)CMC的鹽水中，以0.1ml/10g的劑量進行腹膜內注射。注射後24小時，觀測存活或死亡情況，由此得到死亡數/受試動物數之比率，並估計出50％致死量LD50，由此可知化合物No.4，9，10，15，21，25，30，33，37，44，47，58，60和67的LD50都至少為100mg/kg。
測試實施例3以50mg/kg的劑量給7周大的SD雄鼠腹膜內注射以含懸混於含0.5％(重量)CMC的鹽水中的待測化合物的藥物。注射藥物後30分鐘，將由E.coli產生的脂多糖(由Ddifco Company生產，產品號為No.0127B8)以10mg/kg的劑量靜脈注射入每頭鼠的尾靜脈。注射脂多糖後3小時，再次腹膜內注射以相同量的藥物。
脂多糖注射後48小時，觀測鼠的存活或死亡情況，由下式得出存活率，由此可知，化合物No.71的存活率為100％，化合物No.73的存活率為75％，化合物No.70的存活率為50％。
而且，除了不加待測化合物，以相同方式對對照進行測試，由此可知，對應於化合物No.70，71和73的測試組的對照組的存活率都為0％。
存活率(％)＝(存活動物數/受試動物數)×100測試實施例4將含有以Na+鹽或Cl-鹽形式溶於鹽水或懸溶於含0.5％(重量)CMC的鹽水中的待測化合物的某藥物，以100mg/kg的劑量腹內膜注射入5周大的DDY雄鼠體內。注射藥物後1小時，將10μg/ml的血小板活化因子(PAF)的鹽水溶液(含1％(重量)二甲基亞碸)以15ml/kg的劑量靜脈注射入每頭鼠的尾靜脈。
注射PAF後1小時，觀測鼠的存活或死亡情況，由下式得出存活率，由此可知，化合物No.21，47，71和88的存活率為100％，化合物No.22的存活率為80％。
而且，除了不加待測化合物，以相同方式對對照進行測試，由此可知，對應於化合物No.21，71和78的測試組的對照組的存活率為0％，對應於化合物No.22和47的對照組的存活率為14％。
存活率(％)＝(存活動物數/受試動物數)×100測試實施例5將含有以Na+鹽或Cl-鹽形式溶於鹽水或懸混於含0.5％(重量)CMC的鹽水中的待測化合物的某藥物以12.5mg/kg的劑量腹內膜注射入7周大的SD雄鼠體內。注射藥物後30分鐘，將10μg/ml的PAF的鹽水溶液(含1％(重量)二甲基亞碸)以1mg/kg的劑量靜脈注射入每頭鼠的尾靜脈。注射PAF後1小時，檢查每頭鼠的腸道出血情況，並將出血情況定級如下0沒有出血1輕微出血2輕微的內皮下出血4大面積內皮下充血並黏膜下充血6大面積黏膜下充血，黏膜下組織流血並壞死以相同方式進行對照的測試，所不同的是，沒有加入待測化合物，並由下式得出抑制率，由此可知，化合物No.69，71和84的抑制率都為100％，化合物No.73的抑制率為92％，化合物No.72的抑制率為69％。
抑制率(％)＝(A-B)/A×100其中，A對照的級數B使用了待測化合物的鼠的級數根據本發明，有可能提供可用作抗休克劑的結構式(I)所示的噠嗪酮衍生物或其藥用鹽，它們的生產方法及用於生產它們的中間體。
權利要求
1.一種用通式(I)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽 其特徵在於式中Q為-CH2-或-CO-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2為氫原子、氰基、可取代的烷基、羥基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羰基或烷氧羰基，R4為氫原子或可取代的烷基，R5為烷氧基或吡啶甲基，R6為可取代的烷基或鏈烯基，R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基，R9為氫原子、烷氧基、羥基或可取代的氨基，n為0、1或2，條件是當R2為氫原子、烷基或烷氧基，Q為-CH2-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基。
2.如權利要求1所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中Q為-CH2-。
3.如權利要求1所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中A為可取代的吡啶基。
4.如權利要求1所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中R1為烷基。
5.如權利要求1所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中R3為氫原子。
6.如權利要求1所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中Q為-CH2-，A為可取代的吡啶基。
7.如權利要求6所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)中R1為烷基，R2為可被選自滷原子、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷醯氧基、C1-3烷氧醯氧基、苯基、氨基、單或雙C1-3烷氨基、C1-3烷基磺醯氨基、氰基、羧基和C1-3烷氧羰基等基團組的基團取代的烷基、氰基或-N(R7)R8基，且R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素原子取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基。
8.如權利要求7所述的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於通式(I)表示的化合物是4-羥甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-羥甲基-2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-3-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮、4-甲氧甲基-2-甲基-5-(N-甲基-4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮或4-甲氧甲基-2-甲基-5-(4-吡啶甲氨基)噠嗪-3-(2H)-酮。
9.一種通式(I-1)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法， (I-1)式中A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2』為氫原子、氰基、可取代的烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4為氫原子或可取代的烷基，R5為烷氧基或吡啶甲基，R9為氫原子或烷氧基、羥基或可取代的氨基，n為0，1或2，條件是當R2』為氫原子或烷基，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，其特徵在於它包括使通式(II-1)表示的化合物 (II-1)式中X是滷原子或氰基，R1、R2』和R3與上述定義相同，與通式(III-1)的化合物反應 (III-1)式中A和R4與上述定義相同。
10.一種通式(I-2)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法， (I-2)式中A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2」為氫原子、羥基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R6為可取代的烷基或鏈烯基，R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素原子取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基，n為0，1或2，條件是當R2」為氫原子、烷氧基，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基，其特徵在於它包括使通式(II-2)表示的化合物 (II-2)式中R1、R2」和R3與上述定義相同，與通式(III-2)表示的化合物反應 式中A與上述定義相同，然後用還原劑還原。
11.一種通式(I-3)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方法， (I-3)式中A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的鏈炔基或可取代的苯基，R2」』為氫原子、氰基、可取代烷基、羥基、烷氧基、-S(O)nR6或-N(R7)R8，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R6為可取代的烷基或鏈烯基，R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基，n為0，1或2，其特徵在於它包括使通式(II-3)表示的化合物 (II-3)式中R1、R2」』和R3與上述定義相同，與通式(III-3)表示的化合物反應 (III-3)式中A與上述定義相同。
12.一種抗休克藥，其特徵在於它以通式(I)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性組份 其特徵在於式(I)中Q為-CH2-或-CO-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基、可取代的噻唑基或可取代的苯基，R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基或可取代的苯基，R2為氫原子、氰基、可取代的烷基、羥基、烷氧基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5、-S(O)nR6、-N(R7)R8或-COR9，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R4為氫原子或可取代的烷基，R5為烷氧基或吡啶甲基，R6為可取代的烷基或鏈烯基，R7和R8分別為氫原子、烷基、烷基磺醯基、可取代的苯基磺醯基、甲醯基、可被滷素取代的烷羰基、環烷羰基或可取代的苯甲醯基，R9為氫原子、烷氧基、羥基或可取代的氨基，n為0、1或2，條件是當R2為氫原子、烷基或烷氧基，Q為-CH2-，A為可取代的呋喃基、可取代的噻吩基、可取代的吡啶基、可取代的N-氧化吡啶基或可取代的噻唑基時。
13.一種通式(II-4)表示的噠嗪酮衍生物或其鹽 (II-4)式中R1為氫原子、可取代的烷基、可取代的鏈烯基、取代炔基或可取代的苯基，R2」」為氰基、取代烷基、可被烷基取代的二噁烷基、-CH＝N-R5或-COR9，R3為氫原子、氰基、硝基、烷氧基、羧基或烷氧羰基，R5為烷氧基或吡啶甲基，R9為氫原子、烷氧基、羥基或可取代的氨基以及X是滷原子或氰基。
全文摘要
一種用通式(I)表示的噠嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，(I)式中Q為-CH
文檔編號C07D401/12GK1130378SQ9419326
公開日1996年9月4日 申請日期1994年8月22日 優先權日1993年9月6日
發明者重原格, 小田原新二, 岡田宏, 木村博彥, 尾松正人, 中山仁志, 樋口理惠, 武南多紀 申請人:石原產業株式會社