具有hm74a受體活性的藥物的製作方法

2023-10-20 17:01:52 3

專利名稱：具有hm74a受體活性的藥物的製作方法
具有HM74A受體活性的藥物本申請是申請日為2005年2月10日、申請號為200580011433.6、發明 名稱為"具有HM74A受體活性的藥物"的發明專利申請的分案申請。本發明涉及為黃嘌呤衍生物的治療活性化合物，製備所述衍生物的方 法，含有所述活性化合物的藥物製劑以及所述化合物在治療、特別是在治療 由HM74A受體激活不足(under-activation)所引起的疾病或者受益於激活 HM74A受體的疾病中的用途。血脂障礙是用於描述個體脂蛋白異常的統稱。在臨床上，用於治療患有 血脂障礙以及由此引發的心血管疾病高危患者的主要化合物類型是斯特汀 (statins)、貝特類(fibrates)、膽汁酸結合樹脂以及煙酸。煙酸(Niacin，維生素 B)在臨床上用於治療患有不同形式的血脂障礙的患者已超過40餘年。煙酸 的主要作用模式是通過抑制對激素敏感的甘油三酯脂肪酶(HSL),使得血漿 非酯化脂肪酸(NEFA)減少，進一步降低了肝臟脂肪代謝，從而減少LDL和 VLDL (低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)輸出。據信VLDL水平降低可以降 低膽固醇脂轉移蛋白(CETP)活性，導致HDL(高密度脂蛋白)水平升高，這可 能是觀察到心血管受益的原因。因此，煙酸對脂蛋白產生了非常令人滿意的 改變；降低了 VLDL和LDL水平而同時升高了 HDL水平。另外還證實煙酸 具有調節疾病的優勢，可以減輕動脈粥樣硬化病變的惡化並促進其復原，以 及在多個試驗中還減少了引發心血管事件的次數。採用煙酸治療所觀察到的HSL抑制作用是通過細胞內環磷腺苷(cAMP) 減少來調節，而細胞內環磷腺苷(cAMP)減少是由G-蛋白介導的腺苷酸環化 酶抑制作用引起的。最近，已經鑑定G-蛋白偶聯的受體HM74和HM74A是 煙酸的受體(PCT專利申請WO02/84298; Wise等人.J Biol Chem., 2003， 278 (11), 9869-9874)。人HM74A的DNA序列可在Genbank中找到；登錄號 AY148884。其它兩篇論文支持了上述發現(Tunaru等人.Nature Medicine, 2003， 9(3), 352-255和Soga等人.Biochem Biophys Res Commun., 2003， 303 (1) 364-369),但是其中所用術語有細樣t差異。在Tunaru的論文中，所稱人 HM74實際上是HM74A,而在Soga的論文中，HM74b就是HM74A。轉染 表達HM74A和/或HM74的細胞在曝露於煙酸之後，獲得了引發G; G-蛋白介導響應的能力。在缺乏HM74A (m-PUMA-G)同系物的小鼠中，煙酸不能 降低血漿NEFA水平。現有技術中已經合成並公開了某些黃嘌呤衍生物。例如，EP0389282公 開了用作腦血管障礙的潛在調節劑的黃嘌呤衍生物。Jacobson等人在J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644中證實大量的黃嘌呤書f生物均為腺苷受體拮抗 劑。目前我們發現一類黃嘌呤衍生物，它是煙酸受體HM74A的選擇性激動 劑，因而其在治療、預防和抑制由該受體激活不足所引起的疾病或者受益於 激活該受體的疾病中是有益的。發明概述本發明提供了具有治療活性的黃嘌呤衍生物以及所述衍生物在治療、特 別是在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益於激活該受體的 疾病中的用途，所述疾病特別是脂類代謝疾病包括血脂障礙或高脂蛋白血症 例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙(mixed dyslipidaemia),心力衰竭，血膽 脂醇過多症(hypercholesteraemia),心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、 和高甘油三酯血症。本發明化合物同樣還可以用作冠狀動脈疾病，血栓症， 心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和中風，以及與II型糖尿病、I型糖尿 病、胰島素耐受性、高脂血症、神經性厭食症、肥胖症有關的心血管適應症 的治療劑。本發明化合物還可用於治療如下面所述的各種炎性疾病或病症。本文所述的各種中間體、製劑、方法以及步驟構成了本發明另一方面。發明詳述根據本發明一方面，提供了式(I)化合物及其生理學功能的衍生物，formula see original document page 5其中R選自氫以及可任選被一個或多個選自CN和CF3中的基團取代的 112選自未被取代的Cwo烷基、被一個或多個選自氟和CN中的基團取代的d.u)烷基、Cs鏈烯基、直鏈C4鏈烯基、以及被環烷基取代的CM烷基；和113選自卣素和CN; 條件是(i) 當R 表示Cl,且W表示乙基時，W不是丙基；(ii) 當W表示Br,且W表示丙基時，W不是丙基；(iii) 當R;表示Cl或Br,且R^表示丁基時，W不是丁基；以及(iv) 當l^表示d-4烷基、CH2CN或(CH2)3CF3時，R2不是支鏈烷基。 本發明化合物可用於治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益於激活該受體的疾病，特別是脂類代謝疾病包括血脂障礙或高脂蛋白血症 例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血管 疾病包括動脈粥樣石更化、動脈硬化、和高甘油三酯血症。本發明化合物同樣 還可以用作冠狀動脈疾病，血栓症，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病和 中風，以及與II型糖尿病、I型糖尿病、胰島素耐受性、高脂血症、神經性 厭食症、肥胖症有關的心血管適應症的治療劑。本發明化合物同樣也可以用 作HM74A的激動劑或部分激動劑(HM74A調節劑)。在具體實施方案中，Ri選自氫、CM烷基、CH2CN和(CH2)sCF3;在 更具體的實施方案中，Ri選自氫和曱基。在部分實施方案中，R"選自未被取代的Cwo烷基、被一個或多個CN 取代基取代的Q-6烷基、被一個或多個氟取代基取代的Cwo烷基、Cs鏈烯 基、直鏈C4鏈烯基、以及被環烷基取代的Cw烷基。具體地，112選自未 被取代的C3.u)烷基；(CH2)wCN;被一個或多個氟取代基取代的Cw烷基； Cs鏈烯基；以及被環烷基取代的Cw烷基。更具體地，W選自未被取代的 C4_6正烷基，例如戊基；(CH2)wCN,例如(CH2)CN或(CH2)3CN;具有一個 或多個氟取代基的C3—4烷基，特別是其中末端碳完全用氟飽和的C3-4烷基， 例如(CH2)2.3CF3;以及C5鏈烯基，特別是其中僅有一個雙鍵的Cs鏈烯基， 例如其中雙鍵位於第四個和第五個碳之間的C5鏈烯基(末端鏈烯基)。在具體實施方案中，le表示囟素。更具體地，R 選自氯和溴。最具體 地，R 表示氯。應該理解的是，本發明包括這些具體實施方案的任何組合，並且覆蓋上 述具體取代基的所有組合。具體的本發明化合物包括(8-氯-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-噪呤-3-基)乙腈，3-丁基-8-氯-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，8-氯-l-曱基-3-戊基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，8-氯-3-(4,4，4-三氟丁基)-3,7-二氨-lH-嘌呤-2，6-二酮，8-溴-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，8-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，8-氯-l-丙基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，3- 丁基-8-氯-l-曱基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮， (3-丁基-8-氯-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈， 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-l，3-雙(4,4,4-三氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，4- (8-氯-l-曱基-2，6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈， 8-氯-1-乙基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮， l-曱基-2,6-二氧代-3-戊基-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈， 8-氯-3-丙基-l-曱基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-(3-曱基丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮， 8-氯-3-丙基-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，3- 丁基-l-曱基-2，6-二氧代-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈， 8-氯-3-(4-戊烯-l-基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮， 8-氯-3-己基-3，7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，4- (8-氯-2,6-二氧代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈， 8-氯-3-己基-l-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮， 3-丁基-8-氯-l-乙基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，[8-氯-3-(2-環丙基乙基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-lH-噪呤-l-基]乙腈， (8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈， 8-氯-l-(4,4,4-三氟丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮， 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，2,2'-(8-氯-2,6-二氧代-6,7-二氫-lH-噪呤-l,3(2H)-二基)二乙腈，8-氯-l-曱基-3-(4,4，4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，8-氯-3-(2-環己基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，1，3-二丁基-2,6-二氧代-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈，1，3-二丁基-8-碘-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，8-氯-3-(4-曱基戊基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，8-氯-3-(6-曱基庚基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，8-氯-3-辛基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，8-氯-3-癸基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，8-氯-3-(環己基曱基)-3,7-二氫-1 H-噤呤-2，6-二酮，(+/-)-8-氯-3-(3-曱基戊基)-3,7-二氫-111-。票呤-2,6-二酮，8-氯-3-(2-環戊基乙基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，8-氯-3-(環丙基曱基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，(+/-)-8-氯-3-(2-曱基丁基)-3，7-二氬-111-。票呤-2,6-二酮，(+/-)-8-氯-3-(2-曱基戊基)-3,7-二氫-111-嘌呤-2，6-二酮，8-氯-3-(環丁基曱基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮，8-氯-3-(環戊基曱基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，8-氯-3-(3-環丙基丙基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，8-氯-3-(2-環丁基乙基)-3，7-二氬-lH-噤呤-2，6-二酮，8-氯-3-(4-氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，8-氯-3-(3-氟丙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，8-氯-3-(5-氟戊基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮，4-(8-氯-1 -曱基-2，6-二氧代-1,2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3 -基)丁腈，3-(3-丁烯-l-基)-8-氯-3,7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮，6-(8-氯-2,6-二氧代-1 ，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-2,2-二甲基己腈，8-氯-3-(6-氟己基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮。本說明書和權利要求書中通篇使用的措辭"含有"和"包括"及其各種 變型是指包含在內的意思。也就是說，在上下文允許的情形下，這些措辭意 味著可以含有其它沒有明確指明的元素和個體。本文所使用的術語"卣素"或"卣"是指氟、氯、溴和碘。本文所使用的術語"烷基，，(當被用作基團或基團中的一部分使用時)是指 直鏈或支鏈烴鏈，除非另有限定，是指含有指定數目的碳原子的直鏈或支鏈 烴鏈。例如，C3-do烷基是指含有至少3個、至多IO個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。本文所使用的烷基實例包括但不限於曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基和 異丙基。術語"正烷基"具體是指直鏈烴鏈。本文所使用的術語"環烷基"是指含有3-6個碳原子、不含雜原子或共軛 雙鍵的烴環。本文所使用的環烷基的實例包括但不限於環丙基和環己基。本文所使用的術語"鏈烯基，，是指含有指定數目的碳原子、 一個或多個雙 鍵的直鏈或支鏈烴鏈。在本文中，當某基團被稱作被另一基團"取代"或者具有"一個或多個 取代基"時，除非明確指出了所述取代基的具體位置，應該理解所述取代基 可以存在於該基團的任意位置上。本文所使用的術語"生理學功能的衍生物"是指本發明化合物的任意可 藥用衍生物例如其醯胺，包括式(I)化合物的任意可藥用鹽、以及式(I)化合物 的任意可藥用溶劑化物，向哺乳動物例如人施用之後，它們能夠提供(直接 或間接地)式(I)化合物或其活性代謝物或殘餘物。本領域普通技術人員應該 理解的是，可以在式(I)化合物的任意功能基團上對其進行修飾得到其生理學 功能的衍生物，並且式(I)化合物可以在不止一個位置上進行上述修飾。在本文中，與可包含在向患者施用的藥物製劑中的成分(活性成分或賦 形劑)關聯使用的術語"可藥用"，是指在與該藥物製劑中其它任意成分配伍方 面可以接受、並且對其接受者無毒的成分。本文所使用的術語"溶劑化物"是指由溶質(在本發明中為式(I)化合物、或 其鹽或其生理學功能的衍生物)與溶劑形成的具有可變化學計量的絡合物。 滿足本發明目的的這類溶劑不會干擾所述溶質的生理活性。所用溶劑可以是 可藥用溶劑。適宜的可藥用溶劑的實例包括水、乙醇和乙酸。可使用溶劑的 實例是水，在該情形中，所述溶劑化物可稱作被討論溶質的水合物。對於藥學應用應該理解，上述"鹽或溶劑化物"可以為可藥用鹽或溶劑化物。當然，其它的鹽或溶劑化物可用於例如式(I)化合物或者其可藥用鹽或溶 劑化物的製備中。可藥用鹽包括Berge， Bighley和Monkhouse, J, Pharm. Sci., 1977， 66， 1-19中所述的鹽。適宜的可藥用鹽包括由加入石鹹金屬例如i威金屬氫氧化物形成的鹼金屬鹽。適宜的鹼金屬鹽的實例是鈉鹽或鉀鹽。其它適宜的可藥用鹽包括鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽；或與有機鹼例如乙醇胺、三乙醇胺、 乙二胺、三乙胺、膽鹼和葡曱胺形成的鹽；或者與胺基酸例如精氨酸、賴氨 酸和組氨酸形成的鹽。式(I)化合物在治療和緩解諸多脂類代謝疾病症狀中具有潛在的治療效 果，所述疾病包括血脂障礙或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂障礙和混合血脂 障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬 化、和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血 症，神經性厭食症，肥胖症。本發明化合物同樣還可用作冠狀動脈疾病、血 栓症、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風的治療劑。此外，據信HM74和HM74A受體與炎症有關。炎症代表了對於創傷的 一系列血管、細胞和神經響應。可以將炎症描述為炎症細胞例如單核細胞、 嗜中性粒細胞和粒性白細胞向組織內的移動。這通常伴隨著內皮屏障作用降 低和組織內水腫。與疾病相關的炎症通常被稱作慢性炎症，甚至可以持續終 生。這類慢性炎症可以通過疾病症狀表現出來。因此，抗炎治療的目的在於 減輕慢性炎症，使得癒合和組織修復的生理步驟得以進行。症，特別是關節炎(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、假關節失靈(prosthetic joint failure))、或者胃腸道炎症(例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、以及其它 炎性腸病和胃腸疾病、由感染引起的胃炎和黏膜炎症、由非甾體消炎藥物引 起的腸病)、肺部發炎(例如成人呼吸窘迫症候群、哮喘、嚢性纖維化病、或 慢性阻塞性肺疾患)、心臟發炎(例如心肌炎)、神經組織炎症(例如多發性硬 化)、胰腺炎症(例如與糖尿病及其併發症相關的炎症、腎臟發炎(例如腎小球 腎炎)、皮膚發炎(例如皮炎、銀屑病、溼疹、蕁麻疹、燒傷)、眼部發炎(例 如青光眼)、以及移植器官(例如排異反應)和多器官疾病(例如系統性紅斑狼 瘉、膿毒症)炎症、和病毒或細菌感染的炎性後遺症、以及與動脈粥樣硬化 相關的炎症和接下來出現在例如大腦或缺血性心臟病中的含氧量低的或缺 血性(ischaemic)創傷(包括或不包括再灌注)。具體地說，本發明化合物可用於治療和預防炎症、糖尿病和心血管疾病 或病症，包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、高甘油三酯血症、和混合血脂障礙。煙酸具有明顯的副作用，這可能是歸於其按照高水平(每日的克數量(gramquantities))給藥的緣故。最常見的副作用是強烈的皮膚發紅。在本發明 的某些實施方案中，本發明化合物具有相對於煙酸而言更低的副作用。已經 鑑定HM74A是煙酸的高親和力受體，而HM74是低親和力受體。本發明化 合物可用作具有選擇性的HM74A激動劑或部分激動劑；在這樣的情形下， 本發明化合物對HM74A顯示出比對HM74更高的親和力。式(I)化合物活化HM74A的效能可以採用下述酶和體外全細胞測定加以 證實體外測試為了進行瞬時轉染，將HEK293T細胞(穩定表達SV40大T-抗原的 HEK293細胞)保持在含有10%胎兒小牛血清和2 mM穀氨醯胺的DMEM中。 細胞接種在90 mm培養亞中，在轉染前生長至60-80%融合(18-24小時)。將 人HM74A (GenBankTM登錄號AY148884)亞克隆在哺乳動物表達載體 (pcDNA3; Invitrogen)中，使用Lipofectamine試劑進行轉染。為了進行轉染， 將9昭DNA與30 jil Lipofectamine混和在0.6 ml Opti-MEM (Life Technologies Inc.)中，在室溫下培養30分鐘，然後加入1.6 ml Opti-MEM。 將細胞曝露於Lipofectamine/DNA混合物下5小時，然後加入6 ml 20% (v/v) 胎兒小牛血清的DMEM溶液。細胞在轉染後收穫(harvested)48小時。通過 以50ngml"向介質中補充16小時，完成百日咳毒素治療。全部瞬時轉染研 究涉及受體與Gi,。G蛋白G。,a的共轉染。為了生成穩定的細胞系，上述方法被用於轉染接種在六孔皿中、且生長 至30%融合的CHO-K1細胞。將這些細胞保持在含有10%胎兒小牛血清和2 mM穀氨醯胺的DMEM F-12 HAM介質中。轉染48小時後，將介質用400 jug/ml遺傳黴素(G418， Gibco)補充，進行抗菌素耐受性細胞選4奪。在加入煙 酸之後，穩定表達HM74A的克隆CHO-K1細胞系通過["S]-GTPyS結合測量 力口以確iLP2膜製備-由收穫(harvest)後冷凍於-80。C下的細胞團(cell paste)製備得 到含有P2顆粒部分的質膜。全部步驟在4°C下進行。將細胞小球(pellet)再 次懸浮於lml的10mMTris-HCl和0.1mMEDTA,pH7.5(緩衝液A)中，使用Ultra Turrax勻化20秒鐘，接著通過(5次)25-號針。將細胞裂解物(lysates) 在微量離心機中、在1,000 g下離心IO分鐘，使胞核和未破損細胞形成小球， P2顆粒部分通過在16,000 g下孩史量離心30分鐘進4亍回收。將P2顆粒部分 再次懸浮於緩衝液A中，儲存在-80。C下直到被需要時。35S-GTPyS結合-根據先前所述的方法(Widand， T.和Jakobs, K.H. (1994) MethodsEnzymol. 237,3-13)在室溫下的384-孔中進行測定。簡單地說，製備 標準或測試化合物的稀釋品，然後以體積為10 nl加入至384-孔板中。將膜 (HM74A或HM74)稀釋在測試緩衝液(20 mM HEPES， 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH7.4)中，用皂苦(60 |ig/ml)、 Leadseeker WGA珠(Amersham; 250 jig/ 孔)和10 nM GDP補充，使得加入至各孔中的20 nl體積含有5昭膜。將 [35S]-GTPyS (1170 Ci/mmol, Amersham)稀釋(l:1500)在測試緩沖液中，向每個 孑L中力口入20ji1。加入放射性配體之後，將板密封，脈衝旋轉(pulse spun)，並 在室溫下孵育4小時。在孵育期結束時，在Leadseeker機器(VIEWLUXPLUS; Perkin-Elmer)上讀板，測定特異性結合水平。體內試驗在研究前已禁食至少12天的雄性Spague-Dawley大鼠(200-250 g)中測試 HM74A激動劑。化合物通過靜脈內(5 ml/kg)或經口強飼法(oral gavage)(10 ml/kg)給藥。在給藥前以及給藥後的三個時間點(從給藥後15分鐘至8小時 的時間段)採集血樣(0.3 ml尾部靜脈血)。將每個血樣轉移至肝素試管(Becton Dickinson Microtainer, PST LH)中，離心(l0,000 g， 5分鐘)得到血漿樣本。使 用商購得到的試劑盒(Randox)測定該血漿樣本的非酯化脂肪酸(NEFA)水平。 釆用對血漿NEFA水平的抑制(相對於給藥前的水平而言)表示HM74A激動 劑活性。為了確定HM74A化合物是否顯示出與煙酸相關的發紅響應，將其給藥 於麻醉後的豚鼠。雄性DunkinHartley豚鼠(300-800 g)在用含有鹽酸氯胺酮 (Vetalar, 40 mg/kg i.m.)、賽拉漆(Rompun， 8 mg/kg i.m.)和戊巴比妥鈉(Sagatal, 30mg/kgi.p.)的混合物麻醉之前，禁食12小時。麻醉後，進行氣管造口術， 將動物用室內空氣機械通風(10-12 mL/kg, 60次呼吸/分鐘)。向頸靜脈和頸動 脈插入導管以靜脈內給藥測試化合物，然後分別收集血液。在左耳頂部3-5mm處》文置紅外溫度傳感器(Extech Instruments),在症合藥測試化合物之前5 分鐘至給藥測試化合物後40分鐘內，每分鐘記錄一次溫度測量結果。在Psion 計算機上自動收集數據，然後在Excel表格程序中轉換進行數據分析。在給 藥化合物之前以及之後的頻繁時間點上，通過頸動脈插管採集血樣(0.3ml), 並轉移至含有肝素鋰(lithium heparin)的Microtainer (BD)試管中。樣本在血液 滾筒(roller)上充分混和，然後儲存在冰上，之後在1200 g下離心5分鐘。煙酸(IO mg/kg i.v.)引起相當於10.42 + 1.44 (曲線下面積；隨機單元；n=6) 的耳朵溫度的平均(+ s.e.m.)升高.通過對照，實施例30的化合物(IO mg/kg i.v.) 產生相當於L52 + 0.39(曲線下面積；隨機單元；n-6)的耳朵溫度的平均(十 s.e.m.)升高，減少85%。合成得到根據式(I)的化合物(參見下面的合成實施例)，並在上述的一個 或多個所述試驗中進行測試。所有的實施例化合物均具有4.9 (+/- 0.3對數單 位)或更高的pEC50以及30%或更高的效力。下面例舉了部分具體化合物。一般純化和分析方法質譜(MS)是在使用電噴射陽極電離作用[(ES+ve得到Mtf和M(NEU)+分 子離子]或者電噴射陰極電離作用[(ES-ve得到(M-H)-分子離子]模式的Fisons VG Platform質譜儀上記錄的。& NMR譜使用Bruker DPX 400MHz光譜儀記錄，使用四曱基曱矽烷作 為外標。Biotage 色譜法是指使用由Dyax Corporation銷售的裝置(Flash 40i或 Flash 150i)和預先用KPSil裝填的柱進行純化。質量定向自動化製備(Mass directed autoprep)是指這樣一種方法其中物 質通過高效液相色譜法、在HPLCABZ + 5 |am柱(5 cm x 10 mm i.d.)上使用 0-lo/。HCO2H的水溶液以及95。/。MeCN、 5%水(0.5% HC02H)進行純化，採用 下述梯度洗脫條件0-1.0分鐘5。/。B, 1.0-8.0分鐘5~>30%B, 8.0-8,9分鐘 30%B， 8.9-9.0分鐘30—95%B， 9.0-9.9分鐘95%B, 9.9-10分鐘95—0%B, 流速為8 ml分鐘"(體系2)。Gilson202-部分收集器在檢測感興趣的質量峰時 由VG Platform質譜儀啟動。製備性h.p丄c.是指這樣一種方法其中物質通過高效液相色譜法、在 HPLCABZ+ 5 |im柱(IO cm x 21.2 mm i.d.)上使用0.1% HC02H的水;容液(A)和MeCN (0.5% HC02H) (B)進行純化，採用具有下述梯度體系表達為"x至y" 的一4殳梯度洗脫條件0-1.45分鐘x。/。B， 1.45-20分鐘x—y。/。B， 20-24分鐘 y—95%B， 24-30分鐘95%B， 32-34分鐘95—x%B，流速為8 ml分鐘"。Gilson 233部分收集器由UV(254 nm)啟動。SPE (固相萃取)是指採用由International Sorbent Technology Ltd銷售的柱。Strata Phenyl SPE是指使用由Phenomenex銷售的柱。將化合物裝填在預 先經MeCN調節(conditioned)、然後用5% MeCN的水溶液平衡的柱上。將 化合物用0.1% HC02H的水溶液和MeCN (0.5% HC02H)，按照適宜的梯度 在Combiflash Optix 10上洗脫。如上所示，發現式(I)化合物可用於人藥或獸藥，特別是用作HM74A激 活劑用於控制血脂障礙和高脂蛋白血症。因此，本發明另 一 方面提供了式(I)化合物或其生理學功能的衍生物用於 人藥或獸藥，特別是用於治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症例 如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、和高甘油三酯血症，n型糖尿病，i型糖 尿病，胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食症，肥胖症。本發明化合物同 樣被提供用於治療冠狀動脈疾病、血栓症、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管 疾病和中風。本發明另 一方面提供了式(i)化合物或其生理學功能的衍生物用於製備 治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂障礙和混 合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、 動脈硬化、和高甘油三酯血症，n型糖尿病，i型並唐尿病，胰島素耐受性， 高脂血症，神經性厭食症，肥胖症的藥物。本發明化合物同樣被提供用於治 療冠狀動脈疾病、血栓症、心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風。應該理解的是，本文中的治療延伸包括預防、防止症狀的復發和抑制以 及對已確診病症的治療。根據本發明另一方面，提供了式(n)化合物及其生理學功能的衍生物，R2其中W選自氫以及可任選被一個或多個選自CN和CF3中的基團取代的c"4坑基;R"選自未被取代的Cwo烷基、被一個或多個選自氟和CN中的基團取 代的Cw。烷基、C5鏈烯基、直鏈Q鏈烯基、以及被環烷基取代的d—4烷基；和R3選自卣素和CN; 在製備用於治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症的藥物中的用 途。具體地，所述用途為提供式(II)化合物在製備用於治療糖尿病血脂障礙 或混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，II型糖尿病，I型糖尿病， 胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食症，肥胖症，冠狀動脈疾病，血栓症， 心絞痛，慢性腎衰竭，中風以及心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、 和高甘油三酯血症的藥物中的用途。在本發明一實施方案中，提供了式(II)化合物用於治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症。具體地，所述用途為提供式(n)在製備用於治 療糖尿病血脂障礙或混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，II型糖尿 病，I型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食症，肥胖症，冠狀 動脈疾病，血栓症，心絞痛，慢性腎衰竭，中風以及心血管疾病包括動脈粥 樣硬化、動脈硬化、和高甘油三酯血症的藥物中的用途。在具體實施方案中，W選自氫、d-4烷基、CH2CN和(CH2)3CF3。在 更具體的實施方案中，Ri選自氫和曱基。在某些實施方案中，W選自未被取代的Cwo烷基、被一個或多個選 自氟和CN中的基團取代的Cwo烷基、Cs鏈烯基、直鏈Q鏈烯基、以及被 環烷基取代的CM烷基。具體地，W選自未被取代的Cw。烷基、具有一 個或多個CN取代基的Cw烷基、具有一個或多個氟取代基的Q.u)烷基、C5 鏈烯基、直鏈Ct鏈烯基、以及被環烷基取代的Cw烷基。更具體地，W選 自未被取代的Cwo烷基；(CH2)wCN;具有一個或多個氟取代基的Cw烷基；C5鏈烯基；以及被環烷基取代的CM烷基。最具體地，W選自未被取代 的Cw正烷基，例如戊基；(CH2)wCN，例如(CH2)CN或(CH2)3CN;具有一 個或多個氟取代基的(:3.4烷基，特別是其中末端碳完全用氟飽和的Cw烷基， 例如(CH2)2.3CF3;以及Cs鏈烯基，特別是其中僅有一個雙鍵的Cs鏈烯基， 例如其中雙鍵位於第四個和第五個碳之間的Cs鏈烯基(末端鏈烯基)。在具體實施方案中，R 表示卣素。更具體地，113選自氯和溴。最具體地， R3表示氯。用於治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症、或者製備用於治 療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症的藥物的具體化合物包括 (8-氯-2，6-二氧代-l，2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙腈、 3-丁基-8-氯-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 8-氯-l-曱基-3-戊基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 8-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-溴-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 8-氯-l-丙基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、3- 丁基-8-氯-l-甲基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 (3-丁基-8-氯-2，6-二氧代-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈、 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-l,3-雙(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、4- (8-氯-l-甲基-2,6-二氧代-l，2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈、 8隱氯-l-乙基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 l-曱基-2,6-二氧代-3-戊基-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈、 8-氯-3-丙基-l-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-(3-曱基丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-丙基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮、3- 丁基-l-曱基-2,6-二氧代-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-腈、 8-氯-3-(4-戊烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 8-氯-3-己基-3,7-二氫-lH-噪呤-2，6-二酮、4- (8-氯-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈、8-氯-3-己基-l-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2，6-二酮、3- 丁基-8-氯-1-乙基-3，7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮、 [8-氯-3-(2-環丙基乙基)-2,6-二氧代-2,3,6，7-四氫-lH-噤呤-l-基]乙腈、 (8-氯-2,6-二氧代-3-丙基-2，3，6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈、 8-氯-l-(4，4,4-三氟丁基)-3-(2，2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 2,2'-(8-氯-2,6-二氧代-6,7-二氫-lH-嘌呤-l，3(2H)-二基)二乙腈、 8匿氯-l-曱基-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、 8-氯-3-(2-環己基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 1，3-二丁基-2,6-二氧代-2,3，6，7-四氬-lH-嘌呤-8-腈、 1,3-二丁基-8-碘-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、8-氯-3-(4-甲基戊基)-3,7-二氬-lH-噤呤-2，6-二酮、8-氯-3-(6-曱基庚基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-辛基-3，7-二氬-lH-噪呤-2，6-二酮、8-氯-3-癸基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮、8-氯-3-(環己基曱基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮、(+A)-8-氯-3-(3-甲基戊基)-3，7-二氬-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-(2-環戊基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-(環丙基曱基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、(+/-)-8-氯-3-(2-曱基丁基)-3,7-二氬-111-嘌呤-2，6-二酮、(+/-)-8-氯-3-(2-曱基戊基)-3，7-二氬-111-嘌呤-2,6-二酮、8-氯-3-(環丁基甲基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、8-氯-3-(環戊基曱基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-(3-環丙基丙基)-3，7-二氬-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-(2-環丁基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、8-氯-3-(4-氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮、8-氯-3-(3-氟丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、8-氯-3-(5-氟戊基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、4- (8-氯-l-曱基-2，6-二氧代-l,2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈、 3-(3-丁烯-l-基)-8-氯-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮、 6-(8-氯-2,6-二氧代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-2，2-二甲基己腈、8-氯-3-(6-氟己基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮、 8-氯-3-乙基-l-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮。應該理解的是，本發明該方面包括這些具體實施方案的任何組合，並且 覆蓋針對式(II)化合物的上述具體取代基的所有組合。此外，本發明提供了式(I)化合物或其生理學功能的衍生物在製備用於治 療關節炎性疾病或病症，特別是關節炎(例如類風溼性關節炎、骨關節炎、 假關節失靈)、或者胃腸道炎症(例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、以及其它 炎性腸病和胃腸疾病、由感染引起的胃炎和黏膜炎症、由非甾體消炎藥物引 起的腸病)、肺部發炎(例如成人呼吸窘迫症候群、哞喘、嚢性纖維化病、或 慢性阻塞性肺疾患)、心臟發炎(例如心肌炎)、神經組織炎症(例如多發性硬 化)、胰腺炎症(例如與糖尿病及其併發症相關的炎症、腎臟發炎(例如腎小球 腎炎)、皮膚發炎(例如皮炎、銀屑病、溼疹、蕁麻滲、燒傷)、眼部發炎(例 如青光眼)、以及移植器官(例如排異反應)和多器官疾病(例如系統性紅斑狼 瘡、膿毒症)炎症、和病毒或細菌感染的炎性後遺症、以及與動脈粥樣硬化 相關的炎症和接下來出現在例如大腦或缺血性心臟病中的含氧量低的或缺 血性創傷(包括或不包括再灌注)的藥物中的用途。在另一或替代方面，提供了治療患有由HM74A受體激活不足所引起的 病症或者受益於激活HM74A受體的病症的人或動物的方法，所述方法包括 向所述人或動物對象給藥有效量的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或 溶劑化物。同樣應該理解的是，本發明該方面包括這些具體實施方案的任何組合， 並且覆蓋針對式(I)化合物的上述具體取代基的所有組合。更具體地，本發明提供了治療脂類代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血 症例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血 管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I 型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食症，肥胖症的方法，所述 方法包括向所述人或動物對象給藥有效量的式(I)化合物或其生理學上可接 受的鹽或溶劑化物。同樣，這些化合物還可用於治療冠狀動脈疾病、血栓症、 心絞痛、慢性腎衰竭、周圍血管疾病和中風的方法中，所述方法包括向所述 人或動物對象給藥有效量的式(I)化合物。獲得理想生物效應所需的HM74A調節劑的量當然取決於各種因素，例如給藥模式和接受者具體的臨床病症。 一般來說，日劑量可以為0.1 mg - 1 g/kg，通常為0.1 - 100 mg/kg。靜脈內給藥劑量可以例如為0.01 mg - 0.1 g/kg, 通常為0.01 mg - 10 mg/kg,其可以方便地通過0.1嗎-1 mg/分鐘輸注給藥。 適合上述目的的輸注液體可以含有例如0.01 (ig- 0.1 mg/毫升。單位劑量中可 以含有例如0.01 |ug - 1 gHM74A調節劑。因此，注射安瓿中可以含有例如 0.01嗎-0.1 g, 口服單位劑量製劑例如片劑或膠嚢劑中可以含有例如0.1 mg -lg。當本發明化合物以上述劑量範圍給藥時，未發現/預期到毒性效應。本發明化合物本身可用於治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或 者受益於激活該受體的疾病，其實例是將本發明化合物與可接受載體以藥物 製劑的形式存在。當然，所述載體在能與製劑中其它成分配伍方面必須是可 接受的，同時對接受者必須無毒。所述載體可以是固體或液體、或者兩者兼 有，可以將HM74A調節劑製備成單位劑量製劑形式，例如片劑，其中含有 0.05重量％-95重量％的HM74A調節劑。所述製劑包括那些適合口服、直腸、局部、口腔(例如舌下)和腸胃夕卜(例 如皮下、肌內、皮內或靜脈內)給藥的製劑。根據本發明還提供了製備這類藥物組合物的方法，所述方法包括將各種 成分進行混和。適合口服給藥的製劑可以以個別的單位形式存在，例如各自含有預定量 的HM74A調節劑的膠嚢劑、扁嚢劑、錠劑或片劑；粉劑或顆粒劑形式；在 水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或者水包油或油包水乳劑形式。一般來說，通過將活性HM74A調節劑與液體或細分的固體載體、或者兩者兼 有進行均勻且緻密的混和，然後如果需要的話，使產品成型，這樣可以製備 得到上述製劑。例如，片劑可以通過將HM74A調節劑的粉末或顆粒與任選 的一種或多種輔助成分壓制或成型而製備得到。壓製片劑可以通過在適宜的 機器中將自由流動(free-flowing)形式的本發明化合物例如任選與(一種或多 種)粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑和/或分散劑混合的粉末或 顆粒進行壓制而製備得到。模製(Moulded)片劑可以通過在適宜的機器中將用 惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物進行模製而製備得到。口服給藥的片劑和膠嚢劑中可以含有常規賦形劑例如粘合劑，如糖漿、 阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、澱粉粘液或聚乙烯吡咯烷酮；填充 劑，如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，如馬鈴薯澱粉、交聯羧曱基纖維素鈉或澱粉羥乙酸鈉；或者潤溼劑，如十二烷基硫酸鈉。片 劑可以按照本領域熟知的方法包衣。口服液體製劑可以是例如水性或油性混 懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前與水或其 它適宜載體重構(constitution)的乾燥產品形式。這種液體製劑可以含有常規 添加劑例如助懸劑，如山梨糖醇糖漿、曱基纖維素、葡萄糖/食用糖糖漿、 明膠、羥曱基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氫化食用脂；乳化 劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含 有食用油)，3口杏4二油、分餾初卩子油(fractionated coconut oil)、油'I"生酯、丙二 醇或乙醇；或者防腐劑，如對羥基苯曱酸甲酯或丙酯或者山梨酸。如果適合 的話，製劑中還可以含有緩衝鹽、調味劑、著色劑和/或甜味劑(例如甘露醇)。適合口腔(舌下)給藥的製劑包括在調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或 西黃蓍膠)中含有HM74A調節劑的錠劑、以及在惰性基質例如明膠和甘油或 者蔗糖和阿拉伯膠中含有HM74A調節劑的軟錠劑。適合腸胃外給藥的本發明製劑通常包括HM74A調節劑的無菌含水制 劑，所述製劑可與預期接受者體內的血液等滲。這些製劑可以通過靜脈內給 藥，當然還可以通過皮下、肌內、或皮內注射實現。這類製劑通常可以通過 將HM74A調節劑與水進行混和，然後將所得到的溶液滅菌並使其與血液等 滲而製備得到。根據本發明的可注射組合物通常含有0.1-5% w/wHM74A調 節劑。因此，可以將含有本發明化合物的適合腸胃外給藥的本發明製劑配製成 通過快速濃注(bolus injection)或連續輸注進行腸胃外給藥的形式，並且可以 以單位劑量形式存在，例如安瓿、小瓶(vials)、小體積輸液或者預裝注射器 形式，或者以具有添加的防腐劑的多劑量容器形式存在。所述組合物可以採 取例如在水或非水載體(vehicles)中的溶液劑、混懸劑、或乳劑形式，並且可 以含有各種配製製劑例如抗氧化劑、緩衝劑、抗微生物劑和/或毒性調節劑。 或者，所述活性成分可以為在使用之前與適宜載體例如無菌無熱原的水重構 的粉末形式。所述乾燥固體形式可以通過將無菌粉末無菌填入單獨的無菌容 器中製備得到，或者通過將無菌溶液無菌填入各容器中，然後再凍幹而製備 得到。適合直腸給藥的製劑可以以單位劑量栓劑形式存在。所述單位劑量栓劑可以通過將HM74A調節劑與 一種或多種常規固體載體例如可可豆脂或甘油 酯混和，然後再使所得到的混合物成型而製備得到。適合局部應用至皮膚的製劑可以採取軟膏劑、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠 劑、噴霧劑、氣霧劑、或油劑形式。可使用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚 乙二醇、醇類、以及其中的兩種或多種的混合物。所述HM74A調節劑通常 以佔組合物0.1-15% w/w、例如0.5-2% w/w的濃度存在。本文所使用的局部給藥包括吹入和吸入給藥。用於局部給藥的各種類型 的製劑實例包括軟膏劑、乳劑、洗劑、粉劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣霧劑、 膠嚢劑、用於吸入器或吹入器中的藥筒或者滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)。軟膏劑和乳劑可以通過例如使用水性或油性基質，同時加入適宜的增稠 劑和/或膠凝劑和/或溶劑配製得到。因此，這類基質可以例如包括水和/或油 例如液體凡士林或者植物油例如花生油或蓖麻油或者溶劑例如聚乙二醇。可 使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、微 晶蠟和蜂蠟。洗劑可以使用水性或油性基質配製得到，並且一般來說，還可以含有一 種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。用於外敷的粉劑可以藉助於適宜的粉末基質例如滑石、乳糖或澱粉形 成。滴劑可以使用水性或非水性基質配製得到，並且還可以含有一種或多種 分散劑、增溶劑或助懸劑。噴霧組合物可以被配製成例如水溶液劑或混懸劑形式或者由加壓包裝 中藉助適宜的推進劑遞送的氣霧劑，其中推進劑例如二氯二氟曱烷、三氯氟 曱烷、二氯四氟乙烷、1,U,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1，2-四氟乙烷、二氧化碳 或其它適宜的氣體。可以將用於吸入器或吹入器中的膠嚢劑和藥筒(cartridges)(例如明膠)酉己 製成包含本發明化合物與適宜的粉末基質例如乳糖或澱粉的粉末的混合物。根據本發明的藥物組合物還可以與其它的治療劑組合(combination)使 用，例如與其它類型的血脂障礙藥物(例如斯特汀、貝特類(fibrates)、膽汁酸 結合樹脂或煙酸)組合使用。本發明化合物可以與一種或多種其它治療劑組合使用，例如與其它類型 的血脂障礙藥物組合使用，如3-羥基-3-曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑(斯 特汀)或貝特類或膽汁酸結合樹脂或者煙酸。因此本發明另 一 方面提供了所述組合(combination)在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益 於激活該受體的疾病中的用途，以及式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物或生理學功能的衍生物在製備用於聯合治療(combination therapy)脂類 代謝障礙包括血脂障礙或高脂蛋白血症例如糖尿病血脂障礙和混合血脂障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、 和高甘油三酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血症， 神經性厭食症或肥胖症的藥物中的用途。當本發明化合物與其它治療劑組合使用時，這些化合物可以通過任何常 規途徑依次或者同時給藥。前面所稱的組合可以方便地通過使用藥物製劑的形式來實現，因此含有 上述組合以及任選的可藥用載體或賦形劑的藥物製劑構成了本發明另 一方 面。這類組合中的單獨組分可以以單獨或合併的藥物製劑形式依次或同時給 藥。當被組合在同一製劑中時，應該理解這兩種組分必須是穩定的，並且能 夠彼此配伍以及與製劑中的其它組分同樣能夠配伍，並且還可以配製用於給 藥。當分別配製時，它們可以以任意的常規製劑形式(通常是本領域針對這 類化合物已知的方式)提供。當與對抗相同疾病的第二治療劑組合時，每種組分的劑量可以與化合物 單獨使用的劑量不同。適宜的劑量可以方便地由本領域技術人員加以確定。因此，本發明另一方面提供了含有式(i)或(n)化合物或其生理學上可接 受的鹽或溶劑化物與其它治療活性劑的組合。.前面所稱組合可以方便地通過使用藥物製劑的形式來實現，因此含有上 述組合與真可藥用載體的藥物製劑構成了本發明另 一方面。本發明化合物具有有益的作用持續時間。 本發明化合物及其鹽和溶劑化物可以按照下文中所述的方法製備，這構 成了本發明的另一方面。方法A:根據本發明的製備其中W是H或者與R"相同、和W是C1的式(I)或式(n)化合物的方法，所述方法包括i) 使用烯丙基溴烷基化鳥嘌呤ii) 使用亞硝酸鈉重氮化，接著再水解形成黃噤呤m)氯化iv) 在N3上烷基化和/或在Nl和N3上二烷基化v) 鈀催化除去烯丙基方法B:根據本發明的製備其中R 是CN的式(I)或式(II)化合物的方法，所述方 法包括方法A中的步驟(i)和(ii),接著R2-x0, N' HK2C03 DMF(iii)(vii)R1、Pd(PPhj)4嗎啉R2斷YN\ ri-xO, N' IR2Na2C03或K2C03 O^^N DMF I(IV)(v)(vi)1) HO-NH2,HCI1) LiHMDS DMFR1、N「 Y \ IR2M. 吡啶 N ^-2) Ac20R1、 一M人工hR2iii)在N3上烷基化ONaN02AcOH, H20⑨r-x，鹼 DMFPd(PPh山,嗎啉 (v)H .Niv) 在Nl上烷基化v) 通過用LiHMDS鋰化和DMF猝滅，在C8上形成醛vi) 將醛轉化為腈vii) 鈀催化除去烯丙基方法C:根據本發明的製備其中R 是Cl或Br的式(I)或式(II)化合物的方法，所 述方法包括方法B中的步驟(i)-(iv),接著formula see original document page 24i) NCS或NBS DMFH) Pd(PPh3)4 i) 在C8上用NCS或NBS卣化ii) 鈀催化除去烯丙基方法D:根據本發明的製備其中W是CN的式(I)或式(II)化合物的方法，所述方 法包括方法B中的步驟(i)-(iv)，接著formula see original document page 24(vi)R2DIPEA PyBOP 2M NH3DMFV)形成酯Vi)甲基酯的水解vii)將酸轉化為醯胺viii) 將醯胺轉化為腈ix) 鈀催化除去烯丙基方法E:根據本發明的製備其中W是c1的式(i)或式(ii)化合物的方法，所述方 法包括Pd(OH)2/ H2 50 Psi (iii)i) 在N3上烷基化ii) 在Nl上烷基化iii) 脫千基反應iv) 在c8上氯化方法F:根據本發明的製備其中W與W不同、且rs是ci的式(i)或式(ii)化合物 的方法，所述方法包括方法A中的步驟(i)-(iv)，接著v) 在Nl上烷基化vi) 鈀催化除去烯丙基方法G:根據本發明的製備其中r1與r2不同、和r3是Cl的式(i)或式(ii)化合物的方法，所述方法包括方法F中的步驟(i)-(v)(其中方法F中的R2具體為SEM 或MEM),接著formula see original document page 26vi) 裂解MEM或SEM保護基團vii) 在N3上烷基化，接著鈀催化除去烯丙基方法H:根據本發明的製備其中W是C1、 Br、 I或F的式(I)或式(II)化合物的方 法，所述方法包括方法B中的步驟(i)-(iv),接著formula see original document page 26V)鈀催化除去烯丙基vi)在C8上使用NCS、 NBS或MS卣化方法I:根據本發明的製備其中W是H或烷基、W是烷基、和W是C1的式(1)或式(II)化合物的方法，所述方法包括:formula see original document page 26i) 形成嘧t定二酮ii) 亞硝基化iii) 使用Na2S204或者類似的還原劑還原iv) 形成黃嘌呤v) 在Nl上烷基化(任選)vi) 在C8上使用NCS卣化如果適合或者需要的話，作為任意一種上述合成方法中的最後步驟，可 以將所得到的式(I)或式(II)化合物轉化為生理學上可接受的鹽形式，或者反 之亦然，將一種鹽形式轉化為另 一種生理學上可接受的鹽形式。縮寫THF 四氬呋喃Ac 乙醯基DCM 二氯曱烷DMEM Dulbecco改進的Eagle培養基HEPES 4-(2-羥基乙基)哌溱-l-乙磺酸DMSO 二曱亞石風NBS N-溴代琥珀醯亞胺NCS N-氯代琥珀醯亞胺NIS N-》典^^琥珀醯亞胺DMF 二曱基甲醯胺LiHMDS 六曱基二甲矽烷基氨基化鋰DBAD 偶氮二羧酸二千基酯DIPEA 二異丙基乙基胺PyBOP 苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷錯(tripyrrolidinophosphonium)六氟碌酸鹽MEM 曱氧基乙氧基曱基SEM 2-(三曱基曱矽烷基)乙氧基曱基TFA 三氟乙酸RT 室溫A 加熱利用下述非限制性實施例對本發明進行示例性說明合成實施例實施例1: 8-氯-3-〖4-戊烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 2-氨基-7-(2-丙烯-l-基)-l,7-二氫-6H-嘌呤-6-酉同在室溫、氮氣氛下，將含有鳥苷(20g, 0.071mol)、烯丙基溴(14.7ml， 0.169mol)和無水DMSO (100ml)的混合物攪拌18小時。以一批加入濃HC1 (50ml, 37%)，將混合物攪拌45分鐘後，傾入MeOH(600ml)中。該曱醇溶液 用2M NaOH (aq)溶液中和，通過過濾收集所得到的白色沉澱。該白色固體 在50°C下真空乾燥18小時，得到標題化合物(16g粗產物，119%)。 m/z 192.2 [MH+]。b) 7-(2-丙烯-1 -基)-3 ，7-二氫-1 H-嘌呤-2,6-二酮將2-氨基-7-(2-丙烯-l-基)-l，7-二氫-6H-嘌呤-6-酮(40g, 0.209mol)在 AcOH (900ml)和水(100ml)中的混合物在55°C下加熱。逐滴加入亞硝酸鈉 (57.74g, 0.837mol)的水(100ml)溶液。注意有毒氣體。加料完畢後(大約25分 鍾)，反應混合物冷卻至環境溫度，然後濃縮至其初始體積的大約1/3。加入 水(500ml)，所得到的沉澱通過過濾收集。殘餘物用水洗滌，然後在50。C下 用P20s真空乾燥2小時，得到標題化合物(17.20g)。含水部分濃縮後，加入水(100ml)。所得到的固體再次過濾並乾燥。這次得到更多的標題化合物 (2.31g)。合併產物(19.52g,490/。)。 m/z 193.2 [MPT]。c) 8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮向7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮)(10.52g， 54.7mmol)的無 水DMF (60ml)溶液中加入NCS (8.04g, 60.2mmo1)。反應混合物在氮氣氛、 20。C下攪拌6小時。反應混合物真空濃縮得到琥珀色油狀物。加入MeOH, 放置18小時。所得到的殘餘物過濾並真空乾燥，得到標題化合物(7.69g， 62%)。 m/z 227.2 [MH^。d) 8-氯-3-(4-戊烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(0.10g， 0.44mmol)溶 解於含有碳酸鈉(0.12g, 0.49mmol)和5-溴戊烯(0.07g, 0.49mmol)的DMF (1.5ml)中，混合物攪拌18小時。烷基化完畢後，加入嗎啉(0.5ml)和四(三苯 基膦)4巴(0) (0.08g, 0.07mmo1)，繼續攪拌3.5小時。反應用乙酸乙酉旨(10ml)稀 釋，依次用2N鹽酸(2x5ml)和鹽水(3x5ml)洗滌，分離有機相，乾燥(MgS04) 並濃縮。將粗產物懸浮於甲醇(2ml)中，然後在氨基丙基SPE(5g)上純化，先 用曱醇洗脫，再用5%乙酸的曱醇溶液洗脫，濃縮後分離得到為白色固體的 標題化合物(0.039g， 35%)。 NMR; (400MHz, d6-DMSO) 1.75 (m, 2H)， 2.05 (m, 2H), 3.85 (t， 2H， J=7Hz), 4.95 (m, 1H)， 5.05 (m， 1H)， 5.8 (m, 1H)， 11.1 (br s, 1H): 一個可交換質子未觀察到5H 13; m/z 255 [MlT]。實施例2: 8-氯-3-己基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮使用己基碘化物，按照類似於實施例1的方式製備，得到標題化合物。 麗R; Sh(400MHz, d6-DMSO) 0.85 (t， 3H， J=7Hz), 1.25 (br s, 6H)， 1.6 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J=8Hz), 11.2 (br. s, 1H), —個可交換質子未觀察到& 13; m/z 271 [MH^。實施例3和4:〖8-氯-2,6-二氣代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙腈和 2,2'-(8-氯-2,6-二氧代-6、7-二氫-lH-嘌呤-l,3(2H)-二基)二乙腈formula see original document page 30a) [8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-l，2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙腈和 2,2'-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-6，7-二氫-lH-嘌呤-l,3(2H)-二基]二乙腈formula see original document page 30、將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(0.445g， 2.0mmol)的 DMF (8ml)溶液用碳酸鈉(0.18g, 1.7mmol)和溴代乙腈(0.1ml， 1.4mmol)處理。 攪拌後的混合物在70。C下加熱3小時，然後冷卻至50。C,進一步用溴代乙 腈(0.06ml， 0.8mmol)處理。混合物在50°C下繼續保持2小時，然後冷卻至環 境溫度並蒸發至幹。殘餘物用1M鹽酸水溶液(20ml)處理，並用乙酸乙酯 (2x50ml)萃取。合併有機部分，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘餘物溶解於 二氯曱烷(2ml)中，20分鐘後，濾出生成的沉澱固體(未反應的8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氫-111-噪呤-2,6-二酮)，進一步用二氯曱烷洗滌。濾液真空濃縮 後，經快速色鐠法處理，使用梯度洗脫為1:3至4:1的乙酸乙酯/環己烷作為 洗脫劑。得到兩個標題化合物[8-氯-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-1-基)-1，2,6,7-四氫-3^1-嘌呤-3-基]乙腈白色固體(0.084g， 16%); m/z 266 [MH^。2,2'-[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1 -基)-6,7-二氫-1 H-嘌呤-1，3(2H)-二基]二乙腈白色固體(0.195g, 32%); m/z 305 [Mtf ]。b) (8-氯-2，6-二氧代-l，2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)乙腈
formula see original document page 31
將[8-氯-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-1 -基)-1,2，6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙腈 (0.084g, 0.32mmol)的THF (5ml)溶液通過連續向反應混合物施加真空和氮氣 壓除去氣體。溶液依次用嗎啉(0.3ml， 3.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(0) (0.03g, 0.03mmol)處理。2小時後，混合物用2M鹽酸水溶液(3ml)和氯仿(5ml)處理。 混合物分離後，蒸發有機相。產物由殘餘物中使用質量定向(mass-directed) HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(0.018g, 25%)。 NMR5h(400MHz, d6-DMSO) 4.95 (s, 2H)， 11.49 (s, 1H)， 14.63 (br. s， 1H); m/z 226 [MH+]。c) 2,2'-(8-氯-2,6-二氧代-6,7-二氫-lH-嘌呤-l,3(2H)-二基)二乙腈
formula see original document page 31
使用合成(8-氯-2,6-二氧代-1,2,6，7-四氫-3H-噤呤-3-基)乙腈所描述的條 件，由2,2'-[8-氯-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-6，7-二氫-lH-嘌呤-l,3(2H)-二基] 二乙腈製備得到標題化合物。得到為白色固體的標題化合物0.06g (4%); NMR 5"400MHz, d6-DMSO) 4.88 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), NH未觀察到5H 14; m/z282 [MNH4+]。實施例5: 8-氯-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮使用3-溴-l,l,l-三氟丙烷作為烷基化試劑，按照類似於實施例3的方式 製備，得到標題化合物。麗R 5h(400MHz, d6-DMSO) 2.64-2,76 (m, 2H)， 4.12 (t, 2H, J=7Hz), 11.30 (s， 1H), 14.46 (br. s, 1H); m/z 283 [MH+]。實施例6: 8-氯-3-(Z2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮of使用2-溴-l,l，l-三氟乙烷作為烷基化試劑和碳酸氫鈉作為鹼，按照類似 於實施例3的方式製備，得到標題化合物。5h(400MHz, d4-MeOD) 4.68 (q, 2H, J=8.5Hz); m/z 267.1 [M誦H]—。實施例7和8: 8-氯-3-(4，4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮和8-氯-U-雙(4,4,4-三氟丁基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-(4,4，4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮 和8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-l,3-雙(4，4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 33
將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮(1.5g, 6.64mmol)、碳 酸鈉(844mg, 7.9mmol)和4-溴-l,l,l-三氟丁烷(1.39g, 7.3mmol)在二甲基甲醯 胺(25ml，乾燥)中攪拌7天。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相 分離後用鹽酸(2N)、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並蒸發至幹。粗產物用乙醚研 磨，固體通過過濾收集，得到為白色固體的8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-(4,4,4-三 氟丁基)-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮(1.23& 57%)。 m/z 337 [MH+]。濃縮後的濾液在二氧化矽、SPE柱(20g)上色鐠處理。用環己烷:乙酸乙 酯(10:1至2:1)洗脫，得到為漿狀物的8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-l,3-雙(4，4,4-三氟 丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(480mg， 16%)。 m/z 447 [MH+]。b) 8-氯-3-(4，4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-(4，4，4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮 (84mg, 0.25mmol)和嗎啉(220pl， 2.5mmol)用氮氣在四氫呋喃(3ml)中除氣，然 後加入四(三苯基膦)4巴(0)(29mg，0.025mmo1)，反應在室溫下攪拌過夜。通過 過濾收集白色沉澱，用四氫呋喃和乙醚洗滌，得到標題化合物的嗎啉鹽 (59mg)。將其用2N HC1和曱醇處理，溶劑蒸發至幹，然後重新溶解於 DMSO/MeOH中，通過製備性HPLC純化，使用10-40%梯度洗脫，得到標 題化合物(llmg, 14.9%)。畫R 5H (400MHz, d、MeOD) 1.92-2.03 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 4.06 (t, 2H, J=7Hz); m/z 297 [MlT]。c) 8-氯-l,3-雙(4,4，4-三氟丁基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 34將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-l,3-雙(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二 酮(478mg， 1.1mmol)和嗎啉(937nl， llmmol)用氮氣在四氫呋喃(10ml)中除氣， 然後加入四(三苯基膦)釔(0)(123mg, O.llmmol),反應在室溫下攪拌過夜。反 應混合物在二氯曱烷和鹽酸2N之間分配。有^L相分離後，濃縮得到粗產物。 將其通過氨基丙基SPE (5g)純化，然後由乙腈重結晶，得到標題化合物 (75.5mg, 16.9%)。麗R. SH(400MHz, CDC13) 1.96-2.13 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, 4H), 4.15-4.23 (m， 4H), 12.94 (br. s， 1H); m/z 407 [MHT]。實施例9: 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 34a) 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 34將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(1.5g, 6.64mmo1)、碳 酸鈉(844mg， 7.9mmol)和曱磺酸2-環丙基乙酯(1.19g, 7.3mmol)在80。C下的二 曱基曱醯胺(25ml，無水)中攪拌2天。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分酉己。 有機相分離後，用鹽酸(2N)、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並蒸發至幹。粗產物用乙醚研磨，通過過濾收集固體，得到為白色固體的標題化合物(0.96g, 49%)。 m/z295 [Mlf]。b) 8-氯-3-(2-環丙基乙基)-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮將8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮 (74mg, 0.25mmol)和嗎啉(220W, 2.5mmol)用氮氣在四氫呋喃(3ml)中除氣，然 後加入四(三苯基膦)4巴(0)p9mg,0.025mmo1),反應在室溫下攪拌過夜。通過 過濾收集白色沉澱，用四氫呋喃和乙醚洗滌，得到標題化合物的嗎啉鹽 (52mg)。將其用2N HC1和曱醇處理，溶劑蒸發至幹，然後重新溶解於 DMSO/MeOH中，通過製備性HPLC純化，使用10-40%梯度洗脫，得到標 題化合物(22mg, 34,6%)。 NMR 5H (400MHz, d4-MeOD) 0.00-0.05 (m, 2H), 0.37-0.43 (m， 2H), 0.67-0.77 (m， 1H)， 1.61 (q, 2H， J=7Hz), 4.06-4.11 (m, 2H); m/z255 [MH+]。實施例10: 3-丁基-8-氯-3.7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a)3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮向3-丁基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(3.34g， 13.4mmol) 的無水DMF (19ml)溶液中加入NCS (1.97g， 14.8mmo1),然後在室溫和氮氣 氛下攪拌22小時。混合物真空濃縮，得到黃色固體，過濾後用曱醇洗滌。 濾液濃縮後重複上述步驟。濾液最後一次洗滌後，通過SPE(Si，20g)柱純化， 用1:1的EtOAc:環己烷洗脫。合併的固體真空乾燥後，得到標題化合物(2.42g， 64%); m/z 283.3 [MH4]。b) 3-丁基-8-氯-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將3- 丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1 -基)-3，7- 二氫-1H-嘌呤-2,6- 二酮(1 OOmg， 0.35mmol)在無水THF (4ml)和無水DMSO (0.4ml)中的溶液用Pd(PPh3)4 (61mg, 0.053mmol)處理。混合物在輕度真空下除氣，加入嗎啉(308iiL, 3.5mmo1)，在室溫和氮氣氛下攪拌4小時。黃色溶液在2MHC1 (aq)和EtOAc 之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。殘餘物溶於 (taken up)MeOH中，通過氨基丙基SPE (5g)，用MeOH洗脫，再用 5。/。AcOH/MeOH洗脫。各部分產物合併後真空濃縮，得到為灰白色固體的標 題化合物(30mg, 35%)。 NMR; 5H(400MHz, d6-DMSO) 0.89 (t, 3H, J=7.5Hz)， 1.23-1.34 (m, 2H)， 1.55-1.65 (m， 2H), 3.85 (t, 2H, J=7Hz), 11.17 (s, 1H)， 14.37 (br.s, 1H);m/z 243.3 [MH+]。實施例11: 8-氯-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮將3-丙基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(J. Med. Chem， 1993, 36 (10), 1380-6) (0.3g, 1.5mmol)和N-氯代琥珀醯亞胺(0.21g, 1.5mmol)溶解於DMF(5ml)中，溶液攪拌5小時。溶液濃縮後，固體殘餘物用曱醇洗滌，過濾得到 為白色固體的產物(0.148g, 42%)。 NMR; SH(400MHz, d6-DMSO) 0.85 (t, 3H, J=7Hz), 1,65 (m, 2H), 3.8 (t, 2H, J=7Hz), 11,2 (s, 1H), 一個可交換質子未觀察 到5Hl3;m/z229 [畫+]。實施例12: 8-氯-3-戊基-3,7-二氳-lH-嘌呤-2,6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(100mg, 0.44mmol)的 無水DMF (3ml)溶液中加入碳酸鈉(0.051g, 0.484mmo1)。在室溫下攪拌10分 鍾後，加入戊基碘化物(0.063ml， 0.484mmo1)，在氮氣氛、室溫下繼續攪拌 18小時。反應混合物用水(25ml)稀釋，用EtOAc (2x25ml)萃取。乾燥合併的 有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。通過SPE(Si，5g)純化，用4:lEtOAc/環 己烷洗脫，得到為白色固體的標題化合物^6mg， 74%); m/z 297.2 [MH+]。b) 8-氯-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮a) 8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3二氫-lH-噪呤-2,6-二酮將含有四(三苯基膦)釔(O) (56mg, 0.0Mmmol)的燒瓶用氮氣沖洗，然後加 入8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(96mg, 0.323mmol) 的無水THF (1.5ml)溶液，接著加入DMSO (O.lml)和嗎啉(0.28ml, 0.049mmol)。所得到的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌72小時。反應混合物 溶解於EtOAc (25ml)中，用2M HC1水溶液(25ml)洗滌。乾燥有機萃取物 (MgS04)、過濾並減壓蒸發。通過裝填氨基丙基SPE(2g)純化，用曱醇洗滌， 然後產物用5%乙酸的曱醇溶液洗脫。含有產物的部分蒸發後，得到為白色 固體的標題化合物(27mg, 33%)。 NMR; SH(400MHz, d6-DMSO) 0.85 (t, 3H, J=7Hz)， 1.20-1.34 (m, 4H), 1.57-1.67 (m， 2H), 3.84 (t, 2H, J=7Hz), 11.19 (s, 1H)， 14.38 (br. s， 1H); m/z 257.2 [Mrf"]。實施例13: 8-氯-3-(3-曱基丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-3-(3-曱基丁基)-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(1.5g, 6.6腿ol)的 DMF (40ml)溶液用碳酸鈉(0.9g, 8.5mmol)和l-溴-3-曱基丁烷(1.04g, 6.9mmo1)處理。攪拌後的混合物在50。C下加熱18小時，然後冷卻並蒸發至幹。殘餘 物用水(60ml)處理，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。有機部分合併後，用硫酸鎂 乾燥，過濾並蒸發。殘餘物用二乙醚和環己烷的混合物研磨，得到為白色固 體的產物，將其濾出後乾燥。得到為白色固體的標題化合物m/z297 [MH+]。b) 8-氯-3-(3-曱基丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 39將8-氯-3-(3-曱基丁基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮 (0.074g, 0.25mmol)的THF (2ml)溶液用嗎啉(0.035ml， 4.0mmol)處理，混合物 通過向反應器中反覆施加真空和氮氣來除氣。混合物隨後用四(三苯基膦)鈀 (0) (0.03g， 0.026mmol)在除氣的THF (0.5ml)中的溶液處理。2小時後，混合 物用2M鹽酸水溶液(2ml)和二乙醚(3ml)處理。濾出沉澱^f出的產物，用二 乙醚洗滌並乾燥。得到為白色固體的標題化合物(0.036g, 56%)。 NMR 5H (400MHz， d6-DMSO); 0.91 (d， 6H, J=6.3 Hz), 1.47-1.62 (m， 3H)， 3.87 (t， 2H， J=7.5 Hz)， 11.19 (br. s, 1H)， 14.38 (br. s, 1H); m/z 257， 259 [MH4]。實施例14: 4-(8-氯-2，6-二氧代-l,2,6，7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈使用4-溴丁腈作為烷基化試劑，按照實施例13製備。 畫R 5h(400MHz, d6-DMSO); 1.89-2.00 (m, 2H)， 2.55 (t， 2H, J=7.0Hz)， 3.95 (t 2H, J=6.5Hz), 11.25 (br. s， 1H)， 14.40 (br. s, 1H); m/z 254 [MH+]。實施例15: 8-氯-3-(2-環己基乙基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將8-氯-7-(2畫丙烯-l-基)-3，7隱二氫-lH-噤呤-2,6-二酮(100mg， 0,442mmol) 與碳酸鈉(52mg, 0.486mmol)在無水DMF (3ml)中攪拌30分鐘。加入環己基 乙基溴化物(93mg，0.486mmo1),混合物在37-40°C、氮氣氛下攪拌65小時， 接著在90。C下加熱18小時。冷卻後，溶液通過抽空和引入氮氣數次而除氣， 加入四(三笨基膦)把(O) (76mg， 0.066匪ol)和嗎淋(0.385ml， 4.42mmo1)，然後 混合物攪拌18小時。繼續加入一定量的四(三苯基膦)把(0) (50mg, 0.043mmo1) 和嗎啉(0,2ml)後，繼續攪拌l小時。加入乙酸乙酯和2MHC1水溶液(各為大 約10ml),有機層分離後，用鹽水洗滌並蒸發。殘餘物溶解於THF中，裝填 在5g氨基丙基SPE柱上。柱用THF洗滌，再用MeOH洗滌，酸性產物用 AcOH的MeOH溶液(由5%升至10%)洗脫。所得到的產物進一步通過自動 製備性(autoprep) HPLC純化，得到標題化合物，5.5mg, 3%。 畫R 5h(400MHz， d6-DMSO) 0.80-0.95 (m, 2H)， 1.05-1.35 (m, 4H)， 1.45-1.55 (m， 2H), 1.55-1.70 (m， 3H), 1.70-1.80 (m,2H), 3.86 (t， 2H, J = 8Hz)， 11.07 (s， 1H), —個可交換質子未觀察到。m/z297(MH+)。實施例16: 3-丁基-l-曱基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將攪拌後的7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(10g, 52mmol)的 無水DMF (100ml)溶液用K2C03 (7.9lg， 57.2mmol)處理，10分鐘後加入Bul (6.51ml, 57.2mmol)。反應2天後，反應混合物在2M HC1 (aq)和EtOAc之間 分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並真空濃縮，得到灰白色 固體。將其用熱環己烷洗滌並真空乾燥，得到標題化合物(8.87g， 68%); m/z 249.3 [MH+]。a)3-丁基-7-0丙烯-l-基)-3;7-二氫-lH-嘌呤J務二酮b)3-丁基-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮formula see original document page 41將攪拌後的3-丁基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(1.0g， 4.03mmol)的無水DMF (10ml)溶液用Na2C03 (470mg， 4.43mmol)處理，再用 甲基碘化物(275p1, 4.43mmol)處理。混合物在35°C下加熱17小時。加入 K2C03 (500mg, 3.6mmol)和曱基碘化物(275(al， 4.43mmo1)，然後在50°C下繼 續攪拌18小時。反應混合物放冷後，在2MHCl(aq)和EtOAc之間分配。有 機層分離後，水層用EtOAc萃取不止一次。合併的萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)並濃縮得到黃色/褐色油狀物(L24g)。產物通過二氧化矽SPE (10g) 純化，用EtOAc/環己烷混合物洗脫。產物部分合併後，濃縮得到為淺黃色 固體的標題化合物(l.llg,定量)；m/z 263.3 [MlT]。c) 3-丁基-l-曱基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-曱醛formula see original document page 41將裝填有3-丁基-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮 (300mg, 1.14mmol)和無水THF (6ml)的預乾燥燒瓶在氮氣氛下冷卻至-75。C， 然後用LiHMDS (1.37ml的1.0M THF溶液)處理。所得到的溶液在1.5小時 內溫熱至-60。C，然後加入無水DMF (177^1， 2.29mmo1)。溶液在3小時內溫 熱至-10。C，然後將其用飽和NH4C1 (aq)溶液猝滅。混合物在1M HC1 (aq)和 EtOAc之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，千燥(MgS04)並濃縮得到褐 色油狀物(350mg)。產物i^過SPE(Si, 10g)純化，用EtOAc/環己烷混合物洗 脫，得到為白色固體的標題化合物(131mg, 39%); NMR; 5H (400MHz, d6-DMSO) 0,91 (t， 3H, J=7,5Hz)， 1,28-1.39 (m, 2H), 1.63-1.73 (m， 2H)， 3.25 (s，3H)， 4.02 (t， 2H, J=7.5Hz), 5.03 (dd， 1H， J=17和1Hz)， 5.17 (dd， 1H, J-10和 lHz)， 5.31 (app. d, 2H, J=5.5Hz)， 5.98-6.09 (m, 1H), 9.88 (s， 1H)。d)3-丁基-l-甲基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2，3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將3-丁基-l-曱基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2，3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-曱 醛的無水吡咬(5ml)溶液用羥胺鹽酸鹽(63mg, 0.91mmol)處理，同時在50°C下 加熱1小時。混合物放冷後，濃縮，用乙酸酐(5ml)處理，然後在100。C下加 熱2.5小時，在125°C下加熱45分鐘。混合物再次放冷後，在水和EtOAc 之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮，得到為黃色 殘餘物的標題化合物(230mg粗產物，114%); m/z 288.3 [MH+]。e)3-丁基-l-曱基-2,6-二氧代-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將3-丁基-l-曱基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2，3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈 (230mg, 0.80mmol)在無水THF (5ml)和無水DMSO (0.5ml)中的溶液用 Pd(PPh3)4 (185mg, 0.16mmol)處理。混合物在輕度真空下除氣，加入嗎啉 (698pL)，在室溫、氮氣氛下放置攪拌2小時。黃色溶液在2M HC1 (aq)和EtOAc 之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。殘餘物溶於 MeOH中，通過氨基丙基SPE(5g),依次用MeOH、 5% AcOH、 10%、 20% 和30% AcOH/MeOH混合物洗脫。產物部分合併後濃縮得到淺黃色固體 (116mg)。將其用MeOH洗滌，為白色固體的標題化合物通過過濾收集，然 後真空乾燥(55mg, 28%)。 NMR; 5H(400MHz， d6-DMSO) 0.90 (t, 3H， J=7.5Hz)， 1.25-1.35 (m, 2H)， 1.59-1.68 (m， 2H), 3.24 (s, 3H), 3.96 (t， 2H, J=7Hz), NH未觀 察到Sh 15; m/z 248.2[MH""]。實施例17: l-曱基-2,6-二氣代-3-戊基-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮(0.61g, 3.2mmo1)、碳酸鈉 (0.60g， 5.7mmol)和戊基碘化物(0.64g, 3.2mmol)在50°C的DMF (5ml)中攪拌 18小時。溶液冷卻後，在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機層分離後乾燥 (MgS04)並濃縮。在二氧化矽上色譜處理(用二氯曱烷至5:1 二氯甲烷/乙酸乙 酯梯度洗脫)，得到為淺黃色固體的標題化合物(0.47g，56。/。)。 m/z263[MH+]。b) l-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮將3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(0.20g， 0.76mmo1)、 碳酸鉀(0.4g, 2.9mmol)和曱基碘化物(0.5ml， 4.9mmol)在50°C的DMF (5ml) 中攪拌加熱3小時。溶液放冷後在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機層分離後， 乾燥(MgS04)並濃縮，得到標題化合物(0.21g, 100%)。 m/z277 [MH^。a)3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮c) l-曱基-2,6-二氧代-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-甲醛在-78。C下，向l-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二 酮(1.05g, 3.6mmol)的THF (15ml)溶液中在10分鐘內加入LiHMDS (4ml, 1M 己烷溶液，4mmo1),溶液攪拌0.5小時。加入DMF (0.5ml)，溶液在-78。C下 繼續攪拌0.5小時，然後用冷卻浴在2小時內溫熱至環境溫度。反應用2N 鹽酸(3ml)猝滅，然後在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機層分離後乾燥並濃縮。 粗產物在二氧化矽上色鐠處理(用二氯甲烷至5:1 二氯曱烷/乙酸乙酯梯度洗 脫)，得到為白色固體的標題化合物(0.35g,30。/0)。 m/z305 [MH"]。d) l-曱基-2，6-二氧代-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將l-曱基-2，6-二氧代-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-曱 醛(0.18g, 0.6mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.053g, 0.76mmol)在50。C的吡啶(5ml)中加 熱1小時，然後冷卻至環境溫度。加入乙酸酐(0.08g， 0.78mmol)後，溶液攪 拌18小時。溶液濃縮得到乙酸酯，將其溶解於乙酸酐(3ml)中，同時加熱至 130。C,持續3小時，冷卻後濃縮得到粗產物。在二氧化^^上色譜處理(用二 氯甲烷洗脫)，得到為透明油狀物的標題化合物(0.17g,95。/。)。 m/z302 [MH+]。e) l-曱基-2，6-二氧代-3-戊基-2，3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將l-甲基-2，6-二氧代-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-2,3，6，7-四氫-lH-嘌呤-8-腈 (0.17g， 0.56mmol)和嗎啉(0.6ml， 6.7mmol)溶解於含有DMSO (0.5ml)的THF (5ml)中。將含有該溶液的燒瓶置於真空下，用氮氣替換其中的空氣(x3)。加 入四(三苯基膦)釔(0)(0.13g，0.11mmo1)，溶液攪拌2.5小時。溶液在乙酸乙酯 (20ml)和2N鹽酸(10ml)之間分配，有機層分離後，用鹽水(3xl0ml)洗滌。然 後有機層用2N氳氧化鈉溶液(2xl0ml)洗滌，水層用2N鹽酸酸化，用乙酸乙 酯(2xl0ml)萃取。有機層分離後，乾燥(MgSO4)並濃縮得到標題化合物(0.026g， 18%)。畫R; 5h(楊MHz, CDC13) 0.92 (t, 3H， J=7Hz)， 1.32-1.43 (m， 4H)， 1.79 (m， 2H)， 3.54 (s， 3H), 4.15 (t, 2H， J=7.5Hz), 14.35 (br. s， 1H); m/z 262[MH+]。實施例18: 8-氯-3-己基-l-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-3-(([2-(曱氧基)乙基]氧基)曱基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌 呤-2,6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(6g， 26.5mmol)的無水 DMF (30ml)溶液中加入碳酸鈉(3.09g, 29.15mmo1)。在室溫下攪拌10分鐘後，加入曱氧乙氧基曱基氯化物(3.03ml，26.5mmo1),繼續在氮氣氛和室溫下攪拌 66小時。反應混合物真空濃縮後，殘餘物溶解於EtOAc(100ml)中，用鹽水 (100ml)洗滌，含水萃取物用DCM(100ml)萃取，乾燥有機萃取物(MgS04)並 合併後真空濃縮。殘餘物用EtOAc研磨，濾出固體。濾液濃縮得到淺褐色油 狀物，將其吸附在二氧化矽上，通過SPE (Si, 50g)純化，用梯度為1:1的 EtOAc/環己烷-EtOAc洗脫，得到為白色固體的標題化合物(2g, 24%), m/z 315.2 [MKT]。向8-氯-M([2-(曱氧基)乙基]氧基〉甲基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌 呤-2,6-二酮(2g， 6.37mmol)的無水DMF (15ml)溶液中加入碳酸鈉(0.743g, 7mmo1)。在室溫下攪拌10分鐘後，加入曱基碘化物(0.44ml， 7mmo1)，在氮 氣氛和室溫下繼續攪拌18小時。反應混合物真空濃縮後，殘餘物溶解於 EtOAc(100ml)中，用鹽水(100ml)洗滌。乾燥有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸 發得到為棕褐色油狀物的標題化合物(85%純度)(2.98g，定量)，m/z 329.2 [MH+]。c) 8-氯-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮H向8-氯-1-曱基-3-({[2-(曱氧基)乙基]氧基}曱基)-7-(2_丙烯-1-基)-3,7-二 氫-lH-噤呤-2,6-二酮(2.9g， 6.37mmol)的二嚅烷(20ml)和水(20ml)溶液中加入b) 8-氯-1-曱基-3-({[2-(曱氧基)乙基]氧基}曱基)_7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氬 -lH-噤呤-2,6-二酮ci、s0\5MHCl(20ml)。所得到的混合物在100°C和氮氣氛下加熱18小時。反應混 合物隨後真空濃縮，殘餘物溶解於EtOAc (100ml)中，用水洗滌。乾燥有機 萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。通過SPE(Si，20g)純化，用2:3EtOAc/環己烷 洗脫，得到為白色固體的標題化合物(1.04g，68。/。)。 m/z 241.1 [MPT]。或者，8-氯-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮也可以採 用SEM保護製備得到。a) 8-氯-7-(2_丙烯-1-基)-3-({[2-(三曱基曱矽烷基)乙基]氧基}曱基)_3,7-二 氪-lH-噤呤-2，6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(5g, 22.1mmol)的 DMF (80ml)溶液中加入2_2-(三曱基曱矽烷基)乙氧基曱基氯化物(4.31111， 24.2mmol)和碳酸鈉(2.6g, 24.2mmo1)。在室溫下攪拌過夜後，繼續加入2-2-(三 曱基曱矽烷基)乙氧基曱基氯化物(4.3ml， 24.2mmo1)和碳酸鈉(1.3g, 12.1mmo1),繼續攪拌2小時。反應混合物隨後在5% LiCl水溶液和乙酸乙 酯之間分配。有機萃取物分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。通過 使用二氧化矽柱的BiotageTM色譜法純化，用1:4-1:2乙酸乙酯/環己烷洗脫， 得到標題化合物(3.14g， 40%); m/z 374.2 [MNH4+]。b) 8-氯-1-曱基-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2_(三曱基曱矽烷基)乙基]氧基}曱 基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三曱基曱矽烷基)乙基]氧基}曱基)_3,7-二 氬-lH-噤呤-2,6-二酮(3.14g, 8.82mmol)的DMF (50ml)溶液中加入曱基碘化物 (0.659ml， 10.58mmol)和碳酸銫(3.45g, 10.58mmo1)，反應混合物在室溫下攪拌 過夜。反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。有機萃取物分離後，用鹽水洗 滌，乾燥(MgS04)並濃縮，得到標題化合物2.99g (92%); m/z 388 [MNH4+]。c) 8-氯-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮向8-氯-1-曱基-7-(2-丙烯-1-基)-3-({[2-(三曱基曱矽烷基)乙基]氧基}曱 基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(2.99g， 8.08mmol)的DCM (20ml)溶液中加入 TFA (10ml),反應在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物隨後濃縮，殘餘物再 用DCM處理，同時蒸發不止一次。通過SPE(Si)純化，用1:9-4:1乙酸乙酯 /環己烷洗脫，得到不純產物(1.31g),將其溶解於甲醇(20ml)中，用飽和碳酸 鉀水溶液(20ml)處理。攪拌過夜後，混合物在含有2M HC1 (lml)的水和乙酸 乙酯之間分配。有機萃取物分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮得到 標題化合物0.87g (45%); m/z 241.1 [MH+]。d) 8-氯-3-己基-l-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮向8-氯-1 -曱基-7-(2-丙烯-1 -基)-3,7- 二氫-1H-嘌呤-2,6- 二酮(1 OOmg, 0.42mmol)的無水DMF (3ml)溶液中加入碳酸鈉(58mg， 0.54mmo1),攪拌10 分鐘後，加入己基碘化物(0.08ml， 0.54mmo1)，反應混合物在室溫和氮氣氛下 攪拌90小時。然後加入Pd(PPh3)4(73mg，0.063mmo1),反應器抽空後用氮氣 衝洗(x3),加入嗎啉(0.37ml，4.3mmo1),在室溫和氮氣氛下繼續攪拌4小時。反應混合物用EtOAc (25ml)稀釋，用2M HC1水溶液(25ml)洗滌。乾燥有機 萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。通過將化合物裝填入氨基丙基SPE(5g)純化， 用MeOH洗滌後，產物用5。/。AcOH/MeOH洗脫，得到為白色固體的標題化 合物(65mg， 54%)。 NMR; 5H (400畫z， d6-DMSO) 0.85 (t, 3H, J=7Hz), 1.23-1.33 (m， 6H)， 1.58-1.68 (m， 2H), 3.22 (s, 3H), 3.91 (t, 2H， J=7.5Hz), 14.46 (br. s, 1H);m/z 285.3 [MH^。實施例19: 8-氯-l-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮
formula see original document page 49
按照類似於實施例18的方式製備,但是使用丙基碘化物在N3上烷基化。 畫R 5h(權MHz, d6-DMSO) 0.87(t, 3H, J=7.5Hz), 1.61-1.73 (m, 2H)， 3.22 (s: 3H), 3.89 (t, 2H, J=7.5Hz)， 14.45 (br. s, 1H)， m/z 243 [MKT]。實施例20: U-二丁基-2,6-二氧代-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-腈
formula see original document page 49
將1，3-二-N-丁基黃噤呤(10g， 38mmol)的無水DMF (80ml)溶液用K2C03 (5.2g， 38mmol)處理，再用烯丙基溴(3.6ml， 42mmol)處理。混合物在55°C和a) 1，3-二丁基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮氮氣氛下加熱18小時。冷卻至室溫後，混合物在水和EtOAc之間分配。加 入幾毫升2MHCl(aq)幫助分離。有機層分離後，水層用EtOAc萃取不止一 次。合併的萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮，得到為灰白色固體的 標題化合物(12.23g, 106%)。 m/z 305.3 [MfT]。b) 1,3-二丁基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-羧酸曱酯將1，3-二丁基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(3.0g, 9.9mmo1) 的無水THF (30ml)溶液冷卻至-50。C，並用LiHMDS (18ml的1.0MTHF溶液, 17.8mmol)處理。在-50。C下l小時後，加入氯曱酸曱酯(1.9ml， 24.6mmo1), 混合物在2小時內溫熱至-30。C,然後用飽和NH4Cl(aq)溶液猝滅。混合物在 EtOAc和lMHCl(aq)之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04) 並濃縮，得到暗橙色油狀物(4.07g)。將該油狀物溶於(taken up) 15% EtOAc/ 環己烷中，通過Si Biotage 色譜柱。產物部分合併後，濃縮得到為黃色固 體的標題化合物(1.35g, 38%)。 m/z 363.2 [MH+]。c) 1,3-二丁基-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-羧酸將攪拌後的1,3-二丁基-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤 畫8-羧酸曱酯(1.30g, 3.6mmol)的MeOH (15ml)溶液用LiOH (215mg)和水 (1.5ml)處理。在室溫下處理3小時後，混合物用水稀釋，用2MHCl(aq)調節pH至大約pH5。加入EtOAc後分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮， 得到為黃色固體的標題化合物85。/。純度(1.2g, 88%)。 m/z. 349.2 [Mtf]。d) 1,3-二丁基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-甲醯胺formula see original document page 51將攪拌後的1，3-二丁基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤 -8-羧酸(1.0g， 2.9mmol)的無水DMF (10ml)溶液依次用DIPEA (l.lml)、 PyBOP、和2MNH3 (3.6ml)處理。2小時後，將產物混合物在2MHC1 (aq) 和EtOAc之間分配。有機層分離後，用飽和NaHC03(aq)溶液、鹽水洗滌， 乾燥(MgS04)並濃縮，得到橙色油狀物(大約^)。產物通過BiotageTM色譜法 純化，用5%~>40% EtOAc/環己烷混合物洗脫。適宜部分合併後濃縮得到醯 胺卯。/。純度(790mg, 78%)。 m/z. 392.3 [M+曱酸-H]-。e) 1，3-二丁基-2，6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤-8-腈 (carbonitrile)formula see original document page 51將1,3-二丁基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-曱醯 胺(300mg)的無水DMF (7ml)溶液在0°C下逐滴用POCl3 (237(iL)處理。除去 水浴，2小時後混合物在水和Et20之間分配。水層再次用Et20萃取，合併 的萃取物分離後，用水(x2)、鹽水洗滌，然後乾燥(MgS04)並濃縮，得到黃 色油狀物(312mg)。將該油狀物溶於(taken up)環己烷中，通過SPE (Si， 10g)純化，用EtOAc/環己烷混合物洗脫。產物部分濃縮後，得到為無色油狀物 的標題化合物(l 50mg, 53%); m/z. 330.3 [MPf]。f) 1,3-二丁基-2,6-二氧代-2,3，6,7-四氫-lH-嘌呤-8-腈將1，3-二丁基-2,6-二氧代-7-(2-丙烯-l-基)-2,3,6，7-四氫-lH-噪呤-8-腈 (140mg， 0.43mmol)在無水THF (4ml)和無水DMSO (0.4ml)中的溶液用 Pd(PPh3)4 (74mg， 0.064mmol)處理。混合物在輕度真空下除氣，加入嗎啉 (371(iL)。在室溫和氮氣氛下;^文置攪拌4小時。黃色溶液在2M HC1 (aq)和 EtOAc之間分配。有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。將殘 餘物溶於(taken up)MeOH中，通過氨基丙基SPE (5g)，依次用MeOH、 5%—50%AcOH/MeOH洗脫。洗脫的產物濃縮後含有少許雜質，用環己烷洗 淨後得到為灰白色固體的標題化合物(30mg, 24%)。 NMR 5H (400MHz, d6-DMSO) 0.89 (app. td, 6H， J=7和3Hz)， 1.25-1.35 (m, 4H), 12.48-1.55 (m, 2H): 1.58-1,69 (m, 2H), 3.87 (t， 2H, J=7Hz), 3,95 (t, 2H, J=7Hz)， NH未觀察到& 15; m/z 290.3 [MH+]。實施例21: U-二丁基-8-碘-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將攪拌後的1,3-二-N-丁基黃嘌呤(100mg, 3.39mmol)的無水DMF (3ml) 溶液用NIS (94mg, 3.75mmol)處理，然後在室溫和氮氣氛下放置攪拌23小時。 混合物在飽和Na2S03 (aq)溶液和EtOAc之間分配。有機層分離後，用鹽水 洗滌，乾燥(MgS04)並真空濃縮。產物經通過SPE(Si，5g)柱純化，用EtOAc/環己烷混合物洗脫。產物部分濃縮得到為白色固體的標題化合物(75mg, 51%); 僱R; 5h(400MHz， d6-DMSO) (app. td, 6H, J=7.5和4Hz), 1.21-1.34 (m， 4H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H)， 3.84 (t, 2H, J=7.5Hz)， 3.93 (t, 2H， J=7.5Hz)， 14.10 (s, 1H); m/z 391.3 [MlT]。實施例22: (3-丁基-8-氯-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈formula see original document page 53向3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(200mg, 0.707mmol)和Cs2C03 (254mg, 0.778mmol)的無水DMF (5ml)溶液中加入氯乙 腈(0.054ml， 0.85mmo1)。混合物在50°C下加熱18小時，然後冷卻至室溫， 在輕度真空下除氣，隨後引入氮氣。重複上述步驟兩次。加入Pd(PPh3)4 (82mg, 0.071mmo1)，混合物除氣不止一次，然後加入嗎啉(0.617ml， 7.07mmo1)，混 合物在室溫下放置攪拌3小時。混合物在2M HC1 (aq)和EtOAc之間分配。 有機層分離後，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。將殘餘物溶於(taken up)MeOH中，通過氨基丙基SPE (5g),用MeOH洗脫，再用5-10% AcOH/ MeOH洗脫。產物部分濃縮得到標題化合物52mg (26%); NMR; 5H(400MHz， d6-DMSO) 0.90 (t， 3H, J=7.5Hz), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 3.94 (t， 2H， J=7.5Hz), 4.87 (s, 2H)， 14.72 (br s, 1H); m/z 299.2 [MNH4+]。實施例23: (8-氯-2,6-二氧代-3-丙基-2,3,6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈formula see original document page 53a) 8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮formula see original document page 54基l乙腈將8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(1.5g， 6.6mmoI)、 1-碘 丙烷(1.2g， 6.9mmol)和碳酸鈉(0.9g, 8.5mmol)在DMF (40ml)中的混合物在 50°C下加熱18小時。反應混合物真空濃縮後，殘餘物用水(60ml)處理，用 乙酸乙酯(3x80ml)萃取。乾燥合併的有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。殘 餘物用乙醚/環己烷研磨，固體濾出後乾燥得到標題化合物(0.82g, 46%); m/z 269.1 [Mtf]。b) (8-氯-2，6-二氧代-3-丙基-2,3,6，7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈formula see original document page 54將8-氯-7-(2-丙烯-1 -基)-3-丙基-3，7- 二氫-1H-嘌呤-2,6- 二酮(0.067g， 0.25mmol)的DMF (2ml)溶液用碳酸銫(0.082g， 0.25mmol)和溴代乙腈(0.044g, 0.37mmol)處理。混合物在80°C下加熱4小時，然後冷卻至環境溫度。真空 除去DMF，殘餘物用THF(2ml)處理。溶劑通過連續向反應混合物施加真空 和氮氣來除氣。混合物隨後用嗎啉(0.035ml， 0.4mmol)和四(三苯基膦)把(0) (0.03g，0.026mmol)處理。2小時後，混合物用2M鹽酸水溶液(2ml)處理，產 物用氯仿(3x5ml)萃取。有機部分合併後蒸發。殘餘物通過質量定向HPLC 純化，得到為白色固體的標題化合物(0.022g， 33%)。 NMR; SH (400MHz, d6-DMSO), 0.88 (t， 3H, J=7.5Hz), 1.63-1.74 (m, 2H), 3.91 (t， 2H， J=7.5Hz)， 4.87 (s, 2H), NH未觀察到5H 14; m/z 268 [MKT]。實施例24: 「8-氯-3-(2-環丙基乙基)-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1^嘌呤-1-使用8-氯-3-(2-環丙基乙基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氳-lH-嘌呤-2,6-二酮， 按照(8-氯-2,6-二氧代-3-丙基-H6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)乙腈(實施例2"製備。醒R 5h(400MHz， d6-DMSO) -0.06-0.00 (m, 2H)， 0.31-0.39 (m， 2H), 0.64-0.74 (m， 1H), 1.57 (q， 2H， J=7Hz), 4.04 (t， 2H, J=7Hz), 4.87 (s, 2H), 14.68 (br. s， 1H); m/z 294 [Mtf]。實施例25: 8-氯-1-乙基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a)8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(1.5g， 6.62mmol)的無 水DMF (50ml)溶液中加入碳酸氫鈉(0.98g, 9.25mmo1),再加入1,1，1-三氟-2-碘乙烷(1.20g，5.72mmo1)，混合物在50°C和氮氣氛下攪拌加熱6小時。溶液 在10小時內冷卻至環境溫度，然後在120°C下加熱48小時。加入另外的l，l,l-三氟-2-碘乙烷(0.43g, 2.05mmo1),混合物加熱至120oC,繼續持續3小時。 減壓除去溶劑後，殘餘物用DCM研磨，然後過濾。使用8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(3.80g, 16.8mmo1)、 碳酸氫鈉(2.45g, 23.1mmol)和1,1,l-三氟-2-碘乙烷(4.05g， 19.3mmol)在無水DMF(125ml)中重複上述反應。混合物在120°C下加熱16小時，減壓除去溶 劑後，殘餘物用DCM研磨，然後過濾。合併前兩次所得到的DCM濾液，減壓濃縮後，使用Biotage 色譜法純 化(依次用環己烷/乙酸乙酯1:1、 7:3洗脫)，得到為白色固體的標題化合物 (1.6g, 23%)。 m/z 309 [MH""]。b) 8-氯-l-乙基-3-(2,2，2-三氟乙基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮 (0.070g, 0.23mmol)的無水DMF (2ml)溶液中加入碳酸銫(0.085g, 0.26mmo1), 再加入l-碘乙烷(0.061g， 0.39mmo1)。混合物在80。C下加熱5小時，然後在 環境溫度和氮氣氛下攪拌16小時。使用真空離心機減壓除去溶劑，殘餘物 溶解於無水THF (2.5ml)中。向混合物中加入四(三苯基膦)釔(O) (0.030g， 0.026mmol)和嗎啉(0.040g,0.45mmo1)，反應混合物用氮氣除氣，然後在環境 溫度下攪拌72小時。混合物在氯仿和2NHC1水溶液之間分配，水層重新萃 取。有機萃取物合併後，在氮氣流下蒸發，然後使用氨基丙基SPE純化(用 乙酸甲醇:DCM, 1:2:2洗脫)，得到為白色固體的標題化合物>95%純度 (0.041g, 60%)。 NMR 5h(400MHz, d4-MeOD) 1.20 (t， 3H, J=7Hz), 4.03 (q, 2H, J=7Hz), 4.73 (q, 2H, J=8.5Hz), m/z 297 [固+]。實施例26: 8-氯-l-丙基-3-(2,2,2-三氟乙基V3,7-二氳-lH-嘌呤-2,6-二酮使用丙基碘化物在Nl上烷基化，按照類似於實施例25的方式製備。麗R 5H (400MHz, CDC13) 0.99 (t， 3H, J=7.5Hz), 1.68-1.79 (m, 2H), 4.07 (t， 2H, J=7.5Hz)， 4.77 (q， 2H, J=8.5Hz)， NH未觀察到SH 13; m/z 311 [Mlf]。實施例27: 8-氯-l-(4,4,4-三氟丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基V3,7-二氬-lH-嘌呤 -2,6隱二酮formula see original document page 57使用4-溴-l，l,l-三氟丁烷在Nl上烷基化，按照類似於實施例25的方式 製備。麗R; 5h(400MHz, d4-MeOD)1.83-1.95 (m， 2H), 2.14-2.32 (m, 2H), 4.06 (t， 2H, J=7Hz), 4.74 (q, 2H, J=8.5Hz)， m/z 377 [M-H]-。實施例28: 8-溴-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 57a) l-曱基-3-戊基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 57將l-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(0.45g, 1.63mmo1)、苯基矽烷(0.25ml， 2.03mmol)和四(三笨基膦)釔(0) (0.35g, 0.3mmo1) 溶解於含有乙酸(6ml)的DCM(10ml)中。通過抽空燒瓶，然後填入氮氣(x3)， 用氮氣置換出燒瓶中的空氣，然後將反應混合物加熱至45。C,持續4小時。溶液冷卻後，用DCM稀釋，然後用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層分 離後，乾燥並濃縮得到粗產物。通過SPE(二氧化矽)純化，用乙醚洗脫得到 產物0.06g， 16%。 m/z237 [Mtf]。b) 8-溴-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(0.06g, 0.25mmol)溶解於 DMF (2ml)中，加入N-溴代琥珀醯亞胺(0.045g, 0.25mmo1)。混合物攪拌18 小時後，濃縮，粗產物通過氨基丙基SPE (5g)洗脫純化，先用曱醇再用5% 乙酸/曱醇洗脫產物。產物進一步通過質量定向自動化製備(mass directed auto prep)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.01g, 12%)。 NMR 5H (400MHz, d6-DMSO) 0.86 (t, 3H, J=7Hz)， 1.21-1,35 (m, 4H), 1.59-1.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)， 3.91 (t, 2H， J=7.5Hz), 14,39 (br. s, 1H); m/z 315, 317 [MH+]。實施例29: 8-氯-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-l-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮向8-氯-3-戊基-7-(2-丙烯-1-基)-3，7- 二氫-1H-噤呤-2，6- 二酮(3.9g, 13.3mmol)的DMF (35ml)溶液中加入碳酸銫，混合物攪拌10分鐘，然後加入碘曱烷(0.91ml， 14.6mmol),混合物攪拌18小時。反應在乙酸乙酯和2N HC1 溶液之間分配，有機層分離後，乾燥(MgS04)並濃縮。在二氧化矽SPE上色 譜處理，用環己烷/乙酸乙酯(5%-20%)洗脫，得到為油狀物的產物2.78g， 68%。 m/z311[MH+]。b) 8-氯-l-曱基-3-戊基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將四(三苯基膦)把(l.O, 0.90mmol)置於抽空後再充滿氮氣(x3)的燒瓶中。 加入8-氯-l-曱基-3-戊基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(2.78g， 8.96mmol)在50mlTHF中的溶液，燒瓶抽空不止一次，然後引入氮氣。加入 DMSO (4.5ml)和嗎啉(7.8ml， 89.6mmo1)，溶液攪拌5小時。溶液在乙酸乙酯 和2NHC1溶液之間分配，有機部分用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並濃縮。粗產 物通過氨基丙基SPE純化，先用曱醇再用含有0-15%乙酸的曱醇洗脫，得到 為白色固體的標題化合物1.12g， 46°/0。 NMR 5h (400MHz， d6-DMSO) 0.86 (t, 3H, J=7Hz), 1.21-1.35 (m, 4H)， 1.59-1.68 (m， 2H), 3.22 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J=7.5Hz)， NH not observed; m/z 271 [MlT]。實施例30: 3-丁基-8-氯-l-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮使用3-丁基-8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮作為原料， 按照類似於實施例29的方式製備。畫R 5H (400MHz, d6-DMSO) 0.88 (t， 3H, J=7Hz), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.6-1.66 (m, 2H)， 3.22 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J=7.5Hz)， 14.46 (br s, 1H); m/z 257 [MH+]。實施例31: 4-(8-氯-l-曱基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)丁腈向8-氯-1 -曱基-7-(2-丙烯-1 -基)-3，7- 二氫-1H-嘌呤-2，6- 二酮(70mg， 0.292mmol)和Na2C03 (37mg， 0.35mmol)在DMF (3ml)中的混合物中加入4-溴丁腈(0.035ml， 0.35mmo1)。混合物在室溫下攪拌過夜，然後在輕度真空下 除氣並引入氮氣。然後依次加入Pd(PPh3)4 (50mg, 0.044mmol)和嗎啉(0.254ml， 2.92mmo1)。在室溫下攪拌2小時後，進一步加入現制的Pd(PPh3)4 (50mg, 0.044mmo1),繼續攪拌過夜。反應混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間 分配，同時加入少量2MHC1以幫助分離。有機層分離後，用鹽水洗滌，幹 燥(MgS04)並濃縮。殘餘物溶於(taken up) MeOH中，通過氨基-丙基SPE (5g), 依次用MeOH、 3-5% AcOH/MeOH洗脫。產物部分濃縮得到標題化合物 39.7mg (51%);雨R; 5H(400MHz, d6-DMSO) 1.91-2.00 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, JN7Hz)， 3.22 (s, 3H)， 4.03 (t, 2H, J=7Hz), 14.49 (br.s， 1H); m/z 268.1 [MH""]。實施例32: 8-氯-l-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將8-氯-1 -曱基-7-(2-丙烯-1 -基)-3,7- 二氫-1H-嘌呤-2,6- 二酮(0.048g， 0.2mmol)的THF (lml)溶液用碳酸銫(0.78g， 0.24mmol)和4-溴-l，l,l-三氟丁烷 (0.044g, 0.25mmol)處理。混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後在50°C下 加熱4小時，隨後冷卻。混合物通過交替向混合物施加真空和氮氣壓來除氣， 然後用嗎啉(0.17ml， 2mmol)和四(三苯基膦)釔(0) (0.023g, 0.02mmol)處理，2 小時後，混合物小心地用2M鹽酸水溶液(2ml)處理，產物用氯仿(2x4ml)萃 取。合併的有機層蒸發後，產物通過反相質量定向HPLC純化，得到標題化合物6.2mg (10%); NMR; 5H(400MHz, d6-DMSO); 1.84-1.92 (m, 2H)， 2.28-2.35 (m， 2H), 3.22 (s， 3H)， 3.99-4.03 (m, 2H) 14.31 (br.s， 1H); m/z 311.2 [MH+]。實施例33: 3-丁基-8-氯-l-乙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮在40°C下，將7-節基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(17.14g， 70.8mmol) [Synthetic Communications, 20 (16)， 2459-2467, 1990]和碳酸鉀(11.43g, 82.8mmol)懸浮於DMF (400ml)中。攪拌30分鐘後，加入丁基碘化物(8.76mL， 77.0mmol),混合物在40°C下攪拌過夜。加入50。/。乙酸水溶液(60ml)，溶液 減壓濃縮。殘餘物懸浮於水(500ml)中，產物用氯仿萃取。有機層合併後濃縮， 產物用快速色譜法分離出來，用1%曱醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到產物 (9.49g, 45%); 麗R (400MHz; CDC13) 5: 0.95 (3H, t), 1.34-1.41 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 4.05 (2H， t), 5.46 (2H, s), 7.31-7.40 (5H, m), 7.56 (IH， s), 8,21 (1H, br.s); m/z 299 [MH4]。b)3-丁基-l-乙基-7-(苯基曱基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a)3-丁基-7-(苯基曱基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將3-丁基-7-(苯基曱基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(0.429g， 1.24mmol)和 碳酸鉀(0.256g, 1.85mmol)懸浮於DMF (8ml)中，加入碘乙烷(0.113mL, 1.42mmo1)。反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。反應混合物蒸發至幹後， 殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用水洗滌，再用鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物；& NMR (400MHz; CDC13) 5: 0.96 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1.36-1.45 (2H， m), 1.72-1.76 (2H, m)， 4.05-4.13 (4H， m)， 5.50 (2H, s)， 7.32-7.40 (5H， m)， 7.52 (1H, s); m/z 327 [固+]。c) 3-丁基-1-乙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將3-丁基-l-乙基-7-(苯基曱基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(0.353g, 1.08mmol)溶解於乙酸(30ml)中，加入20%氫氧化釔-碳(0.238 g)，混合物在氬 氣氛(50 psi)下振搖過夜。催化劑通過Celite⑧過濾除去，用乙酸洗滌。濾液 減壓濃縮得到標題化合物(0,227g， 89%); & NMR (400MHz; CDC13) S: 0.97 (3H, t)， 1.28 (3H, t)， 1.38-1.47 (2H, m), 1.74-1.82 (2H， m), 4.12-4.17 (4H， m), 7.80 (1H, s); m/z237 Officed)3-丁基-8-氯-l-乙基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮將3-丁基-l-乙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(100mg， 0.42mmol)和NCS (56mg，0.42mmol)懸浮於MeCN(5ml)中，在120。C下孩吏波輻射加熱。反應混 合物減壓濃縮後，通過使用HPLC分離標題化合物。[用於純化的HPLC條件23分鐘運行時間。溶劑0.1% TFA的MeCN溶液和0.1% TFA的水溶 液。MeCN在15分鐘內由5%線性地升至95%。保持在95%持續2分鐘。然 後在1分鐘內線性地降至5%,在5%平衡5分鐘後進行下一次注射。];& 畫R (400MHz; CDC13) 5: 0.97 (3H, t), 1.31 (3H， t), 1.38-1.45 (2H， m), 1.72-1.80 (2H, m)， 4.09-4.20 (4H, m)， 13.40 (1H, br,s); m/z 271 [MH"]。實施例34: 8-氯-3-(4-曱基戊基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由l-溴-4-曱基戊烷(81mg)出發 由MeOH重結晶收率34.8mg (29%)，僱R; (400MHz， d6-DMSO) SH 0.83 (d, 6H, J=8Hz), 1.12-1.22 (m， 2H), 1.55 (七重峰，1H， J=8Hz)， 1.58-1.68 (m, 2H), 3.83 (t, 2H, J=7.5Hz), 11.20 (s, 1H); m/z 271 [MI^]。實施例35: 6-(8-氯-2，6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)-2，2-二曱基己腈由6-溴-2，2-二曱基己腈(100mg)出發 由MeOH重結晶收率48.5mg (35%);顧R; (400固z， d6-DMSO) 5H 1.27 (s, 6H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H)， 1.63-1,72 (m, 2H)， 3.88 (t， 2H, J=7Hz), 11.24 (s， 1H); m/z310 [MH+]。實施例36: 8-氯-3-(6-曱基庚基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮o由l-溴-6-甲基庚烷(95mg)出發 由MeOH重結晶收率36mg (27%)， NMR; (400MHz, d6-DMSO) SH 0,83 (d, 6H, J=7.5Hz) 1.10-1.17 (m, 2H), 1.20-1.34 (m， 4H), 1.48 (七重峰，1H, J=7.5Hz)， 1.58-1.68 (m: 2H), 3.84 (t, 2H, J=8Hz), 11.22 (s， 1H); m/z 299 [MH"]。實施例37: 8-氯-3-辛基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮o將8-氯-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮(100mg, 0.44mmol)與碳酸鈉(52mg, 0.49mmol)在無水DMF (3ml)中攪拌20分鐘，然後加入l-碘辛烷(118mg, 0.49mmo1)，混合物在氮氣氛和40。C下攪拌65小時。冷卻至室溫後，混合物 通過抽空容器和重新填入氮氣數次來徹底除氣。加入四(三苯基膦)釔(O) (102mg, 0.09mmo1),混合物再次除氣，然後加入嗎啉(0.385ml， 4.4mmo1)，繼 續攪拌6.5小時。加入2M HC1和EtOAc,過濾兩相體系。產物主要包含在 過濾後的固體中，將其由THF-乙腈重結晶，再由MeOH重結晶，過濾後得 到純的標題化合物。收率48mg (36%);雨R; (400MHz， d6-DMSO) 5H 0,84 (t, 3H, J=7Hz), 1.18-1.30 (m， IOH)， L57-1.66 (m， 2H)， 3.84 (t， 2H, J=7.5Hz), 11,22 (s， 1H); m/z 299 [MH+]。實施例38: 8-氯-3-癸基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮o由l-溴癸烷(108mg)出發，按照實施例37的方法製備。通過由MeOH 重結晶，再質量定向自動化製備進行進一步的純化。收率2mg (1.4%); NMR; (400MHz， (14國曱醇)5H 0.89 (t， 3H, J=7Hz)， 1.26-1.38 (m， 14H)， 1.68-1.76 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J=7.5Hz); m/z 327 [MH^。實施例39: 8-氯-3-(環己基曱基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 65由(溴曱基)環己烷(87mg)出發，除了在80。C下額外加熱18小時外，按 照類似於實施例37的方式製備。 由MeOH重結晶。收率31mg (25%);麗R; (400MHz, d6-DMSO) 5H 0.90-1.02 (m， 2H),I. 08-1.20 (m， 3H), 1.53-1.69 (m， 5H), 1.77-1.87 (m, 1H)， 3.70 (d， 2H, J=7.5Hz)，II. 21 (s, lH);m/z283 [MH+]。實施例40-46的一般方法向8-氯-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮(100mg, 0.442mmol)的無水THF (3ml) 溶液中加入醇(0.442mmo1)。混合物在0。C下攪拌，同時加入偶氮二羧酸二千 基酯(280mg, 94%純度，0.88mmol)的無水THF (2ml)溶液，接著在5分鐘內逐 滴加入三苯基膦(232mg, 0.88mmol)的無水THF溶液。在O"C下持續30分鐘 後，在室溫下繼續攪拌18小時。混合物通過抽空和用氮氣再填充反應器數 次來除氣，然後加入四(三苯基膦)鈀(O) (102mg， 0.088mmo1)，再加入嗎啉(0.385ml, 4.42mmol),繼續攪拌4.5小時。加入EtOAc和2M HCl,混合物過 濾後除去黃色沉澱析出的固體。分離濾液，有機相濃縮後重新溶解於含有 THF和MeOH的混合物中。將上述溶液通過氨基丙基SPE，依次用 THF-MeOH (1:1)、 MeOH以及5% AcOH的DCM-MeOH (1:1 )溶液洗脫。所 得到的產物部分濃縮後，由MeOH重結晶得到純標題化合物。實施例40:〖+/-)-8-氯-3-(3-甲基戊基)-3,7-二氫-1 1-嘌呤-2，6-二酮由(+A)-3-曱基-l-戊醇45mg出發收率20.2mg (17%);畫R; (400MHz, d6-DMSO) 5H 0.83 (t, 3H, J=7.5Hz) 0.90 (d， 3H， J=6.5Hz)， 1.12-1.21 (m， 1H), 1.30-1.48 (m, 3H)， 1.58-1.68 (m, 1H) 3.87 (t, 2H, J=7.5Hz)， 11.21 (s, 1H); m/z 271 [Mtf]。實施例41: 8-氯-3-(2-環戊基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由2-環戊基乙醇50mg出發收率24.6mg (20%);麗R; (400MHz, d6-DMSO) SH 1.04-1.15 (m, 2H)， 1.40-1.67 (m, 6H), 1.70-1.82 (m, 3H), 3.86 (t， 2H, J=7.5Hz)， 11.22 (s, 1H); m/z 283 [MH+]。formula see original document page 67由環丙基曱醇32mg出發收率22.3mg (21%); NMR; (400MHz， d6-DMSO) 5H 0.34-0.40 (m， 2H), 0.40-0,48 (m， 2H)， 1.17-1.27 (m, 1H), 3.74 (d， 2H, J=7.5Hz)， 11,23 (s, 1H); m/z 241 [MH^。實施例43: (+/-)-8-氯-3-(2-曱基丁基)-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 67由(+/-)-2-曱基-1-丁醇39mg出發收率12mg (9.5%);麗R; (400MHz， d6-DMSO) 5H 0.81 (d, 3H, J=7Hz), 0.86 (t, 3H, J=7,5Hz)， 1.06-1.17 (m, 1H)， 1.30-1,41 (m, 1H)， 1.90-2.00 (m， 1H), 3.68 (dd, 1H， J=13.5和8Hz), 3.75 (dd, 1H， J=13.5和7.5Hz), 11.22 (s， 1H); m/z 257 [MH+]。實施例44: (+/-)-8-氯-3-(2-曱基戊基)-3,7-二氫-111-噤呤-2,6-二酮formula see original document page 67由(+/-)-2-曱基-1-戊醇4511^出發收率22.4mg (19%);醒R; (400MHz, d6-DMSO) 5H 0.81 (d， 3H, J=7Hz)0.84 (t, 3H, J=7.5Hz)， 1.05-1.16 (m, 1H), 1.16-1.43 (m, 3H), 1,98-2.09 (m， 1H), 3.67 (dd, 1H, J=13.5和8Hz)， 3.74 (dd, 1H， J=13.5和7Hz)， 11.22 (s, 1H); m/z 271 [MI^]。實施例45: 8-氯-3-(環丁基曱基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由環丁基曱醇38mg出發收率30.5mg (27%);畫R; (400MHz, d6-DMSO) 5H 1.73-1.85 (m， 4H), 1.86-1.97 (m， 2H), 2.66-2.79 (m, 1H), 3.90 (d, 2H, J=7.5Hz), 11.22 (s, 1H); m/z 255 [MH+]。實施例46: 8-氯-3-(環戊基曱基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由環戊基曱醇44mg出發收率15mg (13%);畫R; (400函z, d6-DMSO) 5H 1.20-1.32 (m, 2H)I. 42-1.54 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 4H)， 2.32-2.45 (m， 1H)， 3.79 (d， 2H, J=8Hz)II. 22 (s, 1H); m/z 269 [顧+]。實施例47: 8-氯-3-(3-環丙基丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由3-環丙基-l-丙醇(P.J. Wagner， J. Amer. Chem. Soc.， 1981, 103, 3837-3841) (44mg)出發收率27.7mg (23%);麗R; (400MHz， d6-DMSO) 5H -0.03-+0.03 (m, 2H), 0.34-0.40 (m， 2H), 0.65-0.75 (m, 1H), 1.15-1.23 (m, 2H)，1.66-1.76 (m, 2H), 3.87 (t, 2H, J=7Hz), 11.15 (s， 1 H); m/z 269 [MKT]。實施例48: 8-氯-3-(2-環丁基乙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮由2-環丁基乙醇(R Vergnon, Eur. J. Med. Chem., 1975, 10， 65-71) (44mg)出發 '收率21.5mg (18%);畫R; (400固z, d6-DMSO) SH 1.53-1,64 (m， 2H),I. 68-1.85 (m, 4H)， 1.93-2.03 (m, 2H)， 2.19-2.30 (m， 1H)， 3.78 (t， 2H, J=7Hz),II. 20 (s, 1H); m/z269 [MH+]。實施例49: 8-氯-3-(4-氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-3-(4-氟丁基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮在裝備有攪拌器的1.5ml微波瓶中，向8-氯-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-11"1-噪呤-2，6-二酮(200mg, 0.88mmo1, 1叫)的無水DMS0 (lml)溶液中加入碳酸氫 鈉(113mg, 1.07mmo1， 1.2eq),再加入1-溴-4-氟丁烷(114|11, 165mg, 1.06mmo1, 1.2eq)。小瓶密封后，用微波攪拌加熱，保持溫度為120°C,持續25分鐘， 最大功率輸出為300W。所得到的暗褐色溶液用甲醇(lml)稀釋，通過質量定 向自動化製備性HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(159mg, 60%)。 m/z 301.3 [MH+]。8-氯-3-(4-氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮向8-氯-3-(4-氟丁基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(100mg, 0.33mmo1, leq)的無水DCM (2ml)懸浮液中加入四(三苯基膦)把(O) (38mg, 0.033mmol, 10%bw),再加入乙酸(H5|il, 121mg， 2.01麵o1, 6eq)和苯基矽烷 (410^1, 360mg, 3.33mmo1, 10eq)。所得到的淺黃色溶液在環境溫度下攪拌l6 小時，得到暗紫色溶液。在氮氣流下除去溶劑後，殘餘物加熱溶解於DMSO/ 曱醇溶液(3ml,2:l)中。使凝膠狀混合物冷卻至環境溫度，過濾後通過質量定 向自動化製備性HPLC純化，得到為白色固體的標題化合物(35mg, 43%)。 m/z 261.2 [Mtf]畫R (400MHz, MeOD)， 5H 4.45 (2H, dt, J = 47和6Hz), 4.03 (2H, t, J = 7Hz)， 1.90-1.65 (4H， m)。下述化合物按照類似的方式製備，同時適當地通過製備性或質量定向自 動化製備性HPLC純化實施例50: 8-氯-3-(3-氟丙基V3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮NMR (400MHz, MeOD)， SH 4.51 (2H, dt， J = 47和6Hz)， 4.11 (2H， t, J = 7Hz)， 2.18 - 2.03 (2H, m)。 m/z 247 [MH+]。實施例51: 8-氯-3-(5-氟戊基〗-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮麗R (400MHz， MeOD), 5H 4.41 (2H, dt， J = 48和6Hz)， 3.99 (2H: 8Hz), 1.84-1.63 (4H, m), 1.52-1.40 (2H， m)。 m/z 273.29 [廳-]。實施例52: 3-(3-丁烯-l-基)-8-氯-3，7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮將8-氯-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(100mg, 0.44mmol)與碳酸鈉(52mg, 0.49mmol)在無水DMF (3ml)中攪拌45分鐘，然後加入4-溴-l-丁烯(66mg, 0.49mmo1)，混合物在氮氣氛和40。C下攪拌65小時。冷卻至室溫後，混合物 通過抽空容器再填充氮氣數次來徹底除氣。加入四(三苯基膦)鈀(O) (102mg, 0.09mmo1)，混合物再次除氣，然後加入嗎啉(0.385ml， 4.4mmo1),繼續攪拌 6.5小時。加入2MHCl和EtOAc，過濾兩相體系除去沉澱析出的黃色固體。 濾液的有機相分離後蒸發。將殘餘物溫熱溶解於THF-MeOH (l:l)中，裝填 在氨基丙基SPE (5g)上，依次用THF-MeOH (1:1)、 MeOH和5% AcOH的 MeOH-DCM(l:l)溶液洗脫。產物部分進一步通過質量定向自^H^'J備純化， 得到標題化合物。收率27.5mg (26%), NMR; (400MHz, d6-DMSO) 5H 2.40 (dt, 2H， J = 7和 6Hz), 3.93 (t， 2H, J=7Hz)， 4.97-5.07 (m, 2H), 5.74-5.85 (m， 1H)， 11.22 (s, 1H); m/z241 [MH+]。實施例53: 8-氯-3-(6-氟己基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮NMR (400MHz, MeOD), 5H 4.40 (2H, dt, 48和6Hz), 3.98 (2H, t， 8Hz) 1.80-1.60 (4H, m), 1.52-1.35 (4H, m)。 m/z 287 [MH-]。實施例54: 8-氯-3-乙基-l-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮a) 8-氯-3-(([2-(曱氧基)乙基]氧基〉曱基)-7-(2-丙烯-l-基)-3,7-二氫-lH-噪 呤-2,6-二酮向8-氯-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(6g, 26.5mmol)的無 水DMF (30ml)溶液中加入碳酸鈉(3.09g, 29.15mmo1)。在室溫下攪拌10分鐘 後，加入曱氧基乙氧基曱基氯化物(3.03ml，26.5mmo1),繼續在氮氣氛和室溫 下攪拌66小時。反應混合物真空濃縮後，將殘餘物溶解於EtOAc (100ml) 中，用鹽水(100ml)洗滌，將含水萃取物用DCM(100ml)萃取，乾燥有機萃取 物(MgS04)、合併後真空濃縮。殘餘物用EtOAc研磨後，濾出固體。濾液濃 縮得到淺褐色油狀物，將其吸附在二氧化矽上，通過SPE(Si, 50g)純化，用 梯度l:l EtOAc/環己烷-EtOAc洗脫，得到為白色固體的標題化合物(2g， 24%), m/z 315.2 [MH+]。b) 8-氯-1-曱基-3-({[2-(曱氧基)乙基]氧基}曱基)-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮formula see original document page 73向8-氯-3-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}曱基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二氫-lH-嘌 呤-2，6-二酮(2g， 6.37mmol)的無水DMF (15ml)溶液中加入碳酸鈉(0.743g， 7mmo1)。在室溫下攪拌10分鐘後，加入曱基碘化物(0.44ml， 7mmo1)，繼續 在氮氣氛和室溫下攪拌18小時。反應混合物真空濃縮後，殘餘物溶解於 EtOAc(100ml)中，用鹽水(100ml)洗滌。乾燥有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸 發得到為黃褐色油狀物的標題化合物(85%純度)(2.98g,定量)，m/z 329.2 [MH+]。c)8-氯-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮formula see original document page 73向8-氯-1-曱基-3-({[2-(曱氧基)乙基]氧基}曱基)-7-(2-丙烯-1-基)-3，7-二 氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(2.9g, 6.37mmol)在二嗜烷(20ml)和水(20ml)的溶液中加 入5MHCl水溶液(20ml)。所得到的混合物在100。C和氮氣氛下加熱18小時。 反應混合物隨後真空濃縮，殘餘物溶解於EtOAc (100ml)中，用水洗滌。幹 燥有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。通過SPE(Si,20g)純化，用2:3EtOAc/ 環己烷洗脫，得到為白色固體的標題化合物(1.0化，68%)。 m/z 241.1 [MH+]。d) 8-氯-3-乙基-l-曱基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮formula see original document page 73向8-氯-l-曱基-7-(2-丙烯-l-基)-3，7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮(100mg, 0.42mmol)的無水DMF (3ml)溶液中加入碳酸鈉(58mg, 0.54mmo1),攪拌10 分鐘後，加入乙基碘化物(0.043ml， 0.54mmo1),反應混合物在室溫和氮氣氛 下攪拌90小時。隨後加入Pd(PPh3)4 (73mg, 0.063mmo1)，反應器抽空後用氮 氣衝洗(x3),加入嗎啉(0.37ml， 4.3mmol)並在室溫和氮氣氛下繼續攪拌4小 時。反應混合物用EtOAc (25ml)稀釋，用2M HC1水溶液(25ml)洗滌。乾燥 有機萃取物(MgS04)、過濾並蒸發。通過將化合物裝填在氨基丙基SPE (5g) 上純化，用MeOH洗滌後，產物用5。/。AcOH/MeOH洗脫，得到為白色固體 的標題化合物(67mg, 70%)。NMR; dH(400MHz, d6-DMSO) 1.20 (t, 3H, J=7Hz), 3.22 (s, 3H), 3.97(q， 2H, J=7Hz), 14.46 (1H， br s); m/z 227.2 [M-町。在此將本說明書中所引用的全部出版物，包括但並不限於各種專利和專利申請引入作為參考，就好像每篇獨立出版物中的全部內容被具體和獨立？ 1 入作為參考一樣。
權利要求
1./>其中R1選自氫和甲基；R2表示被C3-6環烷基取代的C1-4烷基；和R3表示氯。
2. 根據權利要求1的化合物，其用於人或獸藥。
3. 根據權利要求1的化合物，其用於治療脂類代謝障礙。
4. 根據權利要求1的化合物，其用於治療糖尿病血脂障礙，混合血脂 障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，動脈粥樣硬化，動脈硬化，和高甘油三 酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食 症，肥胖症，冠狀動脈疾病，血栓症，心絞痛，慢性腎衰竭，周圍血管疾病 或者中風。
5. 根據權利要求1的化合物，其用於治療血脂障礙，高脂蛋白血症， 血膽脂醇過多症或高甘油三酯血症。
6. 根據權利要求1的化合物在製備用於治療人或動物對象的藥物中的 用途，所述的人或動物對象患有由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者 受益於激活該受體的疾病。
7. 根據權利要求1的化合物在製備用於治療脂類代謝障礙的藥物中的 用途。
8. 根據權利要求1的化合物在製備用於治療糖尿病血脂障礙，混合血脂 障礙，心力衰竭，血膽脂醇過多症，動脈粥樣^/f匕，動脈^哽化，和高甘油三 酯血症，II型糖尿病，I型糖尿病，胰島素耐受性，高脂血症，神經性厭食 症，肥胖症，冠狀動脈疾病，血栓症，心絞痛，慢性腎衰竭或者中風的藥物 中的用途。
9.根據權利要求1的化合物在製備用於治療血脂障礙，高脂蛋白血症， 血膽脂醇過多症或高甘油三酯血症的藥物中的用途。
10. 藥物製劑，其含有根據權利要求1的化合物和一種或多種生理學可 接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
11. 組合，用於一起或分別，順序或同時給藥單獨或合併形式的藥物制 劑，所述組合包含根據權利要求1的化合物以及其它治療活性藥物。
12. 藥物製劑，包含(i) 根據權利要求1的化合物；(ii) 一種或多種選自斯特汀、貝特類、膽汁酸結合樹脂和煙酸中的活性 成分；以及(iii) 一種或多種生理學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
13. 製備根據權利要求1的化合物的方法，該方法包括(i) 在N7保護的黃嘌呤的Nl或N3上烷基化，或者在Nl和N3上二烷 基化；(ii) 在C8上氯化；以及(iii) 脫保護基；可以以任何順序，條件是在烷基化之後進行脫保護基。
全文摘要
本發明提供了具有式(II)的為黃嘌呤衍生物的治療活性化合物，製備所述衍生物的方法，含有所述活性化合物的藥物製劑以及所述化合物在治療、特別是在治療由HM74A受體激活不足所引起的疾病或者受益於激活該受體的疾病中的用途，其中R1選自氫以及可任選被一個或多個選自CN和CF3中的基團取代的C1-4烷基，R2選自未被取代的C2-10烷基、被一個或多個選自氟和CN中的基團取代的C1-10烷基、C5鏈烯基、直鏈C4鏈烯基、以及被環烷基取代的C1-4烷基，和R3選自滷素和CN。
文檔編號C07D473/06GK101274934SQ20081009925
公開日2008年10月1日 申請日期2005年2月10日 優先權日2004年2月14日
發明者伊凡·L·平託, 內維爾·H·尼科爾森, 沙扎德·S·拉曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司