芬戈莫德的結晶形式的製作方法

2023-10-21 03:44:22 2

本申請是申請日為2009年11月10日、發明名稱為「芬戈莫德的結晶形式」的中國專利申請201510141353.8的分案申請。

本發明涉及化合物fty720鹽酸鹽的結晶形式和水合物，以及其用途。

背景技術：

2-氨基-2-[2-(4-c2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1,3-二醇化合物公開於ep-a-0627406中，其有關公開內容通過引用併入本文。基於所觀察到的活性，已經發現該化合物可用作免疫抑制劑。因此，該化合物可用於治療或預防各種自身免疫性病症，包括多發性硬化。該類型的具體化合物是fty720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游離鹼或鹽酸鹽的形式獲得。fty720的結構如下所示：

技術實現要素：

本發明是部分基於這樣的發現，即fty720鹽酸鹽展現出多晶型。如本文給出的實施例示例，fty720鹽酸鹽在室溫以特定的結晶形式(在下文中為形式i)存在。結晶形式i在約40℃的轉變溫度向替代結晶形式(形式ii)轉變。而且，結晶形式ii在約66℃的溫度向第三結晶形式(形式iii)轉變。在約107℃的溫度，fty720鹽酸鹽形成具有較低晶序的相。

因此，本發明提供了fty720鹽酸鹽的新結晶形式，包括其溶劑合物，尤其是水合物。

fyt720鹽酸鹽的結晶形式i的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.6、7.1、10.7、12.5、15.4和20.6度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.6(強)、7.1(弱)、10.7(弱)、12.5(弱)、15.4(中)和20.6(中)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.55、7.12、10.71、12.48、15.42和20.59度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.55(強)、7.12(弱)、10.71(弱)、12.48(弱)、15.42(中)和20.59(中)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖基本上對應於圖1所示。

fty720鹽酸鹽的結晶(形式ii)的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.4、14.6、19.2、20.3和20.9度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.5(強)、6.9(弱)、10.4(弱)、14.6(弱)、19.2(弱)、20.3(弱)和20.9(弱)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.47、6.92、10.38、14.58、19.20、20.34和20.86度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.47(強)、6.92(弱)、10.38(弱)、14.58(弱)、19.20(弱)、20.34(弱)和20.86(弱)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖基本上對應於圖2所示。

fty720鹽酸鹽的結晶形式(形式iii)的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.3、14.4、18.9、20.3、20.7和24.2度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.5(強)、6.9(弱)、10.3(弱)、14.4(弱)、18.9(弱)、20.3(弱)、20.7(弱)和24.2(弱)。

在一個實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰：3.46、6.88、10.32、14.41、18.94、20.26、20.73和24.23度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：3.46(強)、6.88(弱)、10.32(弱)、14.41(弱)、18.94(弱)、20.26(弱)、20.73(弱)和24.23(弱)。

在具體實施方案中，該結晶形式的特徵在於，x射線粉末衍射圖基本上對應於圖3所示。

此外，本發明提供了用於生產fty720鹽酸鹽的結晶形式i的方法，所述方法包括將fty720鹽酸鹽的結晶形式ii或形式iii冷卻至低於40℃的溫度。優選，所述方法包括冷卻至30℃或更低、更優選20℃或更低、更優選10℃或更低的溫度，例如8℃或更低，例如2至8℃，以便確保轉變為結晶形式i。

已經發現，fty720鹽酸鹽可以基本上以水合物的形式存在。在一個實施方案中，該水合物的特徵在於，x射線粉末衍射圖在約2.9、17.2、30.6、28.2、24.4、8.6和25.9度2-θ中的至少2個值、優選至少4個值、更優選所有值處具有峰。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對強度：2.9(強)、17.2(中)、30.6(弱)、28.2(弱)、24.4(弱)、8.6(弱)和25.9(弱)。在具體實施方案中，提供了fty720鹽酸鹽的水合物，其特徵在於，x射線粉末衍射圖基本上對應於圖4所示。

例如但不限於，fty720鹽酸鹽的各種結晶形式和水合物可根據本文實施例中給出的操作獲得。特別地，fyt720鹽酸鹽的各種多晶形式之間的互變可根據實施例中所述的操作、通過加熱或冷卻fty720鹽酸鹽來實現。

有利的是，與fty720的游離鹼形式相比，本發明的各種結晶鹽形式可具有一種或多種所需的性質。例如，特別在貯存和分配期間，本發明的結晶鹽較游離鹼而言具有更高的穩定性和更好的質量。此外，該鹽在水中可具有高解離度，並且由此顯著提高水溶性。由於該鹽沒有顯示可測量的吸水或失水，所以它們也是有利的。

如本文實施例中示例，結晶形式可由x射線粉末衍射光譜的主峰表徵。結晶形式在其熱力學穩定性、在其物理參數方面、例如紅外光譜學(ir)的吸收模式或差示掃描量熱法(dsc)的相轉變信號也不同。

在本發明的實施方案中，本發明的各種結晶鹽形式為基本上純的結晶形式。如本文所用的術語「基本上純的」包括所提及的例如通過x射線粉末衍射、raman光譜法或ir光譜法測量的大於90％、更優選95％、更優選96％、更優選97％、更優選98％、更優選99％多晶純度的結晶形式。

還提供了本發明的結晶鹽的藥物製劑。本發明的藥物製劑優選含有按製劑總重計0.01至20％重量、更優選0.1至10％、例如0.5至5％重量的所述鹽。

該藥物製劑可以是適用於口服施用、例如片劑或膠囊的形式的固體藥物組合物。該組合物可以用常規方法製備，例如通過將本發明的鹽與可藥用載體或稀釋劑混合。

在具體實施方案中，該製劑是包含本發明的鹽和糖醇的固體藥物組合物。這種類型的組合物在wo2004/089341中公開，該申請的內容通過引用併入本文。在該出版物中公開的固體組合物特別適用於本發明的鹽的口服施用。該組合物提供了全身施用該化合物的便利方式，沒有注射用或口服用液體製劑的缺點並且具有良好的物理化學和貯存性質。特別地，本發明的組合物可以在組合物中化合物分布方面顯示高的均勻性水平，並且顯示高穩定性。因此，該組合物可以在高速自動化裝置上生產，並且由此不需要手動包囊。

該糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑(bulkingagent)，其可適宜地為甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，優選基本上不吸溼的糖醇，例如甘露醇(d-甘露醇)。可以使用單一糖醇，或者兩種或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如1:1至4.1比率的甘露醇和木糖醇的混合物。

在特別優選的實施方案中，糖醇由噴霧乾燥的組合物例如具有高比表面積的甘露醇組合物製備。使用這類甘露醇組合物可有助於促進該化合物在組合物的甘露醇中的均勻分布。較高的表面積可通過提供由在每個顆粒上具有較小平均粒徑和/或較粗糙表面的顆粒組成的糖醇、例如甘露醇製品來實現。已經發現，使用噴霧乾燥的糖醇、例如甘露醇、例如平均粒徑為300μm或更小，可改善由該組合物形成的片劑的可壓性和硬度。

優選，糖醇製品、例如甘露醇的單點表面積為1-7m2/g，例如2-6m2/g或3-5m2/g。甘露醇製品可適當地具有100-300μm、例如150-250μm的平均粒徑和0.4-0.6g/ml、例如0.45-0.55g/ml的堆密度。合適的高表面積甘露醇是parteckm200，其可由e.merck商購獲得。

該組合物優選含有按組合物總重計75-99.99％重量的糖醇，更優選85-99.9％、例如90-99.5％重量的糖醇。

該組合物優選還包括潤滑劑。適宜的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚醯硬脂醯甘油酯、硬脂醯富馬酸鈉、菜籽油(canolaoil)、氫化植物油例如氫化蓖麻油(例如或101)、礦物油、十二烷基硫酸鈉、氧化鎂、膠態二氧化矽、矽酮液、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石、泊洛沙姆或上述物質的任何混合物。優選，潤滑劑包括硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或礦物油。作為潤滑劑，膠態二氧化矽和聚乙二醇是次優選的。

該組合物優選含有按組合物總重計0.01至5％重量的潤滑劑，更優選1至3％重量、例如約2％重量的潤滑劑。

該組合物可包含一種或多種其它賦形劑，例如載體、粘合劑或稀釋劑。特別地，該組合物可包含微晶纖維素(例如)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、澱粉(例如玉米澱粉)或磷酸二鈣，優選地，按組合物總重計，其含量為0.1至90％重量，例如1至30％重量。在使用粘合劑、例如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素的情況下，優選地，按組合物總重計，該粘合劑包括1至8％、例如3至6％重量的量。粘合劑的使用增加了該製劑的顆粒強度，這對精細制粒而言是特別重要的。在需要高片劑硬度和/或更長崩解時間的情況下，特別優選微晶纖維素和甲基纖維素。在需要更快的崩解的情況下，優選羥丙基纖維素。適當時，例如除微晶纖維素之外，還可以加入木糖醇作為其它粘合劑，例如以高達20％重量的糖醇如木糖醇的量。

在一個實施方案中，該組合物還包含穩定劑、優選甘氨酸鹽酸鹽或碳酸氫鈉。該穩定劑可以以例如0.1至30％、優選1至20％重量的量存在。

該組合物可以為粉末、顆粒或丸劑形式或單位劑量形式，例如片劑或膠囊。本發明的組合物非常適於包封到可口服施用的膠囊殼、特別是硬明膠殼中。

可選地，可以將該組合物壓成片劑。所述片劑可任選地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣。

在藥物膠囊為單位劑量形式的情況下，每個單位劑量可例如包含約0.5至約10mg的本發明的鹽。

如標準穩定性試驗所表明，本發明的組合物可顯示出良好的穩定性特徵，例如具有長達1年、2年或3年甚至更長的貯存期限的穩定性。穩定性特徵可以例如通過在特定溫度例如20℃、40℃或60℃貯存特定時間後用hplc分析測量分解產物來測定。

本發明的藥物組合物可以通過標準方法製備，例如通過常規的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍乾燥方法製備。可使用的方法是本領域已知的，例如在l.lachman等人「thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy」，第3版，1986，hsucker等人，「pharmazeutischetechnologie」，thieme，1991，hagershandbuchderpharmazeutischenpraxis，第4版(springerveriag，1971)和「remington'spharmaceuticalsciences」，第13版，(mackpubl.，co.，1970)或更新版本中所述的方法。

在一個實施方案中，該藥物組合物通過包括以下的方法製備：

(a)將本發明的鹽與糖醇混合；

(b)粉碎和/或制粒(a)中所得的混合物；以及

(c)將(b)中所得的經粉碎和/或制粒的混合物與潤滑劑混合。

通過使用該方法，獲得了一種具有高水平的含量和混合均勻性(即該鹽在整個組合物中基本上均勻分布)、溶出時間和穩定性的製劑。

該鹽在步驟(a)之前可任選地被微粉化和/或預先過篩，例如用400-500μm的篩網預先過篩，以便除去團塊。混合步驟(a)可適當地包括在任何適合的攪拌器或混合器中將該鹽與糖醇、例如甘露醇混合，混合例如100至400轉。

該方法可通過將各組分幹混合來進行。在該實施方案中，粉碎步驟(b)可適當地包括將(a)中獲得的混合物通過篩網，所述篩網優選具有400至500μm的網目尺寸。方法步驟(a)可包括這樣的步驟：首先將全部量的該鹽與少量的糖醇、例如糖醇總重的5-25％重量混合，以便形成預混合物。隨後將剩餘量的糖醇加入到預混合物中。步驟(a)還可以包括向混合物中加入粘合劑溶液例如甲基纖維素和/或木糖醇例如水溶液的步驟。可選地，將該粘合劑加至幹混合物中並在制粒步驟中加入水。

(b)中獲得的粉碎的混合物可任選地在與潤滑劑混合之前再混合一次。潤滑劑例如硬脂酸鎂優選在混合之前進行預先過篩，例如用800-900μm的篩網。

可選地，採用溼法制粒方法。在該實施方案中，優選將該鹽首先與所需糖醇例如甘露醇幹混合，然後將獲得的糖醇/鹽混合物與粘合劑例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素混合。然後加入水，並將該混合物制粒，例如使用自動化制粒機。然後將顆粒乾燥並粉碎。

如果需要，在步驟(c)中可以將另外量的粘合劑加至步驟(b)中獲得的混合物。

該方法可包括將(c)中獲得的混合物壓片或包封的其它步驟，例如使用自動化包封裝置包封到硬明膠膠囊中。可以將膠囊進行著色或標記以便使其具有獨特的外觀和使它們可立即被識別。使用染料可以用來改善外觀以及用來識別膠囊。適用在藥學中的染料通常包括類胡蘿蔔素、氧化鐵和葉綠素。優選，本發明的膠囊使用代碼標記。

本發明的鹽和多晶型可用於：

a)治療和預防器官或組織移植物排斥，例如用於治療心、肺、聯合心肺、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植物的接受者以及預防移植物抗宿主病，如有時在骨髓移植後發生的移植物抗宿主病；特別是治療急性或慢性同種異體-和異種移植物排斥或用於產胰島素細胞例如胰島細胞的移植；和

b)治療和預防自身免疫性疾病或炎性疾病，例如類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、重症肌無力、i型和ii型糖尿病以及與之相關的疾病、脈管炎、惡性貧血、乾燥症候群(sjoegrensyndrome)、葡萄膜炎、銀屑病、graves眼病、斑禿等；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過敏性接觸性皮炎；任選的與異常性反應有關的炎症疾病，例如炎性腸病、局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎、內源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎和溼疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導疾病的皮膚表現、炎性眼病、角結膜炎、心肌炎或肝炎。

對於上述用途，所需的劑量當然取決於施用模式、待治療的特定疾病和所期望的效果。通常，日劑量約0.1至約100mg/kg體重可以獲得滿意的效果。大型哺乳動物例如人的指定的日劑量範圍為約0.5mg-2000mg，例如可以以分劑量方便地施用，至多每日四次，或者以緩釋形式方便地施用。

該鹽可以通過任何適當的途徑施用，例如以片劑或膠囊的形式口服施用，局部施用或例如以靜脈內形式腸胃外施用。可以根據常規方法、通過將所述化合物與可藥用載體或稀釋劑混合而製備包含本發明的鹽和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。用於口服施用的單位劑量形式包含例如約0.1mg至約500mg活性物質。

該鹽可以以單一活性成分給藥，或者與免疫調節療法的其它藥物或者其它抗炎藥物一起施用，例如用於治療或預防同種異體移植物急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫性疾病。例如，它們可以與下列藥物聯合應用：鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢菌素a、環孢菌素g、fk-506、abt-281、asm981；mtor抑制劑，例如雷帕黴素40-o-(2-羥基)乙基-雷帕黴素、cci779、abt578或ap23573等；皮質類固醇類；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨喋呤；其它s1p受體激動劑，例如fty720或其類似物；來氟米特或其類似物；咪唑立賓；黴酚酸；黴酚酸嗎乙酯；15-去氧精肌菌素(15-deoxyspergualine)或其類似物；免疫抑制單克隆抗體，例如對抗白細胞受體的單克隆抗體，例如mhc、cd2、cd3、cd4、cd11a/cd18、cd7、cd25、cd27、b7、cd40、cd45、cd58、cd137、icos、cd150(slam)、ox40、4-1bb或其配體，例如cd154；或其它免疫調節化合物，例如具有至少部分ctla4細胞外結構域或其突變體的重組結合分子，例如與非ctla4蛋白序列結合的至少部分ctla4細胞外結構域或其突變體，例如ctla4ig(例如指定的atcc68629)或其突變體，例如lea29y，或其它粘附分子抑制劑，例如mab或低分子量抑制劑，包括lfa-1拮抗劑、選擇蛋白(selectin)拮抗劑和vla-4拮抗劑。

當該鹽與其它免疫調節劑或抗炎劑聯合施用時，聯合施用的免疫調節劑或抗炎劑的劑量當然隨所應用的聯合藥物的類型、待治療的疾病等而變化。

因此本發明提供：

1.治療或預防器官或組織移植排斥的方法，包括向個體施用治療有效量的本發明的結晶鹽。

2.治療或預防自身免疫性疾病或炎性病症的方法，包括向個體施用治療有效量的本發明的結晶鹽。

3.本發明的結晶鹽，其用作藥物。

4.藥物組合物，其包含本發明的結晶鹽和可藥用稀釋劑或載體。

5.本發明的結晶鹽在製備藥物中、例如在如上公開的方法中的用途。

6.藥物組合，其包含(a)本發明的結晶鹽和(b)第二藥物，所述第二藥物適用於預防或治療上述的病症。

7.如上定義的方法，該方法包括(a)本發明的結晶鹽和(b)第二藥物聯合、例如同時或順序施用，所述第二藥物適用於預防或治療上述的病症。

以下實施例示例了本發明。在實施例1-13中，提及化合物a、fty720或fty720鹽酸鹽應包括提及本發明的任何各種結晶鹽形式。

具體實施方式

實施例1

將微粉化的化合物a，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽(fty720)過篩，將116.7g過篩的化合物與9683.3g微晶纖維素試劑混合。使用30目篩將該混合物在frewittmgi裝置(keyinternationalinc.usa)中粉碎。使用20目篩將硬脂酸鎂過篩並將200g過篩的化合物與fty720混合物混合以製備產物組合物。

然後，將該產物組合物在壓片機上用7mm的模具壓制，以形成120mg片劑，每片含有：

*1mg游離形式的化合物a相當於1.12mg的fty720。

實施例2

在另一個實施例中，重複實施例1的方法，不同的是用(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。

實施例3

化合物a、例如fty720和微晶纖維素、例如avicelph102各自分別用18目篩過篩。將1.9g過篩的fty720與40g過篩的微晶纖維素試劑在混合器中於32rpm混合120轉。然後將fty720混合物通過35目篩過篩。

將過篩的fty720混合物與另外的340.1g微晶纖維素、例如avicelph102和12g羥丙基纖維素一起加入到制粒機中。將該混合物混合3分鐘。然後以100ml/分鐘的速率加入水，並將該混合物制粒2分鐘。將顆粒轉移至盤式乾燥器中，並在50℃乾燥150分鐘。

然後將混合物在frewittmgi裝置中用35目篩粉碎。將硬脂酸鎂過篩，並將6g過篩的化合物與fty720混合物在32rpm混合90轉，得到產物組合物，該組合物顯示出s1p受體激動劑基本上均勻分布於混合物的微晶纖維素、例如avicelph102。

然後，在h&k400包封裝置上將產物組合物填充到3號硬明膠殼內。向每粒膠囊加入120mg產物組合物。因此，每粒膠囊含有：

實施例4

在另一個實施例中，重複實施例3的方法，不同的是用(氫化蓖麻油)代替硬脂酸鎂。

實施例5

在另一個實施例中，重複實施例3的方法，不同的是用羥丙基甲基纖維素代替羥丙基纖維素。

實施例6a

將微粉化的化合物a、例如fty720用400μm(40目)的篩網過篩。將58.35g過篩的化合物與4841.65g微晶纖維素、例如avicelph102在25lbohlebin混合器中混合240混合轉。然後將混合物在frewittmgi裝置中用425μm目篩粉碎，並將粉碎的混合物再混合一次。將硬脂酸鎂過篩，並將100g過篩的化合物與fty720混合物混合，得到產物組合物，該組合物顯示出s1p受體激動劑基本上均勻分布於整個混合物中。

然後在h&k400包封裝置上將該產物組合物填充到3號硬明膠殼內。向每粒膠囊中加入120mg產物組合物。因此，每粒膠囊含有：

實施例6b

在替代實施方案中，用實施例6a中所述的組分和用量製備膠囊劑，但是(在過篩前)首先將fty720與14mg甘露醇混合。然後將該混合物如上所述過篩。然後將過篩的混合物與剩餘的甘露醇混合併加入硬脂酸鎂，然後再混合併填充到膠囊中。

實施例7和8

在另外的實施例中，如實施例6中所述製備膠囊，不同的是每種膠囊含有以下量的各組分：

實施例9-11

在另外的實施例中，如實施例6-8中所述製備膠囊，不同的是在所有情況下用(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。

實施例12和13

通過稱重每種組分並在研缽中混合、然後填充到膠囊中，製備含有下述成分的膠囊：

實施例14：fty720hcl的多晶型和水合物

使用perkinelmerdsc-7和pyris1系統，記錄差示掃描量熱法(dsc)曲線。

dsc加熱曲線顯示，在約40℃、66℃和107℃有三個特徵轉變。在40℃的第一吸熱峰之後是小的放熱峰，這表明形式i的熔化，然後重結晶成形式ii。形式ii與形式iii之間的第二轉變為固體-固體轉變。在107℃觀察到第三轉變。高於107℃時，x射線粉末圖幾乎消失，僅在2.9°處保持單強峰，表明高於此溫度時形成具有較低晶序的相。熱顯微技術顯示，高於107℃時的雙折射，其僅在約230℃消失，這低於約260℃的分解發生的溫度。

然後，進行可變溫度xrpd以便研究在dsc中觀察到的不同轉變的性質。每個實驗的加熱速率為10k/min，且級時間為5min。使用scintagx1衍射系統，用cukα輻射在2°與35°(2θ)之間記錄x射線粉末圖。使用裝備有溫度和溼度控制單元的scintagxds2000系統進行溫度可變和溼度可變xrpd。

根據可變溫度xrpd，fty720hcl可存在至少四種不同的結晶形式。高於107℃時實際上所有衍射峰消失，僅在2.9°有單強峰。這些發現與dsc結果一致。但是，在0℃看到的另一種結晶形式(形式iv)僅由xrpd觀察到，並沒有在dsc中出現。由於形式iv的x射線粉末圖與形式i的x射線粉末圖非常相似並且在dsc中沒有觀察到熱事件，可以假定形式iv的晶體性質與形式i非常相似。

fty720鹽酸鹽形式i的xrpd圖如圖1所示，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實施方案中，fty720鹽酸鹽形式i的xrpd圖是：

fty720鹽酸鹽形式ii的xrpd圖示於圖2，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實施方案中，fty720鹽酸鹽形式ii的xrpd圖是：

fty720鹽酸鹽形式iii的xrpd圖示於圖3，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實施方案中，fty720鹽酸鹽形式iii的xrpd圖是：

每次2θ角歸屬中存在一些約±0.2°的誤差範圍。

使用dynamicvaporsystem(dvs-1)測量吸附/解吸等溫線。在25℃與40℃進行測量。

在25℃記錄的水解吸等溫線顯示，在90％與60％相對溼度(r.h.)之間有幾乎恆定的水含量，為5.2-5.9％。這表明水合物的形成(單水合物的理論水含量為4.98％)。在40℃記錄的水吸附等溫線顯示在80％r.h.已經有第一次顯著的水吸收，而在25℃記錄的等溫線顯示在90％r.h.有第一次吸收。在60℃和75％r.h.貯存1個月和在80℃和75％r.h.貯存1個月的形式i的樣品顯示轉化為水含量為10.2-10.6％的水合物形式，這與兩摩爾水的水含量計算值9.48％接近)。

該水合物的xrpd圖示於圖4，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實施方案中，水合物的xrpd圖是：