新型取代叔胺化合物及其鹽的製作方法

2023-12-08 07:36:41 1

專利名稱：新型取代叔胺化合物及其鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥品，具有阻斷芳香化酶作用的新型叔胺化合物。
已知生物體內雌激素的生成與其生物合成途徑最後階段的酶芳香化酶有關。芳香化酶是以雄性激素為底物，將類固醇的A環芳香化而生成雌激素的酶。阻斷該酶的活性，使以雌激素為增惡因子的有關各種疾病的預防和治療成為可能。
基於這樣的考慮，迄今提出了若干阻斷芳香化酶的化合物。其代表有歐洲公開專利第236940號公報、歐洲公開專利第293978號公報、美國專利第4，762，836號公報及J.Med.Chem，33，416(1990)中記載的咪唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基取代的甲基化合物。
此外，美國專利第4，774，251公報中記載了具有吡啶基或吡嗪基取代的氨基，另有1個或2個苯基的下述通式表示的化合物顯示抑制芳香化酶的活性。
(上式中各符號參照上述公報。)然而，本發明化合物在必定具有以嘧啶環、噠嗪環或三嗪環為基本結構這一點上，與上述現有技術文獻上記載的化合物結構上明顯不同。
而且，在抑制芳香化酶的活性上，本發明化合物也比上述現有技術文獻記載的化合物顯示強100倍以上的活性，其良好的實用性已得到確認。
本發明的取代叔胺化合物以如下通式表示。
(上式中各符號分別具有下面的含義)。
A單鍵、低級亞烷基或式
表示的基團n1-6的整數X氧原子、硫原子或式CH2表示的基團B環嘧啶環、噠嗪環或三嗪環D環、E環相同或不同的可取代的芳香環基，有1-3個由氮原子、氧原子或硫原子組成的雜原子的可取代的五元或六元雜環基、或該雜環基與苯環稠合的可取代的二環稠合雜環基，但是，在D環、E環均為苯環時，至少一個環上有取代基。)以下進一步說明本發明化合物。在本說明書中通式的定義上，除非特別指明，「低級」這一詞表示1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
因而，「低級烷基」具體地可列舉諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基，2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
因而，「低級亞烷基」為1-6個碳原子數的直鏈或支鏈碳鏈，具體的有諸如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、2-甲基亞丙基、1-乙基亞乙基、亞戊基、1，2-二乙基亞乙基等，常見的為亞甲基、亞乙基等。
此外，構成「D和E環所表示的可取代的芳香環基」「芳香環基」為苯基、萘基、蒽基、菲基等;構成「有1-3個由氮原子、氧原子或硫原子組成的雜原子的可取代的五元或六元雜環」的「有1-3個由氮原子、氧原子或硫原子組成的雜原子的五元或六元環」為諸如呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等;而構成「該雜環基與苯環稠合的可取代的二環稠合雜環基」為諸如苯並噻唑、苯並噁唑、喹啉、異喹啉、苯並三唑、苯並呋咱等組成的雜環基。
如前所述，「芳香環基」、「有1-3個由氮原子、氧原子或硫原子組成的雜原子的五元或六元雜環基」及「該雜環基與苯環稠合的二環稠合雜環基」可有1個至多個，常見的為1-2個取代基。
這樣的取代基為諸如滷原子、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、一或二低級烷氨基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷醯氨基、芳醯基、芳醯氧基、氨甲醯基、一或二低級烷氨羰基、磺酸基、低級烷磺醯基、氨磺醯基、一或二低級烷氨磺醯基等，常見的為滷原子、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基或低級烷醯氨基，常見的為滷原子、氰基或硝基。
此處，「滷原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子;「低級烷氧基」為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，常見的為甲氧基，乙氧基等。
「低級烷氧羰基」為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等;「低級烷醯(氧)基」為乙醯(氧)基、丙醯(氧)基、丁醯(氧)基、戊醯(氧)基、異戊醯(氧)基等;「低級烷醯氨基」為乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、異戊醯氨基等。
「芳醯基」或「芳醯(氧)基」為苯醯(氧)基、1-萘基碳醯(氧)基、2-萘基碳醯(氧)基、噻吩醯(氧)基、吡咯醯(氧)基、2-，3-或4-吡啶基碳醯(氧)基等。
至於「一或二低級烷氨羰基」或「一或二低級烷基氨磺醯基」中的「低級烷基」為諸如前述的低級烷基。其代表基團為甲氨羰基、二甲氨羰基、二乙氨羰基、丙氨羰基、甲基氨磺醯基、二甲氨磺醯基、二乙氨基氨磺醯基等。
還有「低級烷磺醯基」，可為甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、仲丁基磺醯基、叔丁基磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等。
本發明的化合物可容易地與無機酸或有機酸形成鹽，這些鹽與游離鹼一樣，也有芳香化酶抑制作用。較好的鹽可列舉如下鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽等有機酸鹽。
還可按取代基種類的不同，而與藥學上許可的鹼金屬、鹼土金屬類(如鈉、鉀、鎂或鈣)與氨、三乙胺等有機胺形成鹽。
本發明化合物按取代基的種類不同，也會有不對稱碳原子，因而在本發明化合物中含有光學異構體(非對映異構體、旋光體)等一切異構體。
此外，按情況不同存在各種水和物、溶劑和物、互變異構體等，本發明的化合物包括這些化合物的所有單體和混合物。
本發明的化合物可利用基本骨架或取代基種類的特徵，採用各種合成法加以製備。以下列出代表性的製法。
製法1
(式中，X為滷原子或芳基磺醯氧基、低級烷磺醯氧基等，以下同樣。)從原料化合物(Ⅱ)製備目的化合物(Ⅰ)的方法，如上所述，可按兩條途徑進行。在這兩條途徑中採用的各階段的反應為氨基的烷基化或醯基化，任何一種都可同樣地進行。
即，在諸如N，N′-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、丙酮、甲基乙基酮等對反應惰性的溶劑中，在鹼的存在下，使反應對應量的原料化合物接觸。鹼可採用諸如氫化鈉、氨基鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀、鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰。該反應易於在室溫下進行。
這種情況下的芳基磺醯氧基可為諸如苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等，低級烷磺醯氧基可為甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基等低級烷基取代的磺醯氧基。
製法2
(式中，A′為比A少一個亞甲基的低級亞烷基。以下同樣)。
本製法從胺(Ⅱ)與醛(Ⅶ)的反應，得到對應的希夫氏鹼(Ⅸ)，接著還原產生化合物(Ⅺ)，然後與製法1同樣地進行烷基化或醯基化，得到目的化合物(Ⅰa)。希夫氏鹼的生成反應可在甲醇、乙醇等醇類及苯、甲苯等溶劑中，在酸催化下，按共沸脫水反應等方法進行。還原可用如氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化氰基硼鈉等，按常法進行。反應溶劑可為甲醇、乙醇等醇、乙酸等有機溶劑及水或其混合溶劑等。也可在此還原反應中，不分離希夫氏鹼，在含希夫氏鹼的反應液中直接添加還原劑而進行反應。
(式中，R1為氨基的保護基;Y為滷原子;B1及D1分別為硝基取代的芳環基、五或六元雜環，或該雜環與苯環縮合成的二元稠合雜環基;B2為氨基取代的芳環基、五元或六元雜環基或該雜環基與苯環縮合成的二元稠合雜環;B3為滷原子取代的芳環基、五元或六元雜環基或該雜環基與苯環縮合成的二元稠合雜環基。以下同樣。)本製法是獲得通式(Ⅰb)或(Ⅰc)表示的滷原子取代的本發明化合物的方法。
即可將通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)表示的化合物還原，得到通式(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)表示的胺後，經Sandmeyer氏反應引入滷原子，接著除去保護基，得到通式(Ⅻ)或(ⅩⅧ)表示的化合物，使化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)與其反應。通式(ⅩⅢ)所示化合物的還原按化學還原或接觸還原等慣用方法進行。
化學還原中所用的合適的還原劑為錫、鋅、鐵等金屬，而接觸還原採用以鉑、氧化鉑等鉑催化劑、鈀黑、氧化鈀等鈀催化劑、阮氏鎳等鎳催化劑為常用催化劑的方法。
此時的溶劑可採用甲醇、乙醇、丙醇、乙醯乙酸乙酯等慣用溶劑。又，通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)所示化合物的氮原子的保護是乙醯基、苯甲醯基等慣用的醯化保護基。此保護基的引入可在乙酸鈉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲胺、三乙胺等鹼的存在下，由乙酸酐、醯氯、苯甲醯氯等反應而完成。此時的溶劑可為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯等，也可無溶劑。
接著，將這樣得到的化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)進行Sandmeyer氏反應，引入滷原子後，去除保護基，可產生化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅧ)。Sand-meyer氏反應按常法，可由氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅及鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等進行反應。此時的溶劑為水、丙酮、二噁烷、四氫呋喃等。保護基的去除是用稀鹽酸、稀硫酸等進行酸水解。這樣所得的化合物(ⅩⅤ)與化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)的反應可採用製法1及製法2中所述的方法。
其他製法1)本發明化合物有氨基取代基時，可從相應的有硝基的本發明化合物還原得到。該反應是取代基相互變換反應，這時的還原處理可採用製法3中的還原反應。
2)本發明化合物有低級烷醯氨基作為取代基時，可按常法使相應的有氨基的本發明化合物與乙酸酐反應而得到。
3)又，本發明化合物有苯並三唑作為取代基時，可將苯基相鄰的取代基氨基(或-取代氨基)，及有硝基化合物的硝基還原，一旦形成氨基後，通過亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等反應。經閉環反應而得到。
這樣製備的本發明化合物經公知的方法，如提取、沉澱部分色譜法、分步結晶、重結晶等可加以分離精製。至於本發明的化合物的鹽，可通過通常的成鹽反應製得。
本發明化合物對體內與由雄激素生成雌激素有關的芳香化酶的活性具有抑制作用。因而，本發明化合物可用作以雌激素為增惡因子的有關的各種疾病如乳癌、乳腺病、子宮內膜症、前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮體癌等的預防、治療藥物。
〔ファルマシア26(6)558(1990);Clinical Endocrinology，32623(1990);J.Steroid Biochem，Molec，Biol.，37(3)335(1990);Br.J.Cancer 60 5(1989);Endocrinology，126(6)3263(1990);The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 244(2)(1988);Endocrinal，Japan，37(5)719(1990);Steroids 50 1(1987)〕。
〔實驗方法〕本發明化合物的藥理作用按下法測得。
(1)用動物(大鼠)所作的實驗a)對來自大鼠卵巢的芳香化酶的抑制作用按J.Biol Chem，249，5364(1974)所記載的方法進行測定。從大鼠卵巢微粒體中〔1，2-3H〕-雄烯二酮游離出的3H2O的抑制，求出受試化合物對芳香化酶抑制的IC50值。
b)對大鼠雌激素生成的體內抑制作用給體重60g的未成熟雌性Wister大鼠皮下注射懷孕的馬的血清促性腺激素(PMSG，100IU/鼠)。72小時後，將在20%(聚乙二醇中混懸的0.5ml受試化合物混懸液經口攝取途徑給予大鼠。對照組僅給予20%聚乙二醇。給藥或偽藥後3小時，將大鼠斷頭放血處死，取出卵巢，用RIA法測得卵巢內雌二醇的濃度。
c)對大鼠的抗腫瘤作用用雌性Sprague-Dawlay大鼠二甲基苯並蒽誘導腫瘤的模型測得對乳癌的抗腫瘤活性。
本實驗方法作為用乳瘤動物模型測定抗腫瘤活性的方法，是通常被使用的方法。
(2)用來自人的芳香化酶進行實驗a)對來自人胎盤的芳香化酶的抑制作用按Endocrine Research.，16(2)，253(1990)中記載的方法進行測定。從人胎盤微粒體中〔1，2-3H〕雄烯的酮游離出的3H2O的抑制，求出受試化合物對芳香化酶抑制的IC50值。
〔實驗結果〕以下所示為關於本發明化合物的結果。
1.對來自大鼠卵巢的微粒體中芳香化酶的體外抑制作用按上述實驗方法(1)a)中記載的方法，求出對來自大鼠卵巢的微粒體中芳香化酶體外抑制作用的IC50值，結果列入下表。
注1)IC50和EC50此處為同樣的意思，均表示芳香化酶活性抑制50%的藥物濃度。
2)對照化合物1
〔美國專利第4，762，836號上記載的表1中的第27號化合物，及J.Med.Chem.33，416(1990)表Ⅳ中第29號化合物(開發號LY56110)〕。
3)對照化合物2
〔美國專利第4，774，251號上記載的表1中第11號化合物〕上述對照化合物分別是美國專利第4，762，836號和美國專利第4，774，251上記載的化合物中顯示最強的芳香化酶抑制作用的化合物，本發明化合物與這兩個化合物比較，顯示更為優越的強活性。
2.對大鼠雌激素生成的體內抑制作用對按上述實驗方法(1)b)中記載的方法進行的大鼠雌激素生成的體內抑制作用進行測定，本發明化合物(實施例34)在用量為0.03mg/kg時，相對於對照組，抑制86%的雌激素合成。由此表明，本發明化合物在體內試驗中也因芳香化酶抑制作用而顯示非常好的效果。
3.對大鼠的抗腫瘤作用按上述實驗方法(1)c)記載的方法進行實驗的結果，將本發明化合物(實施例34)以每日0.04-1.0mg/kg的劑量範圍經口給予乳癌實驗動物模型大鼠共2周，能抑制或縮小了乳腺等的腫瘤的腫大。
由此提示本發明化合物可能對人的乳癌等疾患也有效。
4.對來自人胎盤的芳香化酶的體外抑制作用按上述實驗方法(2)a)求出對來自人胎盤的芳香化酶體外抑制作用的IC50值，結果見下表。
如此結果所表明的那樣，本發明化合物對來自人胎盤的微粒體中芳香化酶也顯示非常強的活性。
雌激素以外的固醇類激素有醛固酮、皮質醇、睪丸酮等，它們具有極重要的各種生理作用這一點正逐漸明朗化。
由此，考慮到本化合物在抑制雌激素以外的固醇類激素的生成時會不可避免地出現副作用，而作了如下的研討。
本發明化合物對雌激素以外的激素生成的影響在醛固酮生成的體內和體外抑制試驗、皮質醇生成的體內和體外抑制試驗及睪丸酮生成的體外抑制試驗中，本發明的化合物都基本上不顯示抑制作用。
因此，本發明化合物是對雌激素以外的其他固醇類激素均基本上無影響的選擇性芳香化酶抑制劑，可望成為副作用少、安全性高的化合物。
我們又對本發明化合物的體內動態進行了研究。結果，本發明化合物被證明是作用持久，作為藥物，有令人滿意的特點的化合物。
在用於上述目的中，通常可經口或非經口給予通式(Ⅰ)所示化合物，其無毒性的鹽或其水合物。給藥量因年齡、體重、症狀、治療效果、給藥方法、給藥時間等而異，通常每個成人每天0.1mg-100mg，常用的在1mg-10mg範圍內，1天1次或分數次經口給藥，或每個成人在每天0.1mg-100mg範圍內，1天1次或分數次非經口給藥，或1天在1小時-24小時的範圍內靜脈連續給藥。給藥量在各種條件下有變動，因此也有比上述給藥範圍少的量就夠的情況。
作為按本發明經口給藥的固體組合物，可用片劑、散劑、顆粒劑等。對於這樣的固體組合物，可將一種或一種以上活性物質與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷、矽酸鋁酸鎂混合而成。按常規方法，組合物也可含惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑、羥乙酸纖維素鈣這樣的崩解劑、乳糖這樣的穩定劑、穀氨酸或天門冬氨酸這樣的助溶劑。片劑或丸劑根據需要也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質的薄膜包衣。
經口給予的液體組合物包括藥劑上許可的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑等，含一般所用的惰性稀釋劑，如精製水、乙醇。這樣組合物除惰性稀釋劑外，也可含溼潤劑、混懸劑這樣的輔助劑，及甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑等。
非經口給予的注射劑包括無菌的水性或非水性溶劑液、混懸劑、乳劑。水性的溶液劑、混懸劑含諸如注射用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑、混懸劑含諸如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、吐溫80等。這樣的組合物也可進一步含有防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(如乳糖)、助溶劑(如穀氨酸、天門冬氨酸)等輔助劑。它們可通過諸如濾菌器過濾、配合殺菌劑或照射而達到無菌化。它們還可通過製備無菌固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解後加以使用。
下面舉出實施例對本發明作進一步具體的說明。實施例中所用的原料化合物的製備方法以參考例形式加以說明。
參考例1在20ml二甲亞碸中加入2.8g叔丁醇鉀，在室溫下攪拌30分鐘後，加入1.9g 5-氨基嘧啶，在室溫下攪拌30分鐘。向此溶液中加入1.21g 4-氟苄腈，室溫下攪拌30分鐘後，於50℃下再攪拌30分鐘。將反應液注入冰水中，用鹽酸中和後濾取結晶，溶解於丙酮中，濾去不溶物後，蒸去溶劑，得到結晶。用乙醚將結晶洗淨，得到5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶1.04g。
質量分析值(m/z)196(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.82(1H，s)，9.16(1H，brs)與參考例1同樣地得到參考例2的化合物。
參考例25-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-硝基氟苯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.76(2H，s)、8.80(1H，s)，9.54(1H，brs)與參考例1同樣地得到參考例3-6的化合物。
參考例33-〔(4-氰基苯基)氨基〕噠嗪原料化合物3-氨基噠嗪和4-氟苄腈質量分析值(m/z)195(M+-1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.23(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.55(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.75(2H，d，J＝9Hz)、7.98(2H，d，J＝9Hz)、8.78(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)、9.86(1H，br)。
參考例42-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-氨基-1，2，4-三嗪和4-氟苄腈核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.78(2H，d，J＝9Hz)、8.00(2H，d，J＝9Hz)、8.58(1H，d，J＝2Hz)、8.96(1H，d，J＝2Hz)參考例54′-(嘧啶-5-基氨基)乙醯苯原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟乙醯苯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ3.49(3H，s)、7.16(2H，d，J＝9Hz)、7.89(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.79(1H，s)、9.10(1H，br)。
參考例65-〔(4-甲磺醯苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟甲磺醯苯核磁共振譜(DMSO，TMS內標)δ3.14(3H，s)、7.25(2H，d，J＝9Hz)、7.77(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、8.82(2H，s)、9.16(1H，s)參考例7將2.81g叔丁醇鉀(25.0mmol)加到20ml二甲亞碸中，在室溫下向此溶液中加入1.90g 5-氨基嘧啶(20.0mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，加入5-氟苯並呋咱1.38g(10.0mmol)，於50℃下攪拌2小時。將反應溶液注入冰水中，用1N鹽酸將此溶液調整至pH7.0後，過濾，所得殘渣溶於丙酮中。將此丙酮溶液過濾後，濾液用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經矽膠柱層析(氯仿-甲醇溶出)精製後，用氯仿-正己烷混合溶劑重結晶，得5-〔N-(5-嘧啶)氨基〕苯並呋咱0.603g(2.82mmol)。
質量分析值(m/z)213(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.20(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.41(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)、7.98(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.83(2H，s)、8.90(1H，s)、9.32(1H，s)參考例8將0.69叔丁醇鉀(6.15mmol)加入7ml(二甲亞碸中，在水冷卻下向此溶液中加入5-氨基嘧啶468mg(4.92mmol)，在室溫下攪拌1小時後，再在水冷卻下加入2-溴-5-硝基吡啶500mg(2.46mmol)，再在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液注入冰水中，用乙酸乙酯提取後，有機層用1N鹽酸洗淨，洗液用1N氫氧化鈉水溶液調整至pH8.5後，用乙酸乙酯再提取，將此有機層與先前的有機層合併，用水、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。減壓蒸去溶劑，殘渣經矽膠柱層析(洗脫溶劑氯仿-甲醇)精製，所得粗結晶用乙醚洗淨，得5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶0.32g(1.47mmol)。
質量分析值(m/z)216(M-1)+核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.00(1H，d，J＝9Hz)、8.39(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.87(1H，s)、9.09(1H，d，J＝3Hz)、9.17(2H，s)、10.41(1H，s)參考例9將叔丁醇鉀1.40g(12.5mmol)加入10ml二甲亞碸中，在水冷卻下向此溶液中加入5-氨基嘧啶951mg(10.0mmol)，在室溫下攪拌1小時後，再在水冷卻下加入2-氟苄腈0.54ml(5.0mmol)，再在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液注入冰水中，將此溶液用1N鹽酸調整至pH7.0後過濾，所得殘渣溶於200ml丙酮。將此丙酮溶液過濾後，濾液用硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.53g(2.70mmol)。
質量分析值(m/z)196(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.12(1H，t，J＝7Hz)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.57-7.60(1H，m)、7.76(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、8.78(1H，s)、8.84(1H，s)參考例10在含0.34g叔丁醇鉀的5ml二甲亞碸(DMSO)中添加0.29g 5-氨基嘧啶，室溫下攪拌約15分鐘後，滴入含0.33g對氟三氟甲基苯的DMSO溶液1ml，在60℃下加熱約40分鐘。將反應液放冷後注入150ml冰水中，濾取生成的白色結晶，乾燥，得5-(4-三氟甲苯基)氨基嘧啶0.17g。
質量分析值(m/z)239(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.25(2H，d，J＝8Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、8.77(1H，s)，9.02(1H，s)實施例1在40mg氫化鈉的2ml N，N-二甲基甲醯胺懸濁液中一點一點地加入0.22g 5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶。在室溫下攪拌30分鐘後，加入4-三氟甲基苄基溴0.24g，再在室溫下攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，在殘渣中加水，用氯仿提取。用水洗氯仿層後，用無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑。殘渣經矽酸柱層析精製，從氯仿洗脫部分得到粗結晶。將粗結晶在乙酸乙酯-乙醚混合溶劑中重結晶，得到5-〔N-(4-硝基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)氨基〕嘧啶0.19g。
元素分析值(以C18H13N4F3O2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 57.76 3.50 14.97 15.23實驗值 57.71 3.48 14.96 15.10核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.14(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.64(2H，d，J＝8Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.07(1H，s)與實施例1同樣地得到以下實施例2-25的化合物。
實施例25-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H13N4BrO2計)
C(%) H(%) N(%) Br(%)理論值 53.01 3.40 14.54 20.74實驗值 52.90 3.35 14.48 20.74核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.04(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.16(2H，d，J＝8Hz)、7.52(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.72(2H，brs)、9.09(1H，s)實施例35-〔N-(4-硝基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C17H13N5O4計)C(%) H(%) N(%)理論值 58.12 3.78 19.93實驗值 58.09 3.71 19.79核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ5.40(2H，s)、7.04(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.97(2H，s)、9.10(1H，s)實施例45-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C17H13N4ClO2計)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 59.92 3.85 16.44 10.40實驗值 59.83 3.87 16.39 10.45核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.04(2H，s)、7.17-7.40(2H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.06(1H，s)實施例55-〔N-(4-氟苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C17H13N4FO2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 62.96 4.04 17.28 5.86實驗值 63.01 4.12 17.23 5.59核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.04(2H，s)、6.91(2H，d，J＝9Hz)、7.02-7.32(4H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、9.06(1H，s)實施例65-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-對甲苯基氰元素分析值(以C18H13N5O2計)C(%) H(%) N(%)理論值 65.25 3.95 21.14實驗值 65.26 4.02 21.08核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.14(2H，s)、6.90(2H，d，J＝9Hz)、7.41(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.41(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.08(1H，s)實施例75-〔N-(4-碘苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C17H13N4IO2計)
C(%) H(%) N(%) I(%)理論值 47.24 3.03 12.96 29.36實驗值 47.15 3.04 12.96 29.48核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.02(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.69(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，brs)、9.07(1H，brs)實施例85-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4br計)C(%) H(%) N(%) br(%)理論值 59.19 3.59 15.34 21.88實驗值 59.18 3.61 15.38 21.70核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.00(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.09(2H，d，J＝9Hz)、7.46(2H，d，J＝9Hz)、7.60(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，brs)、8.99(1H，brs)實施例95-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 71.04 4.31 18.41 6.24實驗值 71.12 4.35 18.25 6.24質量分析值(m/z)304(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)
δ5.01(2H，s)、6.86-7.19(6H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、8.99(1H，s)實施例105-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基)苄基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-(三氟甲基)苄基溴元素分析值(以C19H13N4F3計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 64.41 3.70 15.81 16.09實驗值 64.46 3.75 15.91 16.05質量分析值(m/z)354(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.10(2H，s)、7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.30-7.70(6H，m)、8.65(2H，br)、9.01(1H，s)實施例115-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C18H13N4Cl計)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 67.40 4.08 17.47 11.05實驗值 67.38 4.09 17.44 11.06質量分析值(m/z)320(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.01(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.27(2H，d，J＝9Hz)、7.34(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，br)、8.89(1H，s)實施例12
5-〔(4-氰基苯基)-N-(4-碘苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C18H13N4I計)C(%) H(%) N(%) I(%)理論值 52.45 3.18 13.59 30.78實驗值 52.32 3.08 13.55 31.06質量分析值(m/z)412(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.98(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.01(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、9.00(1H，s)實施例135-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-對甲苯基氰元素分析值(以C19H13N5計)C(%) H(%) N(%)理論值 73.30 4.21 22.49實驗值 73.37 4.15 22.53質量分析值(m/z)311(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.10(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、7.76(2H，d，J＝8Hz)、8.64(2H，s)、9.01(1H，s)實施例145-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-溴-5-(溴甲基)吡啶元素分析值(以C17H12N5Br計)C(%) H(%) N(%)理論值 55.76 3.30 19.12實驗值 55.12 3.24 19.08質量分析值(m/z)365(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.02(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，s)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.36(1H，s)、8.63(2H，br)、9.03(1H，s)實施例155-〔二-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄腈元素分析值(以C18H11N5計)C(%) H(%) N(%)理論值 72.72 3.78 23.56實驗值 72.19 3.88 23.34質量分析值(m/z)297(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.16(4，d，J＝9Hz)、7.64(4H，d，J＝9Hz)、8.58(2H，brs)、9.05(1H，s)實施例165-〔二(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C16H11N5O4計)C(%) H(%) N(%)理論值 56.98 3.29 20.76實驗值 56.82 3.35 20.71質量分析值(m/z)337(M+)
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.33(4H，d，J＝9Hz)、8.23(4H，d，J＝9Hz)、8.78(2H，s)、9.12(1H，s)實施例175-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H13N5O2計)C(%) H(%) N(%)理論值 65.25 3.95 21.14實驗值 64.90 3.99 20.93質量分析值(m/z)331(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.15(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.66(2H，s)、9.03(1H，s)實施例183-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕噠嗪原料化合物3-〔(4-氰基苯基)氨基〕噠嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4Br計)C(%) H(%) N(%) Br(%)理論值 59.19 3.59 15.34 21.88實驗值 59.16 3.63 15.28 21.70質量分析值(m/z)365(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.37(2H，s)、7.03(1H，d，J＝9Hz)、7.17(2H，d，J＝8Hz)、7.28(2H，d，J＝8Hz)、7.32(1H，br)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.66(2H，d，J＝8Hz)、8.78(1H，br)
實施例192-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H12N5Br計)C(%) H(%) N(%) Br(%)理論值 55.76 3.30 19.12 21.82實驗值 55.63 3.37 19.21 21.97核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.32(2H，s)、7.13(2H，d，J＝9Hz)、7.39(2H，d，J＝4Hz)、7.45(2H，d，J＝4Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.20(1H，d，J＝2Hz)、8.74(1H，d，J＝2Hz)實施例204'-〔N-(4-溴苄基)-N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙醯苯原料化合物4'-〔N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙醯苯和4-溴苄基溴元素分析值(以C19H16N3BrO計)C(%) H(%) N(%)理論值 59.70 4.22 10.99實驗值 59.65 4.25 10.76質量分析值(m/z)383(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.54(3H，s)、5.00(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.14(2H，D，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.90(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.92(1H，s)實施例215-〔N，N-二(4-甲磺醯苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺醯苯基)氨基〕嘧啶和4-氟甲磺醯苯元素分析值(以C18H17N3O4S2計)
C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 53.58 4.25 10.41 15.89實驗值 53.54 4.19 10.38 15.98核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.21(6H，s)、7.32(4H，d，J＝9Hz)、7.89(4H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.05(1H，s)實施例225-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-甲磺醯苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺醯苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H16N3BrO2S計)C(%) H(%) N(%) Br(%) S(%)理論值 51.68 3.86 10.05 19.10 7.67實驗值 51.45 3.73 9.99 18.90 7.68核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.03(3H，s)、5.01(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.48(2H，d，J＝9Hz)、7.80(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、9.00(1H，s)實施例235-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C17H11N5O2計)C(%) H(%) N(%)理論值 64.35 3.49 22.07實驗值 64.21 3.49 22.08核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.67(2H，d，J＝9Hz)、8.21(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.08(1H，s)
實施例245-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氯苄基氯元素分析值(以C18H12N4Cl2計)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 60.86 3.40 15.77 19.96實驗值 60.73 3.36 15.58 19.45核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.99(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.10(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)、7.37(1H，d，J＝2Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)實施例255-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟三氟甲苯元素分析值(以C18H11N4F3計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 63.53 3.26 16.46 16.75實驗值 63.45 3.27 16.49 16.64核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.07(2H，d，J＝9Hz)、7.21(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、7.62(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.00(1H，s)實施例26將實施例14中所得的5-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶110mg溶解於少量乙酸乙酯，邊攪拌並加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液5ml，攪拌數小時。生成的鹽酸鹽用適量乙酸乙酯洗淨，得淡黃色結晶90mg。
元素分析值(以C17H12N5BrCl計)
C(%) H(%) N(%)理論值 50.71 3.25 17.39實驗值 51.12 3.24 17.16質量分析值(m/z)365(M+-HCl)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ5.19(2H，s)、7.06(2H，d，J＝9Hz)、7.61-7.71(4H，m)、8.38(1H，d，J＝2Hz)、8.84(2H，s)、8.99(1H，s)實施例27往在實施例9中所得的5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶0.25g和草酸74mg中加入5ml乙醇，加溫溶解後，蒸去乙醇。在殘渣中加入乙醚，析出結晶後，用乙醚洗結晶，得5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶.1/2草酸鹽100mg。
元素分析值(以C19H14N4FO2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 65.33 4.04 16.04 5.44實驗值 65.28 4.12 15.77 5.53核磁共振譜(CDCl3+DMSO-d6，TMS內標)δ5.03(2H，s)、6.95-7.37(6H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、8.97(1H，s)與實施例1同樣地得到以下實施例28的化合物。
實施例285-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 67.08 3.75 17.38 11.79實驗值 66.96 3.73 17.31 11.76
質量分析值(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.00(2H，s)、6.99-7.01(3H，m)、7.06-7.10(1H，m)、7.13-7.19(1H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，brs)、9.00(1H，s)實施例29在氫化鈉(礦油中60%)0.04g的N，N-二甲基甲醯胺2ml懸浮液中，於室溫下加入5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.2g，在相同溫度下攪拌1小時。於冰冷卻下，在此溶液中加入3-溴-4-氟苄基溴0.27g，於室溫下攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，殘渣中加水，用氯仿提取，用水洗氯仿層，用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑。殘渣用矽膠柱層析法精製，從氯仿洗脫液中得到粗結晶。將粗結晶在乙酸乙酯與乙醚混合溶劑中重結晶，得5-〔N-(3-溴-4-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.25g。
元素分析值(以C18H12N4BrF計)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理論值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96實驗值 56.29 3.19 14.56 20.95 4.79核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.99(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.08-7.19(2H，m)、7.41-7.52(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.00(1H，s)與實施例29同法，得到以下實施例30-51的化合物。
實施例305-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯並呋咱原料化合物5-〔N-(5-嘧啶基)氨基〕苯並呋咱和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C17H11N5F2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 60.18 3.27 20.64 11.20實驗值 60.19 3.28 20.52 10.91質量分析值(m/z)339(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.04(2H，s)、7.0-7.35(5H，m)、7.74(1H，d，J＝11Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)實施例315-〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯並呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-氟苯並呋咱元素分析值(以C17H10N6O計)C(%) H(%) N(%)理論值 64.96 3.21 26.74實驗值 65.02 3.27 26.63質量分析值(m/z)314(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、7.21-7.32(2H，m)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、7.86(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、9.09(1H，s)實施例325-〔N-(4-溴-3-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴-3-氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4BrF計)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理論值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96實驗值 56.27 3.25 14.56 20.66 4.92
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.99(2H，s)、6.91-7.10(4H，m)、7.45-7.63(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)實施例335-〔〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕甲基〕苯並呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-溴甲基苯並呋咱元素分析值(以C18H12N6O計)C(%) H(%) N(%)理論值 65.85 3.68 25.60實驗值 65.62 3.75 25.49質量分析值(m/z)328(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.12(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，d，J＝9Hz)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、7.22(1H，s)、7.91(1H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.05(1H，s)實施例345-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 67.08 3.75 17.38 11.79實驗值 67.00 3.69 17.33 11.90質量分析值(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.02(2H，s)、6.74-6.81(3H，m)、6.98(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.01(1H，s)
實施例355-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 67.08 3.75 17.38 11.79實驗值 67.06 3.79 17.37 11.77質量分析值(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.02(2H，s)、6.80-6.90(2H，m)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.10-7.20(1H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)實施例365-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔(2-氟吡啶-5-基)甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-(溴甲基)-2-氟吡啶元素分析值(以C17H12N5F計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 66.88 3.96 22.94 6.22實驗值 66.84 3.92 23.01 6.10質量分析值(m/z)305(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.06(2H，s)、6.89-7.07(1H，m)、6.99(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.76(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.17(1H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.00(1H，s)實施例375-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶、草酸鹽原料化合物5-〔N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴質量分析值(m/z)407(M-1)+核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ5.14(2H，s)、7.17(2H，d，J＝9Hz)、7.30(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.73(2H，s)、8.88(1H，s)實施例385-〔N-苄基-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和苄基溴元素分析值(以C18H14N4計)C(%) H(%) N(%)理論值 75.51 4.93 19.57實驗值 75.43 5.00 19.63質量分析值(m/z)286(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.05(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.19-7.40(5H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、8.97(1H，s)實施例395-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸鹽原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 65.33 4.04 16.04 5.44實驗值 65.26 4.09 16.05 5.25質量分析值(m/z)305(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.18(s，2H)、7.03(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.5(4H，m)、7.66(d，2H，J＝9Hz)、8.81(2H，s)、8.98(1H，s)實施例405-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸鹽原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 65.33 4.04 16.04 5.44實驗值 65.12 4.07 15.91 5.34質量分析值(m/z)305(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.18(2H，s)、7.05(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.4(4H，m)、7.65(d，2H，J＝9Hz)、8.82(2H，s)、8.97(1H，s)實施例415-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，3，4-三氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，3，4-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 63.53 3.26 16.46 16.75實驗值 63.57 3.23 16.55 16.47質量分析值(m/z)340(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.05(2H，s)、6.94-6.99(4H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)，9.02(1H，s)實施例425-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，5-二氟苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 67.08 3.75 17.38 11.79實驗值 67.13 3.70 17.32 11.59質量分析值(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.04(2H，s)、6.91-7.01(4H，m)、7.05-7.10(1H，m)、7.57(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.02(1H，s)實施例435-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C16H11N5F2O2計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 55.98 3.23 20.40 11.07實驗值 55.84 3.34 20.33 11.01質量分析值(m/z)343(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.27(2H，s)、6.40(1H，d，J＝9Hz)、7.00-7.26(3H，m)、8.17(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.67(2H，s)，9.16(1H，d，J＝3Hz)、9.21(1H，s)實施例445-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟-4-硝基苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟-4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H12N5F2O2計)
C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 61.89 3.46 20.05 5.44實驗值 61.71 3.49 19.95 5.28質量分析值(m/z)349(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.11(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.22-7.26(2H，m)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、8.10(1H，m)、8.67(2H，s)、9.06(1H，s)實施例455-〔N-(3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基溴元素分析值(以C26H24N6計)C(%) H(%) N(%)理論值 74.26 5.75 19.99實驗值 74.20 5.82 19.91質量分析值(m/z)420(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.69(12H，s)、5.10(2H，s)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.27-7.45(3H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、8.99(1H，s)實施例465-〔N-(2，4，5-三氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4，5-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3計)C(%) H(%) N(%) F(%)理論值 63.53 3.26 16.46 16.75實驗值 63.40 3.22 16.42 16.63
質量分析值(m/z)340(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.00(2H，s)、6.80-7.30(2H，m)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)實施例475-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙烯基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(4-硝基苯基)乙基甲磺酸酯元素分析值(以C19H13N5O2計)C(%) H(%) N(%)理論值 66.74 3.82 20.40實驗值 66.35 3.82 20.35質量分析值(m/z)343(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.33(1H，d，J＝1Hz)、5.73(1H，d，J＝1Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.19(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.94(1H，s)實施例485-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(1-碘乙基)-4-硝基苯元素分析值(以C19H15N5O2計)C(%) H(%) N(%)理論值 66.08 4.38 20.28實驗值 66.03 4.42 20.32質量分析值(m/z)345(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)
δ1.62(3H，d，J＝6Hz)、5.49(1H，d，J＝6Hz)，6.79(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.42(2H，s)、9.18(1H，s)實施例49N-(4-硝基苯基)-2-苯基-N-(5-嘧啶基)乙醯胺原料化合物5-〔N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和苯乙醯氯元素分析值(以C18H14N4O3計)C(%) H(%) N(%)理論值 64.67 4.22 16.76實驗值 64.66 4.30 16.64質量分析值(m/z)334(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.72(2H，s)、7.10-7.03(1H，m)、7.26-7.31(4H，m)、7.35(2H，d，J＝9Hz)、8.26(2H，d，J＝9Hz)、8.57(1H，s)、9.11(1H，s)實施例505-〔N-(2-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶鹽酸鹽原料化合物5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C19H13N4ClF2計)C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%)理論值 60.26 3.65 15.62 9.88 10.59實驗值 60.37 3.68 15.65 9.75 10.64質量分析值(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.12(2H，s)、6.80(1H，brs)、7.26-7.50(4H，m)、7.66(1H，d，J＝7Hz)、7.79-7.82(1H，m)、7.91(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.33(2H，s)、8.72(1H，s)實施例51
5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)-N-(4-噻唑基甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和4-氯甲基噻唑元素分析值(以C13H10N6O2S計)C(%) H(%) N(%) S(%)理論值 49.68 3.21 26.74 10.20實驗值 49.32 3.19 26.63 10.32質量分析值(m/z)314(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.39(2H，s)、6.51(1H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，s)、8.20(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.78(1H，s)、8.84(2H，s)、9.12(1H，d，J＝3Hz)、9.19(1H，s)下列表1-15揭示從上述參考例和實施例中所得到的化合物的化學結構式。
〔表1〕
〔表2〕
〔表3〕
〔表4〕
〔表5〕
〔表6〕
〔表7〕
〔表8〕
〔表9〕
〔表10〕
〔表11〕
〔表12〕
〔表13〕
〔表14〕
〔表15〕
下列表16-20揭示本發明的別的化合物(實施例A-1-30)的化學結構式。
這些化合物用上述製備方法和實施例中記載的合成法及通常同行業者公知的技術加以適當的變化，可容易地合成，無需特別的實驗。
口服製劑處方例組成片劑實施例34的化合物 1.0mg乳糖 76.4mg玉米澱粉 19.3mg羥丙基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 0.3mg小計 100mg包衣羥丙基甲基纖維素2910 2.9mg聚乙二醇6000 0.4mg氧化鈦 1.6mg滑石粉 0.1mg小計 5mg合計 105mg1mg片劑將實施例34的化合物7g、乳糖534.8g在聚乙烯袋中混合。將此混合物在樣品粉碎機(ホソカヮミクロン制)中混合粉碎。將混合粉碎物541.8g與玉米澱粉135.1g在流動制粒包衣裝置(大川原製作所制)中混合均勻。將10%羥丙基纖維素溶液210g以霧狀噴入，制粒。乾燥後，通過20目篩，再加入硬脂酸鎂2.1g，用φ6.5mm×7.8R的臼杵在旋轉壓片機(煙鐵工所制)中，製成每片100mg的片劑。
將此片劑放在包衣裝置(フロイント產業制)中，用含羥丙基甲基纖維素20.3g、聚乙二醇6000 2.8g、氧化鈦11.2g和滑石粉0.7g的包衣液350g進行噴霧，製成每片5mg包衣的薄膜包衣片。
權利要求
1.下述通式(Ⅰ)所示取代叔胺化合物及其鹽
其特徵在於式中的基團具有如下含義A單鍵、低級亞烷基或式
表示的基團n1-6的整數X氧原子、硫原子或式CH2表示的基團B環嘧啶環、噠嗪環或三嗪環D環、E環可取代的芳香環基，有1-3個由氮原子、氧原子或硫原子組成的雜原子的可取代的五元或六元雜環基，或該雜環基與苯環稠合的可取代的二環稠合雜環基，但是，在D環、E環均為苯環時，至少一個環上有取代基。
2.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於D環和E環所表示的芳香環、雜環或稠合雜環上的取代基為滷原子、氰基、氰基低級烷基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、一或二低級烷氨基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷醯氨基、芳醯基、芳醯氧基、氨甲醯基、一或二低級烷氨羰基、磺酸基、低級烷基磺醯基、氨磺醯基、一或二低級烷基氨磺醯基。
3.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於D環和E環所表示的芳香環、雜環或稠合雜環上的取代基為低級烷基、滷原子、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷醯基、低級烷磺醯基或氰基低級烷基。
4.按權利要求2所述的化合物或其鹽，其特徵在於B環為嘧啶環。
5.按權利要求3所述的化合物或其鹽，其特徵在於B環為嘧啶環。
6.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於B環為嘧啶環，D環和E環相同地或不同地為苯環、吡啶環、噻唑環或苯並呋咱環，它們的取代基為滷原子、氰基、氰基低級烷基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、一或二低級烷氨基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷醯氨基、芳醯基、芳醯氧基、氨甲醯基、一或二低級烷氨羰基、磺酸基、低級烷磺醯基、氨磺醯基、一或二低級烷氨磺醯基。
7.按權利要求1所述化合物或其鹽，其特徵在於B環為嘧啶環，D環和E環相同地或不同地為苯環、吡啶環、噻唑環或苯並呋咱環，它們的取代基為低級烷基、滷原子、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷醯基、低級烷磺醯基或氰基低級烷基。
8.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於D環和E環所表示的芳香環相同地或不同地為滷原子、氰基或硝基取代的苯環、B環為嘧啶環，A為低級亞烷基。
9.5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶或其製藥學上允許的鹽。
10.由權利要求1所述化合物或其鹽與製藥學上允許的載體組成的醫藥組合物。
11.以權利要求1所述化合物或其鹽為有效成分的芳香化酶抑制劑。
12.以權利要求1所述化合物或其鹽為有效成分的乳癌或子宮內膜症治療藥。
全文摘要
以通式(I)表示的取代叔胺化合物或其鹽。具有芳香化酶抑制作用，可用作乳癌、乳腺病，子宮內膜症，前列腺肥大症等的預防、治療劑。
文檔編號C07D409/12GK1079962SQ93105330
公開日1993年12月29日 申請日期1993年4月28日 優先權日1992年4月28日
發明者岡田稔, 餘田徹, 河南英次, 島田佳明, 工藤雅文, 磯村八州男 申請人:山之內製藥株式會社