一種高絲氨酸內酯類衍生物、其製備方法和用途
2023-12-01 11:29:06 2
一種高絲氨酸內酯類衍生物、其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一種式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其製備方法和用途。該化合物具有細菌群體感應調節作用，可以用於細菌感染所致相關疾病的預防和/或治療。
【專利說明】一種高絲氨酸內酯類衍生物、其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化工領域，具體涉及新型群體感應調節劑的設計合成及醫藥用途。
【背景技術】
[0002]細菌之間信息交流使用的是一種小的、自我產生的信號分子，稱為自我誘導物(auto inducers簡稱AIs)。在菌群的生長過程中，這些自我誘導物不斷產生並被分泌到周圍的環境中，當信號分子的濃度達到一定閾值時，就會啟動菌體中相關基因的表達以適應環境的變化，這一調控系統被稱為細菌的群體感應(Quorom Sensing)信號系統,簡稱QS系統。QS使單細胞的細菌能模仿多細胞生物體，進行一些它們作為單細胞個體所做不到的行為。
[0003]1970年，Nealson等在海洋費氏弧菌(V.fischeri)中首次發現群體感應，當菌體達到較高的群體密度時，該細菌會產生生物發光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙醯基高 絲氨酸內酯(acyl homoserine lactones, AHL)通過與轉錄活化因子IuxR作用而激活V.fischeri的Iux操縱子。類似的調節系統在許多革蘭陰性或陽性菌中都被發現。其作用機制均表現為當細菌在群體密度較低時，自身誘導素合酶基因產生一個基礎水平表達，引起少量的自身誘導信號產生，這些信號在細胞外擴散並且立即在周圍環境中被稀釋。而當細菌群體密度不斷上升，濃度達到閾值時，它們就會滲入到細胞內與轉錄調節蛋白結合，形成轉錄調節蛋白信號分子聚合物，此聚合物能夠結合到染色體信號分子的某個特定的DNA序列上，使信號分子合成基因在內的靶基因得到表達，同時產生更多的信號分子。細菌之間這種信息的交流傳導雖然早已被提出來，但系統的研究主要集中在近十年，如今這種效應已被證實存在於多種細菌之中。例如紫色桿菌(chromobacteriumviolaceum)和費氏弧菌就有相同機制，能產生C6-HSL作為自誘導分子，其受體蛋白為CviR0
[0004]細菌群體感應使得細菌在群體範圍內調控一些相關基因的表達，如抗生素產生的調控、生物發光、固氮基因調控、Ti質粒的接合轉移、毒性基因的表達、色素產生、細菌的群遊和生物被膜的形成等。20世紀70年代末，科學家發現通過天然的或者人工合成的群體感應調節劑(包括激動劑或抑制劑)可以幹擾信號系統的傳導，調節細菌不良基因的表達。
[0005]群體感應調節劑不幹擾體內細胞的正常生理功能，因此被視為抗菌藥發展的新方向，其中群體感應抑制劑可以與抗生素聯合用藥，提高致病細菌對抗生素的敏感性，治療包括並不限於因大腸桿菌，變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌、流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(摩拉)菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌等革蘭氏陰性菌引起的感染或疾病，包括並不限腹膜炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、心內膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症等各種疾病。特別是對現有抗生素不敏感的耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。
[0006]本發明的目的在於合成新型群體感應調節劑，以用於革蘭氏陰性菌所致疾病，特別是耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。
【發明內容】
[0007]本發明的第一方面提供式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構
體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，
[0008]
【權利要求】
1.式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，
2.權利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為C1-9直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基任選被選自以下的取代基單取代或多取代:苯基、C1-5直鏈或支鏈烷基、被滷素單取代或多取代的C1-5直鏈或支鏈烷基、滷素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、C1-5烷氧基、被滷素單取代或多取代的C1-5烷氧基； 優選地，所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為C1-9直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基任選被選自以下的取代基單取代或多取代:苯基、C1-4直鏈或支鏈烷基、被滷素單取代或多取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、滷素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、C1-4烷氧基、被滷素單取代或多取代的C1-4烷氧基； 進一步優選地，所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、己基、庚烷基、羊烷基、壬烷基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、滷代甲基苯基。
3.權利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)丙醯胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)丁醯胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)戊醯胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)己醯胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)庚醯胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)辛醯胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)壬醯胺(化合物7)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)癸醯胺(化合物8)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物9)；(S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物10)；(S)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物
11);(S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物12); (S)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物
13)； (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物14);(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 15)； (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物17); (S)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物18)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯乙醯胺(化合物19)； (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物20)； (S)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物21)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物24); (S) -2-乙氧基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物25)； (S) -4-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物26)； (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物28); (D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物29)。
4.權利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)丙醯胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)丁醯胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)戊醯胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)己醯胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)庚醯胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)辛醯胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物9)； (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物12); (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物14); (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物17); (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物20)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物24); (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物28)。
5.權利要求1所述的所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物12); (S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺醯基)苯基)苯甲醯胺(化合物 15)。
6.一種製備權利要求1-5任一項所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物的方法，包括以下步驟:將式3所示的中間體與RCOCl所示的醯氯反應，製成式I所示高絲氨酸內酯類衍生物，
7.—種藥物組合物，其中包含權利要求1-5任一項所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，以及任選的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑； 優選地，所述的藥物組合物中還可以含有一種或多種抗生素。
8.權利要求7所述的藥物組合物或權利要求1-5任意項所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用於製備作為細菌群體感應調節劑的藥物中的用途， 或，在用於製備預防和/或治療由細菌感染所引起的疾病的藥物中的用途； 或，作為研究細菌群體感應調節的工具藥中的用途； 優選地，所述的細菌群體感應調節劑是細菌群體感應激動劑或細菌群體感應抑制劑； 優選地，所述的由細菌群體感應所引起的疾病包括並不限於因大腸桿菌，變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌、流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(摩拉)菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌等革蘭氏陰性菌引起的感染或疾病(包括並不限腹膜炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、心內膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症等各種疾病，特別是對現有抗生素不敏感的耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療)。
9.權利要求4所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用於製備作為細菌群體感應抑制劑的藥物中的用途。
10.權利要求5所述的式I所示的高絲氨酸內酯類衍生物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用於製備作為細菌群體感應激動劑的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D307/33GK103980233SQ201310049962
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月8日 優先權日:2013年2月8日
【發明者】李松, 肖軍海, 趙明明, 鍾武, 王莉莉, 鄭志兵, 謝雲德, 李行舟, 趙國明, 周辛波, 王曉奎, 陳偉 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所