用於製備聯芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法以及其在製備nep抑制劑中的應用的製作方法

2023-10-11 18:28:34 2

專利名稱：用於製備聯芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法以及其在製備nep抑制劑中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於在存在過渡金屬催化劑和手性配體的情況下用氫非對映立體選擇性地氫化式(ii)化合物的方法。式(ii)的起始材料是手性的，因此底物和配體的手性都以被稱為「雙重非對映立體區分(doublediastereodifferentiation)」(「匹配」和「錯配」雙重不對稱誘導)的現象影響非對映立體選擇性。
在不存在任何其他手性元素的情況下對式(ii)的手性化合物進行氫化時所觀察到的面向選擇性(facial selectivity)程度是底物控制程度。
如果底物的面向選擇性與配體的面向選擇性匹配(「匹配的」雙重不對稱誘導)，則預期在存在過渡金屬催化劑和手性配體的情況下用氫進行氫化的非對映立體選擇性將增加。但是，如果底物的面向選擇性與配體的面向選擇性不匹配(「錯配的」雙重不對稱誘導)，則不能期望高非對映立體選擇性。
已經發現，通過使用本發明的方法，不管底物控制度如何，都可以以高的非對映立體選擇性完成式(ii)化合物的氫化。因此，即使當底物控制度高時(例如非對映異構體比例高達80∶20)，本發明的方法也提供了在具有高非對映立體選擇性的情況下獲得任何可能的非對映異構體產物的方法。因此，有利地是，不管式(ii)的起始化合物的立體化學如何，本發明都可以進行立體受控的式(ii)化合物的氫化。因此，本文所述的方法可以提供具有高非對映異構體過量的(i-a)、(i-b)、(i-c)和(i-d)中的任何一種。因此，通過使用本發明的方法，式(ii-a)化合物的氫化既可以產生高非對映異構體過量的(i-a)，又可以產生高非對映異構體過量的(i-b)。類似地，式(ii-b)化合物的氫化既可以產生高非對映異構體過量的(i-c)，又可以產生高非對映異構體過量的(i-d)。
式(i)的化合物具有γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸骨架。一些NEP抑制劑是已知的，這些抑制劑具有γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸骨架，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。因此，本發明提供了新的製備NEP抑制劑的不對稱方法。更重要的是，該方法具有高的立體控制。
在式(i)和(ii)中，R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團。
R1優選地是一種胺保護基團。R1′進一步優選地是氫。其意味著，在一個優選的實施方案中，R1是下面所解釋的優選的胺保護基團中的一種並且R1′是氫。或者，R1和R1′可以一起形成一種環狀結構(並因此形成一種雙官能團的環狀胺保護基團)。
術語「胺保護基團」包括能可逆地保護氨基官能團的任何基團。適宜的胺保護基團是通常用於肽化學的那些並且記載於例如標準參考著作如J.F.W.McOmie，「有機化學中的保護基團(Protective Groups in OrganicChemistry)」Plenum Press，倫敦和紐約，1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第4版，Wiley，紐約，2007、「肽類(The Peptides)」；第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約，1981、和「Methoden derorganischen Chemie」(有機化學方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。
優選的保護基團包括例如被苯基單-、二-或三取代的C1-C2-烷基，如苄基(或)二苯甲基或三苯甲基，其中所述苯基環未被取代或者被一個或多個，例如兩個或三個殘基所取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯氧基、滷素、硝基、氰基和CF3；苯基-C1-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。尤其優選的是苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊醯基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷氧基羰基(Adoc)，但是也可以是苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、C1-10鏈烯氧基羰基，如Alloc(烯丙氧基羰基)。保護基團還可以是甲矽烷基，如三烷基甲矽烷基，尤其是三甲基甲矽烷基、叔丁基-二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基乙氧基甲基(SEM)，並且還可以是磺醯基，如甲磺醯基、三氟甲磺醯基和苄基磺醯基，或亞磺醯基，如苯亞磺醯基。
R1和/或R1′還可以是琥珀醯亞氨基或縮醛基團。
R1和/或R1′的實例進一步包括C1-10鏈烯氧基羰基、C6-10芳基-C1-6烷基、和C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。在一個優選的實施方案中，R1是C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基-羰基、烯丙氧基羰基或C6-10芳基-C1-6烷基如苄基、叔丁氧基羰基(BOC)。
在一個特別優選的實施方案中，R1是叔丁氧基羰基(BOC)。更優選地，R1是叔丁氧基羰基(BOC)且R1′是氫。
在另一個特別優選的實施方案中，R1和/或R1′獨立地是氫或選自苄基、琥珀醯亞氨基、縮醛基團、甲矽烷基或氧基羰基。
在另一個特別優選的實施方案中，R1和/或R1′獨立地是氫或選自下列的胺保護基團被C6-10芳基單-、二-或三取代的C1-6烷基，其中所述芳基環未被取代或者被一個、兩個或三個選自C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、滷素、硝基、氰基和CF3的殘基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊醯氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷氧基羰基(Adoc)、C1-10鏈烯氧基羰基、甲矽烷基、磺醯基、亞磺醯基、琥珀醯亞氨基、C2-6烷醯基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
在式(i)和(ii)中，術語「酯基團」包括本領域通常已知的任何羧基的酯；例如基團-COOR3，其中R3選自C1-6烷基，如甲基、乙基或叔丁基、C1-6烷氧基C1-6烷基、雜環基，如四氫呋喃基、C6-10芳氧基C1-6烷基，如苄氧基甲基(BOM)、甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基、肉桂基、烯丙基、C1-6烷基(其被滷素、甲矽烷基、氰基或C1-6芳基單-、二-或三取代，其中所述芳基環未被取代或者被一個、兩個或三個選自C1-7烷基、C1-7烷氧基、滷素、硝基、氰基和CF3的殘基所取代)；或被9-芴基取代的C1-2烷基。
在一個優選的實施方案中，R2是-COOR3，其中R3是C1-6烷基殘基。R3特別是乙基。
在一個特別優選的實施方案中，R2是COOH。
此外，在一個優選的實施方案中，R1是叔丁氧基羰基。在另一個優選的實施方案中，R1是叔丁氧基羰基。在兩個優選的實施方案中，R1′都優選地是氫。
上面給出的R1、R1′和R2的定義也適用於式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(ii-a)和(ii-b)。
式(ii)的化合物或其鹽與氫的反應是在存在過渡金屬催化劑的情況下進行的，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。因此，所述過渡金屬催化劑包括例如錳(Mn)、錸(Re)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)和/或銥(Ir)。
在一個優選的實施方案中，所述過渡金屬催化劑包括銠、銥或釕。在一個更優選的實施方案中，所述過渡金屬催化劑包括銠或釕。在一個特別優選的實施方案中，所述過渡金屬催化劑包括釕。
所述過渡金屬催化劑通常是一種包含一種或多種上述金屬原子和適宜配體的有機金屬絡合物。
對於該有機金屬絡合物而言，適宜的配體通常是σ-供體配體、σ-供體/π-受體配體或σ，π-供體/π-受體配體。適宜配體類型的實例有一氧化碳、滷化物、膦類、鏈烯基、炔烴基、芳基以及其混合物。
對於該有機金屬絡合物而言，優選配體的實例有降冰片二烯(nbd)、環辛二烯(cod)、傘花烴，特別是對-傘花烴和碘化物。
該絡合物可包含單一的過渡金屬。在一些優選的實施方案中，該絡合物可包含兩種或多種過渡金屬，任選地包含一種金屬-金屬鍵。在一個優選的實施方案中，兩個金屬原子通過兩個滷化物被橋連。
優選的過渡金屬催化劑的實例有[RuI2(對-傘花烴)]2、[Rh(nbd)2BF4]和[Ir(cod)2Cl]2。更優選的是[RuI2(對-傘花烴)]2和[Rh(nbd)2BF4]。
一種特別優選的過渡金屬催化劑是[Rh(nbd)2BF4]{＝雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽} 另一種特別優選的過渡金屬催化劑是[RuI2(對-傘花烴)]2(＝二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物)
術語「手性配體」通常包括適於構建有機金屬絡合物並且包含手性中心的任何配體。
在一個優選的實施方案中，所述手性配體包含手性膦。
該手性配體進一步優選包含手性二茂鐵。該手性配體還優選地包含其中二茂鐵的Cp-配體被手性基團取代的二茂鐵結構。
在一個優選的實施方案中，所述手性配體選自Josiphos配體、Walphos配體、Taniaphos配體、Solphos配體、Mandyphos配體、Butiphane配體或其混合物。Josiphos配體、Walphos配體、Taniaphos配體和Mandyphos配體是下式的配體

其中R和R』如WO2006/003196、EP-B1-612758、WO2006/017045、WO2006/117369中所述，特別是如其中的實施例中所示。
適宜手性配體的實例有 具有Mandyphos結構的手性配體 SL-M001-1 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(也被稱為(R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos)
SL-M004-1 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(也被稱為(R)-(S)-NMe2-P(3，5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)
SL-M004-2 (αS，αS)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(也被稱為(S)-(R)-NMe2-P(3，5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)
SL-M002-1SL-M003-1
SL-M010-1
具有Josiphos結構的手性配體 SL-J002-1 SL-J003-1 (R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦

SL-J006-1 SL-J006-2

SL-J009-1 SL-J011-1
SL-J013-1 SL-J302-1
SL-J501-1 SL-J505-1
具有Walphos結構的手性配體 SL-W008-1SL-W001-1 (R)-1-[(R)-2-(2′-二環己基膦基-苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦

SL-W001-2 SL-W003-1
SL-W005-1 SL-W006-1
另一些適宜手性配體的實例有；

在J.Org.Chem.，2000，65，6223(實施例4)中描述了配體(S)-C4-TunaPhos的製備。配體(R)-(+)-BINAP可購自商業來源如Aldrich。所有其它上述配體(Mandyphos、Josiphos、Walphos、Solphos等)都可得自Solvias AG(Basel，瑞士)。
優選的手性配體有 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)， (αS，αS)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-2)， (αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙(二環己基膦基)二茂鐵(＝SL-M002-1)， (R)-N，N』-二甲基-7，7』-雙(二苯基膦基)-3，3』，4，4』-四氫-8，8』-雙-2H-1，4-苯並噁嗪(＝Solphos SL-A001-1)， (R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]-乙基二環己基膦(＝SL-J003-1)， (R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦(＝SL-J009-1)， (S)-1-[(S)-2-(2』-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3，5-三氟甲基苯基)膦(＝SL-W001-2)， (R)-1-[(R)-2-(2』-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]-乙基二環己基膦(＝SL-W003-1)， (R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦(＝JosiphosSL-J002-1)和/或 (R)-1-[(R)-2-(2′-二環己基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)。
更優選的手性配體是 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)， (αS，αS)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-2)， (R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二環己基膦(＝JosiphosSL-J002-1)和/或 (R)-1-[(R)-2-(2′-二環己基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)。
甚至更優選的手性配體是 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)和/或 (αS，αS)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-2)。
最優選的手性配體是 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(＝Mandyphos SL-M001-1)和/或 (αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)。
尤其優選作為手性配體的是(αR，αR)-2，2′-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)。
在一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合銠催化劑和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；更優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；還更優選地是銠催化劑和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1；甚至更優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、JosiphosSL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、WalphosSL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
在另一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合銠催化劑和Walphos SL-W008-1；甚至更優選地是Rh(nbd)2BF4和Walphos SL-W008-1。當使用過渡金屬催化劑和手性配體的這些組合時，通過使式(ii-a)化合物或其鹽進行反應，製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，在該組合物中，(i-a)與(i-b)的摩爾比為至少88∶12。
在另一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合銠催化劑和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、JosiphosSL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1或SolphosSL-A001-1；甚至更優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1或Solphos SL-A001-1。當使用過渡金屬催化劑和手性配體的這些組合時，通過使式(ii-a)的化合物或其鹽進行反應，製得一種包含式(i-a)和(i-b)化合物或其鹽的組合物，在該組合物中，(i-b)與(i-a)的摩爾比為至少65∶35，更優選地為至少73∶27。
在另一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合銠催化劑和Mandyphos或Walphos配體；更優選地是[Rh(nbd)2BF4]和Mandyphos或Walphos配體以及銠催化劑和SL-M004-2或SL-W008-1；最優選地是[Rh(nbd)2BF4]和SL-M004-2或者[Rh(nbd)2BF4]和SL-W008-1。
在另一個優選的實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合釕催化劑和Mandyphos或Josiphos配體；更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos或Josiphos配體；甚至更優選地是釕催化劑和SL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2或SL-J002-1；還更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2或SL-J002-1。
在另一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合釕催化劑和Mandyphos SL-M004-2或SL-M002-1；優選[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos SL-M004-2或SL-M002-1。當使用這些過渡金屬催化劑和手性配體的組合時，通過使式(ii-a)的化合物或其鹽進行反應，製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，在該組合物中，(i-b)與(i-a)的摩爾比為至少65∶35，更優選地為至少73∶27，最優選地為至少94∶6。
在另一個優選的實施方案中，該過渡金屬催化劑和手性配體的組合是釕催化劑和Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或Josiphos SL-J002-1；優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和MandyphosSL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或Josiphos SL-J002-1。當使用這些過渡金屬催化劑和手性配體的組合時，通過使式(ii-a)的化合物或其鹽進行反應，製得一種包含式(i-a)和(i-b)化合物或其鹽的組合物，在該組合物中，(i-a)與(i-b)的摩爾比為至少88∶12，更優選地為至少98∶2。
在另一個優選的實施方案中，過渡金屬催化劑和手性配體的組合是釕催化劑和Mandyphos SL-M004-1；優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos SL-M004-1。當使用這些過渡金屬催化劑和手性配體的組合時，通過使式(ii-b)的化合物或其鹽進行反應，製得一種包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其鹽的組合物，在該組合物中，(i-c)與(i-d)的摩爾比為至少88∶12，更優選地為至少92∶8。
在另一個實施方案中，優選下面的過渡金屬催化劑和手性配體的組合釕催化劑和Mandyphos或Josiphos配體；更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos或Josiphos配體以及釕催化劑和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1；最優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1。
特別優選[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos SL-M004-1的組合。
本發明方法所選擇的反應條件優選地為該反應可以以同質催化的形式進行的該類條件。術語「同質催化」概括性地描述了一種其中催化劑位於與反應物相同的相中(例如固體、液體和氣體)的催化。
本發明的方法優選不以多相催化的形式進行。術語「多相催化」概括性地描述了其中催化劑位於與反應物不同的相中的催化。多相催化劑通常提供了一種用於發生化學反應的表面。
在本發明中可以使用現有技術中通常已知的溶劑。所用溶劑優選能溶解所述過渡金屬催化劑和手性配體。優選使用極性溶劑，例如一元醇。該溶劑更優選地是甲醇或乙醇。更優選地使用乙醇。所用溶劑的量可以為使得反應物的濃度為1至30％w/v(重量/體積)，優選為3至25％w/v，更優選為10至25％w/v，最優選為20至25％w/v的量。
在一個優選的實施方案中，所述氫化是在0℃至80℃，優選室溫至80℃，更優選室溫至60℃，甚至更優選室溫至45℃，最優選室溫至35℃的溫度下進行的。
所述氫化通常是在0℃至60℃，優選30℃至50℃，更優選35℃至45℃的溫度下進行的。
所應用的氫氣壓力範圍通常為5巴至30巴，優選10巴至25巴，更優選12巴至20巴。反應時間通常為1小時至25小時，更優選地為6小時至24小時，還更優選地為5小時至20小時。反應時間通常最優選地為1小時至25小時，優選地為5小時至20小時。
在一個優選的實施方案中，氫氣壓力範圍為5巴至25巴，優選地為5巴至20巴，更優選地為10巴至20巴，還更優選地為15至20巴，氫氣壓力最優選地為20巴。
相對於底物(ii)而言，在該方法中所用的過渡金屬催化劑的量通常為0.001至5％mol，優選地為0.001至1％mol，更優選地為0.003至0.3％mol，還更優選地為0.005至0.1％mol，最優選地為0.01至0.05％mol。
在本發明的方法中，底物與催化劑的比例(＝S/C比)通常為100或更高，優選地為500或更高，更優選地為1000或更高。在一個優選的實施方案中，該S/C比的上限為25000，更優選地為30000。
在本發明中，術語「底物與催化劑的比例」是指式(ii)的起始化合物或其鹽與「活性催化劑」(通過將所述過渡金屬催化劑和手性配體混合形成的)的摩爾比。
所述活性催化劑通常是通過將0.9至1.2，優選1.0至1.1，更優選1.0至1.05摩爾手性配體與1.0摩爾所述過渡金屬催化劑所包含的過渡金屬原子混合到一起來形成的。例如，如果使用二聚物過渡金屬催化劑，則優選將兩摩爾手性配體與一摩爾過渡金屬催化劑反應來形成該「活性催化劑」。
通常用與所述反應所用溶劑相同的溶劑將手性配體製備成溶液加入到反應混合物中。
在本發明的方法中，優選用光學活性形式的式(ii)化合物或其鹽來進行反應。其意味著在本發明的方法中，可以用其中R1、R1′和R2如上面所定義的式(ii-a)化合物或其鹽，
或其中R1、R1′和R2如上面所定義的式(ii-b)化合物或其鹽，
作為起始化合物。
優選用化合物(ii-a)或其鹽作為起始化合物。其中R1是BOC、R1′是氫且R2是COOEt的起始化合物(ii)或其鹽的合成在現有技術中是已知的。
在下面的反應流程圖中給出了作為其中R1是BOC、R1′是氫且R2是COOH的起始化合物(ii-a)或其鹽的可能合成方法的一個實例
如果用化合物(ii-a)或其鹽作為起始化合物，則可以獲得式(i-a)
和式(i-b)的化合物或其鹽，
其中R1、R1′和R2如上面所定義。
如果用化合物(ii-b)或其鹽作為起始化合物，則可以獲得式(i-c)
和式(i-d)的化合物或其鹽，
其中R1、R1′和R2如上面所定義。
式(i-a)與(i-b)化合物和式(i-c)與(i-d)化合物(或其各自的鹽)的比例通常分別取決於所選擇的反應條件，例如過渡金屬催化劑、手性配體、S/C-比例和/或溶劑。
在本發明的方法中，優選地製得式(i-a)的化合物或其鹽。
在本發明方法的一個優選實施方案中，製備一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中式(i-a)的化合物或其鹽與式(i-b)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12，優選為90∶10，更優選為99至1。式(i-a)的化合物或其鹽與式(i-b)的化合物或其鹽的摩爾比最優選地為至少88∶12，優選為90∶10至99.9∶0.1。在一個優選的實施方案中，本發明的方法提供了其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是COOH的式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽。
因此，本發明的另一個主題是一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中(i-a)與(i-b)的摩爾比為至少88∶12，優選為90∶10，更優選為99∶1。該組合物最優選地包含其中(i-a)與(i-b)的摩爾比為至少88∶12，優選為90∶10至99.9∶0.1的式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽。在一個優選的實施方案中，該組合物包含其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是COOH的式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽。
在本發明方法的一個優選的實施方案中，製備了一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-a)的化合物或其鹽與式(i-b)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12，優選為至少90∶10，更優選為至少99∶1， -過渡金屬催化劑和手性配體的組合如上所述，優選地是銠催化劑和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；更優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；甚至更優選地是銠催化劑和Walphos配體；還更優選地是銠催化劑和Walphos SL-W008-1；最優選地是Rh(nbd)2BF4和WalphosSL-W008-1。
在本發明方法的另一個優選的實施方案中，製備了一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-a)的化合物或其鹽與式(i-b)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12，優選為至少90∶10，更優選為至少99∶1， -過渡金屬催化劑和手性配體的組合如上所述，優選地是釕催化劑和Mandyphos或Josiphos配體；更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos或Josiphos配體；甚至更優選地是釕催化劑和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1；還更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1，最優選地是RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M001-1或SL-M004-1。
在本發明方法的一個實施方案中，製備了一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-b)的化合物或其鹽與式(i-a)的化合物或其鹽的摩爾比為至少65∶35，更優選為至少73∶27，最優選為至少94∶6。
在本發明方法的一個優選的實施方案中，製備了一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-b)的化合物或其鹽與式(i-a)的化合物或其鹽的摩爾比為至少65∶35，更優選為至少73∶27，最優選為至少94∶6。
-過渡金屬催化劑和手性配體的組合如上所述，優選地是銠催化劑和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；更優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配體；甚至更優選地是銠和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1或Solphos SL-A001-1；還更優選地是Rh(nbd)2BF4和MandyphosSL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、WalphosSL-W001-2、Walphos SL-W003-1或Solphos SL-A001-1；最優選地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Walphos SL-W001-2或Solphos SL-A001-1。
在本發明方法的另一個優選的實施方案中，製備了一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-b)的化合物或其鹽與式(i-a)的化合物或其鹽的摩爾比為至少65∶35，更優選為至少73∶27，最優選為至少94∶6， -過渡金屬催化劑和手性配體的組合如上所述，優選地是釕催化劑和Mandyphos或Josiphos配體；更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos或Josiphos配體；甚至更優選地是釕催化劑和Mandyphos配體；還更優選地是釕催化劑和SL-M002-1或SL-M004-2；還更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M002-1或SL-M004-2；最優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M004-2。
在本發明方法的一個實施方案中，製備了包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-c)的化合物或其鹽與式(i-d)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12，優選為至少90∶10，更優選為至少92∶8。
在本發明方法的一個實施方案中，製備了包含式(i-d)和(i-c)的化合物或其鹽的組合物，其中 -式(i-c)的化合物或其鹽與式(i-d)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12，優選為至少90∶10，更優選為至少92∶8， -過渡金屬催化劑和手性配體的組合如上所述，優選地是釕催化劑和Mandyphos或Josiphos配體；更優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和Mandyphos或Josiphos配體；甚至更優選地是釕催化劑和Mandyphos配體；還更優選地是釕催化劑和SL-M004-1；最優選地是[RuI2(對-傘花烴)]2和SL-M004-1。
本發明的方法可包含一個另外的任選步驟，在該步驟中，通過結晶將式(i-a)的化合物或其鹽從上述組合物中分離出來。
在該結晶步驟的一個優選的實施方案中，將包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽[優選具有至少88∶12的(i-a)與(i-b)的摩爾比]的組合物溶解於適宜的極性第一溶劑中，例如一元醇，優選乙醇或酯，優選乙酸異丙酯。在另一個實施方案中，隨後可以加入適宜的極性較低的第二溶劑。優選用烴類例如庚烷作為第二溶劑。因此，一種包含第一和第二溶劑的優選系統是乙酸異丙酯/庚烷。
該結晶步驟產生結晶形式的式(i-a)化合物或其鹽。因此，本發明的主題是結晶形式的式(i-a)化合物或其鹽。此外，結晶形式的式(i-b)、(i-c)和(i-d)化合物或其鹽也是本發明的主題。
在一個優選的實施方案中，本發明的結晶產物包含單斜晶系統。本發明的結晶產物進一步優選地包含空間群P21。在一個優選的實施方案中，本發明的結晶產物包含下面的晶胞參數，其是在100K的溫度下測得的

優選

α＝90°

優選

β＝105-106°，優選105.4-105.5°

優選

γ＝90°。
一般而言，以上關於本發明的方法所討論的優選實施方案也適用於本發明的所有化合物和組合物。其特別是適用於本發明方法中式(i)和(ii)的殘基R1、R1』和R2。
因此，優選其中R2是COOH或RCOOEt，特別是其中R2是COOH的結晶形式的式(i-a)化合物或其鹽。此外，R1優選地是BOC且R1′優選地是氫。
此外，本發明的主題還是其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團的式(i-a)的化合物或其鹽
前提是如果R1是BOC且R1′是氫，則R2不是COOEt。R2優選地是COOH。
此外，本發明的主題還是其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團的式(i-b)、(i-c)和/或(i-d)的化合物或其鹽。R2優選地是COOH或COOEt；R2更優選地是COOH。
本發明方法的產物可用於NEP抑制劑或其前體藥物的合成，特別是可以用其來合成包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制劑。
術語「NEP抑制劑」描述了一種抑制中性肽鏈內切酶(NEP，EC3.4.24.11)活性的化合物。
術語「前體藥物」描述了一種以無活性(或活性較低)的形式被給藥的藥理學物質。在給藥後，該前體藥物在體內被代謝成活性化合物。
因此，本發明方法的一個實施方案包含一個或多個其中將式(i)的化合物或其鹽進一步反應從而獲得NEP-抑制劑或其前體藥物，特別是包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制劑或其前體藥物的另外的步驟。
在本發明中，術語「NEP-抑制劑」或「NEP-抑制劑前體藥物」涉及該物質本身或其鹽，優選其可藥用的鹽。其實例有鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。優選鈣鹽。
優選使式(i-a)的化合物或其鹽進一步反應，從而獲得一種NEP-抑制劑或其前體藥物，特別是包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制劑或其前體藥物。特別優選的是其中R1是BOC、R1′是氫且R2是COOH的式(i-a)的化合物或其鹽。
在一個優選的實施方案中，使式(i-a)的化合物或其鹽進一步反應，從而獲得NEP抑制劑前體藥物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在現有技術中被稱為AHU 377)或其鹽。

一般而言，本發明包括N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的任何可藥用的鹽，其中優選鈣鹽。
任選地使NEP抑制劑前體藥物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯進一步反應，從而獲得活性NEP抑制劑N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
在本發明的一個優選的實施方案中，N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的合成由式(i-a)的化合物或其鹽開始，優選地由其中R1優選是BOC、R1′優選是氫且R2優選是COOH的式(i-a)的化合物開始來進行。所述反應優選包含下面的步驟
並任選地包含下面的附加步驟
如上面所述的那樣，可以用本發明的方法來合成NEP抑制劑或其前體藥物，特別是包含γ-氨基-δ-聯苯基α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制劑或其前體藥物。因此，本發明的另一方面是過渡金屬催化劑和手性配體在合成NEP抑制劑或其前體藥物，特別是包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制劑的中的應用，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。
一般而言，以上關於本發明的方法所討論的優選實施方案也適用於本發明的應用。這一點特別適用於優選的過渡金屬催化劑、手性配體及其組合方面的公開。
在NEP抑制劑，特別是包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制劑或其前體藥物合成的氫化步驟中優選使用過渡金屬催化劑和手性配體。在一個優選的實施方案中，該氫化步驟產生了兩種具有至少88∶12，更優選地為90∶10至99.9∶0.1的非對映異構體比例的非對映異構體。在一個優選的實施方案中，該氫化步驟產生了兩種具有至少88∶12，更優選地為90∶10至99.9∶0.1的非對映異構體比例的式(i-a)和(i-b)的非對映異構體。在另一個優選的實施方案中，該氫化步驟產生了兩種具有至少88∶12，優選地為至少90∶10，更優選地為至少99∶1的非對映異構體比例的其中R1和R1′如上面所定義的式(i-a)和(i-b)化合物或其鹽的非對映異構體。
在另一個優選的實施方案中，在NEP抑制劑前體藥物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或其鹽的合成中使用上面所定義的過渡金屬催化劑和手性配體。
除非作出不同定義，否則上下文所用的一般定義具有下面的含義 作為一種基團或一種基團的一部分的烷基是直鏈或支鏈(分支一次或者如果希望和可能的話，分支多次)碳鏈，並且尤其是C1-C7-烷基，優選地是C1-C4-烷基。
術語「C1-C7-」定義了一種具有高至並包括最多7個，尤其是高至並包括最多4個碳原子的部分，所述部分是支鏈(分支一次或多次)或直鏈的並且通過末端或非末端碳進行連接。
芳基是例如C6-10芳基，並且優選地是單-或多環的，尤其是具有6至10個碳原子的單環、二環或三環芳基部分。
未被取代或被取代的雜環基是一種單-或多環(優選單-、二-或三環-，最優選地是單環)、不飽和、部分飽和、飽和或芳族的環系，其優選地具有3至22個(更優選3至14個)環原子和一個或多個(優選1至4個)獨立地選自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的雜原子，並且未被取代或者被一個或多個，例如高至3個優選獨立地選自上面關於環烷基所述的取代基的取代基所取代。當該雜環基是芳族環系時，其也被稱為雜芳基。
滷代或滷素優選地是氟、氯、溴或碘，最優選地是氟、氯或溴。
滷代烷基是例如滷代-C1-C7烷基並且特別是滷代-C1-C4烷基，如三氟甲基、1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。優選的滷代-C1-C7烷基是三氟甲基。
烷氧基是例如，C1-C7-烷氧基並且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基並且還包括相應的戊氧基、己氧基和庚氧基。優選C1-C4烷氧基。
烷醯基是例如，C2-C7-烷醯基並且是例如，乙醯基[-C(＝O)Me]、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或新戊醯基。優選C2-C5-烷醯基，尤其是乙醯基。
乙醯基是-C(＝O)C1-C7烷基，優選地是-C(＝O)Me。
烷氧基烷基可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優選地包含1至4個並且尤其是1或2個C原子，並且烷基優選地包含1至4個C原子。其實例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
甲矽烷基是-SiRR』R」，其中R、R』和R」彼此獨立地是C1-7烷基、芳基或苯基-C1-4烷基。
磺醯基是C1-C7-烷基磺醯基如甲基磺醯基、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺醯基如苯基甲磺醯基、[C1-C7-烷基-、苯基-、滷代-C1-C7-烷基-、滷素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、滷代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷醯基氨基-、C1-C7-烷基磺醯基、氰基和/或C1-C7-烷基磺醯基-]-(單-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺醯基或(未被取代或[C1-C7-烷基-、苯基-、滷代-低級烷基-、滷素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、滷代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷醯基氨基-、C1-C7-烷基磺醯基、氰基和/或C1-C7-烷基磺醯基-]-(單-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-磺醯基，其中如果存在一個以上的取代基，則該取代基獨立地選自所述的那些取代基。尤其優選的是C1-C7-烷基磺醯基，如甲基磺醯基和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺醯基，如苯基甲磺醯基。
亞磺醯基是(未被取代或被取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亞磺醯基或(未被取代或被取代的)C6-10芳基亞磺醯基，其中如果存在一個以上的例如1至4個取代基，則這些取代基獨立地選自硝基、滷素、滷代-C1-C7烷基和C1-C7-烷氧基。
鏈烯基可以是包含雙鍵的直鏈或支鏈烷基，並且其優選地包含2至12個C原子，尤其優選地包含2至8個C原子。特別優選的是直鏈C2-4鏈烯基。烷基的一些實例有乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的異構體，其各自包含一個雙鍵。尤其優選的是烯丙基。
鹽尤其是可藥用的鹽或通常是本文所述任何中間體的鹽，在由於化學原因排除一些鹽的情況中，本領域技術人員將容易地理解。在存在成鹽基團如鹼性或酸性基團的情況中可以形成鹽，其可以以至少部分解離的形式存在，例如在pH4至10的水溶液中，或者其尤其是可以以固體，尤其是結晶形式被分離出來。
所述的鹽例如以酸加成鹽的形式形成，優選地用有機酸或無機酸由本文所述的具有鹼性氮原子(例如亞氨基或氨基)的化合物或任何中間體來形成鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無機酸有例如氫滷酸，如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸類，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、胺基酸類如穀氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其它有機質子酸，如抗壞血酸。
在存在荷負電基團如羧基或磺基的情況下，也可以用鹼來形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者可以用氨或適宜的有機胺來形成銨鹽，所述有機胺如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
當在同一個分子中存在鹼性和酸性基團時，本文所述的任何中間體也可以形成內鹽。
對於本文所述任何中間體的分離或純化而言，也可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。
由於游離形式及其鹽形式(包括可用作中間體的那些鹽，例如用於所述化合物或其鹽的純化或鑑定的那些鹽)的化合物和中間體之間的密切關係，在適宜和方便時並且如果沒有明確作出相反說明，則在上下文中任何涉及「化合物」、「起始材料」和「中間體」時，均應被理解為也涉及其一種或多種鹽或相應的游離化合物、中間體或起始材料和其一種或多種鹽的混合物，其各自也包括任何一種或多種這些物質的任何溶劑化物或鹽。可以獲得不同的晶形，並且這些形式也被包括在內。
在化合物、起始材料、中間體、鹽、藥物製劑、疾病、病症等使用複數的情況中，其指一種(優選)或多種單一化合物、鹽、藥物製劑、疾病、病症等，在使用單數或不定冠詞的情況中，並不排除複數，而僅僅是優選表示「一種」。
用下面的實施例來對本發明進行說明。
實施例 實施例1 (E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸
將(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(CAS#149709-59-1)用氫氧化鋰在乙醇中水解，從而得到白色固體形式的(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸。δH(400MHz；DMSO)1.31(9H，s，(CH3)3)，1.59(3H，s，1-CH3)，2.68(1H，dd，J 6.8，13.2，5-HA)，2.86(1H，m，5-HB)，4.44(1H，m，4-H)，6.51(1H，d，J 9.2，3-H)，7.16(1H，d，J 8.0，NH)，7.26(2H，d，J 8.0，Ar-鄰位-H(Ph))，7.31(1H，t，J 7.6，Ar-(Ph)-對位-H)，7.40(2H，t，J 8.0，Ar-(Ph)-間位-H)，7.54(2H，d，J 8.0，Ar-間位-H(Ph)，7.60(2H，d，J 7.6，Ar-(Ph)-鄰位-H)，12.26(1H，s，CO2H)；m/z(+ESI)404([MNa]+，17％)，382([MH]+，2)，326(10)，264(100)，167(13)。
實施例2 結晶形式的(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-a)]
在40℃下，向(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](200g，524.3mmol)在進行了脫氣的乙醇(900ml)的混懸液中加入二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物(0.052g，0.0524mmol)和(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-1)(0.116g，0.110mmol)在進行了脫氣的乙醇(100ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並施加20巴的氫氣壓。將該混合物在40℃下攪拌6小時。然後，用氮氣對容器進行淨化。通過蒸餾除去乙醇(700ml)。加入乙酸異丙酯(600ml)。通過蒸餾除去溶劑(600ml)。加入乙酸異丙酯(600ml)。通過蒸餾除去溶劑(600ml)。加入乙酸異丙酯(300ml)並將該溶液加熱至回流。加入庚烷(1200ml)並將該混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體並用庚烷-乙酸異丙酯2∶1的混合物(360ml)對其進行洗滌。將該固體在50℃下在1-50mbar的真空下乾燥過夜，從而得到白色/米白色固體形式的標題化合物[比例為2(i-a)∶2(i-b)99∶1，用HPLC分析測定的]。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J 9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-鄰位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-對位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-間位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-間位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-鄰位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-ipso-C(Ph))，138.3(Ar-對位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-ipso-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；實測值[MH]+，384.21691。C23H30NO4需要MH 384.21693。


圖1顯示了用X-射線衍射測量的結晶性(2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的結構。該結晶包含下面的晶胞參數(在100K測量的)

α＝90°

β＝105.458(10)°

γ＝90° 供選擇的製備2(i-a)的方法(方法1至5) 方法1至5的一般方案 在室溫下，向(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](300mg，0.79mmol)在進行了脫氣的乙醇或甲醇(6ml)中的混懸液中加入過渡金屬催化劑(S/C比例為100)和手性配體(S/C比例為100；每個金屬1.05eq)在進行了脫氣的乙醇或甲醇(4ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並對其施加10或15巴的氫氣壓力達24小時。然後，真空除去溶劑，從而得到相應產物 方法1手性配體{(R)-1-[(R)-2-(2』-二環己基膦基苯基)-二茂鐵基]乙基二(雙-(3，5-三氟甲基)苯基)膦＝SL-W008-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)89∶11(用HPLC分析測定的)。
方法2手性配體{(R)-1-[(R)-2-(2』-二環己基膦基苯基)-二茂鐵基]乙基二(雙-(3，5-三氟甲基)苯基)膦＝SL-W008-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；10巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)89∶11(用HPLC分析測定的)。
方法3手性配體{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦＝SL-J002-1}；過渡金屬催化劑{二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)90∶10(用HPLC分析測定的)。
方法4手性配體{(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵＝SL-M004-1}；過渡金屬催化劑{二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)99∶1(用HPLC分析測定的)。
方法5手性配體{(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵＝SL-M001-1}；過渡金屬催化劑{二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)98∶2(用HPLC分析測定的)。
(2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-b)]
在5天的整個反應時間內，向(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](10g，26.1mmol)在進行了脫氣的乙醇(90ml)中的混懸液中分批加入二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物(0.156g，0.16mmol)和(αS，αS)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-2)(0.348g，0.33mmol)在進行了脫氣的乙醇(30ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並施加5.5巴的氫氣壓。將該混合物加熱至60℃並將其在這一溫度下攪拌5天。然後，用氮氣對容器進行淨化。真空除去溶劑。將所得的固體溶解於乙酸異丙酯(34ml)中並將其加熱至回流。加入庚烷(68ml)並將該混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體並用庚烷-乙酸異丙酯2∶1的混合物(20ml)對其進行洗滌。將該固體在50℃下在1-50mbar的真空下乾燥過夜，從而得到灰色固體形式的標題化合物[比例為2(i-a)∶2(i-b)6∶94，用HPLC分析測定的]。δH(500MHz；DMSO)1.06(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.32(9H，s，(CH3)3)，1.42(1H，m，3-HA)，1.78(1H，m，3-HB)，2.39(1H，m，2-H)，2.73(2H，d，J 7.0，5-H)，3.73(1H，m，4-H)，6.75(1H，d，J 9.5，NH)，7.29(2H，d，J 8.0，Ar-鄰位-H(Ph))，7.35(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-對位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-間位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-間位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-鄰位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)16.2(1-CH3)，28.2[(CH3)3]，35.7(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，49.2(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.7(Ar-CH)，137.8(Ar-ipso-C(Ph))，138.4(Ar-對位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-ipso-C)，155.3(NCO)，177.6(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，4％)，384([MH]+，44)，328(100)，284(22)；實測值[MH]+，384.21696。C23H30NO4需要MH 384.21693。
(2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-b)](方法2)
向(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](20g，52mmol)在進行了脫氣的乙醇(100ml)中的混懸液中加入二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物(0.215g，0.22mmol)和(αS，αS)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵(＝Mandyphos SL-M004-2)(0.50g，0.47mmol)在進行了脫氣的乙醇(15ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並對其施加20巴的氫氣壓。將該混合物在25℃下攪拌15小時。然後，用氮氣對容器進行淨化。真空除去溶劑。將所得的固體在50℃下在1-50mbar的真空下乾燥過夜，從而得到標題化合物[比例為2(i-a)∶2(i-b)7∶93，用HPLC分析測定的]。
供選擇的製備2(i-b)的操作(方法1』至8』) 方法1』至8』的一般操作 在室溫下，向(E)-(R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](300mg，0.79mmol)在進行了脫氣的乙醇或甲醇(6ml)中的混懸液中加入過渡金屬催化劑(S/C比例為100)和手性配體(S/C比例為100；每個金屬為1.05eq)在進行了脫氣的乙醇或甲醇(4ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並對其施加15巴的氫氣壓。然後，真空除去溶劑，從而得到相應產物。
方法1』手性配體{(R)-N，N』-二甲基-7，7』-雙(二苯基膦基)-3，3』，4，4』-四氫-8，8』-雙-2H-1，4-苯並噁嗪＝Solphos SL-A001-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)26∶74(用HPLC分析測定的)。
方法2』手性配體{(R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]-乙基二環己基膦＝SL-J003-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)34∶66(用HPLC分析測定的)。
方法3』手性配體{(R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦＝SL-J009-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)35∶65(用HPLC分析測定的)。
方法4』手性配體{(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵＝SL-M004-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)27∶73(用HPLC分析測定的)。
方法5』手性配體{(S)-1-[(S)-2-(2』-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3，5-三氟甲基苯基)膦＝SL-W001-2}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)27∶73(用HPLC分析測定的)。
方法6』手性配體{(R)-1-[(R)-2-(2』-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]-乙基二環己基膦＝SL-W003-1}；過渡金屬催化劑{雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}；MeOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)33∶67(用HPLC分析測定的)。
方法7』手性配體{(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙(二環己基膦基)二茂鐵＝SL-M002-1}；過渡金屬催化劑{二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)25∶75(用HPLC分析測定的)。
方法8』手性配體{(αS，αS)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂鐵＝SL-M004-2}；過渡金屬催化劑{二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例為2(i-a)∶2(i-b)6∶94(用HPLC分析測定的)。
實施例3 (2S，4R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[3(i-d)]
向(E)-(S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸3(ii-b)(10g，26.2mmol)和三乙胺(3.6ml，26.2mmol)在乙酸異丙酯中的混懸液中加入鈀碳(1g，10％的負載量)。然後，施加5小時氫氣氣氛。在濾出催化劑後，真空除去溶劑，從而得到標題化合物{3(i-d)∶3(i-c)比例為80∶20；在重結晶後，3(i-d)∶3(i-c)的比例為99.9∶0.1；用HPLC分析測定的}。
重結晶將94.5g 80∶20的3(i-d)∶3(i-c)的混合物混懸於乙酸異丙酯(190ml)中並將其加熱至回流，從而得到一種溶液。加入庚烷(378ml)並將該混合物冷卻至室溫。通過過濾收集該物質並用180ml庚烷/乙酸異丙酯(2∶1)對其進行洗滌，從而得到91.7∶8.3的3(i-d)∶3(i-c)的混合物。將該混合物再次混懸於乙酸異丙酯(280ml)中並將其加熱至回流。加入庚烷(560ml)並將該混合物冷卻至室溫。通過過濾收集該物質並用180ml庚烷/乙酸異丙酯(2∶1)對其進行洗滌，從而得到一種99.9∶0.1的3(i-d)∶3(i-c)的混合物。δH(400MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.1，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.37(1H，m，3-HA)，1.76(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.69(2H，d，J 6.8，5-H)，3.68(1H，m，4-H)，6.72(1H，d，J 8.8，NH)，7.25(2H，d，J 8.2，Ar-鄰位-H(Ph))，7.34(1H，m，Ar-(Ph)-對位-H)，7.45(2H，m，Ar-(Ph)-間位-H)，7.57(2H，d，J 8.2，Ar-間位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.9，Ar-(Ph)-鄰位-H)，11.97(1H，s，CO2H)；m/z(+ESI)384([MH]+，66％)，328(100)，284(12)。
(2R，4R)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[3(i-c)]
在40℃下，向(E)-(S)-5-聯苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸3(ii-b)(10g，26.2mmol)在進行了脫氣的乙醇(80ml)中的混懸液中加入二碘代(對-傘花烴)釕(II)二聚物(125mg)和(αR，αR)-2，2』-雙(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1』-雙[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]-二茂鐵(290mg)在進行了脫氣的乙醇(20ml)中的溶液。將該溶液真空脫氣並對其施加5.5巴的氫氣壓。將該混合物在40℃下攪拌24小時。然後，用氮氣對容器進行淨化。將該溶液真空濃縮，從而得到標題化合物{3(i-d)∶3(i-c)的比例為8∶92；用HPLC分析測定的}。
δH(400MHz；DMSO)1.04(3H，d，J 8.0)，1.32(9H，s)，1.41(1H，m)，1.76(1H，m)，2.36(1H，m)，2.70(1H，m)，2.72(1H，m)，3.70(1H，m)，6.69(1H，d，J 8.0)，7.23(2H，d，J 8.0)，7.32(1H，m)，7.43(2H，t，J 8.0)，7.54(2H，d，J 8.0)，7.60(2H，d，J 8.0)，12.01(1H，s)；m/z(-ESI)382([M-H]-，100)，308(8)。
HPLC條件 柱HP Hypersil，BDS-C 18，5μm，125x4.6mm。流動相A(H2O+0.1％三氟乙酸)；流動相B(乙腈+0.1％三氟乙酸)。梯度0min(99％A；1％B)；10min(100％B)；12min(100％B)。流速1ml min-1。波長254nm。
保留時間 2R，4S＝2(i-a)11.6min 2S，4R＝3(i-d)11.6min 2S，4S＝2(i-b)13.2min 2R，4R＝3(i-c)13.2min R＝2(ii-a)13.6min S＝3(ii-b)13.6min
權利要求書(按照條約第19條的修改)
1.一種製備式(i)化合物或其鹽的方法，
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團，該方法包括將其中R1、R1′和R2如上面所定義的式(ii)化合物或其鹽
在存在過渡金屬催化劑和手性配體的情況下與氫反應，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。
2.如權利要求1所述的方法，其中該反應是以同質催化的形式進行的。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含銠或釕。
4.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含一種二聚物絡合物，優選二聚物釕絡合物。
5.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含[RuI2(對-傘花烴)]2。
6.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含Rh(nbd)2BF4。
7.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是手性膦。
8.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是手性二茂鐵。
9.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是Mandyphos配體、Walphos配體、Josiphos配體或Solphos配體。
10.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、MandyphosSL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2、Josiphos SL-J002-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
11.如權利要求1至3所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含銠且其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M004-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含Rh(nbd)2BF4。
13.如權利要求11或12所述的方法，其中所述手性配體是WalphosSL-W008-1。
14.如權利要求3所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含釕且其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、MandyphosSL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2或Josiphos SL-J002-1。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含[RuI2(對-傘花烴)]2。
16.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或JosiphosSL-J002-1。
17.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體是MandyphosSL-M004-2。
18.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體是MandyphosSL-M004-1。
19.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中式(ii)化合物或其鹽與「活性催化劑」的摩爾比(S/C)為100或更高，優選地為1000至30000。
20.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中施加5巴至25巴的氫氣壓。
21.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R1和R1′獨立地是氫或選自下列的胺保護基團C1-6烷基，該基團被C6-10芳基單-、二-或三取代，其中所述芳基環未被取代或者被一、二或三個選自C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、滷素、硝基、氰基和CF3的殘基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊醯氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷氧基羰基(Adoc)、C1-10鏈烯氧基羰基、甲矽烷基、磺醯基、亞磺醯基、琥珀醯亞氨基、C2-6烷醯基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
22.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基。
23.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R2是-COOH或-COOR3，其中R3是C1-6烷基。
24.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中使式(ii-a)的化合物或其鹽進行反應
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
25.如權利要求24所述的方法，其中製得式(i-a)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
26.如權利要求24所述的方法，其中製得式(i-b)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
27.如權利要求24所述的方法，其中製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-a)化合物與式(i-b)化合物的摩爾比為至少88∶12。
28.如權利要求24所述的方法，其中製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-b)的化合物或其鹽與式(i-a)的化合物或其鹽的摩爾比為至少65∶35。
29.如權利要求27所述的方法，其中通過結晶將式(i-a)的化合物或其鹽從所述組合物中分離出來。
30.如權利要求29所述的方法，其中用乙酸異丙酯和庚烷作為溶劑。
31.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中使式(ii-b)的化合物或其鹽進行反應
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
32.如權利要求31所述的方法，其中製得式(i-c)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
33.如權利要求31所述的方法，其中製得式(i-d)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
34.如權利要求31所述的方法，其中製得一種包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-c)的化合物或其鹽與式(i-d)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12。
35.如權利要求1至34所述的方法，其中使式(i)的化合物或其鹽進一步反應，從而得到一種NEP抑制劑或其前體藥物。
36.如權利要求1至34所述的方法，其中使式(i)的化合物或其鹽進一步反應，從而得到一種包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制劑或其前體藥物。
37.如權利要求35或36所述的方法，其中所述NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其鹽或前體藥物。
38.如權利要求35或36所述的方法，其中所述NEP抑制劑前體藥物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
39.過渡金屬催化劑和手性配體在合成NEP抑制劑或其前體藥物中的應用，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。
40.如權利要求39所述的應用，其中所述NEP抑制劑或其前體藥物包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架。
41.如權利要求40所述的應用，其中所述過渡金屬催化劑和手性配體被用於氫化步驟中。
42.如權利要求41所述的應用，其中所述反應給出了兩種具有至少88∶12的非對映異構體比例的非對映異構體。
43.如權利要求40至42中任意一項所述的應用，其中所述NEP抑制劑前體藥物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
權利要求
1.一種製備式(i)化合物或其鹽的方法，
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團，該方法包括將其中R1、R1′和R2如上面所定義的式(ii)化合物或其鹽
在存在過渡金屬催化劑和手性配體的情況下與氫反應，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。
2.如權利要求1所述的方法，其中該反應是以同質催化的形式進行的。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含銠或釕。
4.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含一種二聚物絡合物，優選二聚物釕絡合物。
5.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含[RuI2(對-傘花烴)]2。
6.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含Rh(nbd)2BF4。
7.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是手性膦。
8.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是手性二茂鐵。
9.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體是Mandyphos配體、Walphos配體、Josiphos配體或Solphos配體。
10.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、MandyphosSL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2、Josiphos SL-J002-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
11.如權利要求1至3所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含銠且其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M004-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含Rh(nbd)2BF4。
13.如權利要求11或12所述的方法，其中所述手性配體是WalphosSL-W008-1。
14.如權利要求3所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含釕且其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、MandyphosSL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2或Josiphos SL-J002-1。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含[RuI2(對-傘花烴)]2。
16.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體選自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或JosiphosSL-J002-1。
17.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體是MandyphosSL-M004-2。
18.如權利要求14或15所述的方法，其中所述手性配體是MandyphosSL-M004-1。
19.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中式(ii)化合物或其鹽與「活性催化劑」的摩爾比(S/C)為100或更高，優選地為1000至30000。
20.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中施加5巴至25巴的氫氣壓。
21.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R1和R1′獨立地是氫或選自下列的胺保護基團C1-6烷基，該基團被C6-10芳基單-、二-或三取代，其中所述芳基環未被取代或者被一、二或三個選自C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、滷素、硝基、氰基和CF3的殘基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊醯氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金剛烷氧基羰基(Adoc)、C1-10鏈烯氧基羰基、甲矽烷基、磺醯基、亞磺醯基、琥珀醯亞氨基、C2-6烷醯基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
22.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基。
23.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中R2是-COOH或-COOR3，其中R3是C1-6烷基。
24.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中使式(ii-a)的化合物或其鹽進行反應
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
25.如權利要求24所述的方法，其中製得式(i-a)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
26.如權利要求24所述的方法，其中製得式(i-b)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
27.如權利要求24所述的方法，其中製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-a)化合物與式(i-b)化合物的摩爾比為至少88∶12。
28.如權利要求24所述的方法，其中製得一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-b)的化合物或其鹽與式(i-a)的化合物或其鹽的摩爾比為至少65∶35。
29.如權利要求27所述的方法，其中通過結晶將式(i-a)的化合物或其鹽從所述組合物中分離出來。
30.如權利要求29所述的方法，其中用乙酸異丙酯和庚烷作為溶劑。
31.如前面任意一項權利要求所述的方法，其中使式(ii-b)的化合物或其鹽進行反應
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
32.如權利要求31所述的方法，其中製得式(i-c)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
33.如權利要求31所述的方法，其中製得式(i-d)的化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
34.如權利要求31所述的方法，其中製得一種包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其鹽的組合物，並且其中式(i-c)的化合物或其鹽與式(i-d)的化合物或其鹽的摩爾比為至少88∶12。
35.結晶形式的式(i-a)化合物或其鹽
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團。
36.如權利要求35所述的化合物，其中其結晶體系為單斜晶。
37.如權利要求36所述的化合物，其中其空間群為P21。
38.式(i-a)的化合物或其鹽，
其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團，前提是如果R1是BOC且R1′是氫，則R2不是乙基酯。
39.如權利要求36至39所述的化合物，其中R2是COOH。
40.如權利要求1至35中任意一項所述的方法，其中使式(i)的化合物或其鹽進一步反應，從而得到一種NEP抑制劑或其前體藥物。
41.如權利要求1至35中任意一項所述的方法，其中使式(i)的化合物或其鹽進一步反應，從而得到一種包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制劑或其前體藥物。
42.如權利要求40或41所述的方法，其中所述NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其鹽或前體藥物。
43.如權利要求40或41所述的方法，其中所述NEP抑制劑前體藥物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
44.一種包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其鹽的組合物，
其中(i-a)與(i-b)的摩爾比為至少88∶12且其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團，R2是羧基或酯基團。
45.如權利要求44所述的組合物，其中R2是COOH。
46.過渡金屬催化劑和手性配體在合成NEP抑制劑或其前體藥物中的應用，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。
47.如權利要求46所述的應用，其中所述NEP抑制劑或其前體藥物包含γ-氨基-δ-聯苯基-α-甲基鏈烷酸或其酸酯骨架。
48.如權利要求47所述的應用，其中所述過渡金屬催化劑和手性配體被用於氫化步驟中。
49.如權利要求48所述的應用，其中所述反應給出了兩種具有至少88∶12的非對映異構體比例的非對映異構體。
50.如權利要求47至49中任意一項所述的應用，其中所述NEP抑制劑前體藥物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
全文摘要
本發明涉及一種製備其中R1和R1′獨立地是氫或胺保護基團且R2是羧基或酯基團的式(i)化合物或其鹽的方法，該方法包括使其中R1、R1′和R2如上面所定義的式(ii)的化合物或其鹽與氫氣在存在過渡金屬催化劑和手性配體的情況下反應，其中所述過渡金屬選自周期表的第7、8或9族。此外，本發明還涉及用所述方法獲得的產物以及其在製備NEP抑制劑中的應用。此外，本發明還涉及過渡金屬催化劑在製備NEP抑制劑或其前體藥物中的應用。
文檔編號C07C227/16GK101516831SQ200780034141
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月11日 優先權日2006年9月13日
發明者D·胡克, B·維特費爾德, M·洛茨 申請人:諾瓦提斯公司