玻連蛋白受體拮抗劑,其製備和用途的製作方法

2023-10-09 13:28:04 1

專利名稱：玻連蛋白受體拮抗劑,其製備和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物(其中A，B，D，E，F和G定義如下)，A-B-D-E-F-G (I)其生理上容許的鹽和含有這些化合物的藥物製劑，以及其製備和作為玻連蛋白作用受體拮抗劑用於治療和預防基於玻連蛋白受體和其配體在細胞—細胞或細胞—基質間相互反應過程中相互作用的疾病，例如炎症，癌症，腫瘤轉移，心血管疾病如動脈硬化或再狹窄，視網膜疾病和腎病，和基於不良的骨吸收度的疾病，如骨質疏鬆。
人骨經受一個連續的，動態的包括骨吸收和骨合成的重構過程，該過程通過專用於這些目的的細胞來調節。骨合成是基於成骨細胞對骨基質的沉積來進行的，骨吸收是基於破骨細胞對骨基質的降解來進行的。大部分骨病是由於骨形成和骨吸收間平衡的失衡引起的。骨質疏鬆是以骨基質的損失為特徵的。激活的破骨細胞是具有直徑不超過400μm的多核細胞並且破壞骨基質。激活的破骨細胞積聚在骨基質表面並且分泌蛋白水解酶和酸到所謂封閉區中，即，其細胞膜和骨基質間的區域。酸環境和蛋白酶降解骨。
研究顯示破骨細胞在骨上的積聚是由在破骨細胞表面的整聯蛋白受體調節。整聯蛋白是包括尤其是在血小板上的血纖蛋白原受體αIIbβ3和玻連蛋白受體αvβ3的受體超家族。玻連蛋白受體αvβ3是在很多細胞表面表達的膜糖蛋白，這些細胞例如是內皮細胞，血管平滑肌細胞，破骨細胞和腫瘤細胞。在破骨細胞膜表達的玻連蛋白受體αvβ3調節在骨上的積聚和骨吸收過程因此引起骨質疏鬆。在該積聚中，αvβ3連接骨基質蛋白，如骨橋蛋白，knochensialoprotein和含有三肽單元Arg-Gly-Asp(或RGD)的血小板反應蛋白。
作為玻連蛋白受體拮抗劑的新的式I化合物抑制通過破骨細胞的骨吸收。新化合物能夠治療的骨疾病包括，特別是骨質疏鬆，高鈣，例如由轉移引起的骨細胞減少，牙病，甲狀旁腺機能亢進，類風溼關節炎中的關節周圍侵蝕，和佩吉特氏病。此外，式I化合物可以減輕，避免或治療由糖皮質激素，類固醇或皮質類固醇治療或性激素缺乏引起的疾病。所有這些疾病都是以骨損失為特徵的，是由於骨合成和骨降解間的失衡引起的。
Horton及其同事敘述了RGD肽和能夠抑制破骨細胞對牙的毀壞和破骨細胞的遷移的抗—玻連蛋白受體抗體(23C6)(見Horton等實驗細胞研究(Exp.Cell.Res.)1991，195，368)。在細胞生物學雜誌(J.CellBiol.)1990，111，1713中，Sato等報導了鋸鱗血抑肽(Echistatin)，一個來自蛇毒的RGD肽在組織培養中是有效的骨吸收抑制劑並且是破骨細胞與骨連接的抑制劑。Fischer等(見內分泌學(Endocrinology)，1993，132，1411)顯示鋸鱗血抑肽在鼠體內也抑制骨的吸收。
在人主動脈血管平滑肌細胞上的玻連蛋白受體αvβ3刺激這些細胞遷移到新內膜中，因此最後導致動脈硬化和血管形成術後的再狹窄(見Brown等，心血管研究(Cardiovascular Res.)1994，28，1815)。
Brooks等(細胞(Cell)1994，79，1157)顯示抗αvβ3的抗體或αvβ3拮抗劑能夠通過誘導血管細胞在血管形成過程中自然死亡而使腫瘤縮小。Cheresh等(科學(Science)1995，270，1500)敘述了在鼠眼中抑制bFGF-誘導的血管形成過程的抗αvβ3抗體或αvβ3拮抗劑，該特性在療視網膜病中有治療作用。
專利申請WO94/12181中敘述了取代的芳香或非芳香環系，和WO94/08577敘述了取代的雜環，它們均是血纖蛋白原受體拮抗劑和血小板凝集抑制劑。EP-A-0528586和EP-A-0528587中公開了氨烷基取代的或雜環基取代的苯丙氨酸衍生物，以及WO95/32710公開了芳基衍生物，它們是破骨細胞引起的骨吸收的抑制劑。WO96/00574和WO96/26190分別敘述了為玻連蛋白受體拮抗劑和整聯蛋白受體拮抗劑的苯並二氮雜卓化合物。WO96/00730敘述了血纖蛋白原受體拮抗劑模板，特別是連接含氮5-員環的苯並二氮雜卓作為玻連蛋白受體拮抗劑。德國專利申請P19629816.4，P19629817.2和P19610919.1和EP-A-0796855描述了取代的芳香環系或5-員雜環為玻連蛋白受體拮抗劑。
本發明涉及通式I的化合物，其各種立體異構體，及其各種比例的混合物，和其生理上可接受的鹽A-B-D-E-F-G (I)其中A＝A1或A2，且A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-，R2R3N-C(＝NR2)NR2C(S)-，R2R3N-C(＝NR2)NR2-S(O)n-， 和A2＝ 其中，在A1或A2中 是一個5員到10員單環或多環的，芳香或非芳香的含有下列基團的環系， 且，還可含有1-4個選自N，O和S的雜原子，且可任選被一個或多個R12，R13，R14或R15取代。
B是一個直接的鍵，(C1-C8)-烷二基，-CR2＝CR3-，(C5-C10)-亞芳基，(C3-C8)環亞烷基，-C≡C-，其中，每種情況都可被一個或兩個(C1-C8)烷基取代(例如，甲基-苯基-甲基，乙基-CH＝CH-，等)；D是一個直接的鍵，(C1-C8)烷二基，(C5-C10)-亞芳基，-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-S(O)-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，-NR2-N＝CR2-，-N＝CR2，-R2C＝N-，-CH(OH)-，其中每種情況都可被一個或兩個(C1-C8)-烷基，-CR2＝CR2-或(C5-C6)-芳基取代，例如，甲基-苯基-CH＝CH-，乙基-O-等，其中，當B是一個直接鍵， D也可以是一個直接的鏈或D定義下的基團，且該基團如在D中所述被一或二取代，並且通過這些取代基中的一個與B相連。
E a)是從血纖蛋白原受體拮抗劑系列得到的模板，此模板是從下列專利申請，專利文獻或參考文獻中得到的Adir et CompagnieFR 928004，June 30，1992，Fauchere，J.L.，et al..EP 0578535，June 29，1993，Fauchere，J.L.，et al..CA 2128560，Jan 24，1995，Godfroid，J.J.，et al..Asahi B rewe ries，Ltd.JP 05239030，Sep.17，1993.Asahi GlassWO 90/02751，Ohba，M.et al.，Sept.8，1989.WO 90/115950，Mar.22，1990，Ohba，M，et al..EP 0406428，1/9/91.WO 92/09627，Isoai，A.et al.，Nov.29，1991.
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R2和R3分別是H，(C1-C10)-烷基，(其可任選地被1個或多個氟原子取代)，(C3-C12)環烷基，(C3-C12)-環烷基-(C1-C8)烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9和R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分別是H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C3-C14)-環烷基，(C3-C14)-環烷基-(C1-C8)烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C8)-烷基，(C3-C14)-環烷基，(C3-C14)-環烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可被1個或多個氟原子取代；R9是直接的鍵或(C1-C8)烷二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)(R11)n或四員至八員，飽和或不飽和的雜環，它含有1，2，3或4個選自N，O，和S的雜原子，如四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基或噻二唑基；R11是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單-或二-((C1-C8)烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳基氨基或L-胺基酸或D-胺基酸殘基；R12，R13，R14和R15分別是，H，任選地被一個或多個氟原子取代的(C1-C10)烷基，(C3-C12)-環烷基，(C3-C12)-環烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8R8NR9，R8(C5-C14)-芳基-R9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(＝NR2)-NR2，R2R3N-C(＝NR2)，＝O，或＝S；其中從R12到R15中兩個相鄰的取代基可一起形成-OCH2O-，-OCH2CH2O-或-OC(CH3)O-；n是1或2；p和q相互獨立地是0或1；除了其中E為a)是可含最多4個N原子且可被1-4個相同或不同的任意取代基取代的6員芳香環系，或b)是4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫-1-H-1，4-苯並二氮雜卓的化合物。
從血纖蛋白原受體拮抗劑序列得到的模板應被理解為是血纖蛋白原受體拮抗劑分子結構的中心部分，對於血纖蛋白原受體拮抗劑，鹼性和酸性基團通過間隔基(spacer)連接於其上，鹼性和/或酸性基團任選是以被保護的(前藥)形式存在。
在血纖蛋白原受體拮抗劑中，鹼性基團一般是含N的基團，如脒或胍，而酸性基團一般是羧基官能基，其中鹼性基團和酸性基團可能以各自的被保護形式存在。
血纖蛋白原受體拮抗劑是活性化合物，它可抑制血纖蛋白原與血小板受體GPIIbIIIa結合。
血纖蛋白原受體拮抗劑含有中心部分(模板)，其中鹼性和酸性基團通過間隔基(spacer)連接於其上，鹼性和/或酸性基團是以被保護的(前藥)形式存在。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用於帶有取代基或作為其它基團的取代基的烷基，例如在烷氧基，烷氧羰基或芳烷基中。合適的(C1-C10)-烷基的例子是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，異丙基，異戊基，新戊基，異己基，3-甲基戊基，2，3，5-三甲基己基，仲丁基和叔戊基。優選的烷基是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的。鏈烯基的例子有乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，丁烯基和3-甲基-2-丁烯基，而炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基或炔丙基。
環烷基可以是單環或多環的，例如雙環或三環的。單環環烷基的例子有環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基和環十二烷基，它們也可被例如(C1-C4)烷基取代。可列舉的取代的環烷基的例子有4-甲基環己基和2，3-二甲基環戊基。
環癸烷和環十二烷是R4，R5，R6和R7中的單環(C10-C14)-環烷基的母體的實例。
雙環或三環環烷基可以是未取代的，或在任何合適的位置，被一個或多個氧代基和/或相同或不同的(C1-C4)烷基，例如，甲基或異丙基，優選甲基取代。雙環或三環殘基中的自由鍵可在分子中的任何位置；殘基可通過橋頭原子或通過橋原子鍵合。自由鍵也可在任何立體化學位置，例如在向外或向內的位置。
雙環系的例子是十氫化萘；而被氧代基取代的例子是2-癸酮。
雙環系的母體物質的例子有降冰片烷(＝雙環[2.2.1]庚烷)，雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.1]辛烷。被氧代基取代的環系的例子是樟腦(＝1，7，7-三甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚烷)。
三環系的母體物質的例子有三環癸烷(＝三環[4.4.0.03，8]癸烷)，金剛烷(＝三環[3.3.1.13，7]癸烷)，降金剛烷(＝三環[3.3.1.03.7]-壬烷)，三環[2.2.1.02，6]庚烷，三環[5.3.2.04，9]十二烷，三環[5.4.0.02，9]十一烷或三環[5.5.1.03，11]十三烷。
R4，R5，R6和R7中的三環(C10-C14)-環烷基的母體物質的例子有三環癸烷(＝三環[4.4.0.03.8]癸烷)，金剛烷(＝三環[3.3.1.13，7]壬烷)，三環[5.3.2.04.9]十二烷，三環[5.4.0.02，9]十一烷或三環[5.5.1.03，11]十三烷。
滷素是氟，氯，溴或碘。
六員芳香環的例子有苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基和四嗪基。
芳基，例如可以是苯基，萘基，聯苯基，蒽基或芴基(fluorenyl)，其中優選1-萘基，2-萘基和，特別優選苯基。芳基，特別是苯基，可被一個或多個，優選，一個，兩個或三個相同或不同的選自(C1-C8)烷基，特別是(C1-C4)烷基，(C1-C8)烷氧基，特別是(C1-C4)烷氧基，滷素，如氟，氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羥基，亞甲基二氧基，-OCH2CH2O-，-OC(CH3)2O-，氰基，羥基羰基，氨基羰基，(C1-C4)烷氧羰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，(R17O)2P(O)，(R17O)2P(O)-O-或四唑基(其中R17是H，(C1-C10)烷基，(C6-C14)芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)烷基)的取代基取代。
在單取代的苯基中，取代基可在2，3或4位，其中優選3和4位。如果苯基被兩個取代基取代，取代基可相應在1，2或1，3或1，4位。在有兩個取代基的苯基中，優選兩個取代基在相對於連接點的3和4位。
芳基可以是單環或多環芳香環系，其中1-5個碳原子可被1-5個雜原子替代，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，2，3-二氮雜萘基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基或β-咔啉基，或這些基因的苯並-稠合，環戊二烯並-環己二烯並(cyclohexa)-或環庚三烯並-稠合的衍生物。這些雜環可被與上述碳環芳香環系中相同的取代基取代。
在這些芳基中，優選單環或雙環芳香環系，其具有1-3個選自N，O和S的雜原子，且可被1-3個選自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)烷氧基，F，Cl，NO2，NH2，CF3，OH，(C1-C4)烷氧羰基，苯基，苯氧基，苄氧基或苄基的取代基取代。
在本說明書中，特別優選單環或雙環芳香5-10員環系，其中具有1-3個選自N，O和S的雜原子，它可被1-2個選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基的取代基取代。
L-或D-胺基酸可以是天然或非天然胺基酸。優選α-胺基酸。下面是可提到的例子(參見，Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機化學方法]，卷XV/1和2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，CitCys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，環己基甘氨酸(Chg)，環己基丙氨酸(Cha)，2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2，2-二苯基氨基二酸，2-(對-甲苯基)-2-苯基氨基乙酸和2-(對-氯苯基)氨基乙酸；而且還包括吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，十氫異喹啉-3-羧酸；八氫吲哚-2-羧酸；十氫喹啉-2-羧酸；八氫環戊二烯並[b]吡咯-2-羧酸；2-氮雜雙環[2，2，2]辛烷-3-羧酸；2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸；2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(雙環[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(雙環[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮雜三環[4.3.0.16.9]癸烷-3-羧酸；十氫環庚三烯並[b]吡咯-2-羧酸；十氫芳辛並[c]吡咯-2-羧酸；八氫環戊二烯並[c]吡咯-2-羧酸；八氫異吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氫吲哚-2-羧酸；四氫噻唑-4-羧酸；異噁唑啉-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸和羥基吡咯烷-2-羧酸，所有這些都可被任選取代(見下列結構) 上述基團所基於的雜環例如由下列文獻公開，US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865和EP-A 344,682.
另外，胺基酸還可以酯或醯胺的形式存在，如甲酯，乙酯，異丙酯，異丁酯，叔丁酯，苄基酯，未取代的醯胺，乙基醯胺，氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)烷基醯胺。
胺基酸中的官能基可以保護的形式存在。合適的保護基，如尿烷-保護基，羧基保護基和側鏈保護基，在Hubbuch，Kontakte(Merck)，1979，No.3.P14-23和Buellesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，P23-35中有描述。它們中可特別提到的有Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，叔丁基，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
通式I化合物的生理可接受的鹽尤其是藥學上使用的或無毒鹽。這些鹽可通過，例如，含酸性基團，如羧基的通式I化合物與鹼金屬或鹼土金鹼如Na、k、Mg和Ca，以及生理上可接受的有機胺，如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺形成。含有鹼性基團的通式I化合物，例如氨基，脒基或胍基的化合物可與無機酸如鹽酸，硫酸或磷酸，以及有機羧酸或磺酸，如乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸或對-甲苯磺酸形成鹽。
本發明的通式I新化合物可含有光學活性碳原子，它們各自可為R或S構型，因此，它們可以純對映體或純非對映體或對映體混合物或非對映體混合物的形式存在。本發明涉及純對映體及各種比例的對映體混合物和純非對映體以及各種比例的非對映體混合物。
本發明的通式I新化合物，可以各自獨立地以E/Z異構體混合物的形式存在。本發明涉及純E和Z異構體和E/Z異構體混合物。非對映體包括E/Z異構體，可使用色譜法分離成單個異構體。外消旋物可通過手性相色譜分離或外消旋物拆分分成兩個對映體。
另外，本發明的通式I化合物還可含有可移動氫原子，即它們可以互變異構的形式存在。本發明也涉及這些互變異構體。
優選的通式I化合物是選擇性玻連蛋白受體拮抗劑，特別是與血纖蛋白原受體有關，即，與血纖蛋白原受體相比是更強的玻連蛋白受體抑制劑。
優選的通式I化合物尤其是選擇性玻連蛋白受體拮抗劑，且其中R10和A1中第一個N原子之間的最短距離是12～13，與A2中第一個N原子之間的最短距離是11～12個共價鍵，例如，如下所描述的，A1＝ 和R10＝COOH 共價鍵此外優選的通式I化合物是R4，R5，R6和R7中至少一個基團是親脂基。
在R4，R5，R6和R7中的親脂基的例子有新戊基，環己基，金剛烷基，環己基-(C1-C8)-烷基，金剛烷基-(C1-C8)-烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C8)-烷基，萘基-(C1-C8)烷基，環己基甲基羰基氨基，1-金剛烷基甲氧基羰基氨基或苄氧基羰基氨基或-般在R8中的基團，例如，是新戊基，環己基，金剛烷基，環己基-(C1-C8)-烷基，金剛烷基-(C1-C8)-烷基，苯基，萘基，苯基-(C1-C8)-烷基或萘基-(C1-C8)-烷基。
此外優選的通式I化合物，其各種立體異構體及它們各種比例的混合物，及其生理上可接受的鹽是A＝A1或A2，A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中在A1或A2中 是5～10員單環或多環，芳香或非芳香環系，含有基團 且，還可含有1-4個選自N，O和S的雜原子，且任選可被一個或多個R12，R13，R14和R15取代；B是一個直接的鍵，-NH-，-O-，(C1-C6)鏈烷二基，(C5-C8)-亞芳基，(C5-C6)-環亞烷基，-CR2＝CR3-，-C≡C-，其中，在每種情況中都可被一個或兩個(C1-C6)烷基取代；D是一個直接的鍵，(C1-C8)-鏈烷二基，(C5-C10)-亞芳基，-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，-N＝CR2-，-R2C＝N-.
其中，每種情況都可被一個或兩個(C1-C8)烷基，-CR2＝CR3-或(C5-C6)-芳基取代，其中，當B是一個直接鍵，D也可以是一個直接的鍵或D定義下的殘基，且該殘基有一或兩個取代基取代，如D的定義中所述，且其通過這些取代基中的一個與B相連。
E是從血纖蛋白原受體拮抗劑系列得到的模板，這些模板從下列文獻得到WO 93/08174，Okt.15，1991，Blackburn，B.K.et al..
US 5 250 679，Okt.5，1993，Blackburn，B.K.et al..
US 5 403 836，Apr.4，1995，Blackburn，B.K.et al..
WO 95/04057，Feb.9，1995，Blackburn，B.K.et al..
EP 0 655 439，Nov.9，1994，Denney，M.L.et al..
WO 94/18981，Sep.1，1994，Claremon，D.A.et al..
WO 94/08962，Apr.28，1994，Harmann，G.D.et al..
EP O 668 278，Feb.14，1995，Juraszyk，H.et al..
WO 94/12478，Juni 9，1994，Keenan，B.Mc.C.et al.
EP 0 531 883，Sep 3，1992，Austel，V.et al..
F定義如D；G是 R2和R3分別是H，(C1-C10)-烷基，其可任選地被一個或多個氟原子取代，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9或R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分別是H，氟，OH，(C1-C8)烷基，(C5-C14)-環烷基，(C5-C14)-環烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-環烷基，(C5-C14)-環烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)芳基或(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可被1個或多個氟原子取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)鏈烷二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)(R11)n或4-8員飽和或不飽和的雜環，它含有1，2，3或4個選自N，O和S的雜原子；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單或二-((C1-C6)-烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；R12，R13，R14和R15分別是H，可任選地被一個或多個氟原子取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)-環烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(＝NR2)，R2R3N-C(＝NR2)-NR2，＝O或＝S；其中從R12到R15中兩個相鄰的取代基可一起形成-OCH2O-，-OCH2CH2O-或-OC(CH3)2O-；n是1或2；p和q相互獨立地是0或1；特別優選通式I化合物，其各種立體異構體及它們各種比例的混合物，及其生理上可接受的鹽其中A＝A1或A2，且A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中，在A1或A2中基團 選自 其中Y＝NR2，O或S；B是一個直接的鍵，(C1-C6)-鏈烷二基，(C5-C6)-亞芳基，-CR2＝CR3-，其中在每種情況中可被1或2個(C1-C6)烷基取代；D是一個直接的鍵，(C1-C6)鏈烷二基，(C5-C6)-亞芳基，-O-，-NR2，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-CO-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-或-CR2＝CR3-，其中在每種情況中都可被1或2個(C1-C6)烷基，-CH＝CH-或苯基取代；其中，當B是直接的鍵，D也可以是直接的鍵或D定義下的基團，此基團可被1或2個取代基取代，如D定義中所述，且其通過這些取代基中的一個與B相連。E a)是從WO93/08174，US5250679，US5403836或US5,565,449得到的模板。具體為 其中，R1a，R2a，R20a，R21a和R22a的定義如US 5,403,836中，249欄，9-22行；和252欄，66行到253欄，68行中R1，R2，R20，R21和R22的定義，且因此R1a和R2a分別是1-3個選自氫，滷素，氰基，甲醯氨基(Carboxamido)，氨基甲醯氧基，甲醯氧基，甲醯基，疊氮基，硝基，脲基，硫脲基，羥基，巰基，磺醯氨基，或任選取代的選自C1-C12烷基，C2-C12-鏈烯基，C3-C12-炔基，C3-C12-環烷基，C6-C14-芳基，C6-C10芳基-C1-C8-烷基，C1-C12-烷氧基，C6-C14-芳氧基和C1-C12-醯氨基的基團，其中取代基選自滷素，氰基，疊氮基，硝基，羥基，巰基，磺醯氨基，脲基，硫脲基，甲醯氨基，氨基甲醯氧基，甲醯氧基，甲醯基，C1-C4烷氧基，苯基和苯氧基；R20a是氫，滷素(氟，氮，溴或碘)，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，苯基，苄基或滷素-C1-C4-烷基，R21a和R22a分別是，1.氫2.(C1-C12)-烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-環烷基5.(C1-C12)-烷基-(C6-C14)-芳基6.(C1-C12)-烷基-(C3-C14)-環烷基，其中2-6定義中的基團可被一個或多個選自下列取代基的取代基取代滷素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羥基；羧基；四唑；異羥肟酸酯(hydroxamate)；磺醯胺；三氟醯亞胺；膦酸酯；C1-C6-烷基；C6-C14-芳基；苄基；C3-C14-環烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a選自C1-C8-烷氧基；C3-C12-鏈烯氧基；C6-C12-芳氧基；二-C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷氧基；醯氨基-C1-C8-烷氧基，如乙醯氨基乙氧基，煙醯氨基乙氧基，琥珀醯氨基乙氧基或新戊醯乙氧基；或C6-C12-芳基-C1-C8-烷氧基，其中芳基可任選被1-3個選自硝基，滷素，C1-C4-烷氧基，氨基，羥基，羥基-C2-C8-烷氧基或二羥基-C3-C8烷氧基的取代基取代；R25和R26分別是氫，C1-C10烷基，C3-C10-鏈烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25和R26一起形成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或3-氧代五亞甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氫或Q1；且L3是化學鍵，L1或L2；Q1是取代的或未取代的，帶正電荷的含N基團，L1是含3-9個亞甲基的二價殘基，其中一至所有亞甲基可被一個或多個烯基，炔基，芳基或含有選自N，O或S雜原子的官能基替代，且L2是任選取代的二價殘基；對Q1，L1和L2優選的殘基是那些在美國專利5,403,836中249欄27行到251欄，第6行(Q1)，251欄第7行到252欄，18行(L1)和252欄19-45行(L2)描述的基團；且R22b定義如US5,565,449中296欄38行至297欄38行的R22的定義，它們是1.氫2.(C1-C12)-烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-環烷基5.(C1-C12)-烷基-(C6-C14)-芳基6.(C1-C12)-烷基-(C3-C14)-環烷基，其中2-6定義的基團可被一個或多個選自下列的基團取代滷素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羥基；羧基；四唑；異羥肟酸酯；磺醯胺；三氟醯亞胺；膦酸酯；C1-C6-烷基；C6-C14-芳基；苄基；C3-C14-環烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a選自C1-C8-烷氧基；C3-C12-鏈烯氧基；C6-C12-芳氧基；二-((C1-C8)-烷基)-氨基-C1-C8-烷氧基；醯氨基-C1-C8-烷氧基，如乙醯氨基乙氧基，煙醯氨基乙氧基，琥珀醯氨基乙氧基或新戊醯乙氧基；或C6-C12-芳基-C1-C8-烷氧基，其中芳基可任選地被1-3個選自硝基，滷素，C1-C4-烷氧基，氨基，羥基，羥基-C2-C8-烷氧基或二羥基-C3-C8烷氧基的取代基取代；R25和R26分別是氫，C1-C10烷基，C3-C10-鏈烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25和R26一起形成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或3-氧代五亞甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氫或Q1；且L3是化學鍵，L1或L2；Q1是取代的或未取代的，帶正電荷的含N殘基，L1是含3-9個亞甲基的二價殘基，其中一至所有亞甲基可被一個或多個烯基，炔基，芳基或含有選自N，O或S雜原子的官能基替代，且L2是任選取代的二價殘基；Q1，L1和L2優選的殘基是那些在美國專利5,403,836中289欄，第9行到293欄，17行(Q1)，293欄，18行到295欄28行(L1)和295欄29行到296欄，11行(L2)描述的基團；或b)從WO95/04057中得到的模板，具體為 其中R1b和R2b定義如US5,403,836中249欄9-22行中R1和R2的定義，它們是R1b和R2b分別是1-3個選自氫，滷素，氰基，甲醯氨基，氨基甲醯氧基，甲醯氧基，甲醯基，疊氮基，硝基，脲基，硫脲基，羥基，巰基，磺醯氨基或任選取代的選自C1-C12烷基，C2-C12-鏈烯基，C3-C12-炔基，C3-C12-環烷基，C6-C14-芳基，C6-C10芳基-C1-C8-烷基，C1-C12-烷氧基，C6-C14-芳氧基和C1-C12-醯氨基的基團，其中取代基選自滷素，氰基，疊氮基，硝基，羥基，巰基，磺醯氨基，脲基，硫脲基，甲醯氨基，氨基甲醯氧基，甲醯氧基，甲醯基，C1-C4烷氧基，苯基和苯氧基；且R25b和R26b定義如US5,565,449中的R25和R26R25b和R26b分別是氫，C1-C10-烷基，C3-C10-鏈烯基，C6-C14-芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基或，R25b和R26b一起形成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或3-氧代五亞甲基；或c)從EP-A0655439得到的模板，具體為 其中(R2)p連在6員環的一個或多個碳原子上，且分別是選自H，烷基，滷代烷基，羥烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氨基甲醯基，氨基，取代的氨基，醯基，氰基，滷素，硝基和磺基；R是(C1-C4)-烷基p是1-3的整數，或d)從WO94/12478得到的模板，具體為 其中R3』是氫，(C1-C6)-烷基或芳基-C1-C6-烷基，或e)是從WO94/18981得到的模板，具體為1. 其中V是CR7a或N，且Da是CH2，CH2-CH2，CH2C(R7a)2CH2或 其中X是CR3a或N，其中R3a是CN，C(O)N(R7a)R8a， 和 其中V是CR7a或N且Da是CH2，CH2-CH2，CH2C(R7a)2CH2或 其中X是CR3a或N，其中R3a是CN，C(O)N(R7a)R8a， 和7. 其中Y3是O或H2且R7a是氫；C1-C4-烷基，其可任選地被OH或(C1-C4)-烷氧基取代；可被(C1-C4)烷氧基任選取代的C2-C6-鏈烯基；或OH(C1-C4)-烷基芳基；或任意被相同或不同的選自滷素，(C1-C4)-烷氧基，羥基或(C1-C4)-烷基的取代基取代的芳基，R8a是氫或C1-C4-烷基，n是0-7的整數，且n』是0-3的整數；或f)從EP-A0531883得到的模板，具體為 其中X』是氧，硫或氮原子或-NR2b-基團，其中R2b是氫原子，具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，分別具有3-10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，其中雙鍵或三鍵不直接與氮原子相連，在環烷基部分具有3-7個碳原子的環烷基或環烷基烷基，芳基，從相對於-NR2b-中N原子的β位起被一個R3bO-，(R3b)2N-，R4bCO-NR3b-，烷基磺醯-NR3b，芳基磺醯-NR3b-，烷基亞硫醯基(Alkylsulfenyl)，烷基亞磺醯基(Alkylsulfinyl)，烷基磺醯基或R5b的取代基取代的具有2-6個碳原子的烷基，或具有1-6個碳原子的烷基，它被1或兩個芳基，R6bOCO-，(R3b)2NCO-，R5b-CO-，R3bO-CO-亞烷基-NR3-CO-，(R3b)2N-CO-亞烷基-NR3b-CO-或R5bCO-亞烷基-NR3b-CO-基團取代，其中R3b和R5b定義如下，且R6b是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基，具有5-7個碳原子的環烷基或芳烷基，Y』是NO-基，氮原子或可被烷基任選取代的次甲基。Z1，Z2，Z3和Z4可相同或不同，為次甲基，碳原子，亞氨基或氮原子，其中Z1～Z4中至少一個基團含碳原子，且與氮原子相鄰的一個或2個次甲基可分別被羰基替代，Z5和Z6各為碳原子，或Z5或Z6之一為氮原子且另一個為碳原子，R3b是氫原子，具有1-6個碳原子的烷基，或芳基，芳烷基，羧烷基或烷氧羰基烷基，R4b是氫原子，分別具有1-6個碳原子的烷基或烷氧基，或芳基，或在烷基部分具有1-6個碳原子的芳烷基，且R5b是氮雜環丁烷基，吡咯烷基，六亞甲基亞氨基或七亞甲基亞氨基或哌啶子基，該哌啶子基的4位亞甲基可被氧原子，亞硫醯基(sulfenyl)，亞磺醯基(sulfinyl)或磺醯基，或被R3，R4CO-，烷基磺醯基或芳基磺醯基(其中R3和R4定義如上)取代的亞氨基替代，F是直接的鍵，(C1-C6)-鏈烷二基，-O-，-CO-NR2，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，-C≡C-，在每種情況下都可被一個或兩個(C1-C6)-烷基取代；G是 R2和R3分別是H，可被一個或多個氟任選取代的(C1-C6)-烷基，(C5-C6)-環烷基，(C5-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，R8OC(O)R9，R8R8NC(O)R9或R8C(O)R9；R4，R5，R6和R7分別是H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-環烷基，(C5-C14)-環烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9，R8C(O)R9，R8NHC(O)NHR9，R8NHS(O)nNHR9，R8NHC(O)R9或R8NHS(O)nR9，其中R4，R5，R6和R7中至少一個基團為親脂基，如苄氧羰基氨基，環己基甲基羰基氨基等；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C14)-環烷基，(C5-C14)-環烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基或(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可被1-6個氟原子取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)-鏈烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2或單-或二-(C1-C6烷基)-氨基；R12是H，(C1-C6)-烷基，它可任選地被1個或多個氟取代，(C3-C6)-環烷基，(C3-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，H2N，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-芳基-R9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，R8C(O)NHR9，H2N-C(＝NH)-，H2N-C(＝NH)-NH-或＝O；其中兩個相鄰的R12可以一起是-OCH2O-或-OCH2CH2O-；n是1或2；且p和q相互獨立地是0或1。
本發明尤其特別優選的是下面給出的式I化合物，其所有的立體異構體及它們各種比例的混合物，及其生理上容許的鹽，其中A＝A1或A2，而A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 且A2＝ 其中A1或A2中基團 是下列基團 B是(C1-C4)-鏈烷二基，亞苯基，吡啶二基，噻吩二基，呋喃二基或-CR2＝CR3，其中每一個基團均可被一個或兩個(C1-C4)烷基取代，D是直接鍵，(C1-C4)-鏈烷二基，-O-，-NR2，-NR2CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-C(O)-或-CR2＝CR3-，其中每個基團均可被一個或兩個(C1-C4)烷基取代。Ea)是來自WO93/08174，US5 250 679，US 5 403 836或US5,565,449的模板，具體是 其中R1a，R20a，R21a，R22a和R22b定義如下R1a相互獨立地是一至三個選自氫原子和滷素(氟，氯，溴或碘)的基團；R20a是氫原子；R21a和R22a各自獨立地是1.氫原子2.(C1-C6)烷基3.(C6-C12)-芳基4.(C6-C12)-環烷基5.(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基6.(C1-C6)烷基-(C6-C12)環烷基，其中2至6定義中的基團可以被一個或多個下列基團取代氟，氯，羥基，異羥肟酸酯，磺醯胺，(C1-C6)烷基，(C6-C12)芳基，苄基或(C6-C12)環烷基；R22b是1.氫原子
2.(C1-C12)烷基3.(C6-C14)-芳基4.(C3-C14)-環烷基5.(C1-C12)烷基-(C6-C14)芳基6.(C1-C12)烷基-(C3-C14)環烷基，其中2至6定義中的基團可以被一個或多個選自下列的基團所取代滷素(氟，氯，溴或碘)；硝基；羥基；羧基；四唑；異羥肟酸酯；磺醯胺；三氟醯亞胺，膦酸酯；C1-C6烷基；C6-C14芳基；苄基；C3-C14環烷基；COR24a或CONR25R26；其中R24a是選自下列的基團C1-C8烷氧基；C3-C12鏈烯氧基；C6-C12芳氧基；二-C1-C8烷氨基-C1-C8-烷氧基；醯氨基-C1-C8烷氧基，如乙醯氨基乙氧基，煙醯氨基乙氧基，琥珀醯氨基乙氧基或新戊醯基乙氧基；或C6-C12芳基-C1-C8烷氧基，其中芳基可以任選地被一個至三個選自下列的基團所取代硝基，滷素，C1-C4烷氧基，氨基，羥基，羥基-C2-C8烷氧基和二羥基-C3-C8烷氧基；R25和R26各自獨立地是氫原子，C1-C10烷基，C3-C10-鏈烯基，C6-C14芳基或C1-C6烷基-C6-C10芳基，或R25和R26共同構成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或3-氧代五亞甲基；7.Q2-L3，其中Q2是氫原子或Q1；和L3是化學鍵或L1；Q1是氨基，脒基，氨基亞烷基亞氨基，亞氨基亞烷基氨基或胍基，優選脒基；L1是C6-C14芳基-C2-C4亞炔基；C6-C14芳基-C1-C3亞烷基；C6-C14芳基-C1-C3亞烷氧基(alkyloxyene)或-R14c-CO-NR6cR15c-，其中R6c是氫原子，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基；或滷素-C1-C4烷基；R14c是化學鍵，C1-C8亞烷基，C3-C7環亞烷基，C2-C5亞烯基，C3-C5亞炔基，C6-C10亞芳烯，C1-C3烷基-C6-C12亞芳基，C1-C2烷基-C6-C10芳基C1-C2亞烷基，C6-C10芳基-C1-C2亞烷基或C6-C10芳氧基-C1-C2亞烷基，和R15c是化學鍵，C1-C4亞烷基，C2-C4亞烯基，C2-C4-亞炔基，C6-C10亞芳基或C1-C3烷基-C6-C12亞芳基；或b)是來自WO 95/04057的模板，具體是 其中R1b，R2b，R25b和R26b是R1b和R2b各自獨立地是一個至三個選自氫原子和滷原子(氟，氯，溴或碘)的基團；和R25b和R26b各自獨立地是氫原子，C1-C10烷基，C3-C10鏈烯基，C6-C14芳基或C1-C6-烷基-C6-C10-芳基，或R25b和R26b共同形成三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或3-氧代五亞甲基；或c)是來自EP 0655439的模板，具體是 或d)是來自WO94/12478的模板，具體是 或e)是來自WO94/18981的模板，具體是 其中Y3，V和Da定義如上；或f)是來自EP0531883的模板，具體是 其中X』是氧，硫或氮原子或-NR2b基，其中R2b是氫原子，具有1至15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，分別具有3至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，其中雙鍵或三鍵不直接與氮原子相連，環烷基部分分別具有3至7個碳原子的環烷基或環烷基烷基，芳基，具有2至6個碳原子的從相對於-NR2b-基氮原子的β位起被一個下列基團取代的烷基R3bO-，(R3b)2N-，R4bCO-NR3b-，烷基磺醯基-NR3b-，芳基磺醯基-NR3b-，烷基亞硫醯基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基或R5b，被一至兩個選自下列取代基取代的含有1至6個碳原子的烷基，取代基為芳基，R6bOCO-，(R3b)2NCO-，R5b-CO-，R3bO-CO-亞烷基-NR3b-CO-，(R3b)2N-CO-亞烷基-NR3b-CO-或R5bCO-亞烷基-NR3b-CO-基，其中R3b和R5b定義如下和R6b是氫原子，具有1至6個碳原子的烷基，具有5至7個碳原子的環烷基或芳烷基，Y』是NO-基，氮原子或任選被烷基取代的次甲基，Z1，Z2，Z3，和Z4可以相同或不同，是次甲基，碳原子，亞氨基或氮原子，且至少有一個Z1至Z4基團含有碳原子，且一個或兩個與氮原子相鄰的次甲基可分別被羰基置換，Z5和Z6是碳原子，或一個Z5或Z6為氮原子而另一個Z5或Z6基為碳原子，R3b是氫原子，含有1至6個碳原子的烷基，或芳基，芳烷基，羧烷基或烷氧基羰基烷基，R4b是氫原子，分別含有1至6個碳原子的烷基或烷氧基，芳基或烷基部分含有1至6個碳原子的芳烷基，和R5b是氮雜環丁烷基，吡咯烷基，六亞甲基亞氨基或七亞甲基亞氨基或哌啶子基，該哌啶子基4位上的甲基可以被氧原子，亞硫醯基，亞磺醯基或磺醯基，或被R3b，R4bCO-，烷基磺醯基或芳基磺醯基取代的亞氨基(其中R3b和R4b定義如上)替代。F是直接鍵，(C1-C6)鏈烷二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-N-R2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，或-C≡C-，其中每一個基團均可被一個或兩個(C1-C4)烷基取代；G是 R2和R3各自獨立地為H，(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)環烷基，(C5-C6)環烷基-(C1-C4)烷基，苯基或苄基；R4是(C10-C14)環烷基，(C10-C14)環烷基-(C1-C4)烷基，或R16OR9，R16HNR9，R16NHC(O)OR9，R16S(O)nNHR9，R16OC(O)NHR9，R16C(O)NHR9，R16C(O)R9，R16NHC(O)R9或R16NHS(O)nR9；R5是H，(C1-C6)烷基，(C5-C6)環烷基，(C5-C6)環烷基-(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，苯基或苄基；R8是H，(C1-C4)烷基，(C5-C6)環烷基，(C5-C6)環烷基-(C1-C2)烷基，苯基，苄基，三氟甲基，五氟乙基；R9是直接鍵或(C1-C4)鏈烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)烷基羰氧基-(C1-C4)烷氧基，NH2或單或二-(C1-C6-烷基)氨基；R12是H，(C1-C4)烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)環烷基，(C5-C6)環烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C6)-芳基，(C5-C6)-芳基-(C1-C2)-烷基，H2N，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH-；其中兩個相鄰的取代基R12可以共同構成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R16是(C10-C14)環烷基或(C10-C14)環烷基-(C1-C4)烷基，它們可被一個或兩個下列基團取代(C1-C4)烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)烷氧基，苯氧基，苄氧基，＝O或單或二((C1-C4)烷基)-氨基，其中環烷基優選1-金剛烷基或2-金剛烷基，它們可被上述取代基取代；n是1或2；和q是0或1。
還優選這樣的式I化合物，其中A，B，D，F和G定義如上文的尤其特別優選的式I化合物中的定義而E是來自於WO95/04057，EP0655439，WO94/18981，WO94/08962，EP0668278，WO94/12478或EP0531883的模板，後者優選的定義如上文中特別優選的式I化合物中的定義，和特別優選的定義如上文中尤其特別優選的式I化合物中的定義。
本發明另一主題是將已知的血纖蛋白原受體拮抗劑轉化成選擇性的玻連蛋白受體拮抗劑，轉化是通過用式I中定義的A-B-D置換血纖蛋白原受體拮抗劑的鹼性基團(與間隔區一起)來進行的，其中R10與A1中第一個N原子間的最短距離是12至13，與A2中第一個N原子間的最短距離是11至12個共價鍵。
通常，式I化合物可以，例如在會聚合成過程中，通過連接二個或多個從式I逆合成衍生而來的片段來完成。在製備式I化合物的一般方法中，在合成過程中使用保護基策略是必需的，保護基的使用是為了解決合成中的問題，以暫時封閉能導致在具體合成步驟中不需要的反應或副反應的官能團，這是本領域普通技術人員已知的。片段的連接方法並不限於下列實施例，而是通常適用於式I化合物的合成的方法。
例如，下列類型的式I化合物
A-B-D-E-C(O)NR2-G，其中F＝C(O)NR2，可以通過使式II化合物A-B-D-E-MII，其中M是羥基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或活化的羧酸衍生物，如醯氯，活性酯或混合酸酐，與HNR2-G縮合而製備。
為了使兩個片段縮合以形成醯胺鍵，可方便地使用本領域已知的肽化學中的偶合方法，(參見，例如，Houben-Weyl，有機化學方法[Method of Organic Chemistry]，第15/1卷和15/2卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1974)。在縮合過程中如果出現不參與反應的氨基則需要使用可逆的保護基將其保護。同樣，不參與反應的羧基也需要保護，且羧基優選用(C1-C6)-烷基，苄基或叔-丁基酯來保護。如果出現的是僅在偶合反應之後才用氫化轉化成氨基的硝基或氰基，則不需要保護。在偶合反應發生之後，可以用適宜的方法消除保護基。例如，用氫化除去NO2基(胍基保護)，苄氧羰基或苄基酯。叔-丁基型的保護基可以在酸性條件下除去，同時，9-芴基甲氧羰基可以用仲胺除去。
其中R10＝SO2R11的式I化合物可以例如這樣製備，通過文獻中已知的方法氧化其中R10＝SH的式I化合物以得到(參照Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie)，第E12/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1985，PP 1058ff)其中R10＝SO3H的式I化合物，從該化合物可直接或經相應的磺醯滷通過酯化或形成醯胺鍵來製備其中R10＝SO2R11(R11≠OH)的式I化合物。分子中的氧化敏感基團，如氨基，脒基或胍基，如果需要，可以在氧化進行之前用適宜的保護基保護。
其中R10＝S(O)R11的式I化合物可以這樣製備，例如，通過將其中R10＝SH的式I化合物轉化成相應的硫化物(R10＝SΘ)然後再用間-氯過苯甲酸氧化得到亞磺酸(R1o＝SO2H)(參見Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie，第E11/1卷，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1985，pp618f)，由它用文獻中已知的方法可以製備R10＝S(O)R11(R11≠OH)的相應的亞磺酸酯或醯胺。通常文獻中已知的其它方法也可以用於製備其中R10＝S(O)nR11(n＝1或2)的式I化合物(參見Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden derOrganischen Chemie，第E11/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1985，PP618ff或第E11/2卷，Stuttgart 1985，PP 1055ff)。
其中R10＝P(O)(R11)n(n＝1或2)的式I化合物可以從適宜的前體用文獻中已知的方法來合成(參見Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der Organischem Chenie，第E1和E2卷，Georg ThiemeVerlag，，Stuttgart 1982)，其中根據目標分子選擇相應的合成方法。
其中R10＝C(S)R11的式I化合物可以用文獻中已知的方法製備(參見Houben-Weyl，有機化學方法(Methoden der OrganischenChemie)，第E5/1和E5/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1985)。
其中R10＝S(O)nR11(n＝1或2)，P(O)(R11)n(n＝1或2)或C(S)R11的式I化合物當然也可以通過上述的片段連接的方法製備，這是值得推薦的，例如當相應的式I的F-G中出現(可商購的)氨基磺酸，氨基亞磺酸，氨基膦酸或氨基次膦酸，或其衍生物，如酯或醯胺的情況時。
其中A＝A1＝R2R3N-C(＝NR2)-NR2-C(O)-或下列類型的環狀醯基胍 的式I化合物可以這樣製備，例如，通過使式III化合物Q(O)C-B-D-E-F-GIII(其中Q是可以容易地被親核取代的離去基團)與相應的下列類型的胍(衍生物) 或下列類型的環狀胍(衍生物)反應 式III活性酸的衍生物(其中Q是烷氧基，優選甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基或2-吡啶硫基，或氮雜環，優選1-咪唑基)可用已知方法，從基本的羧酸(Q＝OH)或醯氯(Q＝Cl)方便地獲得。後者可以用已知方法從相應的羧酸(Q＝OH)通過與亞硫醯氯反應得到。
除醯氯(Q＝Cl)之外，其它的Q(O)C型的活性酸衍生物可以用已知方法直接從相應的羧酸(Q-OH)製備，如甲基酯(Q＝OCH3)通過在甲醇中用氣態HCl處理，咪唑化物(imidazolides)(Q＝1-咪唑基)通過與羰基二咪唑反應(參見Staab，應用化學研究(Angew.Chem.Int.)Ed.Engl.，1，351-367(1962)]，和混合酸酐(Q＝C2H5OC(O)O或TosO)用Cl-COOC2H5或甲苯磺醯氯在惰性溶劑中在三乙胺存在下反應。羧酸也可以用二環己基碳化二亞胺(DCCI)或用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(「TOTU」)[參見Weiss and Krommer，Chemiker-Zeitung 98，817(1974)]和其它用於肽化學中的活性試劑來活化。許多製備式II的活性羧酸衍生物的適宜方法在J.March，高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第3版(John WileySons，1985)，P.350的文獻出處說明中給出。
式III的活性羧酸衍生物可以用已知方法在質子或非質子傳遞，極性但惰性的有機溶劑中與相應的胍(衍生物)反應。關於這一點，當甲酯(Q＝OMe)與相應的胍反應時，用甲醇，異丙醇或四氫呋喃(THF)在20℃至該溶劑沸點的溫度下反應是有利的。式III化合物與未成鹽的胍的大多數反應可在非質子傳遞惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷和二噁烷中方便地進行。而且當式III化合物與胍反應時，若用了鹼(如NaOH)則水也可用作溶劑。當Q＝Cl時，為了與鹽酸結合，反應可在加入酸捕獲劑，如過量的胍(衍生物)的情況下方便地進行。
其中A＝A1＝R1R2N-C(＝NR2)-NR2-C(S)-或 的式I化合物可以如對相應的開鏈或環狀醯基胍(衍生物)的合成所述的方法來製備，該方法是通過使式XI化合物Q(S)C-B-D-E-F-G(XI)其中Q定義如上，與下列類型的相應的胍(衍生物)反應 或與下列類型的環狀胍如上所述反應。 其中A＝A1且是R2R3N-C(＝NR2)-NR2-S(O)n-(n＝1或2)類型的或
的磺醯基胍或亞磺醯基胍的式I化合物可以用文獻中已知的方法製備，該方法是通過使R2R3N-C(＝NR3)NR2H或 與式IV的亞磺酸衍生物或磺酸衍生物，Q-S(O)n-B-D-E-F-G IV(其中Q是例如Cl或NH2)類似於S.Birtwell等，化學會志(J.Chem.Soc.)(1946)491或Houben Weyl，有機化學方法(Methodender Organischen Chemie)Vol.E4，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1983；PP.620ff的方法反應。
其中F是-R2N-C(O)-NR2或-R2N-C(S)-NR2-的式I化合物可以通過例如式VII化合物A-B-D-E-NHR2VII與異氰酸酯OCN-G或異硫氰酸酯SCN-G按文獻中已知的方法反應來製備。
其中F是-C(O)NR2-，-SO2NR2-或-C(O)O-的式I化合物可以通過例如使A-B-D-E-C(O)Q或A-B-D-E-SO2Q(其中Q是可以容易地被親核取代的離去基，如OH，Cl，OMe等)與HR2N-G或HO-G用文獻中已知的方法反應而獲得。
其中A＝A2＝ 的式I化合物可以通過例如使 與O＝C(R2)-型的酮或醛或相應的縮醛或縮酮用文獻中使用的已知方法縮合而製備，例如與N.Desideri等，Arch.Pharm.325(1992)773-777，A.Alves等，歐洲藥物化學雜誌(Eur.J.Med.Chem Chim.Ther.)21(1986)297-304，D.Heber等，Pharmazie 50(1995)663-667，T.P.Wunz等，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)30(1987)1313-1321，K.-H.Buchheit等，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)38(1995)，2331-2338中的方法相似。
上述脒基腙可以以E/Z異構體混合物的形式得到，並可用常規的色譜方法分離。
其中D是-C≡C-的式I化合物可以通過例如使式IX化合物X-E-F-G IX其中X＝I或Br，與A-B-C≡CH型化合物在鈀-催化下反應而製備，例如如A.Arcadi等在四面體通訊(Tetrahedron Lett.)1993，34，2813或E.C.Taylor等在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)1990，55，3222中所述的方法。
用相似方法，其中F是-C≡C-的式I化合物可以通過例如使式X化合物A-B-D-E-XX其中X是I或Br，與HC≡C-G型化合物在鈀-催化下反應而製備。
血纖蛋白原受體拮抗劑模板E可以用相關專利，專利申請或出版物中所述的方法合成，該方法是在模板合成或後來的過程中，優選在模板合成過程中，將官能團構建入模板中，或連接到模板上，這些官能團使得可以通過隨後的碎片連接連接A-B-D和F-G，如下所述，以來自WO94/18981的模板作示例 來自WO94/18981的模板合成參見該文獻的第38頁用於連接A-B-D和F-G的官能團連接A-B-D和F-G的實例 X-F-G(X＝滷素)合成方法是文獻中所述的已知方法，例如，在J.March，高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第三版(John WileySons，1985)中的方法。
式I化合物及其生理上的鹽可以以其本身或相互混合的形式或藥物製劑的形式對動物，優選給哺乳動物特別是人類腸內或非腸道給藥，該藥物製劑含有至少一種有效劑量的作為活性成分的式I化合物或其鹽，和常規的藥用載體和輔助物質。製劑通常含有重量比約0.5至90％的治療活性化合物。
藥物可以口服，例如以丸劑，片劑，包衣片，糖丸，顆粒劑，硬或軟膠囊，溶液，糖漿，乳液，懸浮液或氣溶混合物形式給藥。而且，直腸給藥也是有效的，例如以栓劑形式給藥，或非腸道給藥，例如以注射劑或輸液，微膠囊或圓條形式(rods)給藥，外用，例如以軟膏或酊劑的形式給藥，或經鼻給藥，例如以鼻噴霧的形式給藥。
藥物製劑可以用藥用惰性無機或有機載體物質通過本領域的已知方法生產。例如，乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽等可以用於製備丸劑，片劑，包衣片和硬膠囊。用於軟膠囊和栓劑的載體物質的實例是脂肪，蠟，半固體和液體多元醇，天然或硬化油等。用於製備溶液和糖漿的適宜的載體物質的實例是水，蔗糖，轉化糖，葡萄糖，多元醇等。用於製備注射液的適宜載體物質是水，醇，甘油，多元醇，植物油等。用於微膠囊，植入劑或圓條的適宜的載體物質是乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
除活性化合物和載體物質之外，藥物製劑也可以含有添加劑，如填充劑，補充劑，崩解劑，粘合劑，潤滑劑，潤溼劑，穩定劑，乳化劑，防腐劑，甜味劑，著色劑，調味劑或芳香物質，增稠劑，稀釋劑或緩衝物質，還有溶劑或增溶劑或以得到緩釋效果的試劑，以及能改變滲透壓的鹽，包衣劑或抗氧化劑。它們(藥物製劑)也可以含有兩種或更多種式I化合物或其生理上容許的鹽；除至少一種式I化合物外它們可以進一步含有一種或多種其它的治療活性化合物。
劑量可以在很寬的範圍內變化並且必須根據每一個具體病例的具體條件來調整。
對於口服，為了得到有效的結果，每天的劑量是從0.01至100mg/kg，優選從0.1至5mg/kg，特別優選從0.3至0.5mg/kg體重。對於靜脈注射，日劑量通常是0.01至100mg/kg，優選0.05至10mg/kg體重。特別地，當服藥量相對大時，可將日劑量分成幾份，例如2，3或4份並且分開服藥。在適宜的情況下，需要根據具體情況往更大量或更小量改變所給出的日劑量。
而且作為活性藥物物質的式I化合物可以用於診斷方法中，例如體外診斷，或當試圖抑制玻連蛋白受體時可將其用作生化研究的工具。
實施例產物用質譜和/或NMR譜鑑定。
實施例1(2s)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]-吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸(1.8)根據下列反應程序進行合成 吡唑-3，5-二羧酸二苄基酯(1.1)將0.77g(6.3mmol)4-二甲氨基吡啶，8.53g(63.1mmol)1-羥基苯並三唑水合物，12.1g(63.1mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物和6.5ml(6.8g，62.8mmol)苄醇加到5.0g(28.7mmol)吡唑-3.5-二羧酸一水合物在150ml二氯甲烷的混合物中。將混合物在氮氣下室溫攪拌20小時直至反應完全(薄層層析(TLC)矽膠；乙醚/戊烷50/50)。將反應混合物用100ml水稀釋然後過濾，分離有機相併用2×100ml水，2×50ml 5％乙酸和100ml水洗滌。硫酸鈉乾燥後，真空除去溶劑。將殘餘物通過矽膠色譜分離(甲醇/二氯甲烷5/95)。收率4.3g(45％)。熔點120℃(koflerbank)TLCRf＝0.3(矽膠；乙醚/戊烷50/50)IR(CHCl3)3420(＝C-NH)；1728(CO)；1558-1495cm-1(C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz5.38(s，2CH2)；7.38(s，CH)；7.37(m，Ph)；11.5ppm(bs，NH).
CHN分析理論值 C67.85；H4.79；N8.33實測值 C67.5； H4.6； N8.21-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄酯(1.2)將400mg(1.19mmol)吡唑-3，5-二羧酯二苄基酯(1.1)，225mg(1.63mmol)碳酸鉀和1.04ml(2.27g，12.0mmol)1，2-二溴乙烷的10ml乙腈溶液在氮氣下加熱回流直至反應完全(約2小時，TLC矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)。將反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化(二氯甲烷然後甲醇/二氯甲烷2/98)。產率450mg(85％)。熔點112℃(koflerbank)TLCRf＝0.3(矽膠，二氯甲烷)IR(CHCl3)1727(CO)；1588-1529-1498cm-1(C＝C).1H-NMR(CDCl3)250 MHz3.72(t，CH2)；5.03(t，CH2)；5.34(s，CH2Ph)；5.38(s，CH2Ph)；7.30-7.47 ppm(m，11CH).
CHN分析理論值 C56.90；H4.32；N6.32；Br18.02實測值 C56.9； H4.2； N6.2； Br18.05-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(1，3)將4.00g(9.02mmol)1-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄酯(1.2)，3.11g(22.5mmol)碳酸鉀，300mg碘化鉀和1.52g(9.90mmol)3-氨基丙酸乙酯鹽酸化物在250ml二噁烷中的混合物在氮氣下回流加熱直至反應完全(約48小時；TLC；矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)。將反應混合物過濾並真空濃縮。將殘餘物通過色譜純化(從二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷1/99)。收率1.60g(48％)，油狀。TLCRf＝0.4(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)IR(CHCl3)1729-1 666(CO)；1552-1497cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250 MHz1.26(t，CH3)；2.73(t，CH2)；3.79(t，CH2)；3.94(m，CH2)；4.14(q，CH2)；4.44(m，CH2)；5.38(s，CH2Ph)；7.35(s，CH)；7.28-7.47ppm(m，5CH).
質譜計算值 371.40實測值 372(MH+)5-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(1，4)將600mg(1.61mmol)5-(2-乙氧基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(1.3)和200mg鈀(5％在活性炭上)在50ml乙醇中的混合物在氫氣下攪拌直至反應完全(約4小時TLC；矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)。過濾除去催化劑並將濾液真空濃縮。收率420mg(92％)，無定形粉末。TLCRf＝0.1(矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90)IR(CHCl3)3510(OH)；1724-1709-1667(CO)；1553-1503-1495cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.26(t，CH3)；2.75(t，CH2)；3.81(t，CH2)；3.98(m，CH2)；4.15(q，CH2)；4.48(m，CH2)；6.39(bs，COOH)；7.41ppm(s，CH).
質譜計算值 281.27實測值 282(MH+)；288(MLi+)(2S)-3-[5-(2-乙氧羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.5)將420mg(1.49mmol)5-(2-乙氧羰基-1-乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並(1，5-a)吡嗪-2-羧酸(1.4)，0.82ml(608mg；4.71mmol)二異丙基乙胺，685mg(2.13mmol)鄰一苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽和414mg(1.41mmol)(2S)-3-氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)在50ml二甲基甲醯胺中的混合物在氮氣下攪拌過夜。將反應混合物用50ml乙酸乙酯稀釋並且將有機相用10ml 1N鹽酸洗滌2次，用30ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次並用30ml飽和氯化鈉溶液洗滌2次。硫酸鈉乾燥後，過濾，將濾液真空除去溶劑並將殘餘物通過矽膠色譜純化(二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷2/98)。收率450mg(53％)，油狀。TLCRf＝0.6(矽膠甲醇/二氯甲烷10/90)[α]D20＝+10°(CH2Cl2，c＝1.49)IR(CHCl3)3420(NH)；1722-1677(CO)；1546-1506cm-1(C＝N，C＝C，N-CO).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.26(t，CH3)；1.45(s，tBu)；2.73(t，CH2)；3.79(t，CH2)；3.80-4.00(m，2CH2)；4.14(q，CH2)；4.35(m，CH2)；4.42(m，CH)；5.11(s，CH2Ph)；5.78(d，NH)；7.13(t，NH)；7.26-7.40ppm(m，6CH).
質譜；計算值557.61實測值558(MH+)；564(MLi+)(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯(1.6)將10g(42mmol)(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸在100ml二噁烷，100ml異丁烯和8ml濃H2SO4混合物中的溶液在高壓釜中在20個大氣壓的氮氣壓下震搖3天。將過量的異丁烯排出，在剩餘的溶液中加入150ml乙醚和150ml飽和NaHCO3溶液。分相併將水相每次用100ml乙醚萃取兩次。將合併的有機相用2×100ml H2O洗滌並用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，得到9.58g(78％)的(1.6)，為淺黃色油狀物。
(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.7)將300mg(0.54mmol)(2S)-3-[5-(2-乙氧羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.5)和64mg(1.08mmol)胍(鹼)的15ml二甲基甲醯胺的溶液在氮氣下攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物在矽膠上色譜分離幾次(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷15/95，然後甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。收率40mg(13％)，油狀。TLCRf＝0.4(矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.34(s，tBu)；2.43(t，CH2)；3.40-3.75(m，2CH2)；3.84(m，CH2)；4.14(m，CH)；4.39(m，CH2)；5.04(s，CH2Ph)；6.94(s，NH)；6.98(s，CH)；7.35(m，5CH)；7.73(d，NH)；8.35ppm(m，NH).
質譜計算值570.61實測值571(MH+).
(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧基羰基氨基]丙酸(1.8)將40mg(0.07mmol)(2S)-3-[5-(2-胍基羰基乙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)和1.0ml三氟乙酸的50ml二氯甲烷溶液在氮氣下攪拌直至反應完全(約3小時；TLC矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。將反應混合物用5ml甲苯稀釋並真空濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯吸收，將沉澱濾除並用乙酸乙酯洗滌幾次然後真空乾燥。收率25mg(70％)，無定形粉末。TLCRf＝0.20(矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)1H-NMR(DMSO-d6)300MHz2.60(m，CH2)；3.56(m，CH2)；3.69(m，CH2)；3.84(m，CH2)；4.38(m，CH2)；4.05(m，CH)；5.02(s，CH2Ph)；6.98(m，CH)；7.34(m，5CH)；7,70(m，NH)；8,24(寬多峰，NH)；8.50(m，H).
質譜計算值 514.50實測值 515(MH+)實施例2(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸(2.7)根據下列反應路線進行合成 5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸二苄基酯(2.3)將500mg(1.13mmol)1-(2-溴乙基)吡唑-3，5-二羧酸二苄基酯(1.2；見實施例1)，315mg(2.28mmol)碳酸鉀，20mg碘化鉀和206mg(1.23mmol)4-氨基丁酸乙酯鹽酸化物的50ml乙腈溶液在氮氣下加熱回流直至反應完全(約40小時；TLC矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90)。將反應混合物過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠色譜純化(二氯甲烷，然後甲醇/二氯甲烷1/99)。收率240mg(55％)，油狀。TLCRf＝0.6(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)IR(CHCl3)1729-1667(CO)；1552-1496cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.24(t，CH3)；1.96(m，CH2)；2.40(t，CH2)；3.61(t，CH2)；3.81(m，CH2)；4.10(q，CH2)；4.48(m，CH2)；5.40(s，CH2Ph)；7.36(s，CH)；7.30-7.48ppm(m，5CH).
質譜計算值 385.42實測值 386(MH+)，392(MLi+)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(2.4)將700mg(1.82mmol)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸苄基酯(2.3)和217mg鈀(5％在活性炭上)的50ml乙醇溶液在氫氣下攪拌直至反應完全(約4小時；TLC矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90)。過濾除去催化劑並將濾液真空濃縮。收率240mg(75％)，無定形粉末。熔點175℃(koflerbank)TLCRf＝0.1(矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90)IR(Nujol)1715-1625(CO)；1580-1554cm-1(C＝N，C＝C).1H-NMR(DMSO-d6)300 MHz1.16(t，CH3)；1.81(m，CH2)；2.34(t，CH2)；3.48(t，CH2)；3.81(m，CH2)；4.03(q，CH2)；4.45(m，CH2)；7.03(s，CH)；13.0ppm(s，COOH).
質譜計算值 295.30實測值 296(MH+)，318(MNa+)(2S)-3-[5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.5)將400mg(1.35mmol)5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羧酸(2.4)，0.70ml(519mg；4.01mmol)二異丙基乙胺，589mg(1.83mmol)鄰-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽和356mg(1.21mmol) (2S)-3-氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(1.6)(合成見實施例1)的50ml二甲基甲醯胺溶液在氮氣下攪拌48小時。將反應混合物用50ml乙酸乙酯稀釋並將有機相用10ml 1N鹽酸洗滌2次，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次並用30ml飽和氯化鈉溶液洗滌2次。用硫酸鈉乾燥後，真空濃縮並將殘餘物用矽膠色譜純化(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷2/98)。收率440mg(57％)，油狀。TLCRf＝0.2(矽膠；甲醇/二氮甲烷5/95)[α]D20＝+5°(CH2Cl2，c＝0.58)，IR(CHCl3)3420(NH)；1722-1676(CO)；1547-1505cm-1(C＝N，C＝C，N-CO).1H-NMR(CDCl3)250 MHz1.23(t，CH3)；1.45(s，tBu)；1.96(m，CH2)；2.39(t，CH2)；3.60(t，CH2)；3.78(t，CH2)；3.87(m，CH2)；4.1 0(q，CH2)；4.32(t，CH2)；4.40(m，CH)；5.14(s，CH2Ph)；5.81(d，NH)；7.17(t，NH)；7.32ppm(m，6CH).
質譜計算值 571.64實測值 572(MH+)-610(MK+).
(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.6)將200mg(0.35mmol)(2S)-3-[5-(3-乙氧羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.5)和42mg(0.71mmol)胍(鹼)的10ml二甲基甲醯胺溶液在氮氣下在室溫攪拌過液。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物通過矽膠色譜純化(二氯甲烷到甲醇/二氯甲烷15/58，然後甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。收率60mg(29％)，油狀。TLCRf＝0.3(矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水/15/85/2/2)。1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.33(s，tBu)；1.78(m，CH2)；2.19(t，CH2)；3.30-3.70(m，2CH2)；3.83(m，CH2)；4.42(m，CH2)；4.13(m，CH)；5.03(s，CH2Ph)；6.99(m，CH)；7.36(m，5CH)；7.75(d，NH)；8.35ppm(m，NH).
質譜計算值 584.64實測值 585(MH+)，607(MNa+).
(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1.5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸(2.7)將35mg(0.06mmol)(2S)-3-[5-(3-胍基羰基丙基)-4，5，6，7-四氫-4-氧代吡唑並[1，5-a]吡嗪-2-羰基氨基]-2-[苄氧羰基氨基]丙酸叔丁酯(2.6)和0.5ml三氟乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液在氮氣下攪拌直至反應完全(約1h，TLC矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。將反應混合物用5ml甲苯稀釋並真空濃縮。將殘餘物用乙醚/二氯甲烷混合物稀釋，將沉澱過濾並用乙醚/二氯甲烷洗滌幾次再真空乾燥。收率30mg(95％)，無定形粉末。TLCR.f＝0.15(矽膠；甲醇/二氯甲烷/乙酸/水15/85/2/2)。1H-NMR(DMSO-d6)300MHz1.84(m，CH2)；2.45(m，CH2)；3.51(m，2CH2)；3.81(m，CH2)；4.09(m，CH)；4.44(m，CH2)；5.02(s，CH2Ph)；7.01(m，CH)；7.34(m，5H)；8.24ppm(寬多峰，H).
質譜計算值 528.53實測值 529(MH+)，551(MNa+).
實施例33-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(3.5)按照下列方法進行合成。
2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(3.1) 將2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯[製備見WO 94-18981](350mg，1.49mmol)，碳酸銫(485mg，1.49mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.26ml，2.26mmol)在乙腈(50ml)中的混合物回流1小時。冷卻至室溫後，過濾除去沉澱並將濾液減壓蒸發至幹。將殘餘物通過色譜純化(矽膠；用氯仿/乙酸乙酯80/20 V/V洗脫)用二異丙基醚重結晶得到淺黃色晶體(330mg，68％)。
熔點108℃。
TLCRf＝0.60(矽膠；氯仿/乙酸乙酯80/20 V/V)。IR(CHCl3)1751，1734，1718(C＝O)，1643，1559，1539cm-1(C＝N+C＝C).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.30(t，3H，CH3)，1.59(s，9H，t-Bu)，4.26(q，2H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，7.08(dd，1H，芳基)，7.59(dd，1H，芳基)，8.47ppm(t，1H，芳基.).
CHN分析計算值 C56.07；H5.96；N13.08.
實測值 C56.3； H6.1； N12.8.
2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(3.2) 向於0℃冷卻的2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(300mg，0.93mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。將該混合物在0℃攪拌4小時。減壓下蒸發至幹，將固體殘餘物用二異丙基醚/異丙醇重結晶得到晶體(155mg，63％)。
熔點188℃TLCRf＝0.20(矽膠；二氯甲烷/甲醇80/20 V/V)。
IR(CHCl3)1743，1734，1700(C＝O)，1641，1558，1536cm-1(C＝N+C＝C).
1H NMR(DMSO-d6)250MHz1.21(t，3H，CH3)，4.17(q，2H，CH2)，4.84(s，2H，CH2，)7.30(dd，1H，芳基)，7.55(dd，1H，芳基)，8.29(dd，1H，芳基)，13.44ppm(寬單峰1H，COOH).
CHN分析計算值 C49.81；H4.18；N，15.84.
實測值 C49.7； H4.0； N，15.7.
3-[2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(3.3) 在2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(220mg，0.83mmol)在乾燥的二甲基甲醯胺(5ml)中的溶液依次加入N，N-二異丙基乙胺(0.435ml，2.5mmoles)，鄰-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(362mg，1.13mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(244mg，0.83mmoles)並將混合物在惰性氣體中在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(150ml)後，將有機相用1N鹽酸(2×50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)，鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥後減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠；用乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V洗脫)得到淺黃色油狀物(170mg，38％)TLCRf＝0.70(矽膠乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V)。IR(CHCl3)3414(NH)，1729，1672(C＝O)，1642，1630，1560，1532，1506cm-1(C＝C+C＝N+Amid).1H-NMR(CDCl3)250MHz1.30(t，3H，CH3)，1.48(s，9H，t-Bu)，3.79(m，2H，CH2)，4.27(q，2H，CH2)，4.45(m，1H，CH)，4.77(s，2H，CH2)，5.14(s，2H，CH2Ph)，5.89(d，1H，NH)，7.08(dd，1H，芳基)，7.33(m，6H，芳基+NH)，7.41(d，1H，芳基)，8.31ppm(s，1H，芳基).
CHN分析計算值 C57.66；H5.77；N12.93.
實測值 C57.6；H5.9；N12.6.
3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(3.4) 將3-[2-(乙氧羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(170mg，0.31mmoles)和胍(鹼)(30mg，0.51mmoles)在乾燥四氫呋喃(10ml)和叔丁醇(0.5ml)中的混合物在惰性氣體中在室溫攪拌過夜。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物進行色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇85/15 V/V)得到無色油狀物(100mg，58％)。
TLCRf＝0.40(矽膠；二氯甲烷/甲醇85/15 V/V)IR(CHCl3)3505，3405，3310(NH/NH2)，1731，1714(C＝O)，1667，1627，1607，1532cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35(s，9H，tBu)，3.58(m，2H，CH2)，4.22(m，1H，CH)，4.46(s，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2Ph)，6.66(寬單峰，NH)，7.27(d，1H，芳基)，7.34(m，5H，芳基)，7.52(dd，1H，芳基)，7.69(d，1H，NH)，7.73(寬單峰，NH)，8.47(寬單峰，1H，芳基)，8.67ppm(t，1H，NH).
質譜555(MH+)，577(MNa+).
CHN分析理論值 C54.15；H5.45；N20.21.
實測值 C52.5； H5.2； N19.0.
3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(3.5) 向冷卻至0℃的3-[2-(胍基羰基甲基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(95mg，0.17mmoles)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入三氟乙酸(2ml)中。將溶液升溫至室溫後再攪拌3小時。向混合物中加入甲苯(20ml)後減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨70/30/4 V/V/V)得到淺黃色粉末(20mg，24％)。
熔點＞50℃分解。
TLCRf＝0.30(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨70/30/4 V/V/V)。IR(Nujol)3374(NH/OH)，1710(C＝O)，1654(C＝O+C＝N)，1632，1525cm-1(芳基+醯胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz3.59(m，2H，CH2)，4.23(q，1H，CH)，4.46(s，2H，CH2)，5.03(AB，2H，CH2Ph)，6.71(寬單峰，1H，NH)，7.09(寬單峰；NH)，7.26(d，1H，芳基)，7.33(寬單峰，5H，芳基)，7.53(寬雙峰，1H，芳基)，7.78(寬單峰，NH)，8.47(寬單峰，1H，芳基)，8.72ppm(t，NH).
質譜499(MH+).
CHN分析理論值 C50.60；H4.45；N22.48實測值 C48.1； H4.6； N19.0.
實施例42-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯並咪唑基]羰基氨基]丙酸(4.5)按照下列方法進行合成3-[5-羧基-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(4.1) 向3，4-二氨基苯甲酸(3.0g，20mmoles)和三乙胺(5.5ml，40mmoles)在四氫呋喃(400ml)中的混合物中在室溫和惰性氣體中在20分鐘內加入3-甲酯基丙醯氯(2.4ml，20mmoles)的四氫呋喃(100ml)溶液。將棕色混合物室溫下攪拌24小時，將形成的固體過濾除去並將濾液減壓蒸發至幹。在殘餘物中加入乙酸(300ml)並回流5小時。將混合物減壓蒸發至幹再將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/乙酸乙酯50/50 V/V，然後二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50/50/5V/V/V且最後二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/乙酸50/50/5/2 V/V/V/V洗脫)得到無定形固體(2.6g，52％)。
TLCRf＝0.05(矽膠乙酸乙酯)。IR(Nujol)3250(OH，NH)，1717，1685(C＝O)，1624，1593，1542，1480cm-1(C＝N+芳基.).1H NMR(DMSO-d6)250MHz2.91(m，2H，CH2)，3.12(m，2H，CH2)，3.61(s，3H，CH3)，7.52(d，1H，芳基)，7.77(dd，1H，芳基)，8.06(寬單峰，1H，芳基)，12.60ppm(寬多重峰，2H，NH+OH).
質譜248(M+)3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(4.2)
將3-[5-羧基-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(1.7g，6.8mmoles)，3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(2.6g，8.8mmoles)，1-羥基苯並三唑(1.1g，8.1mmoles)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物(1.7g，8.8mmoles)和N-甲基嗎啉(1.5ml，13.6mmoles)在乾燥的二甲基甲醯胺(50ml)中的混合物在惰性氣體中室溫下攪拌48小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物進行色譜純化(矽膠乙酸乙酯)得到無定形固體(2.0g，55％)。
TLCRf＝0.40(矽膠；乙酸乙酯)。IR(CHCl3)3445，3413(NH)，1722，1661(C＝O)，1626，1600，1580，1536(芳基.)，1440(COOMe)，1370cm-1(COOtBu).1H NMR(CDCl3)300MHz；1.45(s，9H，t-Bu)，2.90(m，2H，CH2)，3.23(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.87(t，2H，CH2)，4.43(q，1H，CH)，5.10(寬單峰，2H，CH2Ph)，6.05(d，1H，NH)，7.05(t，1H，NH)，7.29(m，5H，芳基)，7.54(m，1H，芳基)，7.59(m，1H，芳基)，7.98ppm(寬單峰，1H，芳基).
質譜525(MH+)，547(MNa+).
3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙基氨基羰基]-1-叔丁氧羰基-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯和3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙基氨基羰基]-3-叔丁氧羰基-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(4.3) 和/或 向3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(965mg，1.84mmoles)，二叔丁基二碳酸酯(405mg，1.85mmoles)和4-二甲氨基吡啶(224mg，1.83mmoles)的二氯甲烷(80ml)溶液中在惰性氣體中室溫下加入三乙胺(260ul，1.86mmoles)。攪拌半小時後，加入乙醚(100ml)和水(50ml)。將有機層分離，用硫酸鎂乾燥減壓蒸發至幹。殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/乙醚從100/0至0/100進行梯度洗脫)得到白色無定形固體(790mg，68％)。TLCRf＝0.90(矽膠；乙酸乙酯)。IR(CHCl3)3416(NH)，1736，1661(C＝O)，1620，1588，1507cm-1(芳基+醯胺)1H NMR(DMSO-d6)300MHz；1.30 and 1.36(2s，2x9H，tBu)，2.91(t，2H，CH2)，3.40(td，2H，CH2)，3.62(sd，3H，CH3)，3.69和3.96(2m，2H，CH2)，5.03-5.20(m，3H，CH+CH2Ph)，7.30-7.34(m，5H，芳基)，7.68和7.93(2d，1H，芳基)，7.75和7.82(2d，1H，芳基)，8.10和8.40(2s，1H，芳基)，8.75ppm(d，1H，NH).
質譜625(MH+)，647(MNa+).
2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯並咪唑基]羰基氨基]丙酸叔丁酯(4.4) 將3-[5-[2-(苄氧羰基氨基)-2-叔丁氧羰基-1-乙氨基羰基]-1-(和3)-叔丁氧羰基-2-苯並咪唑基]丙酸甲酯(790mg，1.26mmoles)和胍自由鹼(780mg，13mmoles)在乾燥二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物在惰性氣體中在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1至85/15/2/2最後70/30/6/3 V/V/V/V梯度洗脫)得到白色粉末(860mg)。在該固體中加入甲醇(6ml)，將溶液過濾並將濾液傾倒入乙酸乙酯/乙醚/戊烷(600ml，1/1/1 V/V/V)的混合物中。將沉澱過濾，用戊烷洗滌並真空乾燥得到無定形固體(470mg，68％)。
TLCRf＝0.28(矽膠；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85/15/2/2V/V/V/V)。
IR(Nujol)1730，1701(C＝O)，1623，1540cm-1(C＝O+C＝N+芳基+醯胺).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.33和1.40(2s，9H，t-Bu)，2.92(t，2H，CH2)，3.09(t，2H，CH2)，3.58和3.70(m，2H，CH2)，4.24(q，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，7.11(寬單峰，NH)，7.32(寬單峰，NH)，7.35(s，5H，芳基)，7.48(d，1H，芳基)，7.62(寬雙峰，1H，芳基)，7.71(寬雙峰，NH).7.90(寬單峰，1H，芳基)，8.42ppm(寬多峰，NH).
質譜552(MH+).
2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯並咪唑基]羰基氨基]丙酸(4.5) 向2-(苄氧羰基氨基)-3-[[2-(2-(胍基羰基)-1-乙基)-5-苯並咪唑基]羰基氨基]丙酸叔丁酯(230mg，0.42mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時然後加入甲苯(50ml)。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物溶解在甲醇(1.5ml)中。將該溶液傾倒入乙醚/乙酸乙酯(200ml，1/1)中並收集沉澱然後用相同的方法再沉澱，過濾並真空乾燥後得到無定形粉末(85mg，41％)。
TLCRf＝0.05(矽膠；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85/15/2/2V/V/V/V)。
1H NMR(DMSO-D6)300 MHz3.04(m，2H，CH2)，3.14(m，2H，CH2)，3.62(m，2H，CH2)，4.24(m，1H，CH)，5.02(寬單峰，2H，CH2Ph)，7.32(m，5H，芳基)，7.51(m，2H，芳基+NH)，7.65(d，1H，芳基)，7.99(寬單峰，1H，芳基)，8.20-8.70(寬多峰，4H，NH)，12.53ppm(m，2H，NH+COOH).
質譜518(MNa+)，496(MH+).
實施例53-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(5.5)按照下列方法進行合成2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(5.1)
將2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯[製備見WO94-18981](500mg，2.1mmoles)，碳酸銫(1.38g，4.2mmoles)和3-溴丙酸乙酯(0.41ml，3.2mmoles)在乙腈(50ml)中的混合物回流8小時後於室溫攪拌過夜。過濾除去沉澱並將濾液減壓蒸發至幹。將殘餘物色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 V/V洗脫)得到淺黃色油狀物(500mg，71％)。TLCRf＝0.71(矽膠；氯仿/乙酸乙酯60/40 V/V)。IR(CHCl3)1717(C＝O)，1641，1557，1535cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)250MHz；1.25(t，3H，CH3)，1.58(s，9H，t-Bu)，2.87(t，2H，CH2)，4.16(q，2H，CH2)，4.31(t，2H，CH2)，7.06(dd，1H，芳基)，7.56(dd，1H，芳基).8.45ppm(t，1H，芳基).
CHN分析理論值 C57.30；H6.31；N12.53實測值 C57.3； H6.2； N12.4.
2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(5.2) 向於0℃冷卻的2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(1.3g，3.9mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。將混合物在0℃攪拌1小時然後在室溫攪拌24小時。減壓蒸發至幹，將固體殘餘物用二異丙基醚重結晶得到晶體(800mg，74％)。
熔點138℃
TLCRf＝0.30(矽膠；氯仿-乙酸乙酯60/40 V/V)。IR(CHCl3)1731，1701(C＝O)，1640，1560，1538cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)300MHz1.26(t，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，4.17(q，2H，CH2)，4.34(t，2H，CH2)，7.13(dd，1H，芳基)，7.61(dd，1H，芳基)，8.71(m，1H，芳基)，10.00ppm(寬單峰，1H，COOH).
CHN分析理論值 C51.61；H4.69；N15.05.
實測值 C51.7； H4.7； N14.7.
3-[2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(5.3) 向2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(800mg，2.86mmoles)的乾燥二甲基甲醯胺(20ml)溶液中依次加入N，N-二異丙基乙胺(1.5ml，8.6mmoeles)，O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.25g，3.9mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(760mg，2.58mmoles)並將混合物在惰性氣體中在室溫攪拌6小時。加入乙酸乙酯(100ml)後，將有機層用1N鹽酸(2×50ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)，鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠；用乙酸乙酯/三乙胺100/2 V/V洗脫)和得到淺黃色油狀物(800mg，50％)。
TLCRf＝0.73(矽膠，乙酸乙酯/三乙胺98/2 V/V)。IR(CHCl3)3409，3344(NH)，1729，1670(C＝O)，1641，1628，1560，1529，1507cm-1(C＝C+C＝N+醯胺).1H-NMR(CDCl3)300 MHz1.24(t，3H，CH3)，1.47(s，9H，t-Bu)，2.87(t，2H，CH2)，3.82(m，2H，CH2)，4.15(q，2H，CH2)，4.30(t，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，5.12(AB，2H，CH2Ph)，5.93(寬雙峰，1H，NH)，7.06(dd，1H，芳基)，7.20-7.40(m，6H，5芳基+NH)，7.44(dd，1H，芳基)，8.36ppm(寬單峰，1H，芳基).
CHN分析理論值C58.37；H5.99；N12.61實測值C58.1； H6.0； N12.6.
3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(5.4) 將3-[2-(2-乙氧羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(300mg，0.54mmoles)和胍自由鹼(160mg，2.71mmoles)在乾燥二甲基甲醯胺(10ml)中的混合物在惰性氣體中在室溫下攪拌30小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1 V/V/V/V洗脫)得到無色粉末(90mg，29％)。
熔點120℃分解TLCRf＝0.26(矽膠；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1V/V/V/V)。IR(CHCl3)3360(NH/NH2)，1730，1714(C＝O)，1670，1603，1539，1531cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2)1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35(s，9H，tBu)，2.61(t，2H，CH2)，3.57(m，2H，CH2)，4.10(t，2H，CH2)，4.22(q，1H，CH)，5.05(AB，2H，CH2Ph)，6.66(寬多峰，NH)，7.25-7.40(m，5H，芳基)，7.29(m，1H，芳基)，7.53(dd，1H，芳基)，7.68(d，1H，NH)，7.70(寬多峰，NH)，8.44(寬單峰，1H，芳基)，8.65ppm(t，1H，NH).
質譜569(MH+).
CHN分析理論值 C54.92；H5.67；N19.71.
實測值 C52.5； H5.9； N17.6.
3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(5.5) 將3-[2-(2-胍基羰基-1-乙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸叔丁酯(85mg，0.15mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0℃並加入三氟乙酸(3ml)。將溶液加熱至室溫後再攪拌5小時。向混合物中加入甲苯(20ml)後減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化兩次(矽膠；用氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 V/V/V/V洗脫)得到淺黃色粉末(45mg，58％)。
熔點125℃分解TLCRf＝0.39(矽膠；氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 V/V/V/V)。
IR(Nujol)3340(NH/OH)，1706(C＝O)，1653(C＝O+C＝N)，1600，1545，1530，1499cm-1(芳基，醯胺).
1H NMR(DMSO-d6)300MHz2.63(t，2H，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，3.92(m，1H，CH)，4.09(t，2H，CH2)，4.99(AB，2H，CH2Ph)，6.73(d，1H，NH)，7.00(寬多峰，NH)，7.15-7.40(m，7H，芳基+NH)，7.48(寬雙峰，1H，芳基)，8.00(寬多峰，NH)，8.34(s，1H，芳基)，8.70(sl，NH).
質譜513(MH+)，535(MNa+)，551(MK+).
CHN分析理論值 C51.56；H4.72；N21.86.
實測值 C48.7； H4.7 N18.2.實施例63-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(6.5)按照下列方法進行合成2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(6.1) 將2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶6-羧酸叔丁酯(製備見WO94-18981](1.00g，4.25mmoles)，碳酸銫(2.70g，8.28mmoles)和4-溴丁酸乙酯(1.24g，6.36mmoles)在乙腈(100ml)中的混合物回流1小時然後在室溫下攪拌過夜。過濾除去沉澱將濾液減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 v/v洗脫)得到淺黃色油狀物(1.30g，87％)。TLCRf＝0.58(矽膠；氯仿/乙酸乙酯60/40 v/v)。IR(CHCl3)1717(C＝O)，1641，1557，1536cm-1(C＝N+C＝C)。1HNMR(CDCl3)250MHz1.25(t，3H，CH3)，1.58(s，9H，t-Bu)，2.18(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，CH2)，4.07(t，2H，CH2)，4.13(q，2H，CH2)，7.07(dd，1H，芳基)，7.57(dd，1H，芳基)，8.46ppm(t，1H，芳基)。CHN分析理論值 C58.44；H6.64；N12.03.
實測值 C58.4； H6.7； N11.9.2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(6.2) 向冷卻至0℃的2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯(1，3g，3.7mmoles)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(20ml)。將混合物在0℃攪拌1小時然後在室溫攪拌6小時。減壓蒸發至幹，將固體殘餘物用二異丙基醚重結晶得到晶體(750mg，68％)。熔點140℃。TLCRf＝0.16(矽膠；氯仿/乙酸乙酯60/40 v/v)。IR(CHCl3)；1728，1701(C＝O)，1640，1560，1535cm-1(C＝N+C＝C).1H NMR(CDCl3)300MHz1.25(t，3H，CH3)，2.20(m，2H，CH2)，2.42(t，2H，CH2)，4.10(m，2H，CH2)，4.14(q，2H，CH2)，7.04(dd，1H，芳基)，7.62(dd，1H，芳基)，8.72(t，1H，芳基)，8.70ppm(寬單峰，1H，COOH).CHN分析理論值 C53.24；H5.16；N14.33實測值 C53.3 H5.1； N14.33-[2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(6.3) 向2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羧酸(950mg，3.24mmoles)在乾燥二甲基甲醯胺(20ml)中的溶液中依次加入N，N-二異丙基乙胺(1.69ml，9.70mmoles)，O-苯並三唑-1-基-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.41g，4.40mmoles)和3-氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(900mg，3.06mmoles)並將混合物在惰性氣體中在室溫攪拌48小時。加入乙酸乙酯(100ml)後，將有機層用1N鹽酸(2×50m1)，飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)，鹽水(1×50m1)洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠用乙酸乙酯/三乙胺98/2 v/v洗脫)得到淺黃色油狀物(1.00g，54％)。TLCRf＝0.75(矽膠；乙酸乙酯/三乙胺98/2 v/v)。IR(CHCl3)3409，3344(NH)；1726，1670(C＝O)，1641，1629，1560，1529，1506cm-1(C＝C+C＝N+醯胺).1H NMR(CDCl3)300MHz1.24(t，3H，CH3)，1.47(s，9H，t-Bu)，2.17(m，2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，3.81(m，2H，CH2)，4.06(t，2H，CH2)，4.12(q，2H，CH2)，4.46(m，1H，CH)，5.12(AB，2H，CH2Ph)，5.96(寬雙峰，1H，NH)，7.07(dd，1H，芳基)，7.31(m，5H，芳基)，7.34(m，1H，NH)，7.44(dd，1H，芳基)，8.36ppm(寬單峰，1H，芳基).CHN分析理論值 C59.04；H6.19 N12.29實測值 C58.7； H6.1； N12.23-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(6.4) 將3-[2-(3-乙氧羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4.3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(295mg，0.52mmoles)和胍自由鹼(152mg，2.57mmoles)在乾燥二甲基甲醯胺(10ml)中的混合物在惰性氣體中在室溫攪拌30小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸70/30/1/1 v/v v/v洗脫)得到淺色粉末(60mg，20％)熔點110℃分解TLCRf＝0.20(矽膠；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1 v/v/v/v)。IR(CHCl3)3364(NH/NH2)，1713(C＝O)，1669，1602，1532，cm-1(C＝O+C＝N+C＝C+NH/NH2).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.35和1.39(s，9H，tBu)，1.95(m，2H，CH2)，2.17(t，2H，CH2)，3.57(m，2H，CH2)，3.90(t，2H，CH2)，4.21(q，1H，CH)，5.04(AB，2H，CH2Ph)，7.25-7.40(m，5H，芳基)，7.27(d，1H，芳基)，7.52(dd，1H，芳基)，7.70(寬雙峰，NH)，8.45(寬單峰，1H，芳基)，8.65ppm(t，1H，NH).質譜583(MH+)。CHN分析理論值 C55.66；H5.88；N19.23.
實測值 C51.8 H6.1； N14.8.3-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸(6.5) 將3-[2-(3-胍基羰基-1-丙基)-2，3-二氫-3-氧代-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-羰基氨基]-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸叔丁酯(60mg，0.10mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0℃並加入三氟乙酸(3ml)。升至室溫後將溶液再攪拌7小時。將混合物中加入甲苯(20ml)後減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠用氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3 v/v/v/v洗脫)得到淺黃色粉末(17mg，31％)。熔點190℃分解TLCRf＝0.50(矽膠；氯仿/甲醇/水/乙酸70/30/6/3，v/v/v/v)。IR(Nujol)1705(C＝O)，1650(C＝O+C＝N)，1595，1525cm-1(芳基，醯胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.98(m，2H，CH2)，2.34(t，2H，CH2)，2.50(隱藏的多重峰，2H，CH2)，3.89(t，2H，CH2)，3.95(q，1H，CH)，4.99(m，2H，CH2Ph)，6.81(寬單峰，1H，NH)，7.20-7.38(m，7H，芳基+NH)，7.47(d，1H，芳基)，8.30(寬單峰，1H，NH)，8.36(s，1H，芳基)，8.44(寬單峰，NH)質譜527(MH+)，549(MNa+)實施例72-苄氧基羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸(7.10)按照下列方法進行合成2-(乙醯氨基)-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(7.1) 向6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉[製備方法見J.Med.Chem.(1997)，40(13)，2085-2101](1.41g，5.57mmoles)和乾燥氟化銫(1.68g，11.06mmoles)在四氫呋喃(15ml)中的懸浮液在惰性氣體中在室溫下加入四甲氧基矽烷(4ml，27.12mmoles)。將混合物在室溫攪拌1小時再加熱至50℃。在該溫度下在1小時內加入2-乙醯氨基丙烯酸甲酯(1.60g，11.18mmoles)的四氫呋喃(7ml)溶液。將混合物保持在50℃1小時然後冷卻至室溫後減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠；用乙酸乙酯/二氯甲烷50/50 v/v洗脫)得到所需油狀化合物(0.7g，31％)。TLCRf＝0.26(乙酸乙酯/二氯甲烷60/40 v/v)。1H NMR(CDCl3)250MHz1.95(s，3H，CH3)，2.80-3.00(m，2H，CH2)，3.40-3.65(m，2H，CH2)，3.65-3.80(m，1H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，3.90-4.05(m，1H，CH2)，4.60-4.80(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，6.70(d，1H，芳基)，6.90(dd，1H，芳基)，7.05(d，1H，NH)，7.25-7.45(m，5H，芳基)，7.95ppm(d，1H，芳基).2-氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(7.2) 將2-(乙醯氨基)-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(0.97g，2.45mmoles)在甲醇(25ml)中的混合物和濃鹽酸(4.2ml)在50℃攪拌92小時。冷卻至室溫後，將混合物減壓蒸發至幹並進行色譜純化(矽膠；用甲醇/二氯甲烷3/97 v/v洗脫)得到晶體(0.19g，21％)熔點104℃TLCRf＝0.05(矽膠；甲醇/二氯甲醇5/95 v/v)。IR(CHCl3)；3390，3316(NH2)，1737，1643(C＝O)，1606，1578，1498cm-1(芳基+NH2).1H NMR(CDCl3)250MHz1.67(寬單峰，2H，NH2)，2.85-3.05(m，2H，CH2)，3.50-3.95(m，5H，2CH2+CH)，3.75(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.75(d，1H，芳基)，6.91(dd，1H，芳基)，7.25-7.45(m，5H，芳基)，8.00ppm(d，1H，芳基).質譜355(MH+)，377(MNa+).CHN分析理論值 C67.78；H6.26；N7.90.
實測值 C67.3； H6.4； N7.9.2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(7.3)
向2-氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(0.61g，1.72mmoles)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)中的懸浮液中在惰性氣體中在室溫下加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(0.45g，1.80mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(13ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時並減壓蒸發至幹。將殘餘物用色譜純化(矽膠用甲醇/二氯甲烷3/97 v/v洗脫)得到油狀物(0.84g，定量)TLCRf＝0.25(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95 v/v)。IR(CHCl3)3422(NH)，1746，1719，1642(C＝O)，1606，1578，1512，1500，1480cm-1(芳基+醯胺)。1H NMR(CDCl3)300MHz2.81(t，2H，CH2)，3.45-3.60(m，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，3.80(dd，1H，CH2)，4.03(dd，1H，CH2)，4.45-4.57(m，1H，CH)，5.06(m，4H，CH2Ph)，6.14(寬雙峰，1H，NH)，6.73(d，1H，芳基)，6.92(dd，1H，芳基)，7.28(m，5H，芳基)，7.40(m，5H，芳基)，7.97ppm(d，1H，芳基).質譜 489(MH+)，511(MNa+).2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸(7.4) 向2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸甲酯(0.84g，1.72mmoles)溶解在甲醇(6ml)中的溶液中在室溫下加入2N NaOH(1.2ml，2.4mmoles)溶液並將混合物在該溫度下攪拌2小時。減壓蒸發至幹，將殘餘物用色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇/乙酸98/2/1 v/v/v洗脫)得到油狀物(0.73g，89％)。TLCRf＝0.36(矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90 v/v)。IR(CHCl3)3412(NH)，1746，1714，1637(C＝O)，1604，1577，1507，1498cm-1(芳基+醯胺).1H NMR(CDCl3)250MHz2.85(m，2H，CH2)，3.45-4.50(m，5H，2CH2+CH)，5.06(寬單峰，4H，2CH2Ph)，6.68(寬單峰，1H，芳基)，6.85(m，1H，芳基)，7.20-7.40(m，10H，芳基)，7.94ppm(m，1H，芳基).質譜473(M-H).2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(7.5) 將2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸(0.71g，1.49mmoles)和二甲基甲醯胺二叔丁基縮醛(15ml)的混合物在惰性氣體中加熱至90℃並保持3小時。將溶液減壓蒸乾並將殘餘物進行色譜純化(矽膠；用甲醇/二氯甲烷1/99 v/v洗脫)得到油狀物(0.57g，72％)。TLCRf＝0.73(矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90 v/v)IR(CHCl3)3424(NH)，1740，1714，1648，1631(C＝O)，1606，1579，1505，1499cm-1(芳基+醯胺).1H NMR(CDCl3)250MHz1.35(s，9H，tBu)，2.80-3.10(m，2H，CH2)，3.50-3.75(m，2H，CH2)，3.85(mAB，2H，CH2)，4.45(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2Ph)，5.10(s，2H，CH2Ph)，5.90(寬雙峰，1H，NH)，6.65(d，1H，芳基)，6.90(dd，1H，芳基)，7.10-7.40(m，10H，芳基)，7.90ppm(d，1H，芳基).質譜553(MNa+)。2-氨基-3-[3，4-二氫-6-羥基-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(7.6) 將2-苄氧羰基氨基-3-[6-(苄氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(0.55g，1.03mmoles)，20％氫氧化鈀-炭(0.28g)和環己烯(2.4ml)在甲醇(15ml)中的混合物回流3小時。用clarcel(一種聚丙烯醯胺型絮凝劑)過濾後，將濾液減壓蒸發至幹。將殘餘物進行色譜純化(矽膠；用甲醇/二氯甲烷5/95 v/v洗脫)得到油狀物(0.11g，34％)。TLCRf＝0.15(矽膠；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水90/10/1/1 v/v/v/v)。1H NMR(CDCl3)250MHz1.40(s，9H，t-Bu)，2.65-2.80(m，2H，CH2)，3.45-3.75(m，4H，CH2+可交換的)，3.80-4.20(m，4H，CH+CH2+可交換的)，6.35(寬單峰，1H，芳基)，6.55(dd，1H，芳基)，7.65ppm(d，1H，芳基).質譜305(M-H)，249(M-tBu)，162.2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氫-6-羥基-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(7.7) 向2-氨基-3-[3，4-二氫-6-羥基-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(0.110g，0.36mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(1.3ml)溶液中在惰性氣體中在室溫下滴加N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(0.094g，0.38mmoles)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，減壓蒸發至幹並將殘餘物進行色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/甲醇97/3 v/v洗脫)得到油狀物(0.16g，定量)。TLCRf＝0.50(矽膠；二氯甲烷/甲醇90/10 v/v)。IR(CHCl3)3594(OH)，3424(NH)，1744，1715，1642(C＝O)，1611，1587，1507，1480cm-1(芳基+醯胺).1H NMR(CDCl3)250MHz1.43(s，9H，t-Bu)，2.85(m，2H，CH2)，3.58(m，2H，CH2)，3.78和3.99(AB dd，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，5.06(s，2H，CH2Ph)，5.84(寬雙峰，1H，NH)，6.59(d，1H，芳基)，6.75(dd，1H，芳基)，7.27(寬單峰，5H，芳基)，7.90(d，1H，芳基)。質譜439(M-H)，275，162。2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氫-6-(甲氧羰基甲氧基)-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(7.8) 將2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氫-6-羥基-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(140mg，0.32mmoles)，碳酸銫(220mg，0.67mmoles)和2-溴代乙酸甲酯(56mg，0.37mmoles)在乙腈(10ml)中的混合物回流半小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物進行色譜純化(矽膠；用二氯甲烷/乙酸乙酯90/10 v/v洗脫)得到油狀物(117mg，72％)。TLCRf＝0.45(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯80/20 v/v)。IR(CHCl3)3420(NH)，1754，1737，1717，1644(C＝O)，1607，1580，1513，1502(芳基+醯胺)，1440(CO2Me)，1370cm-1(CO2tBu).1H N MR(CDCl3)250MHz1.43(s，9H，tBu)，2.90(t，2H，CH2)，3.59(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.90-4.20(m，2H，CH2)，4.47(m，1H，CH)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.04(s，2H，CH2Ph)，5.89(d，1H，NH)，6.67(d，1H，芳基)，6.82(dd，1H，芳基)，7.24-7.40(m，5H，芳基)，8.00ppm(d，1H，芳基).質譜535(MNa+)2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(7.9) 將2-苄氧羰基氨基-3-[3，4-二氫-6-(甲氧羰基甲氧基)-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(55mg，0.11mmoles)和胍自由鹼(13mg，0.22mmoles)在乾燥二甲基甲醯胺(1ml)中的混合物在惰性氣體中在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓蒸發至幹並將殘餘物溶解於最少所需量的二氯甲烷和甲醇中並將其傾倒入二異丙基醚中。過濾收集固體並真空乾燥得到無定形粉末(18mg，31％)。TLCRf＝0.60(矽膠；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水85/15/2/2 v/v/v/v)。IR(CHCl3)3508，3475，3418(NH/NH2)，1736，1716(C＝O)，1639(C＝O)，1606，1577，1516，1500，1480cm-1(C＝N+芳基+醯胺+NH/NH2).1H NMR(DMSO-d6)300MHz1.26-1.34(2s，9H，tBu)，2.63(m，2H，CH2)，3.31(m，1H，CH2)，3.53(m，2H，CH2)，4.11(dd，1H，CH2)，4.29(m，1H，CH)，4.49(s，2H，CH2CO)，5.02(s，2H，CH2Ph)，6.69(d，1H，芳基)，6.78(dd，1H，芳基)，7.26-7.31(m，5H，芳基)，7.74ppm(d，1H，芳基).質譜562(MNa+)，540(MH+)，484(M-tBu)，440，423.CHN分析理論值C60.10；H6.16；N12.98實測值 C58.5；H6.1；N.12.8。2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸(7.10)
向2-苄氧羰基氨基-3-[6-(胍基羰基甲氧基)-3，4-二氫-1-氧代-2(1H)-異喹啉基]丙酸叔丁酯(37.8mg，0.07mmoles)的二氯甲烷(10ml)溶液中在室溫下滴加三氟乙酸(3.5ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入甲苯(20ml)並將整個溶液減壓蒸發至幹。將殘餘物溶解在乙酸中並用二異丙醚沉澱。將所得粉末真空乾燥得到無定形固體(8.7mg，25％)。TLCRf＝0.25(矽膠；二氯甲烷/甲醇/乙酸/水85/15/2/2 v/v/v/v)。IR(Nujol)1704，1634(C＝O)，1602cm-1(芳基+醯胺).1H NMR(DMSO-d6)300MHz2.79(m，2H，CH2)，3.52(m，2H，CH2)，3.52和3.85(2m，2H，CH2)，4.11(m，1H，CH)，4.49-4.86(2s，2H，CH2CO)，4.95(AB，2H，CH2Ph)，6.66和6.70(2d，1H，芳基)，6.77和6.87(2dd，1H，芳基)，7.25-7.31(m，5H，芳基)，7.74和7.78ppm(2d，1H，芳基).質譜506(MNa+)，484(MH+).
新化合物對骨吸收的抑制可以例如用破骨細胞吸收試驗(PITASSAY)測定，該試驗例如類似於WO95/32710中的試驗。可用於確定新化合物對玻連蛋白受體αvβ3拮抗作用的試驗方法敘述如下。試驗方法1對人玻連蛋白(Vn)與人玻連蛋白受體(VnR)αvβ3結合的抑制ELISA試驗(試驗方法1縮寫為Vn/VnR)1、人玻連蛋白的純化用Yatohyo等在細胞結構和功能(Cell Structure and Function)，1988，23，281-292中的方法從人血漿中分離並用親和性色譜純化人玻連蛋白。2、人玻連蛋白受體(αvβ3)的純化用Pytela等在酶學方法(Methods Enzymol)1987，144，475中的方法從人胎盤中分離人玻連蛋白受體。人玻連蛋白受體αvβ3也可以從一些細胞系中分離(如從293細胞，該細胞是人胚腎細胞系)，這些細胞系是已用玻連蛋白受體兩個亞單位，即αv和β3的DNA序列共轉染的細胞系。將亞單位用辛基配糖物萃取然後通過伴刀豆球蛋白A，肝素-瓊脂糖和S-300色譜純化。3、單克隆抗體用Newman等在血液(Blood)1985，227-232中的方法或類似方法製備對玻連蛋白受體β3亞單位專一的鼠單克隆抗體。從PelFreeze(目錄第715305-1號)可得到辣根過氧化酶-綴合的兔Fab 2-抗鼠FC(抗鼠FCHRP)。4、ELISA試驗在4℃將Nunc Maxisorp 96-孔微量滴定板用人玻連蛋白(0.002mg/ml，0.05ml/孔)的PBS(磷酸鹽緩衝的氯化鈉溶液)溶液塗漬過夜。將滴定板用PBS/0.05％Tween 20洗滌兩次並用在Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)中的胎牛血清，PH7(BSA，0.5％，RIA質量或更好)培養(60分鐘)進行封阻。製備濃度為2×10-12至2×10-6mol/L的已知抑制劑和試驗物質在測定緩衝液中[BSA(0.5％，RIA質量或更好)在Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)中，PH7]中的溶液。空出被封阻的板並在每一孔中加入0.025ml含有確定濃度(從2×10-12到2×10-6)的已知抑制劑或試驗物質的溶液。將0.025ml玻連蛋白受體在試驗緩衝液(0.03mg/ml)中的溶液移入該板的每個孔中並將該板置於搖動器中在室溫培養60-180分鐘。同時，製備對玻連蛋白受體β3亞單位特異性的鼠單克隆抗體在測定緩衝液(0.0015mg/ml)中的溶液(6ml/板)。將另一種兔抗體(抗鼠FCHRP抗體綴合物)加入到該溶液中(0.001ml儲液/6ml鼠單克隆抗-β3抗體溶液)，將由鼠抗-β3抗體和兔抗-鼠FCHRP抗體綴合物組成的混合物在受體/抑制劑培養期培養。
將試驗板用含0.05％Tween-20的PBS溶液洗滌4次，每次將0.05ml/孔的抗體混合物移入板的每個孔中並將板培養60-180分鐘。將板用PBS/0.05％Tween-20洗滌4次然後用0.05ml/孔含0.67mg/ml鄰-苯二胺和0.012％H2O2的PBS溶液顯影。作為一種變換，鄰-苯二胺可用於含Na3PO4(50mM)和檸檬酸的緩衝液中(pH5)。用1N H2SO4(0.05ml/孔)阻斷顏色的顯影。每個孔的吸收在492-405nm測定並將數據用標準方法評估。試驗方法2蝮蛇毒素與人玻連蛋白受體(VnR)αvβ3的結合的抑制ELISA試驗(試驗方法2縮寫為蝮蛇毒素/VnR)1、蝮蛇毒素的純化用Dennis等描述於天然產物科學研究(PFoc.Natl.Acad.Sci)USA1989，87，2471-2475和蛋白質結構，功能和基因(PROTEINSStructure，Function and Genetics)1993，15，312-321的方法純化蝮蛇毒素。2、人玻連蛋白受體(αvβ3)的純化見試驗方法1。3、單克隆抗體見試驗方法1。4、ELISA試驗物質對蝮蛇毒素與玻連蛋白質受體結合的抑制可以用ELISA試驗確定。為此，將Nunc 96-孔微量滴定板用Dennis等描述於蛋白質結構，功能和基因(PROTEINSStructure，Function and Genetics)1993，15，312-321中的方法塗漬蝮蛇毒素溶液(0.002mg/ml)。ELISA試驗接下來的實驗方法描述於試驗方法1，第4條中。試驗方法3αvβ3轉染的293細胞與人玻連蛋白的結合抑制(試驗方法3縮寫為Vn/293細胞試驗)細胞試驗用FACS法選擇高表達率(＞500,000 αvβ3受體/細胞)的用人玻連蛋白受體αvβ3的αv和β3亞單位DNA序列共轉染的293細胞(人胚腎細胞系)。將所選細胞培養並再用FACS分離以得到表達率＞1,000,000的αvβ3拷貝/細胞的穩定的細胞系(15D)。
在4℃，將平底的Limbro 96-孔組織培養板用人玻連蛋白(0.01mg/ml，0.05ml/孔)的磷酸鹽緩衝的氯化鈉溶液(PBS)塗漬過夜然後用0.5％BSA封阻。製備濃度為10-10至2×10-3mol/L的試驗物質在含糖DMEM培養基中的溶液，將該溶液每次0.05ml/孔加入該板中。將表達高水平αvβ3(如15D)細胞懸浮於含糖的DMEM培養基中並將懸浮液調節成25,000細胞/0.05ml培養基。然後將0.05ml該細胞懸浮液加入每個孔中並將板在37℃培養90分鐘。將板用溫的PBS洗滌3次以除去未結合的細胞。將結合的細胞在含0.25％TritonX-100的檸檬酸鹽緩衝液(25mM，pH5.0)中裂解。然後加入己糖醯胺酶底物對-硝基苯基-N-乙醯基-β-D-氨基葡糖苷並將板在37℃培養90分鐘。用甘氨酸(50mM)/EDTA(5mM)緩衝液(pH10.4)阻斷反應並在405-650nm測定每個孔的吸收。
本發明化合物對血纖蛋白原受體α11bβ3的拮抗作用，特別是確定選擇性，可以用美國專利5403836，第237頁中所述的方法確定。
權利要求
1.通式I化合物，其所有立體異構體和它們各種比例的混合物，及其生理上可接受的鹽A-B-D-E-F-G (I)其中A＝A1或A2，其中A1＝R2R3N-C(＝NR2)NR2C(O)-或 和A2＝ 其中在A1或A2中，基團 選自下列的殘基 B是(C1-C4)鏈烷二基，亞苯基，吡啶二基，噻吩二基，呋喃二基或-CR2＝CR3，其中每種情況都可被一個或兩個(C1-C4)-烷基取代，D是直接的鍵，(C1-C4)-鏈烷二基，-O-，NR2，-NR2CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-C(O)-或-CR2＝CR3-，其中每種情況都可被一個或兩個(C1-C4)-烷基取代，E是 F是直接的鍵，(C1-C6)-鏈烷二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2，-NR2-S(O)2-，-CR2＝CR3-，或-C≡C-，每種情況都可被一或兩個(C1-C4)-烷基取代；G是 R2和R3分別是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環烷基，(C5-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷基，苯基或苄基；R4是(C10-C14)-環烷基，(C10-C14)-環烷基-(C1-C4)-烷基，或R16OR9，R16HNR9，R16NHC(O)OR9，R16S(O)nNHR9，R16OC(O)NHR9，R16C(O)NHR9，R16C(O)R9，R16NHC(O)R9或R16NHS(O)nR9；R5是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C6)-環烷基，(C5-C6)-環烷基-(C1-C4)-烷基，三氧甲基，五氟乙基，苯基或苄基；R8是H，(C1-C4)-烷基，(C5-C6)-環烷基，(C5-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基，三氟甲基或五氟乙基；R9是直接的鍵或(C1-C4)鏈烷二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2或單-或二-(C1-C6烷基)氨基；R12是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環烷基，(C5-C6)-環烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C6)-芳基，(C5-C6)-芳基-(C1-C2)-烷基，H2N，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH-；其中兩個相鄰的取代基R12可形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R16是(C10-C14)-環烷基或(C10-C14)-環烷基-(C1-C4)-烷基，它可任意被一個或兩個(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，＝O或單-或二-((C1-C4)-烷基)-氨基取代，其中環烷基優選1-金剛烷基或2-金剛烷基，且可被如上定義的取代基取代；n是1或2；且q是0或1。
2.如權利要求1的通式I化合物，其所有立體異構體和它們各種比例的混合物，及其藥學可接受的鹽，其中R10與A1中第一個N原子之間的最短距離是12-13個共價鍵，與A2中的第一個N原子之間的最短距離是11-12個共價鍵。
3.如權利要求1或2所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的鹽用於製備藥物的應用。
4.如權利要求3所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的鹽的應用，所述藥物為通過破骨細胞的骨吸收抑制劑，腫瘤生長或腫瘤轉移抑制劑，炎症抑制劑，用於治療和預防心血管疾病，用於治療和預防腎病或視網膜疾病，或作為玻連蛋白受體拮抗劑用於治療或預防基於在細胞-細胞間或細胞-基質間的玻連蛋白受體和它們的配體之間的相互作用的疾病。
5.藥物製劑，它含有至少一種如權利要求1或2所述的通式I化合物和/或其生理上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體和助劑。
全文摘要
本發明涉及通式I化合物A－B－D－E－F－G(I)，其中A，B，D，E，F和G具有在權利要求書中給定的含義，還涉及其製備和用作藥物的用途。本發明化合物可用作玻連蛋白受體拮抗劑和骨吸收抑制劑。
文檔編號C07D239/00GK1440971SQ0310148
公開日2003年9月10日 申請日期2003年1月22日 優先權日1996年12月20日
發明者V·韋納, H·U·斯蒂爾茲, A·派曼, J·諾勒, J－M·盧克瑟, D·卡尼亞託, J－M·萊弗蘭克斯, T·R·加戴克, R·麥克多維爾 申請人:赫徹斯特股份公司, 吉尼泰克公司