一種頭孢替安酯的製備方法與流程

2024-03-26 16:20:05 1

本發明涉及一種頭孢替安酯的製備方法，屬於製藥技術領域。

背景技術：

鹽酸頭孢替安酯是抗菌廣譜的第二代頭孢菌素，其對內醯胺酶高度穩定，可用於敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感桿菌等所引起的以下感染：咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴結炎、乳腺炎、中耳炎急性支氣管炎、慢性支氣管炎等。最早由日本武田公司所開發。

現有技術中製備鹽酸頭孢替安酯有不同方法：《新編藥物合成手冊》朱寶泉等用頭孢替安直接與1-碘乙基酯環己基碳酸酯反應製備頭孢替安酯，該製備方法收率低，且對產品純化需要過色譜柱，不利於工業化生產。文獻(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9，1986)，文獻(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XLNO.1，1986)及EP0163433A2均以頭孢替安鉀與1-碘乙基環己基碳酸酯進行酯化，得到頭孢替安酯，但沒有具體的頭孢替安鉀的製備方法。

CN104031068A專利申請是把有機鹼或無機鹼、鹽酸頭孢替安以及1-碘乙基環己基碳酸酯一起反應，用一鍋法製備頭孢替安酯。該製備方法雜質偏高，純度為90～95％，收率低在50～60％。

CN101619069A專利申請是用頭孢替安與醋酸鈉或醋酸鉀反應後製備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽，再製備頭孢替安酯。由於醋酸本身為弱酸，其鈉鹽或鉀鹽與頭孢替安的反應會反應不完全，收率接近60％，特別是副產物醋酸有較強的刺激性，不利操作人員的保護。

CN101955493專利申請中用頭孢替安與碳酸鈉或碳酸鉀反應後製備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽後再進行酯化反應得到頭孢替安酯，但其製備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽時採用直接高溫蒸乾的工藝，由於頭孢替安鹽在高於室溫時會產生雜質，且產生的雜質在後續的酯化反應時不能去除，從而導致產品雜質高，不符合藥典的要求，不能用於製劑的生產。

技術實現要素：

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種新的頭孢替安酯的製備方法，通過控制頭孢替安鹽的高純度、高收率而得到高純度的頭孢替安酯的方法，該方法保證了產物的高純度，降低了雜質、適用於該藥物的產業化。本發明的上述目的是通過如下方案予以實現的：

一種頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，

第一步 頭孢替安和鹼性化合物反應製備得到頭孢替安鹽溶液，通過凍幹工藝得到高

純度的頭孢替安鹽，所述鹼性化合物為水溶性鹼或水溶性鹼式鹽；

第二步 步驟1所得頭孢替安鹽與1-碘乙基酯環己基碳酸酯發生酯化反應得頭孢替安酯，再轉成鹽酸鹽。

上述第一步中，頭孢替安包括頭孢替安及其鹽酸鹽，醋酸鹽，硫酸鹽，枸櫞酸鹽，酒石酸鹽等；水溶性鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣和氨水；水溶性鹼式鹽主要是碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；反應產物頭孢替安鹽包括其鉀鹽、鈉鹽或銨鹽等；

上述第一步中所述頭孢替安與鹼或鹼式鹽反應必須控制反應溫度在

上述第一步中所述頭孢替安與鹼或鹼式鹽反應摩爾比為

上述第一步中所述乾燥方法是冷凍乾燥方法，其特徵在於將頭孢替安鹽溶液置於凍幹機的冷凍後：(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時；(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時；(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右；(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時；(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時；(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鹽稱重後封於袋子中。

上述第二步中所述酯化反應，採用N，N-二甲基甲醯胺作反應溶劑，反應溫度為-10～-20℃，反應時間為60分鐘。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

(1)本發明方法製備頭孢替安鹽過程中不產生刺激性氣味的醋酸，保護操作工人；

(2)發明方法製備的頭孢替安鹽純度高，經HPLC檢測，產品純度在95％以上，而其他現有技術製得的頭孢替安鹽純度最高在80％左右；

(3)本發明方法製備頭孢替安酯純度高，經HPLC檢測，產品純度在98％以上，總雜質小於2％；而其他現有技術製得的頭孢替安酯純度最高在90％左右。

(4)現有技術方法製備頭孢替安鹽採用加熱濃縮蒸乾，而頭孢替安鹽對熱極為敏感，特別是在水溶液狀態下更容易降解產生大量雜質，且產生的雜質在後續的酯化反應時不能被去除，從而導致終產品雜質高，不符合藥典的要求，不能用於後面製劑的生產。本發明採用冷凍乾燥法製備頭孢替安鹽，避免了由於溫度高導致降解而產生雜質的可能，故可以得到高純度產品。

附圖說明

圖1為實施例一用高效液相色譜法(HPLC)測得頭孢替安酯鹽酸鹽純度圖；

圖2本專利凍幹法製得的頭孢替安鉀鹽；

圖3其他專利方法蒸乾製得的頭孢替安鉀鹽。

具體實施方式

實施例1、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1)將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入31.86g無水碳酸鈉，攪拌到無氣泡產生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重後封於袋子中。

取樣檢測HPLC，純度在95.88％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鈉鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約30.0g。摩爾收率：71.5％。該實施例製得的頭孢替安酯鹽酸鹽採用高效液相色譜法(HPLC)測得頭孢替安酯鹽酸鹽純度如圖1所示，主成分峰按面積歸一化法純度為98.56％。

實施例2、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入41.5g無水碳酸鉀，攪拌到無氣泡產生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.80％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鉀鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約28.9g。摩爾收率：70.6％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.56％。

實施例3、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入50.4g無水碳酸氫鈉，攪拌到無氣泡產生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.85％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鈉鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.6g。摩爾收率：70.3％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.50％。

實施例4、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入60.1g無水碳酸氫鉀，攪拌到無氣泡產生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.85％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鉀鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.0g。摩爾收率：71.0％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.54％。

實施例5、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入22.1g氫氧化鈉，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.82％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鈉鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.7g。摩爾收率：70.5％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.56％。

實施例6、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入30.9g氫氧化鉀，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.88％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹鉀鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約28.7g。摩爾收率：70.2％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.51％。

實施例7、頭孢替安酯鹽酸鹽的製備方法，含有下述製備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純淨水中，0℃分批加入68g氨水，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安銨鹽溶液均分成若干等份，置於凍幹機的冷凍盒中，放入凍幹機中密封，進行凍幹。

(a)先把凍幹溫度定在於-60℃，進入凍幹1小時。

(b)凍幹溫度升到位-40℃，凍幹4小時。

(c)再把凍幹溫度過度到-20℃，凍幹時間10-15小時。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍幹10小時左右。

(e)凍幹溫度再升到-5℃，凍幹10-15小時。

(f)凍幹溫度升到0℃，凍幹10小時。

(g)最後把凍幹溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍幹5小時。得到鬆散易碎的頭孢替安銨鹽稱重後封於袋子中。取樣檢測HPLC，純度在95.86％。

(3)將30g頭孢替安的凍幹銨鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然後將預冷至-15℃下的1-碘乙基環己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續攪拌反應60分鐘。

(4)反應完畢，攪拌下將反應液倒入到預冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌後，靜置分層。有機層轉到預冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現白色的固體，過濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時過濾，再用40g的丙酮洗滌，過濾後乾燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約30.1g。摩爾收率：70.8％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.58％。