一種芳基醯胺類化合物的製備方法及其淨化提純方法與流程

2024-03-27 04:41:05 2

本發明屬於有機合成技術領域，尤其是一種芳基醯胺類化合物的製備方法及其淨化提純方法。

背景技術：

芳基醯胺類化合物是一類重要的有機化合物，在很多有生物活性的化合物及天然產物中都存在類似結構，在農藥及醫藥方面都有廣泛應用。

文獻Angelo, N., Y. ，參考《有機化學》2002年第645期152頁(J. Organo.Chem.2002,645,152)公開的通過鈀催化滷代芳烴與伯胺及仲胺反應合成芳基醯胺，其方法包括製備過程和淨化提成過程。

一、製備過程如下：

以碘苯為底物(4 mmol)，加入仲胺或伯胺(2 mL)，鈀與苯並噻唑絡合物(4 mol%)、CO氣體保護下，以DMA (6 mL)為溶劑，在80 oC反應2 h，得到芳基醯胺粗產品。

二、淨化提純過程如下：

加入稀HCl溶液中和，乙醚萃取得到粗產物。將粗產品冷卻，真空抽濾，濃縮，通過柱層色譜得到純淨的硫代醛類化合物。

上述合成方法具有合成效率高的優點，然而該方法需要一種預先準備的結構複雜的鈀絡合物；此外，該方法選用的胺局限於伯胺和仲胺，價廉易得的叔胺無法使用，故使用上述合成方法不利於工業化普及。

技術實現要素：

為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種芳基醯胺類化合物的製備方法及其淨化提純方法，該製備方法具有工藝過程簡單、成本低、產率高、適宜工業化生產的優點。

為了實現上述目的，本發明採用的技術方案是：一種芳基醯胺類化合物的製備方法，其特徵在於：以下述式（I）和式（II）為底物，以苯甲腈為溶劑，在過渡金屬鈀鹽和氧化劑銅鹽的作用下，於一個大氣壓的一氧化碳氣氛中，加熱至100℃反應16-24h後製得粗產品，其化學反應式如下：

其中，底物式（I）中的Ar為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對腈基苯基中的任意一種，底物式（II）為脂肪族伯、仲、叔胺中的任意一種。

進一步的，所述式（I）與式（II）的摩爾比為1:2。

進一步的，所述式（II）的量為2-3當量。

進一步的，所述催化劑為二苯甲腈氯化鈀。

進一步的，所述過渡金屬鈀鹽與底物式（I）的摩爾百分比為5 %-10 %。

進一步的，所述氧化劑為氧化銅。

進一步的，所述氧化劑的量為2-3當量。

發明目的二：本發明提供了一種針對由芳基醯胺類化合物的製備方法製得的粗產品的淨化提純方法，其特徵在於，包括以下步驟：①對粗產品進行過濾、除溶劑及固體殘留物，獲得粗產物，②對粗產物採用矽膠柱層析，經洗脫液淋洗，收集流出液，③合併含有產物的流出液，④對合併後的流出液進行濃縮去溶劑，最後經真空乾燥得到目標產物。

採用上述方案，本發明採用的底物為碘代芳烴、烷基伯、仲、叔胺等價格便宜的產品，採用的催化劑為二苯甲腈氯化鈀，比起現有技術中的預先準備的結構複雜的鈀絡合物，本發明具有反應過程更簡單的優點，另外氧化劑採用的氧化銅為常見產品；本發明芳基醯胺類化合物的製備方法，以簡單易得的烷基叔胺提供胺源，實現叔胺脫烷基化過程，並在過渡金屬鈀的催化下與碘代芳烴及一氧化碳氣體發生羰基化反應過程，一鍋內合成芳基醯胺。該製備方法具有工藝流程簡單、成本低的優點，此外，本發明的底物適用範圍廣，各種伯胺、仲胺和叔胺都能在該條件下反應得到相應芳基醯胺產物，原子經濟利用率高，合成體系廉價且不需要配體，本發明適宜工業化普及；上述製得的粗產品經淨化提純得到目標產物，上述淨化提純方法具有操作簡便、提純效果好的優點。

具體實施方式

本發明的具體實施例如下所示。

芳基醯胺類化合物的製備方法，包括以下步驟：以碘代芳烴為底物，在底物中加入胺，底物與胺的摩爾比為1:2；胺的量為2-3當量；然後以苯甲腈為溶劑溶解，並在銅類氧化劑氧化銅，優選的，氧化銅的量為2-3當量；以及在鈀催化劑PdCl2(PhCN)2的催化下，優選的PdCl2(PhCN)2的摩爾百分比為5%-10%；同時於一大氣壓下CO氣氛中，於100℃下加熱反應16-24小時製得粗產品，其化學反應式如下：

其中，底物通式中的Ar為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對腈基苯基的其中一種；胺為脂肪族伯、仲、叔胺。

反應結束冷卻後，對由上述方法製得的粗產品進行淨化提純，包括以下步驟：

對粗產品進行過濾獲得濾液，對濾液旋轉蒸發除溶劑，獲得剩餘物；

對剩餘物採用矽膠柱層析，用乙酸乙酯和石油醚配置的混合洗脫液淋洗，按實際梯度收集流出液；

經TLC檢測後，合併含有產物的流出液；

對合併後的流出液通過旋轉蒸發儀蒸餾濃縮去除溶劑，最後經真空乾燥得到目標產物。

表1-實施例配比表

具體實施例1：變量為碘苯

將61.2毫克（0.3 mmol）碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-苯甲醯胺，產率62%。

具體實施例2：變量為對甲碘苯

將65.4毫克（0.3 mmol）對甲碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲基苯甲醯胺，產率92%。

具體實施例3：

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J =8.5 Hz,2H),3.60(s,3H),3.28(s,2H),3.09(s,2H),1.38(m ,4H),1.09(m,4H),0.77(s,3H),0.64(s, 3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ: 171.0, 159.9, 129.3, 127.9, 112.9, 54.6, 48.4, 44.0, 30.2, 29.2, 19.3, 13.2; LRMS(EI70ev)m/z(%): 263(M+,7), 220(6), 135(100), 107(7), 77(9).

具體實施例4：變量為二乙胺

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)二乙胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率95%。

具體實施例5：變量為正丁胺

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，4308毫克(0.6 mmol)正丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N-丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率62%。

具體實施例6：變量為PdCl2(PhCN)210%

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，11.4毫克(0.1 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率93%。

具體實施例7：變量PdCl2(PhCN)28%

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，9.2毫克(0.08 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率92%。

具體實施例8：變量為三丁胺2.5當量

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，64.5毫克(0.75 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率81%。

具體實施例9：變量為三丁胺3當量

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，116.1毫克(0.9 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率75%。

具體實施例10：變量為氧化銅2當量

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 48毫克（0.6 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率78%。

具體實施例11：變量為氧化銅2.5當量

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 60毫克（0.75 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率83%。

具體實施例12：變量為反應時間20h

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應20小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率91%。

具體實施例13：變量為反應時間24h

將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應24小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率91%。

具體實施例14：變量為2-甲基碘苯

將65.4毫克（0.3 mmol）2-甲基碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-2-甲基苯甲醯胺，產率62%。

具體實施例15：變量為1,4-二碘苯

將99毫克（0.3 mmol）1,4-二碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色固體N1,N1,N4,N4-四丁基二醯胺，產率55%。

具體實施例16：變量為1,2-二碘苯

將99毫克（0.3 mmol）1,2-二碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N1,N1,N2,N2-四丁基肽醯胺，產率40%。

具體實施例17：變量為對碘苯甲腈

將68.7毫克（0.3 mmol）對碘苯甲腈，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護，100 oC下反應16小時，反應結束後冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩餘物用矽膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合併含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空乾燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-腈基苯甲醯胺，產率50%。

針對上述實施例，對比實施例1-3、14-17，其變量為碘代芳烴不同，其產率各自分別為62%、92%、91%、62%、40%、50%，說明該方法具有較好的底物適應性，其中，產物產率有高、有低，說明該產物產率高低與底物中的取代基、取代基位置不同等均有關係；

參照上述實施例3，實施例4-5區別於實施例3的變量為胺，實施例4-5的胺分別為：二丁胺、正丁胺，得到的產物分別為N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲醯胺、N-丁基-4-甲氧基苯甲醯胺，產率分別為95%、62%。

參照上述實施例3，實施例6-7區別於實施例3的變量為PdCl2(PhCN)2的量，產率分別為93%、92%。

參照上述實施例3，實施例8-9區別於實施例3的變量為胺的量，產率分別為81%、75%。

參照上述實施例3，實施例10-11區別於實施例3的變量為氧化銅的量，產率分別為75%、83%。

參照上述實施例3，實施例12-13區別於實施例3的變量為反應條件，產率分別為91%、91%。