苯並氧氮雜庚因酮及其作為角鯊烯合成酶抑制劑的用途的製作方法

2023-04-22 22:32:41 2

專利名稱：苯並氧氮雜庚因酮及其作為角鯊烯合成酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並氧氮雜庚因化合物，其具有降低膽固醇的活性和降低甘油三酸酯的活性，可用於預防和/或治療高脂血症。
背景技術：
血清脂類濃度的異常增加稱之為高脂血症或血脂過多。存在很多種血清脂類，即膽固醇(膽固醇酯，游離的膽固醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂等)，甘油三酸酯(中性脂類)，游離的脂肪酸及其它固醇類。特別是膽固醇或甘油三酸酯升高的臨床問題(COMMON DISEASE SERIES No.19，Hyperlipidemia，編輯Haruo Nakamura，1991，10，10.出版，Nankodo)。
降低血液膽固醇值的藥物實例包括捕獲膽汁酸並抑制其吸收的藥物如消膽胺和考來替潑(例如美國專利4027009)，抑制醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)的藥物如亞油甲氨(法國專利1476569)和抑制膽固醇在腸道中吸收的藥物，以及抑制膽固醇生物合成的藥物。具體的抑制膽固醇生物合成的藥物有洛伐他丁(美國專利4231938)，西伐他汀(美國專利4444784)和抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶的帕伐他丁(美國專利4346227)。
另外，作為降低甘油三酸酯的藥劑，用神經纖維酸(fibric acid)類化合物，如chlofibrate(英國專利860303)和非諾貝特(德國專利2250327)作為藥物。
另一方面，在下列文獻中公開了通過對角鯊烯合成酶的抑制作用而具有抑制膽固醇生物合成活性的化合物Journal of Medicinal Chemistry，vol.51，No.10，pp.1869-1871，1988，JP-A H1(1989)-213288，JP-A H2(1990)-101088，JP-A H2(1990)-235820，JP-A H2(1990)-235821，JP-A H3(1991)-20226，JP-AH3(1991)-68591，JP-A H3(1991)-148288，以及美國專利5,019,390，美國專利5,135,935，美國專利5,726,306，美國專利5,698,691，EP0645377，WO9215579，WO9309115和WO9710224。
發明目的適當地控制血清脂類濃度對於預防或治療與動脈粥樣硬化相關的疾病是相當重要的，有代表性的疾病是缺血性心力衰竭和腦梗死。另外，高甘油三酯血症被認為是複雜的胰腺病症。由於HMG-CoA還原酶受HMG-CoA還原酶抑制劑抑制時，除了膽固醇的生物合成之外，活體所需的其它成分如泛醌，多萜醇和血紅素A的生物合成也受到抑制，所以擔憂由此產生的副作用。另外，由於對肝臟的毒性，禁止同時使用降低甘油三酸酯的藥劑和抑制素類化合物。另一方面，角鯊烯合成酶是膽固醇生物合成途徑的主要階段中所包含的酶。該酶是催化兩分子焦磷酸法呢基酯的還原二聚形成角鯊烯的酶。
這種情況下，本發明的目的是提供一種較為安全的化合物，其具有較強的降脂活性，如抑制角鯊烯合成酶的活性(降低膽固醇的活性)和降低甘油三酸酯的活性，並且可以用作預防或治療高脂血症的藥物。
發明概要本發明人進行了深入的研究，結果第一次合成了具有特定化學結構的4，1-苯並氧氮雜庚因(benzoxazepine)化合物，其在1-位，3-位，5-位和7-位具有特定的取代基，並且發現該化合物具有意想不到的藥物活性，如基於獨特化學結構的良好的降脂活性，這使得本發明得以完成。
也就是說，本發明涉及1.下面式[I]所示的化合物 其中R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，或者下式所代表的基團-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH(其中X1和X4各自為化學鍵或任選取代的C1-4亞烷基，X2和X3各自為化學鍵，-O-或-S-，且Ar為任選取代的二價芳基，條件是，當X1為化學鍵時，X2為化學鍵，且當X4為化學鍵時，X3為化學鍵)，R2為C3-6任選被烷醯氧基和/或羥基取代的烷基，R3為低級烷基，且W為滷原子，條件是，當R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基，4-羧基環己基甲基或4-羧基甲基苯基時，R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基，或其鹽；2.上述1中的化合物，其中R1為3-羧基丙基，1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3基，任選取代的(羧基呋喃基)-烷基，任選取代的羧基-C6-10芳基，(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基或(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基；3.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基；4.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基；5.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-苯基；6.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基呋喃基)-烷基；7.上述1中的化合物，其中R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基；8.上述1中的化合物，其中R2為任選具有1～3個選自羥基，乙醯氧基，丙醯氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕櫚醯氧基的取代基的C3-6烷基；9.上述1中的化合物，其中R2為2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基或3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基；10.上述1中的化合物，其中R3為甲基；11.上述1中的化合物，其中W為氯原子；12.上述1中的化合物，其中3-位為R-構型，5-位為S-構型；13.上述1中的化合物，其為(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺，或其鹽，(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸，或其鹽，3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽，或者4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸，或其鹽；14.上述1中的化合物，其為反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，或其鹽，4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，或其鹽，或者5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，或其鹽；15.上述1中的化合物，其為2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基丙基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，或者3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽；16.下面式[I]所示化合物的前藥 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，或其鹽；17.下面式[I]所示化合物或其鹽的製備方法 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，該方法包括使下面式[II]所示的化合物或其鹽或其羧基活性衍生物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，與下式所示的化合物或其鹽反應H2N-R1其中的每個符號如權利要求1中所定義的。
18.一種包含下面式[I]所示化合物或其鹽或其前藥的藥物組合物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的；19.上述18的藥物組合物，其為角鯊烯合成酶抑制劑；20.上述18的藥物組合物，其為降低甘油三酸酯的藥劑；21.上述18的藥物組合物，其為降低脂類的藥劑；22.上述18的藥物組合物，其為預防和/或治療高脂血症的藥劑；23.上述18的藥物組合物，其為增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑；24.一種抑制需要的哺乳動物中角鯊烯合成酶的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
25.一種降低需要的哺乳動物中甘油三酸酯的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
26.一種降低需要的哺乳動物中脂類的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
27.一種預防和/或治療需要的哺乳動物高脂血症的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
28.一種增加需要的哺乳動物高密度脂蛋白膽固醇的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
29.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備角鯊烯合成酶抑制劑中的用途。
30.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低甘油三酸酯的藥劑中的用途。
31.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低脂類的藥劑中的用途。
32.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備預防和/或治療高脂血症的藥劑中的用途。
33.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑中的用途。
本發明的詳述說明在上式中，R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，或者下式所代表的基團-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH(其中X1和X4各自為化學鍵或任選取代的C1-4亞烷基，X2和X3各自為化學鍵，-O-或-S-，且Ar為任選取代的二價芳基，條件是，當X1為化學鍵時，X2為化學鍵，且當X4為化學鍵時，X3為化學鍵)。
在任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基中，C3-6直鏈烷基的實例包括正丙基，正丁基，正戊基，正己基。其中，優選正丙基和正丁基，更優選正丙基。
在R1所示的任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基中，C3-6直鏈烷基的實例包括正丙基，正丁基，正戊基和正己基。其中，優選正丙基和正丁基，更優選正丙基。
在任選由R1所示的任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基中，C5-7環烷基的實例包括環戊基，環己基和環庚基。其中，優選環戊基和環己基，更優選環己基。
在任選由R1所示的任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基中，C1-3烷基的實例包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。其中，優選甲基和乙基，更優選甲基。
在R1的式X1-X2-Ar-X3-X4-COOH所示的基團的X1和X4所示的″任選取代的C1-4亞烷基″中，″C1-4亞烷基″的實例包括亞甲基，二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基等，優選C1-3亞烷基。特別優選直鏈的亞烷基。
在Ar所示的″任選取代的二價芳基″中，″二價芳基″的實例包括二價的芳烴基，二價的芳雜環基等。
於此，作為二價的芳烴基，例如由C6-10芳基(如苯基，萘基等)等除去一個氫原子而形成的基團，而且作為二價的芳烴基，優選亞苯基。
作為二價的芳雜環基，例如由含有至少一個(優選1～4個，更優選1～2個)選自氧原子、硫原子和氮原子等中1～3種(優選1～2種)成環原子(環原子)的芳雜環基除去任意一個氫原子而形成的基團。
於此，芳雜環基的實例包括5-或6-員的單環芳雜環基如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，frazanyl，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等(優選呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，吡啶基等)；8-至12-員的稠合芳雜環基如苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，1，2-苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並吡喃基，1，2-苯並噻唑基，1H-苯並三唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯並[1，2-b]噠嗪基，吡唑並[1，5-a]吡啶基，咪唑並[1，2-a]吡啶基，咪唑並[1，5-a]吡啶基，咪唑並[1，2-b]噠嗪基，咪唑並[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑並[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪基等(優選由上述5-或6-員的單環芳雜環基與苯環稠合組成的雜環，或者由兩個相同或不同的上述5-或6-員的單環芳雜環基與苯環稠合組成的雜環，更優選由上述5-或6-員的單環芳雜環基組成的雜環)等。
X1和X4所示之″任選取代的C1-4亞烷基″中的″C1-4亞烷基″和Ar所示之″任選取代的二價芳基″中的″二價芳基″的取代基的實例包括(i)任選被C1-6烷基或者C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，苯基，苄基等)酯化的羧基，(ii)任選被C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基等)或C2-7烷醯氧基-C1-6烷基(如乙醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基)單取代或二取代的磷酸基，(iii)磺酸基，(iv)任選被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，苄基等)取代的磺醯胺基，(v)任選被C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基等)烷基化的羥基和巰基，(vi)氨甲醯基，(vii)任選被1～5個取代基[例如羥基，氯，氟，氨磺醯基，任選被C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基等)取代的氨基]取代的苯基，其可以通過O或S相連，(viii)任選被C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基等)單取代或二取代的氨基，(ix)任選被1～3個C1-3烷基(如甲基，乙基等)，苄基，苯基等取代的環氨基(例如，除了氮原子之外還包含氧原子或硫原子作為成環原子的5-6員環氨基，如(通過除去一個氫原子)由哌啶，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪，1，2，3，4-四氫異喹啉和苯二甲醯亞氨基等環氨衍生的環氨基)，(x)包含1～4個選自N，O和S的雜原子的5-6員芳雜環基(例如吡啶基，咪唑基，吲哚基，四唑基等)，其可以通過O或S相連接，(xi)滷原子(例如，氯，氟，溴，碘等)，(xii)C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)和C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，叔丁硫基等)，其中每個基團均可被選自C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基和苯基的取代基所取代，(xiii)C5-7環烷基(例如環戊基，環己基，環庚基等)，及(xiv)C1-7烷醯氧基(例如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，叔丁氧基羰基氧基，異丁醯氧基，戊醯氧基，新戊醯氧基等)。在任何可能的位置上，這些取代基的數目可以為1～6，優選為1～3。另外，兩個取代基可以相互聯接，形成C3-6亞烷基，C3-6亞烷基氧基，C3-6亞烷基二氧基等。例如，當苯基上兩個相鄰的取代基相互聯接時，它們形成四氫化萘基團。
作為R1，式-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH所代表的基團的具體實例包括任選取代的(羧基-雜芳基)-C1-4烷基[優選任選取代的(羧基-呋喃基)-C1-4烷基]，任選取代的(羧基-C6-10芳基)-C1-4烷基，任選取代的羧基-雜芳基，任選取代的羧基-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-雜芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[優選(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-雜芳基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C7-14芳烷基[優選任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基]，任選取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳氧基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C6-16芳氧基)-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷硫基)-雜芳基等。
於此，雜芳基的實例包括與上述″芳雜環基″的實例相同的基團，而且雜芳基可以具有與上述″芳雜環基″相同的取代基。另外，C6-10芳基的實例包括苯基，萘基和薁基，優選苯基。C6-10芳基可以具有與上述″芳雜環基″相同的取代基。
R1所示的任選取代的(羧基呋喃基)-C1-4烷基中的″烷基″的實例包括C1-4直鏈或支鏈烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1，1-二甲基乙基等。其中，優選C1-4烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基等，更優選甲基，乙基和正丙基。羧基呋喃基的實例包括3-羧基-2-呋喃基，4-羧基-2-呋喃基，2-羧基-3-呋喃基，2-羧基-5-呋喃基等。其中，優選3-羧基-2-呋喃基和4-羧基-2-呋喃基，更優選3-羧基-2-呋喃基。
R1所示的任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基中的C2-3烷基的實例包括乙基，正丙基和異丙基，優選乙基和正丙基。至於C6-10芳基，例如有苯基，萘基和薁基，優選苯基。
R1所示的任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基中的C1-3烷基的實例包括甲基，乙基，正丙基和異丙基，優選甲基和乙基，特別優選乙基。C7-14芳烷基的實例包括苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，1-(1-萘基)乙基，1-(2-萘基)乙基，3-(1-萘基)丙基，4-(1-萘基)丁基，4-(2-萘基)丁基等。優選苯甲基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)乙基和(2-萘基)乙基，特別優選苯基甲基和2-苯基乙基。
當R1所示的每個基團具有取代基時，該取代基的實例包括與Ar所示的″任選取代的二價芳基″中的″二價芳基″的取代基實例相同的取代基。在任何可能的位置，這類取代基的數目可以為1～6，優選為1～3。在R1所示的每個基團中，優選羧基部分是未取代的。但是，羧基部分之外的任何部分均可在任何可能的位置被取代。
優選R1為3-羧基丙基，1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，任選取代的(羧基呋喃基)-烷基，任選取代的羧基-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[優選(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]或任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基等。更優選R1為任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基，特別優選任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基。其中，任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基是最優選的。
在R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基中，C3-6烷基的實例包括正丙基，異丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，異丁基，正戊基，2，2-二甲基丙基，異戊基，正己基和異己基等。其中，優選異丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，異丁基，2，2-二甲基丙基和異己基，特別優選2，2-二甲基丙基。
在R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基中，烷醯氧基的實例包括C1-20烷醯氧基，如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，叔丁氧基羰基氧基，異丁醯氧基戊醯氧基，新戊醯氧基，月桂醯氧基，棕櫚醯氧基，硬脂醯氧基(優選C1-7烷醯氧基)等。其中，優選乙醯氧基，丙醯氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕櫚醯氧基，特別優選乙醯氧基。在任何可能的位置，烷醯氧基或羥基的數目可以為1～3。
R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基的優選實例包括2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基，3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙醯氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基和3-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基-2-甲基丙基。其中，特別優選2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基和3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基。
優選R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基。
R3所示的低級烷基的實例包括C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，戊基和己基。其中，優選C1-3烷基。作為R3，從藥理學的觀點來看，特別優選甲基。
W所示的滷原子的實例包括氯原子，氟原子，溴原子和碘原子。特別優選氯原子。
本發明的化合物(I)包括既包括游離形式的化合物，也包括其藥理上可接受的鹽。當化合物(I)具有酸性基團如羧基時，它們可以與無機鹼(例如，鹼金屬如鈉和鉀，鹼土金屬如鈣和鎂，過渡金屬如鋅、鐵和銅)或有機鹼(例如，有機胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺和N，N′-苄基乙二胺，以及鹼性胺基酸如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸)形成鹽。
當本發明的化合物(I)具有鹼性基團如氨基時，它們可以與無機酸或有機酸(例如，鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸，焦碳酸(bicarbonic acid)，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸)或者酸性胺基酸如天冬氨酸和穀氨酸形成鹽。
化合物(I)或其鹽的前藥是指在生理條件下或者在活體中因與酶、胃酸等反應而轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，以及通過胃酸而轉化成化合物(I)或其鹽的化合物等。
化合物(I)或其鹽的前藥實例包括化合物(I)或其鹽中的氨基被醯基，烷基，磷酸等取代的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的氨基被二十醯基，丙氨醯基，戊基氨基羰基，(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基，四氫呋喃基，吡咯烷基甲基，新戊醯氧基甲基，叔丁基等取代的化合物)；化合物(I)或其鹽中的羥基被醯基，烷基，磷酸，硼酸等取代的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的羥基被乙醯基，棕櫚醯基，丙醯基，新戊醯基，琥珀醯基，富馬醯基，丙氨醯基，二甲基氨基甲基-羰基等取代的化合物)；化合物(I)或其鹽中的羧基被酯、醯胺等改性的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的羧基被乙基酯，苯基酯，羧甲基酯，二甲氨基甲基酯，新戊醯氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基酯，2-苯並[C]呋喃酮基酯，(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，環己基氧基羰基乙基酯，甲基醯胺等改性的化合物)；等等。這些前藥可以通過已知的方法由化合物(I)或其鹽製備。
化合物(I)或其鹽的前藥可以是在生理條件下轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，詳見″Pharmaceutical Research and Development″，Vol.7(DrugDesign)，163-198頁，1990年由Hirokawa Publishing Co.出版(Tokyo，Japan)。
另外，化合物(I)或其鹽可以是水合的或非水合的。
另外，化合物(I)或其鹽可以用同位素(如3H，14C，35S，125I等)標記。
式(I)或其鹽所示的化合物在3-位和5-位具有不對稱碳原子，可以是混合物或者立體異構體，或者立體異構體可以通過已知的方法來分離。優選其中位於3-位和5-位的取代基相對於7-員環平面反向定向的反式異構體，特別優選3-位的絕對構型為R構型和5-位的絕對構型為S構型的異構體。另外，它可以是外消旋的或旋光的。旋光的異構體可以通過已知的旋光拆分方法由外消旋的異構體中分離出來。
本發明的化合物(I)或其鹽的優選實例如下
(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺，或其鹽，(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸，或其鹽，3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽，或者4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3--二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，或其鹽，2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基丙基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，或者3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，或其鹽，等等。
儘管前述式(I)的化合物或其鹽可以通過例如文獻EPA567026，WO95/21834(基於日本專利申請H6(1994)-15531的PCT申請)，EPA645377(基於日本專利申請H6(1994)-229159的申請)，EPA645378(基於日本專利申請H6(1994)-229160的申請)中所公開的方法或者與之相當的方法來製備，但是其也可以通過下列方法來製備。
也就是說，式(I)的化合物或其鹽可以通過使相應的3-位羧甲基化合物(II)或其鹽或其羧基的活性衍生物與下式的化合物或其鹽反應來製備H2N-R1其中每個符號的定義同上，例如下式所示的。羧基的活性衍生物的實例包括活性酯，酸酐和醯滷(如醯氯)。
作為化合物(II)的鹽，使用與前述化合物(I)的鹽相同的鹽。 或其鹽 或其鹽其中每個符號的定義同前。
優選該反應利用縮合劑例如在溶劑中，最好在鹼的存在下進行。所用溶劑的實例包括烴溶劑如苯，甲苯，己烷和庚烷，滷化溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二氧己環，以及乙腈和二甲基甲醯胺。作為鹼，可以使用有機胺如三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，三亞乙基二胺，四甲基乙二胺，及1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一-7-烯。縮合劑的實例包括肽合成中使用的縮合劑，例如二環己基碳二亞胺，氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺等。
下式所示的化合物或其鹽H2N-R1其中R1的定義同上，通常以約0.5～2摩爾當量，優選約1.0～1.2摩爾當量使用；在使用鹼時，通常以約0.7～5摩爾當量，優選約1.0～2.5摩爾當量使用；在使用縮合劑時，通常以約0.5～5摩爾當量，優選以約1.0～2摩爾的當量使用，相對於1摩爾的式(II)化合物或其鹽或其具有活性的衍生物。反應溫度通常為約0～100℃，優選約20～50℃，反應時間一般為約0.5～24小時，優選約1～5小時。
通過WO95/21834中所描述的方法或與之等價的方法，可以得到前述反應中所使用的化合物或其鹽的外消旋變體。通過本身已知的旋光拆分方法，可以得到化合物(II)或其鹽的旋光體，例如，使前述外消旋變體與旋光的胺基酸酯或其衍生物反應產生醯胺鍵，然後利用蒸餾、重結晶、柱色譜等分離和純化該旋光異構體，之後重新切斷醯胺鍵。
作為選擇，可以通過下式所示的步驟進行酶催化的不對稱水解 其中Piv為新戊醯基，其它符號的定義同前，得到苄基醇衍生物的旋光異構體(S型)，用該旋光異構體作為起始的異構體，根據EPA567026中所述的方法，得到前述化合物(II)或其鹽的(3R，5S)構型。
作為選擇，可以通過下式所示的步驟進行不對稱還原 其中每個符號的定義同前，得到苄基醇衍生物的旋光異構體(S型)，利用該旋光異構體作為起始異構體，根據EPA567026中所描述的方法，得到前述化合物(II)或其鹽的(3R，5S)構型。
作為選擇，在製備前述化合物(I)和(II)或其鹽的每個反應過程中，或者在合成原料化合物的每個反應中，當原料化合物具有氨基、羧基或羥基取代基時，可以將肽合成化學中常用的保護基引入這些基團，並在反應之後，根據需要除去保護基，得到最終的化合物。
作為氨基的保護基，可以使用例如甲醯基，任選取代的C1-6烷基羰基(例如，乙醯基和乙基羰基)，苯基羰基，C1-6烷基-氧基羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，苯氧基羰基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，三苯甲基，鄰苯二甲醯基和N，N-二甲基氨基亞甲基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基)及硝基，且取代基的數目為約1～3個。
作為羧基的保護基，可以使用例如，任選取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，三苯甲基及甲矽烷基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基，乙基羰基和丁基羰基)及硝基，且取代基的數目為約1～3個。
作為羥基的保護基，可以使用例如，任選取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，甲醯基，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基和乙基羰基)，苯氧基羰基，苯甲醯基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，吡喃基，呋喃基和甲矽烷基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基)和硝基，且取代基的數目為約1～4個。
另外，作為去除保護基的方法，可以使用已知的方法或與之相當的方法。例如，採用酸，鹼，還原，紫外線，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨或乙酸鈀進行處理的方法。
通過上述方法得到的化合物(I)和(II)或其鹽可以通過常規的分離手段如重結晶，蒸餾和色譜等進行分離與純化。當如此得到的本發明的化合物(I)為游離的化合物時，其可以通過已知的方法或與之相當的方法(例如，中和法)轉化成鹽。反之，如果所得化合物(I)為鹽，則可以通過已知的方法或與之相當的方法將其轉化成游離的化合物或其它的鹽。當所得化合物為外消旋變體時，可以將其轉化成d-型和1-型。
在本發明中，由於式(I)所示的化合物或其鹽以及前藥(下文中將化合物(I)，包括它的鹽和前藥，簡單地稱之為式(I)的化合物，有時稱為化合物(I))低毒性，具有抑制角鯊烯合成酶的活性和降低甘油三酸酯的活性，並且具有良好的降脂活性，所以它們可以作為安全的藥物，用於預防和/或治療高脂血症如哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴子、人等)中的高膽固醇血症和高甘油三酸酯血症，並且可以作為安全的藥物，用於預防和/或治療腎疾病如腎炎和腎病，動脈粥樣硬化，動脈硬化，缺血性疾病，心肌梗死，心絞痛，動脈瘤，腦動脈硬化，末梢動脈硬化，血栓症，高血壓，骨質疏鬆症，糖尿病(例如，基於胰島素抵抗型的糖尿病)，胰腺疾病，以及經皮的冠狀動脈成形術(PTCA)之後的再狹窄。
本發明的實用性詳述如下。
式(I)的化合物具有優異的降低甘油三酸酯的活性和降低膽固醇的活性，以及優異的生物學性能，因此，它適於治療或預防高脂血症，特別是高甘油三酯血症、高脂蛋白血症和高膽固醇血症，以及由此導致的動脈粥樣硬化血液病變及其繼發症，例如，冠狀動脈疾病，腦缺血，間歇性跛行和壞疽。
在這些疾病的治療中，式(I)的化合物可以單獨用於治療，也可以與其它藥物成分如其它的降脂藥或降膽固醇藥組合使用(同時給藥或在不同時間給藥)，這種情況下，這些化合物優選以口服劑型給藥，作為選擇，需要時也可以直腸劑型的栓劑形式給藥。可與之組合的成分的實例包括PPARα拮抗劑如fibrates[例如，安妥明，苯扎貝特，吉非貝齊，非諾貝特，Wy-1463，GW9578等]，煙酸，及其衍生物和類似物[例如，阿西莫司等]和普羅布可及其衍生物和類似物[例如，CGP2881等]，結合膽汁酸的樹脂[例如，消膽胺，cholestypol等]，抑制膽固醇吸收的化合物[例如，谷甾醇和新黴素等]，抑制膽固醇生物合成的化合物[例如，抑制HMG-CoA還原酶的藥物，如洛伐他丁，simastatin，帕伐他丁，atorvastatin，ZD-4522，itavastatin等]，及抑制角鯊烯環氧酶的藥物[例如，NB-598及類似的化合物]。
此外，可與之組合使用的其它成分還包括環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶，例如，萘烷衍生物，氮雜萘烷衍生物和1，2-二氫化茚衍生物。
另外，式(I)的化合物適於治療與高乳糜微粒血症有關的疾病，例如，急性胰腺炎。至於胰腺炎發展的機理，據說是由於乳糜微粒而導致在胰腺毛細血管中存在微小的血栓，或者是胰脂肪酶分解甘油三酸酯而產生的游離脂肪酸因高乳糜微粒血症而增加，並導致強烈的局部刺激。因此，由於本發明的式(I)化合物具有降低甘油三酸酯的活性，所以它們可以治療胰腺炎，進而可以單獨或與已知的治療方法結合用於治療胰腺炎。為了治療該疾病，本發明的化合物(I)或其鹽或其前藥可以通過口腔或局部給藥，也可以單獨使用或與已知的活性化合物組合使用。這種情況下，可與之組合使用的其它成分的實例包括用於抗酶治療的抑肽酶(trasylol)，加貝酯甲磺酸鹽(FOY)，萘莫司他甲磺酸鹽(futhan)，胞磷膽鹼(nicholine)，尿抑制素(miraclide)等。另外，為了止痛目的，可以使用抗膽鹼能藥，非麻醉的止痛藥，及麻醉藥。
式(I)化合物的著名應用實例是繼發性的高脂血症。其包括糖尿病，甲狀腺機能亢進，腎病綜合症和慢性腎衰竭。高脂血症因這些疾病而發展，多數情況下，高脂血症形成所謂加劇這些疾病的惡性循環。考慮到降脂活性，式(I)的化合物適於治療這些疾病，並適於預防這些疾病的惡化。因此，它們可以單獨或與下列藥物組合給藥。
優選它們與下列藥物組合通過口腔給藥治療糖尿病的藥物依帕斯他，avandia benfil，蛇麻素，格列本尿，格列齊特，優降糖，丁苄唑啉，胰島素鋅混懸液製劑，胰島素，拜糖平，醋磺環已脲，甲磺丁脲，bacilcon，氯磺吡脲，iszilins；治療甲狀腺機能亢進的藥物幹甲狀腺粉(thyreoid)，左旋甲狀腺素鈉(thyradin S)，三碘甲狀腺素鈉(cylonine，cylomin)；治療腎病綜合症的藥物強的松龍(predonine)，強的松龍琥珀酸鈉(predonine)，甲基強的松龍琥珀酸鈉(solu-medrol)，倍他米松(rinderon)；抗促凝劑的治療劑潘生丁(bersantine)，克冠二氮卓鹽酸鹽(comelian)等；治療慢性腎衰竭的藥物利尿劑[例如，利尿磺胺(lasix)，丁尿胺(lunetoron)，阿佐醯胺(diart)]，降壓藥(例如，抑制ACE的藥物，恩萘普利(renivace))和Ca拮抗劑(maninhilone)，阻斷α-受體的藥物。
由於高脂血症加劇動脈硬化並導致高血壓，所以式(I)的化合物還適於治療和/或預防高血壓。因此，式(I)的化合物可以單獨或與下列藥物組合給藥。此時可與之組合的藥物的實例包括血管緊張素-II拮抗劑[例如，losartanpotassium(nu-lotan)，candesartan cilexetil(blopress)等]，抑制ACE的藥物[例如，恩萘普利(renivace)，賴諾普利(zestril，longes)，地拉普利(adecut)，卡託普利等]，鈣拮抗劑[例如，阿姆羅赫甲磺酸鹽(amlodin，norvasc)，滿你地平鹽酸鹽(calslot)等]，降壓利尿劑，阻斷α-受體的藥物，阻斷β-受體的藥物等。
再一顯著的示例是與血液膽固醇增加相伴隨的骨質疏鬆症。式(I)的化合物可以用於治療和/或預防與血液膽固醇增加相伴隨的骨質疏鬆症，因為它們具有優異的降脂活性。於是，式(I)的化合物可以單獨或與下列藥物組合給藥。此時可與之組合的藥物的實例包括性激素及相關的藥物[例如，雌激素製劑，ipriflavone(osten)，raloxifene，osatelone，替勃龍等]，降鈣素，維生素D製劑[例如，α-鈣醇，鈣三醇等]，骨消溶抑制劑如雙膦酸酯(例如，etidronate，chlodronate等)，以及骨生成促進劑如氟化合物，PTH等。
前述抑制角鯊烯合成酶的已知化合物，抑制角鯊烯合成酶的化合物分別見WO9504025，WO0000458，WO98029380，WO9812170，JP-AH10(1998)-298134，JP-A H10(1998)-298177，JP-A H10(1998)-316634，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.39，2971-2979(1996)and TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.281，746-752(1997)，可以如本發明的式(I)化合物一樣用於預防和/或治療骨質疏鬆症。
本發明的式(I)化合物的其它可能的用途是用於抑制血栓的形成。血液甘油三酸酯水平與血液凝固中涉及的因子VII是明確相關的，且ω-3脂肪酸的吸收降低甘油三酸酯，同時抑制血液凝固，因而，高甘油三酸酯血症促進血栓形成。另外，由於高脂血患者的VLDL較正常脂血者的VLDL更強烈地增加血管內皮細胞的纖溶酶原活化劑抑制劑的分泌，所以還認為甘油三酸酯(下文中稱之為TG)降低溶解血纖維蛋白的活性。因此，考慮到其降低TG的活性，式(I)的化合物適於預防和/或治療血栓的形成。於是，它們可以通過口腔給藥單獨或與下列已知藥物組合使用。
防止血栓形成的藥物血液凝固抑制劑[例如，肝素鈉，肝素鈣，丙酮苄羥香豆素鈣(warfarin)]，溶血栓的藥物[例如，尿激酶]，抗血小板的藥物[例如，阿司匹林，磺胺甲基異噁唑(anturane)，潘生丁(persantine)，acropidin(噻氯吡啶)，西洛他唑(pletaal)]。
此外，本發明的化合物(I)具有優異的增加高密度脂蛋白膽固醇的活性並且低毒性。因此，這些化合物及其鹽除了可以安全地用作，例如，預防和/或治療原發性低-高-密度脂蛋白-膽固醇血症，Tangier疾病等的藥物之外，還可以用作預防和/或治療哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴子、人等)心肌梗死，動脈粥樣硬化疾病，動脈硬化疾病，高脂血症，糖尿病，糖尿病併發症等疾病的藥物。因而，它們可用於治療和/或預防動脈粥樣硬化，動脈硬化，高脂血症，糖尿病及其併發症，糖尿病性腎病，糖尿病性神經病變，糖尿病性視網膜病變，心律不齊，末梢血管疾病，血栓症，胰腺疾病，缺血性心臟病，腦缺血，心肌梗死後綜合症，瓣膜疾病，早老性痴呆等。另外，它們還適於治療和預防缺血性心臟病，很多這種疾病發生在患有原發性低-高-密度脂蛋白-膽固醇血症，Tangier疾病和絕經後糖尿病的患者身上。此外，它們還適於治療和預防高脂血症，特別是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症和高膽固醇血症，以及由此導致的動脈粥樣硬化疾病和繼發性疾病，例如，冠狀動脈疾病，腦缺血，動脈瘤，腦動脈硬化，末梢動脈硬化，間歇性跛行，壞疽等。
本發明的式(I)所示的化合物的其它引人注目的應用實例是預防和/或治療早老性痴呆。已經知道，血液膽固醇的增加是早老性痴呆的危險因素。式(I)所示的化合物及其鹽和前藥可以用來預防和/或治療早老性痴呆，因為它們具有優異的增加高密度脂蛋白膽固醇和降脂活性。為此，它們可以單獨或與下面列舉的藥物組合給藥。可與之組合的的藥物有，例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如ARICEPT，EXELON等)，抑制澱粉狀β-蛋白的產生和/或分泌的藥物(如γ或β分泌酶抑制劑，例如JT-52，LY-374973等，或者SIB-1848等)，澱粉狀蛋白β凝聚抑制劑(如PTI-00703，BETABLOC(AN-1792)等)等等。
此外，由於本發明的式(I)所示的化合物具有降血糖的活性，並在肥胖型糖尿病大鼠身上表現出降血糖活性，所以它們提高了對胰島素的抵抗力。考慮到它們的生物學性能，它們特別適於治療和/或預防高血糖症及由此導致的繼發性疾病，例如，在糖尿病性腎病和腎機能不全中觀察到的併發症，貧血，異常的骨代謝，嘔吐，連續嘔吐，食欲不振，腹瀉等，神經官能症如神經病，糖尿病性神經病，糖尿病性視網膜疾病，糖尿病性血管症以及胰島素抗性和由此導致的疾病，例如，高血壓和異常的糖耐受性，以及它們的繼發性疾病，例如，心臟病，腦缺血，間歇性跛行，necropathy等。
本發明的增加高密度脂蛋白膽固醇的藥物可以單獨使用，或者與其它降血糖藥物或降壓藥物組合起來，用作治療和/或預防這些疾病的藥物。這種情況下，優選這些化合物以口腔給藥的劑型給藥，需要時，它們可以直腸給藥或栓劑的劑型給藥。可與之混合的組分的實例包括(1)胰島素製劑(如人類胰島素等)，(2)磺醯脲製劑(如格列本脲，甲磺吡脲等)，(3)α-葡糖苷酶抑制劑(如voglibose，阿卡波糖等)，(4)胰島素敏感性增強劑(如pioglitazone，troglitazone等)，(5)醛糖還原酶抑制劑(如epalrestat，tolurestat等)，(6)glycation抑制劑(如氨基胍等)，等等。
還可以與婦科治療的藥物，如治療絕經疾病的藥物(結合的雌激素，雌二醇，庚酸睪丸素/雌二醇戊酸酯等)，治療乳腺癌的藥物(他莫西芬檸檬酸鹽等)，治療子宮內膜異位和/或子宮肌瘤的藥物(利普安，炔羥雄烯異唑等)等相混合，或者與這些藥物和治療糖尿病的藥物的組合相混合。
此外，還可以與降壓藥混合。其實例包括(1)利尿劑(如速尿靈，supironolactone等)，(2)交感神經抑制劑(如阿替洛爾等)，(3)血管緊縮素II拮抗劑(如losartan，candesartan cilexetil等)，(4)血管緊縮素I轉化酶抑制劑(如恩萘普利，地拉普利鹽酸鹽等)，(5)鈣拮抗劑(如硝苯地平，滿你地平鹽酸鹽等)，等等。
式(I)的化合物可以口服或注射、滴注、吸入或直腸給藥的非口服方式使用，或者以局部給藥的方式使用。它們可以其本身或者以藥物組合物製劑(例如，粉劑，顆粒，片劑，丸劑，膠囊，注射劑，糖漿，乳劑，酏劑，懸浮液，溶液)的形式使用。也就是說，至少一種本發明化合物可以單獨使用或者與藥學上可接受的載體(輔藥，賦形劑，補充劑和/或稀釋劑)混合使用。
藥物組合物可以根據常規的方法配製成各種劑型。這種劑型一般可通過混合/捏合活性成分與如賦形劑、稀釋劑、載體等添加劑來製備。本文中的非口腔給藥方式包括皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內注射和滴注。能注射的組合物，例如用於無菌注射的水性懸浮液或油性懸浮液，可以根據現有技術中已知的方法利用適當的分散劑或潤溼劑或懸浮劑來製備。無菌可注射的組合物可以是在無菌條件下於無毒稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，所述稀釋劑或溶劑可以通過非經口給藥方式如水溶液的方式給藥。能夠使用的可接受的載體或溶劑的例子包括水，Ringer溶液，等滲鹽溶液等。此外，還可以使用無菌非揮發性油作為普通溶劑或懸浮溶劑。為此，可以使用任何非揮發性油或脂肪酸。可以包含天然的、合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸，或者天然的、合成的或半合成的甘油單酸、二酸或三酸酯。
直腸給藥的栓劑可以通過混合該藥物與適宜的非刺激性賦形劑來製備，該賦形劑在常溫下為固體，在腸道溫度下為液體，並在直腸中熔化釋放藥物，如可可油和聚乙二醇。
作為經口給藥的固體劑型，有前面提到的粉劑，顆粒，片劑，丸劑和膠囊。這種劑型可以通過混合和/或捏合活性成分化合物與至少一種添加劑例如，蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露醇(D-甘露醇)，多元醇(multitol)，糊精，澱粉(如玉米澱粉)，微晶纖維素，瓊脂，藻朊酸鹽，殼多糖，脫乙醯殼多糖，果膠，黃蓍膠，阿拉伯膠，白明膠，膠原蛋白，乾酪素，白蛋白，合成的或半合成的聚合物或甘油酯來製備。這種劑型還可以包括其它常規的添加劑如惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥基苯甲酸酯類和山梨糖，抗氧劑如抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸，崩解劑(如floscaromerose sodium)，粘合劑(如羥丙基纖維素)，增稠劑，緩衝劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。片劑和丸劑還可以通過進一步的腸溶衣來製備。用於經口給藥的液體製劑實例包括藥學上可接受的乳液，糖漿，酏劑，懸浮劑和溶液。它們可以包含本領域中常用的惰性稀釋劑，例如水和需要時的添加劑。這些經口給藥的液體可以根據常規方法通過混合活性成分化合物與惰性稀釋劑及需要時的其它添加劑來製備。
對於經口給藥，本發明的活性成分化合物通常適於以約0.01～99wt％，優選約0.1～90wt％的量混入，一般以約0.5～50wt％的量混混入，這取決於劑型。
某些病人的劑量取決於年齡，體重，總的身體狀況，性別，飲食，給藥時間，給藥方法，排洩速度，各種藥物的組合，治療時治療病人的病狀程度，或者考慮到其它因素。
包含本發明的化合物(I)的降低脂類的藥劑如降低甘油三酸酯的藥劑等是低毒的，可以安全地使用。日劑量取決於病人的身體狀況和體重，化合物的種類，給藥途徑等。當用作預防和/或治療高脂血症的藥劑時，成人(體重60kg)的日劑量為對於口服藥，約1～500mg，優選約10～200mg活性成分[化合物(I)]；對於非口服藥，約0.1～100mg，優選約1～50mg，通常為約1～20mg活性成分。在該範圍內沒有觀察到毒性。
下面的實施例、製備實施例和試驗實施例將更詳細地闡述本發明，但不能理解成是對本發明範圍的限制。
1H NMR譜是通過Varian Gemini200(200MHz)型波譜儀，利用四甲基矽烷作為內標物進行測量的，且所有δ值均以ppm表示。混合溶劑中的數值除非另有說明，均為各溶劑的體積混合比。％是指重量百分數，除非另有說明。另外，矽膠柱色譜中洗脫溶劑的比例為體積比，除非另有說明。本文中使用的室溫(常溫)是指約20～30℃的溫度。
實施例中各個符號的意義如下。
Ac乙醯基，Prn正丙基，Me甲基，Bun正丁基，Et乙基，Pri異丙基，Et2O乙醚，s，單峰，d雙重峰，t三重峰，q四重峰，dd雙雙重峰，dt雙三重峰，m多重峰，br寬峰，J耦合常數。
實施例1(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(JP-A H09(1997)-136880，實施例11-(4)，1.1g，2.30mmol)，乙酸酐(0.52g，5.06mmol)，4-二甲基氨基吡啶(100mg)和吡啶(11ml)在室溫下攪拌30分鐘。該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸，水和飽和的氯化銨水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，減壓濃縮得到(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.2g，2.31mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-197.3°(c＝0.22，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1736，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.022(3H，s)，2.026(3H，s)，2.819(1H，dd，J＝5.4，16.4Hz)，3.081(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，3.553(1H，d，J＝14.0Hz)，3.616(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.857(1H，d，J＝11.4Hz)，3.888(3H，s)，4.331(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.578(1H，d，J＝14.0Hz)，6.259(1H，s)，6.647(1H，s)，6.98-7.34(5H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將該溶液滴加到1-丙磺醯胺(0.35g，2.81mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合無中。室溫下攪拌2小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.06g，1.70mmol，88％)，其為無定形的粉末。
D22-151.9°(c＝0.41，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2600(br，NH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，t，J＝7.5Hz)，0.954(3H，s)，1.013(3H，s)，1.76-1.96(2H，m)，2.033(3H，s)，2.87-2.90(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.556(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.709(1H，d，J＝11.4Hz)，3.863(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.345(1H，t，J＝5.8Hz)，4.567(1H，d，J＝14.4Hz)，6.270(1H，s)，6.681(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.42(5H，m)，9.217(1H，br)。
元素分析(C29H37N2O9SCl·H2O)計算值C，54.15；H，6.11；N4.36。實測值C，53.90；H，6.07；N，4.67。
實施例2(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將得自實施例1-(2)的(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.64 g，1.02mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將該混合物用水(50-ml)稀釋，加入1N鹽酸將pH調至3或更低(在下文中有時將該過程稱為″酸化後″)，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將該混合物用飽和的氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶3)重結晶，得到(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.50g，0.857mmol，84％)，其為無色的粉末。
熔點135-137℃[α]D22-171.2°(c＝0.31，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2500(br，OH，NH)，1716，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.658(3H，s)，1.033(3H，t，J＝7.4Hz)，1.051(3H，s)，1.76-1.95(2H，m)，2.77-2.98(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.33-3.44(3H，m)，3.574(1H，d，J＝14.6Hz)，3.596(3H，s)，3.887(3H，s)，4.389(1H，t，J＝6.0Hz)，4.460(1H，d，J＝14.6Hz)，6.180(1H，s)，6.652(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.43(5H，m)，9.290(1H，br)。
元素分析(C27H35N2O8SCl)計算值C，55.62；H，6.05；N，4.80。實測值C，55.27；H，5.82；N，4.63。
實施例3(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。室溫下攪拌1小時之後，減壓濃縮該溶液，並將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)。將該溶液滴加到丁磺醯胺(0.39g，2.81mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。室溫下攪拌2小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.06g，1.66mmol，86％)，其為無色的無定形粉末。
D22-130.4°(c＝0.21，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2500(br，NH)，1728，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.875(3H，t，J＝7.0Hz)，0.954(3H，s)，1.013(3H，s)，1.26-1.46(2H，m)，1.63-1.89(2H，m)，2.031(3H，s)，2.86-2.90(2H，m)，3.08-3.16(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.554(1H，d，J＝14.4Hz)，3.614(3H，s)，3.707(1H，d，J＝11.4Hz)，3.862(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.344(1H，t，J＝5.9Hz)，4.563(1H，d，J＝14.4Hz)，6.273(1H，s)，6.682(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.37(5H，m)，9.144(1H，br)。
實施例4(3R，5S)-N-丁磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.8g，1.25mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。其用飽和的氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(3R，5S)-N-丁磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.60g，1.00mmol，80％)，其為無色的稜晶。
熔點123-125℃[α]D22-153.5°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2500(br，OH，NH)，1716，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.658(3H，s)，0.925(3H，t，J＝7.0Hz)，1.051(3H，s)，1.38-1.50(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.828(1H，dd，J＝5.4，15.4Hz)，2.935(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，3.13-3.24(1H，m)，3.35-3.43(3H，m)，3.579(1H，d，J＝15.0Hz)，3.601(3H，s)，3.889(3H，s)，4.36-4.49(2H，m)，6.186(1H，s)，6.653(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.42(5H，m)，9.00-9.15(1H，br)。
元素分析(C28H37N2O8SCl·0.5H2O)計算值C，55.48；H，6.32；N，4.62。實測值C，55.28；H，6.12；N，4.24。
實施例5(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將3-乙醯氧基丙基溴化物(13g，71.9mmol)，硫脲(6.0g，79.2mmol)和乙醇(20ml)的混合物在100℃下攪拌1小時。在減壓下蒸出溶劑，將剩餘物溶解於水(100ml)，在0℃下向該水溶液中通入氯氣20分鐘。沉澱物用乙酸乙酯(100ml)萃取，蒸出過量的氯氣，並用5％的亞硫酸氫鈉水溶液洗滌3次。用飽和的鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(3-乙醯氧基丙基)磺醯氯無色油狀物。在冰冷卻下，將該油狀物溶解於四氫呋喃(10ml)和濃氨水(28％，10ml)中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-乙醯氧基丙基磺醯胺(3.0g，16.6mmol，23％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13700-3500(br，NH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.079(3H，s)，2.14-2.28(2H，m)，3.19-3.26(2H，m)，4.215(2H，t，J＝6.2Hz)，4.82-5.00(2H，br)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將該溶液滴加到得自實施例5-(1)的3-乙醯氧基丙基磺醯胺(0.42g，2.30mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.1g，1.61mmol，84％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.9°(c＝0.37，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2600(br，NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.000(3H，s)，2.027(6H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.43-3.52(3H，m)，3.612(3H，s)，3.710(1H，d，J＝11.4Hz)，3.866(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.033(2H，t，J＝5.8Hz)，4.062(1H，t，J＝5.8Hz)，4.14-4.23(1H，m)，4.350(1H，t，J＝5.8Hz)，4.559(1H，d，J＝13.8Hz)，6.269(1H，s)，6.683(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.37(5H，m)。
元素分析(C31H39N2O11ClS·1.5H2O)計算值C，52.43；H，5.96；N，3.94。實測值C，52.44；H，5.19；N，4.19。
實施例6(3R，5S)-N-(3-羥基丙基)磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺
將得自實施例5的(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.8g，1.17mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.1ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(3R，5S)-N-(3-羥基丙基)磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.59g，0.985mmol，84％)，其為無色的粉末。
熔點133-135℃[α]D22-177.2°(c＝0.19，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.659(3H，s)，1.049(3H，s)，1.99-2.13(2H，m)，2.777(1H，dd，J＝5.2，15.8Hz)，2.970(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.198(1H，d，J＝11.0Hz)，3.38-3.55(4H，m)，3.603(3H，s)，3.714(2H，t，J＝6.2Hz)，3.890(3H，s)，4.36-4.47(2H，m)，6.191(1H，s)，6.661(1H，s)，6.98-7.44(5H，m)，9.4-9.6(1H，br)。
元素分析(C27H35N2O9ClS·0.5H2O)計算值C，53.33；H，5.97；N，4.61。實測值C，53.31；H，5.67；N，4.47。
實施例7(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將苯硫酚(0.83g，7.53mmol)以及28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.59g)和甲醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將3-氯丙磺醯胺(2.0g，13.1mmol)的甲醇(15ml)溶液加到上述混合物中，並在60℃下攪拌2小時。減壓蒸出溶劑之後，將剩餘物溶解於乙酸乙酯，用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)進行重結晶，得到3-苯硫基丙磺醯胺(2.6g，11.2mmol，86％)，其為無色的粉末。
熔點98-101℃IRνmax(KBr)cm-13323，3233(NH)，1311，1296，1136，896，740，690。
1H-NMR(CDCl3)δ2.09-2.24(2H，m)，3.067(2H，t，J＝6.8Hz)，3.25-3.33(2H，m)，4.65-4.85(2H，br)，7.22-7.40(5H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2g，3.85mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將該溶液滴加到得自實施例7-(1)的3-苯硫基丙磺醯胺(1.1g，4.75mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6.17mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。向剩餘物中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和乙醇(20ml)，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.99g，2.88mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-138.6°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1714，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.042(3H，s)，2.07-2.18(2H，m)，2.805(1H，dd，J＝6.0，15.4Hz)，2.915(1H，dd，J＝7.2，15.4Hz)，2.999(2H，t，J＝7.0Hz)，3.185(1H，d，J＝13.0Hz)，3.400(1H，d，J＝14.6Hz)，3.52-3.66(3H，m)，3.585(3H，s)，3.878(3H，s)，4.380(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.467(1H，d，J＝14.6Hz)，6.175(1H，s)，6.650(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.43(10H，m)，9.30-9.50(1H，br)。
元素分析(C33H39ClN2O8S2·H2O)計算值C，55.88；H，5.83；N，3.95。實測值C，56.01；H，5.19；N，3.96。
實施例8(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將乙醯氯(0.40g，5.06mmol)加到得自實施例7的(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1g，1.45mmol)，吡啶(0.51g，6.50mmol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(8ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水(2次)洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.69g，0.941mmol，65％)，其為無色的無定形粉末。
D22-126.3°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2500(br，NH)，1732，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.945(3H，s)，1.003(3H，s)，2.022(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，2.928(2H，t，J＝7.0Hz)，3.52-3.59(3H，m)，3.614(3H，s)，3.704(1H，d，J＝11.0Hz)，3.860(1H，d，J＝11.0Hz)，3.883(3H，s)，4.329(1H，t，J＝5.2Hz)，4.567(1H，d，J＝14.0Hz)，6.275(1H，s)，6.687(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.41(10H，m)，9.13-9.17(1H，br)。
元素分析(C35H41ClN2O9S2·0.5H2O)計算值C，56.63；H，5.70；N，3.77。實測值C，56.49；H，5.66；N，4.05。
實施例9(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將2-巰基吡啶(0.83g，7.53mmol)，28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.59g)以及甲醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將3-氯丙磺醯胺(2.0g，13.1mmol)的甲醇(15ml)溶液加到上述混合物中，並在60℃下攪拌2小時。蒸出溶劑之後，將剩餘物溶解於乙酸乙酯，並用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯胺(1.4g，6.03mmol，46％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13267(NH)，1327，1149，910，760。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23-2.38(2H，m)，3.302(2H，t，J＝7.2Hz)，3.346(2H，t，J＝7.4Hz)，5.156(2H，br)，6.99-7.04(1H，m)，7.193(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.54(1H，m)，8.407(1H，d，J＝4.4Hz)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2g，3.38mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將該溶液滴加到得自實施例9-(1)得到的3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯胺(1.4g，6.03mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6.17mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。向剩餘物中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和乙醇(20ml)，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.99g，2.87mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.7°(c＝0.41，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1714，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.040(3H，s)，2.20-2.33(2H，m)，2.814(1H，dd，J＝6.0，15.4Hz)，2.943(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.15-3.43(4H，m)，3.53-3.66(3H，m)，3.596(3H，s)，3.881(3H，s)，4.387(1H，dd，J＝6.0，7.0Hz)，4.466(1H，d，J＝14.6Hz)，5.01-5.10(1H，br)，6.173(1H，s)，6.651(1H，s)，6.96-7.47(8H，m)，8.398(1H，d，J＝3.4Hz)，9.16-9.66(1H，br)。
元素分析(C32H38ClN3O8S2·2H2O)計算值C，52.78；H，5.81；N，5.77。實測值C，52.77；H，5.72；N，6.14。
實施例10(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將乙醯氯(0.40g，5.06mmol)加到得自實施例9的(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1g，1.44mmol)，吡啶(0.51g，6.50mmol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(8ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.63g，0.858mmol，60％)，其為無色的無定形粉末。
D22-114.4°(c＝0.35，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.946(3H，s)，1.007(3H，s)，2.025(3H，s)，2.15-2.33(2H，m)，2.827(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，2.932(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.231(2H，t，J＝7.0Hz)，3.26-3.38(1H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.625(3H，s)，3.710(1H，d，J＝11.4Hz)，3.861(1H，d，J＝11.4Hz)，3.886(3H，s)，4.346(1H，dd，J＝5.2，5.8Hz)，4.568(1H，d，J＝14.2Hz)，6.277(1H，s)，6.683(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.54(8H，m)，8.38-8.41(1H，m)，9.10-9.30(1H，br)。
實施例11N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸 (1)在冰冷卻下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.41g)和三乙胺(0.54g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽(0.49g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。在將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加入乙酸乙酯(50ml)，用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸乙酯，其為無色的結晶。
熔點148-149℃1H-NMR(CDCl3)δ0.638(3H，s)，0.917(3H，d，J＝3.6Hz)，0.946(3H，d，J＝3.6Hz)，1.046(3H，s)，1.260(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35-1.85(3H，m)，2.693(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.913(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.140(1H，d，J＝12.2Hz)，3.369(1H，d，J＝14.2Hz)，3.607(3H，s)，3.608(1H，d，J＝14.2Hz)，3.890(3H，s)，4.160(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.58(3H，m)，6.13-6.22(2H，m)，6.614(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.39(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例11-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸乙酯(1.15g)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(20ml)溶液中，並在60℃下攪拌30分鐘。濃縮反應溶液，用1N鹽酸中和，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層經洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸(0.81g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，0.83-1.02(6H，m)，1.042(3H，s)，1.48-1.77(3H，m)，2.715(1H，dd，J＝5.8，14.7Hz)，2.903(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.159(1H，d，J＝12.0Hz)，3.380(1H，d，J＝14.4Hz)，3.597(1H，d，J＝12.0Hz)，3.598(3H，s)，3.882(3H，s)，4.33-4.58(3H，m)，6.149(1H，s)，6.33-6.42(1H，m)，6.618(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.42(3H，m)。
實施例12N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸
(1)在冰冷卻下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.61g)和三乙胺(0.8g)加到(3 R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g)和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.63g)的N，N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中。在將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加入乙酸乙酯(60ml)，依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物經乙醚重結晶純化，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲氧基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯，其為無色的針狀物。
熔點110-111℃1H-NMR(CDCl3)δ0.643(3H，s)，0.922(3H，d，J＝3.0Hz)，0.949(3H，d，J＝1.6Hz)，1.049(3H，s)，1.42-1.85(3H，s)，2.691(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.905(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.28(1H，d，J＝14.4Hz)，3.05-3.22(1H，m)，3.619(3H，s)，3.722(3H，s)，4.35-4.68(3H，m)，6.175(1H，s)，6.28-6.42(1H，m)，6.608(1H，d，J＝1.6Hz)，6.94-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(10ml)加到得自實施例12-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲氧基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯(1.28g)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)溶液中，並在60℃下攪拌40分鐘。待反應溶液冷卻之後，加水(20ml)，並用乙醚(30m1)萃取。分離出含水部分，將溶液的pH用1N鹽酸調節至3或更低，用乙酸乙酯(40ml)萃取，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(1.2g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.646(3H，s)，0.930(6H，d，J＝5.6Hz)，1.033(3H，s)，1.45-1.82(3H，m)，2.693(1H，dd，J＝5.4，14.5Hz)，2.947(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.178(1H，d，J＝11.8Hz)，3.399(1H，d，J＝14.2Hz)，3.610(3H，s)，3.614(1H，d，J＝11.8Hz)，4.073(3H，s)，4.363(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，4.451(1H，d，J＝14.2Hz)，4.52-4.66(1H，m)，6.158(1H，s)，6.57-6.66(2H，m)。
實施例13N-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸 將吡啶(0.43ml)和乙醯氯(0.33g)加到得自實施例1 2的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.7g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，在室溫下攪拌。向反應溶液中加水(8ml)並攪拌3小時之後，分離出有機層，用1N鹽酸洗滌，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到N-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.15g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.912(6H，d，J＝4.2Hz)，0.952(3H，s)，0.994(3H，s)，1.45-1.78(3H，m)，2.032(3H，s)，2.699(1H，dd，J＝5.2，14.5Hz)，2.924(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，3.541(1H，d，J＝14.2Hz)，3.611(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.0Hz)，3.869(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.338(1H，dd，J＝5.4，6.7Hz)，4.45-4.63(2H，m)，6.247(1H，s)，6.63-6.72(2H，m)，6.94-7.38(5H，m)。
實施例14N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸 (1)0℃下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.42g)和三乙胺(0.55g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.47g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。待將反應溶液在室溫下攪拌20分鐘之後，加水(50ml)並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.02(15H，m)，1.48-1.75(3H，m)，2.695(1H，dd，J＝6.2，14.5Hz)，2.899(1H，dd，J＝6.6，14.5Hz)，3.369(1H，d，J＝13.4Hz)，3.622(3H，s)，3.709(3H，s)，3.892(3H，s)，4.362(1H，t，J＝5.8Hz)，4.514(1H，d，J＝13.4Hz)，4.56-4.68(1H，m)，6.276(1H，s)，6.35-6.46(1H，m)，6.601(1H，d，J＝1.4Hz)，6.95-7.38(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例14-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯(1.1g)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(10ml)溶液中，並在60℃下攪拌20分鐘。向反應溶液中加水(20ml)，用1N鹽酸中和，並用乙醚萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.95g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.02(15H，m)，1.45-1.75(3H，m)，2.713(1H，dd，J＝5.2，14.2Hz)，2.951(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.370(1H，d，J＝14.0Hz)，3.615(3H，s)，3.891(3H，s)，4.350(1H，dd，J＝5.2，7.3Hz)，4.42-4.62(2H，m)，6.257(1H，s)，6.608(1H，s)，6.64-6.77(1H，m)，6.93-7.38(5H，m)。
實施例15N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸 (1)在0℃下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.41g)和三乙胺(0.54g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(0.46g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。待反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加水(30ml)並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，並通過加入乙醚濾出沉澱的結晶，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸甲酯，其為無色的針狀物(0.96g)。
熔點145-146℃1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.102(3H，s)，2.509(2H，t，J＝7.6Hz)，2.710(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.923(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，3.143(1H，d，J＝12.0Hz)，3.380(1H，d，J＝14.2Hz)，3.579(3H，s)，3.609(1H，d，J＝12.0Hz)，3.736(3H，s)，3.892(3H，s)，4.35-4.52(2H，m)，4.63-4.73(1H，m)，6.155(1H，s)，6.456(1H，d，J＝8.0Hz)，6.617(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(4ml)加到得自實施例15-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸甲酯(0.9g)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(15ml)溶液中，並在60℃下攪拌40分鐘。向反應溶液中加水(30ml)，並用乙醚(30ml)萃取。向水層加入1N鹽酸，將溶液的pH調節至3或更小，並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。由剩餘物得到的結晶經乙酸乙酯和己烷重結晶，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸(0.76g)，其為無色的稜晶。
熔點129-130℃1H-NMR(CDCl3)δ0.644(3H，s)，1.047(3H，s)，1.85-2.35(5H，m)，2.45-2.65(2H，m)，2.729(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.915(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.169(1H，d，J＝12.2Hz)，3.397(1H，d，15.6Hz)，3.606(3H，s)，3.615(1H，d，J＝12.2Hz)，3.889(3H，s)，4.34-4.52(2H，m)，4.58-4.73(1H，m)，6.159(1H，s)，6.625(1H，d，J＝1.8Hz)，6.64-6.73(1H，m)，6.94-7.42(5H，m)。
實施例16N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸 (1)按實施例15那樣，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g)和D-蛋氨酸甲酯(1.0g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.9g)，其為無色的結晶。
熔點142-143℃1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.050(3H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.062(3H，s)，2.45-2.58(2H，m)，2.704(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，2.925(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，3.05-3.22(1H，m)，3.386(1H，d，J＝14.4Hz)，3.624(1H，d，J＝11.8Hz)，3.625(3H，s)，3.793(3H，s)，4.090(3H，s)，4.390(1H，t，J＝6.6Hz)，4.481(1H，d，J＝14.4Hz)，4.63-4.75(1H，m)，6.182(1H，s)，6.571(1H，d，J＝8.2Hz)，6.616(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.42(5H，m)。
(2)按實施例15那樣，利用1N氫氧化鈉(6ml)對得自實施例16-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.7g)進行鹼水解，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸(1.5g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.647(3H，s)，1.030(3H，s)，1.85-2.28(2H，m)，2.051(3H，s)，2.526(2H，t，J＝7.8Hz)，2.706(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，2.952(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.191(1H，d，J＝11.8Hz)，3.396(1H，d，J＝14.6Hz)，3.613(3H，s)，3.621(1H，d，J＝11.8Hz)，3.892(3H，s)，4.22-4.75(3H，m)，6.168(1H，s)，6.614(1H，br)，6.85-7.43(5H，m)。
實施例17N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸 (1)按實施例15那樣，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g)和D-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(0.71g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.6g)，其為無色的結晶。
熔點103-104℃1H-NMR(CDCl3)δ0.946(9H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.049(3H，s)，2.42-2.58(2H，m)，2.709(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.908(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.367(1H，d，J＝14.0Hz)，3.631(3H，s)，2.739(3H，s)，3.894(3H，s)，4.377(1H，t，J＝6.4Hz)，4.512(1H，d，J＝14.0Hz)，4.63-4.75(1H，m)，6.290(1H，s)，6.58-6.68(2H，m)，6.95-7.38(5H，m)。
(2)利用1N氫氧化鈉(8ml)，對得自實施例17-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.3g)進行鹼水解，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸(0.92g)，其為無色的結晶。
熔點161-162℃1H-NMR(CDCl3)δ0.938(9H，s)，1.92-2.28(2H，m)，2.039(3H，s)，2.533(2H，t，J＝7.2Hz)，2.728(1H，dd，J＝5.4，14.5Hz)，2.973(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.372(1H，d，J＝13.8Hz)，3.627(3H，s)，3.895(3H，s)，4.379(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.490(1H，d，J＝13.8Hz)，4.62-4.75(1H，m)，6.274(1H，s)，6.622(1H，d，J＝1.4Hz)，6.88-7.42(5H，m)。
實施例18(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.39g，2.38mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.16mmol)和D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.41g，2.27mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.55g，5.41mmol)。
將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用5％硫酸氫鉀，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水對其進行洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸叔丁酯(1.3g，2.21mmol，100％)，其為無色的片狀物。
熔點127-128℃[α]D22-162.6°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13329(br，NH)，1732，1678(C＝O).
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(9H，s)，1.376(3H，d，J＝6.8Hz)，1.454(9H，s)，2.679(1H，dd，J＝6.6，14.4Hz)，2.848(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，3.353(1H，d，J＝14.0Hz)，3.626(3H，s)，3.890(3H，s)，4.36-4.54(3H，m)，6.287(1H，s)，6.437(1H，d，J＝7.8Hz)，6.594(1H，d，J＝1.4Hz)，6.95-7.31(5H，m)。
元素分析(C31H41N2O7Cl·0.5H2O)計算值C，62.25；H，7.08；N，4.68。實測值C，62.09；H，7.08；N，4.49。
(2)將得自實施例18-(1)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸酯(0.75g，1.27mmol)和三氟乙酸(2ml)混合，在室溫下攪拌10分鐘，並蒸出溶劑。剩餘物經重結晶純化，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.53g，0.994mmol，78％)，其為無色的針狀物。
熔點184-186℃[α]D22-198.5°(c＝0.12，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.939(9H，s)，1.445(3H，d，J＝7.2Hz)，2.710(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.939(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.370(1H，d，J＝13.8Hz)，3.625(3H，s)，3.896(3H，s)，4.371(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.493(1H，d，J＝13.8Hz)，4.559(1H，quintet，J＝7.2Hz)，6.277(1H，s)，6.617(1H，d，J＝1.6Hz)，6.703(1H，d，J＝7.2Hz)，6.97-7.34(5H，m)。
元素分析(C27H33N2O7Cl)計算值C，60.84；H，6.24；N，5.26。實測值C，60.94；H，6.60；N，4.99。
實施例19(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.19g，1.15mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，1.05mmol)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.18g，1.15mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.26g，2.62mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶4)，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸乙酯(0.62g，1.07mmol，100％)，其為無色的稜晶。
熔點139-132℃[α]D22-191.4°(c＝0.17，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1739，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.044(3H，s)，1.256(3H，t，J＝7.4Hz)，1.396(3H，d，J＝7.4Hz)，2.700(1H，dd，J＝5.6，14.8Hz)，2.903(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.141(1H，d，J＝11.6Hz)，3.374(1H，d，J＝14.6Hz)，3.608(3H，s)，3.610(1H，d，J＝11.6Hz)，3.888(3H，s)，4.183(2H，q，J＝7.4Hz)，4.38-4.55(3H，m)，6.159(1H，s)，6.270(1H，d，J＝6.6Hz)，6.610(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)。
元素分析(C29H37N2O8Cl·H2O)計算值C，58.53；H，6.61；N，4.71。實測值C，58.27；H，6.46；N，4.57。
(2)將得自實施例19-(1)的(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸乙酯(0.52g，0.901mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.44g，0.801mmol，89％)，其為無色的粉末。
熔點133-135℃[α]D22-188.5°(c＝0.23，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1732，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.040(3H，s)，1.433(3H，t，J＝7.4Hz)，2.725(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.889(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.164(1H，d，J＝12.0Hz)，3.386(1H，d，J＝14.2Hz)，3.599(1H，d，J＝12.0Hz)，3.601(3H，s)，3.881(3H，s)，4.37-4.55(3H，m)，6.158(1H，s)，6.475(1H，d，J＝6.6Hz)，6.619(1H，d，J＝1.6Hz)，6.96-7.36(5H，m)。
實施例20(2S)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 將乙醯氯(0.12g，1.53mmol)加到得自實施例19-(2)的(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.24g，0.437mmol)，吡啶(0.16g，1.97mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在60℃下攪拌3小時，然後向該混合物中加水(4ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(60mg，0.102mmol，23％)，其為無色的無定形粉末。
D22-170.7°(c＝0.13，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.892，0.932，0.987(total 3H，each s)，1.26-1.36(3H，m)，1.969，2.005(each1/2×3H，s)，2.55-2.75(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.460(1H，d，J＝13.8Hz)，3.575，3.586(total 3H，each s)，3.68-3.89(2H，m)，3.874(3H，s)，4.33-4.49(3H，m)，6.227(1H，s)，6.610(1H，s)，6.97-7.31(5H，m)。
元素分析(C29H35N2O9Cl·H2O)計算值C，57.19；H，6.12；N，4.60。實測值C，57.17；H，5.98；N，4.53。
實施例21(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.19g，1.15mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，1.05mmol)和D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.16g，1.15mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.26g，2.62mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸甲酯(0.61g，1.08mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-173.9°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1743，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.643(3H，s)，1.048(3H，s)，1.409(3H，t，J＝7.4Hz)，2.679(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，2.894(1H，dd，J＝6.8，14.8Hz)，3.145(1H，d，J＝10.8Hz)，3.383(1H，d，J＝14.6Hz)，3.57-3.66(1H，br)，3.619(3H，s)，3.738(3H，s)，3.890(3H，s)，4.381(1H，dd，J＝6.6，6.8Hz)，4.482(1H，d，J＝14.6Hz)，4.564(1H，t，J＝7.4Hz)，6.174(1H，s)，6.428(1H，d，J＝7.8Hz)，6.608(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)。
元素分析(C28H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，58.79；H，6.34；N，4.90。實測值C，58.67；H，6.40；N，4.74。
(2)將得自實施例21-(1)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸甲酯(0.51g，0.906mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)純化，得到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.37g，0.674mmol，74％)，其為無色的粉末。
熔點130-132℃[α]D22-173.9°(c＝0.36，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1732，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.035(3H，s)，1436(3H，t，J＝7.4Hz)，2.690(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.926(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.177(1H，d，J＝12.2Hz)，3.393(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(1H，d，J＝12.2Hz)，3.610(3H，s)，3.888(3H，s)，4.33-4.58(3H，m)，6.163(1H，s)，6.608(1H，s)，6.661(1H，d，J＝7.0Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
實施例22(2R)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 將乙醯氯(0.10g，1.28mmol)加到得自實施例21-(2)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.20g，0.364mmol)，吡啶(0.13g，1.64mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。待於60℃下攪拌3小時之後，向該混合物中加水(4ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(60mg，0.102mmol，28％)，其為無色的無定形粉末。
D22-142.5°(c＝0.11，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1730，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.892，0.934，0.989(total 3H，each s)，1.25-1.35(3H，m)，1.971，2.005(each 1/2×3H，s)，2.55-2.75(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.458(1H，d，J＝12.4Hz)，3.577，3.586(total 3H，each s)，3.68-3.81(2H，m)，3.870(3H，s)，4.35-4.57(3H，m)，6.227(1H，s)，6.612(1H，s)，6.94-7.31(5H，m)。
元素分析(C29H35N2O9Cl·H2O)計算值C，57.19；H，6.12；N，4.60。實測值C，57.41；H，5.73；N，4.73。
實施例23反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.37g，2.30mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和凝血酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.19mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.46g，4.60mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸甲酯(1.2g，1.98mmol，95％)，其為無色的無定形粉末。
D22-186.0°(c＝0.24，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，OH)，1732，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.639(3H，s)，0.85-0.99(2H，m)，1.048(3H，s)，1.27-1.50(3H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.17-2.29(1H，m)，2.641(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，2.837(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.05-3.20(3H，m)，3.378(1H，d，J＝14.6Hz)，3.606(1H，d，J＝11.4Hz)，3.608(3H，s)，3.670(3H，s)，3.894(3H，s)，4.37-4.48(2H，m)，5.912(1H，br)，6.156(1H，s)，6.614(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.40(5H，m)。
元素分析(C33H43N2O8Cl)計算值C，62.80；H，6.87；N，4.44。實測值C，62.82；H，7.06；N，4.20。
(2)將得自實施例23-(1)的反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸甲酯(1.0g，1.58mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml，2次)萃取，並用飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.50g，0.810mmol，51％)，其為無色的無定形粉末。
D22-194.3°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1712，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，0.88-1.00(2H，m)，1.048(3H，s)，1.26-1.53(3H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.19-2.31(1H，m)，2.648(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.841(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.06-3.18(3H，m)，3.379(1H，d，J＝14.2Hz)，3.604(1H，d，J＝11.4Hz)，3.606(3H，s)，3.892(3H，s)，4.37-4.48(2H，m)，5.958(1H，br)，6.154(1H，s)，6.616(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99-7.40(5H，m)。
元素分析(C32H41N2O8Cl)計算值C，62.28；H，6.70；N，4.54。實測值C，62.07；H，6.81；N，4.61。
實施例24反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸 室溫下，將乙醯氯(0.13g，1.70mmol)加到得自實施例23-(2)的反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.3g，0.486mmol)，吡啶(0.17g，2.19mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在室溫下攪拌1.5小時之後，向該混合物中加水(5ml)。將該混合物攪拌過夜，有機層用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.28g，0.425mmol，87％)，其為無色的無定形粉末。
D22-177.9°(c＝0.32，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.08(2H，m)，0.945(3H，s)，1.013(3H，s)，1.26-1.52(3H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.029(3H，s)，2.18-2.30(1H，m)，2.643(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.831(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.05-3.15(2H，m)，3.531(1H，d，J＝14.0Hz)，3.608(3H，s)，3.714(1H，d，J＝11.4Hz)，3.861(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.376(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，4.533(1H，d，J＝14.0Hz)，6.061(1H，br)，6.253(1H，s)，6.639(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.37(5H，m)。
元素分析(C34H43N2O9Cl)計算值C，61.95；H，6.58；N，4.25。實測值C，62.05；H，6.70；N，4.11。
實施例25N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-(S)-環己基丙氨酸 (1)根據實施例15中所述的方法，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和(S)-環己基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.51g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基-(S)-環己基丙氨酸甲酯(1.3g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，1.046(3H，s)，0.75-1.85(13H，m)，2.698(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.85-2.97(1H，m)，3.05-3.45(2H，m)，3.610(3H，s)，3.707(3H，s)，3.894(3H，s)，4.15-4.68(3H，m)，6.08-6.25(1H，m)，6.157(1H，s)，6.622(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例25-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基-(S)-環己基丙氨酸甲酯(1.3g)的四氫呋喃(6ml)和甲醇(15ml)溶液中，並在60℃下攪拌30分鐘。將該反應溶液通過加水(50ml)進行稀釋，用1N鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-(S)-環己基丙氨酸(1.1g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.649(3H，s)，0.75-1.83(13H，m)，1.043(3H，s)，2.717(1H，dd，J＝5.8，14.5 Hz)，2.904(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.162(1H，d，J＝12.2Hz)，3.383(1H，d，J＝14.4Hz)，3.601(3H，s)，3.608(1H，d，J＝12.2Hz)，4.072(3H，s)，4.35-4.63(3H，m)，6.153(1H，s)，6.27-6.36(1H，m)，6.623(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.42(5H，m)。
實施例262-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸 (1)方法A室溫下，將1.23g(32.5mmol)硼氫化鈉加到1.287g(6.494mmol)3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯的甲醇(50ml)溶液中，並在室溫下攪拌1小時。將反應溶液倒入水中，並用乙醚萃取3次。將收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1，然後1/1)，得到2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。
方法B在冰冷卻下，將1M的硼烷-四氫呋喃溶液(400ml，0.4mol)滴加到3-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸甲酯(78.6g，0.4mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，並在70℃下攪拌2小時。向反應溶液中加水(10ml)，以中止反應，並減壓蒸出溶劑。向剩餘物中加水(100ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。萃取液用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸出溶劑。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1，然後1∶1)]，得到2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。其為無色液體，產量53.3g，產率79％。
IRνmax(純的)cm-13417，2953，2889，1718，1601，1520，1444，1313，1201，1159，1134，1088，1049，995，744。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(1H，brs)，3.27(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.1Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，d，J＝2.2Hz)。
(2)方法C在冰冷卻下，將40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(100g，230mmol)溶液滴加到得自實施例26-(1)的2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(39.08g，229.7mmol)，三苯基膦，鄰苯二甲醯亞胺(33.8g，230mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。其無需進一步純化，即用於下一步驟中。
將上面得到的2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯與一水合肼(11.1ml，230mmol)的乙醇(500ml)溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑，向剩餘物中加入乙酸乙酯並攪拌，濾出沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。收集濾液並濃縮，將濃縮物溶解於甲醇(200ml)，並用濃鹽酸(25ml)處理。將其濃縮，加入乙酸乙酯，並收集所產生的沉澱物，得到2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。其為淡棕色粉末，數量22.38g，產率57％。
方法D將甲磺醯氯(4.88ml，63mmol)加到得自實施例26-(1)的2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(10.2g，60mmol)和三乙胺(11.7ml，84mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，並攪拌10分鐘。濾出不溶物，並蒸出溶劑。將剩餘物與鄰苯二甲醯亞胺鉀(14.45g，78mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(200ml)的混合溶液在110℃下攪拌15小時。反應溶液用水(1000ml)稀釋，並用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸餾。向剩餘物中加入己烷-乙酸乙酯，並濾出結晶。重新將結晶溶解於乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸餾。向剩餘物中加入己烷-乙醚，並濾出結晶，得到2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(10g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.65-7.78(2H，m)，7.78-7.90(2H，m)。
將上面得到的2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(50g，0.167mmol)和一水合肼(16.2ml，0.334mmol)的乙醇(700ml)溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸出溶劑，加入乙酸乙酯(600ml)，濾除不溶物，並用乙酸乙酯(400ml×3)進一步洗滌該不溶物。合併乙酸乙酯溶液之後，在減壓下將其蒸出，並將剩餘物溶解於甲醇(20ml)。在冰冷卻下，加入濃鹽酸(13.9ml)製得鹽酸鹽，加入乙酸乙酯-乙醚，並濾出沉澱的結晶，得到2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(16.4g，48％)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.23-3.44(4H，m)，3.84(3H，s)，6.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)。
(3)在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(4.10ml，27.0mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(11.7g，24.6mmol)，得自實施例26-(2)的2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.05g，24.6mmol)，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.04ml，27.0mmol)和三乙胺(5.13ml，36.8mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，並在室溫下攪拌1小時。收集所產生的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯。其為白色粉末，數量13.67g，產率88％。
熔點81-83℃[α]D22-175.6°(c＝0.994，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝5.5Hz，14.3Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.07-3.23(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.2Hz)，3.51-3.63(3H，m)，3.60(3H，s)，3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，4.18-4.25(1H，m)，4.35-4.45(2H，m)，6.13(1H，s)，6.38(1H，brt，J＝5.5Hz)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝3.2，6.6Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.27(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34-7.39(2H，m)；IRνmax(KBr)cm-13439，3318，2942，1717，1663，1481，1281，1067。
元素分析(C32H37ClN2O9·1.0DMF)計算值C，59.87；H，6.32；N，5.98。實測值C，59.77；H，6.33；N，5.76。
(4)方法E將1N氫氧化鈉水溶液(40ml)加到得自實施例26-(3)的2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(12.85g，20.43mmol)的甲醇(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(45ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸。
白色粉末，數量11.31g，產率90％方法F室溫下，將亞硫醯氯(11.7g，98.7mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(17g，32.9mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.3ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(100ml)，並將該混合物加入得自實施例26-(2)的2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(8.2g，42.8mmol)，三乙胺(10.8g，107mmol)和四氫呋喃(100ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(22.1g，32.9mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-174.4°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13319(NH)，1722，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.934(3H，s)，1.024(3H，s)，1.007(3H，s)，2.024(3H，s)，2.589(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.803(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.194(2H，t，J＝6.6Hz)，3.513(1H，d，J＝14.0Hz)，3.550(2H，t，J＝6.6Hz)，3.597(3H，s)，3.711(1H，d，J＝11.0Hz)，3.823(3H，s)，3.855(1H，d，J＝11.0Hz)，3.887(3H，s)，4.369(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.513(1H，d，J＝14.0Hz)，6.237(1H，s)，3.27-6.37(1H，br)，6.615(1H，d，J＝2.0Hz)，6.636(1H，t，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(6H，m)。
元素分析(C34H39N2O10Cl)計算值C，60.85；H，5.86；N，4.17。實測值C，60.49；H，5.79；N，3.88。
將上面得到的2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(22.1g，32.9mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(70ml)和乙醇(140ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(100ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(200ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過乙醇-水(1∶1)重結晶，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸(10.4g，16.9mmol)，其為無色的粉末。
熔點126-129℃[α]D22-190.2°(c＝0.990，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝5.3，14.5Hz)，2.85(1H，dd，J＝7.9，14.1Hz)，3.13-3.24(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.46-3.63(3H，m)，3.58(3H，s)，3.88(3H，s)，4.34-4.45(2H，m)，6.12(1H，s)，6.51(1H，t，J＝5.1Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝3.8，6.2Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.23-7.33(3H，m)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1659，1481，1283，1063。
元素分析(C31H35ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.66；H，5.81；N，4.49。實測值C，59.65；H，5.87；N，4.32。
實施例272-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸 將乙醯氯(0.31ml，4.34mmol)滴加到得自實施例26-(4)的2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸(0.762g，1.239mmol)和吡啶(0.45ml，5.57mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並按其現狀攪拌2小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯)，得到2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸。其為無色的泡沫狀物，數量0.438g，產率54％。
D22-179.9°(c＝0.993，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，2.03(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.5，14.5Hz)，3.13-3.30(2H，m)，3.47-3.85(5H，m)，3.60(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(1H，t，J＝6.6Hz)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，6.23(1H，s)，6.46(1H，brt，J＝5.5Hz)，6.61(1H，s)，6.67(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(1H，t，J＝4.9Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.27-7.37(3H，m)。
IRνmax(純的)cm-13348，2941，1724，1676，1479，1282，1246，733。
元素分析(C33H37ClN2O10·0.5H2O)計算值C，59.50；H，5.75；N，4.21。實測值C，59.86；H，5.89；N，4.16。
實施例285-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸 (1)室溫下，將乙基氯甲醯乙酸鉀(91.32g，0.4841mol)[通過如下方法得到在冰冷卻下，逐漸地將叔丁醇鉀(112g，1mol)加到氯甲酸乙酯(123g，1mol)和甲酸乙酯(74g，1mol)的異丙醚(500ml)溶液中，在室溫下攪拌過夜，收集所生成的沉澱物，用異丙醚洗滌，並乾燥(數量150g)]加到3-氧代戊二酸二甲酯(84.30g，0.4841mol)的吡啶(300ml)溶液中，並在90℃下攪拌1天。濃縮反應溶液，將其倒入水中，並用乙酸乙酯萃取3次。將收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)，得到5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯。其為黃色液體，數量88.61g，產率68％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.14(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(1H，s)。IRνmax(純的)cm-1724，1275，1242，1174，1076。
(2)在-78℃下，將1.0M的硼烷四氫呋喃(328ml，0.328mol)溶液滴加到得自實施例28-(1)的5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯(88.61g，0.3279mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，並在室溫下攪拌8小時。蒸出反應溶液中的溶劑，向其中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並蒸出溶劑。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1-1/1)，得到5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙基酯。其為黃色液體，數量36.98g，產率47％(回收的原料24.98g，回收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(1H，brt，J＝5.3Hz)，3.34(2H，t，J＝6.2Hz)，3.86(3H，s)，3.99(2H，brq，J＝5.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40(1H，s)。
IRνmax(純的)cm-13440，1720，1263，1236，1174，1076。
(3)在冰冷卻下，將甲磺醯氯(21.0g，0.183mol)滴加到得自實施例28-(2)的5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯(36.98g，0.1527mol)和三乙胺(31.9ml，0.229mol)的乙醚(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出所生成的沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸出所收集濾液中的溶劑。將所得剩餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(300ml)，向其中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(33.9g，0.183mol)，並在室溫下攪拌過夜。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。通過過濾收集所生成的沉澱，並用水洗滌之，得到N-[2-(5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺。
白色粉末，數量44.6g，產率79％熔點122-123℃1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，s)，7.69-7.76(2H，m)，7.79-7.85(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-11735，1716，1452，1398，1367，1247，1176，1081。
(4)將得自實施例28-(3)的N-[2-(5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺(0.86g，2.31mmol)和一水合肼(0.11ml，2.31mol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到粗產物5-(2-氨基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯。在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(0.38ml，2.52mmol)滴加到(2R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.004g，2.101mmol)，上面得到的5-(2-氨基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯粗產物和三乙胺(0.44ml，3.15mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將水倒入反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/3)，得到5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸2-乙基和4-甲基酯。
無色的泡沫狀物，數量0.832g，產率57％[α]D22-153°(c＝1.002，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3H，s)，1.04(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.77(1H，brs)，2.59(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝8.1，14.7Hz)，3.13(1H，d，J＝11.6Hz)，3.23-3.38(3H，m)，3.52-3.65(3H，m)，3.60(3H，s)，3.87(3H，s)，3.89(3H，s)，4.29-4.41(4H，m)，6.13(1H，s)，6.37(1H，brt，J＝5.1Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.8，7.2Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.34-7.41(3H，m)。
IRνmax(純的)cm-13375，2954，1718，1655，1479，1279，1234，1171，1070，731。
(5)將1N氫氧化鈉水溶液(4ml)加到得自實施例28-(4)的5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸2-乙基和4-甲基酯(0.616g，0.879mmol)的甲醇(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(6ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸。
白色粉末，數量0.417g，產率72％熔點155-157℃[α]D22-171.3°(c＝1.006，甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ0.83(3H，s)，0.93(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝6.9，14.9Hz)，2.74(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝11.4Hz)，3.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(1H，d，J＝11.4Hz)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.57(3H，s)，3.65(1H，d，J＝14.4Hz)，3.88(3H，s)，4.35(1H，t，J＝6.7Hz)，4.40(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.5 1(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07-7.25(3H，m)，7.35(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1715，1655，1481，1283，1173，1065，768。
元素分析(C32H35ClN2O11·0.5H2O)計算值C，57.53；H，5.43；N，4.19。實測值C，57.70；H，5.52；N，4.07。
實施例295-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸 (1)在65℃下，將5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(5.240g，27.78mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.40g，29.2mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30ml)中攪拌0.5小時。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。通過過濾收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到N-[[5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺。
淡棕色粉末，數量7.766g，產率93％熔點108-109℃1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.93(2H，s)，6.41(1H，d，J＝3.8Hz)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-1715，1406，1393，1296，1148，947，735。
元素分析(C16H13NO5)計算值C，64.21；H，4.38；N，4.68。實測值C，64.05；H，4.33；N，4.93。
(2)將得自實施例29-(1)的N-[[5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺(0.70g，2.34mmol)和一水合肼(0.11ml，2.34mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得的溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到5-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。在室溫下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.39ml，2.55mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1,015g，2.124mmol)，上面得到的5-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯粗品和三乙胺(0.44ml，3.19mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，然後1/3)，得到5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4-1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸乙酯。
白色粉末，數量1.238g，產率93％用乙酸乙酯-乙醚重結晶，得到白色的結晶。
熔點162-164℃[α]D22-218.1°(c＝1.006，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.5，14.5Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.38(1H，d，J＝14.2Hz)，3.60(1H，d，J＝11.8Hz)，3.60(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.42-4.50(4H，m)，6.15(1H，s)，6.35(1H，d，J＝3.2Hz)，6.37(1H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2，7.4Hz)，7.08-7.21(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-13322，2978-2878，1725，1676，1645，1483，1294，1138，1067，766。
元素分析(C32H37ClN2O9)計算值C，61.09；H，5.93；N，4.45。實測值C，61.07；H，5.87；N，4.38。
(3)將1N氫氧化鈉水溶液(2ml)加到得自實施例29-(2)的5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4-1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸乙酯(0.754g，1.199mmol)的甲醇(10ml)-四氫呋喃(10ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(3ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸。
白色粉末，數量0.471g，產率65％熔點128-131℃[α]D22-219.3°(c＝0.990，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.92(1H，dd，J＝8.1，14.7Hz)，3.18(1H，d，J＝12.6Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.60(1H，d，J＝12.4Hz)，3.89(3H，s)，4.39-4.49(4H，m)，6.13(1H，s)，6.38(1H，d，J＝3.4Hz)，6.61(1H，s)，6.64(1H，t，J＝5.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.34(2H，s)。
IRνmax(KBr)cm-13310，2940，2650-2500，1717，1655，1526，1481，1283，1065，768。
元素分析(C30H33ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.06；H，5.62；N，4.59。實測值C，59.29；H，5.32；N，4.59。
實施例303-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸 (1)在-78℃和氮氣流下，將1.6M的正丁基鋰己烷溶液(100ml，160mmol)滴加到呋喃-3-甲醇(7.840g，79.92mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，並在冰冷卻下攪拌1小時。將其冷卻至-78℃，加入10g碎乾冰，並一邊攪拌反應溶液一邊將溫度從-78℃逐步升高至室溫。蒸出反應溶液中的溶劑，向所得剩餘物中加入約10％的氯化氫甲醇溶液(200ml)，並加熱回流攪拌過夜。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑，所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1，然後1/1)，得到3-(羥基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯。
棕色液體，數量10.14g，產率81％1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.79(2H，s)，6.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝1.6Hz)。
IRνmax(純的)cm-13411，1713，1443，1308，1200，1014。
(2)在冰冷卻下，將甲磺醯氯(5.53ml，71.4mmol)滴加到得自實施例30-(1)的3-(羥基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯(10.14g，64.94mmol)和三乙胺(13.6ml，97.4mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出所生成的沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸出所收集的濾液中的溶劑。將所得剩餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(80ml)，加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(33.9g，0.183mol)，並在60℃下攪拌4小時。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出並收集所生成的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到N-[[2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺。
淡棕色粉末，數量13.18g，產率71％熔點140-143℃1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，5.15(2H，s)，6.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70-7.81(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-11726，1709，1412，1394，1348，1316，1296，1082，947，814，731，714。
(3)將得自實施例30-(2)的N-[[2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺(0.77g，2.68mmol)和一水合肼(0.13ml，2.68mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得的溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到3-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯。
在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(0.44ml，2.93mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.166g，2.440mmol)，上面得到的3-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯粗品和三乙胺(0.51ml，3.66mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，然後1/3)得到3-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸甲酯粗品。
將1N氫氧化鈉水溶液(2ml)加到上面得到的化合物的甲醇(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並將1N鹽酸(3ml)在攪拌下滴加到所得的水溶液中。收集所得的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到3-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸。
白色粉末，數量0.531g，產率36％熔點125-128℃[α]D22-208.7°(c＝1.004，甲醇)
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.19(1H，d，J＝12.2Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58(3H，s)，3.66(1H，d，J＝12.2Hz)，3.88(3H，s)，4.35-4.45(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.2Hz)，6.10(1H，s)，6.55(1H，d，J＝1.8Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92-6.99(2H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1655，1481，1283，1067。
元素分析(C30H33ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.06；H，5.62；N，4.59。實測值C，58.77；H，5.54；N，4.43。
實施例314-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸 (1)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)。將該溶液加到4-氨基苯乙酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.30mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加水，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(1.21g，1.81mmol，94％)，其為無色的無定形粉末。
D22-130.8°(c＝0.38，甲醇)IRνmax(KBr)cm-11738，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.018(3H，s)，2.024(3H，s)，2.811(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，2.997(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.53 1(1H，d，J＝14.2Hz)，3.588(2H，s)，3.616(3H，s)，3.683(3H，s)，3.624(1H，d，J＝11.8Hz)，3.873(1H，dd，J＝11.8Hz)，3.892(3H，s)，4.401(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.553(1H，d，J＝14.2Hz)，6.292(1H，s)，6.639(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.48(9H，m)，7.880(1H，br)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，62.66；H，6.04；N，4.25。
(2)將得自實施例31-(1)的4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(1.0g，1.50mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(0.74g，1,21mmol，81％)，其為無色的針狀物。
熔點142-144℃[α]D22-132.8°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1714，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.040(3H，s)，2.820(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，3.016(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.171(1H，d，J＝11.8Hz)，3.370(1H，d，J＝14.0Hz)，3.607(5H，s)，3.614(1H，d，J＝11.8Hz)，3.889(3H，s)，4.40-4.49(2H，m)，6.176(1H，s)，6.615(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.47(9H，m)，7.931(1H，br)。
元素分析(C32H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，61.98；H，5.85；N，4.52。實測值C，62.00；H，6.25；N，4.13。
實施例324-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸 將乙醯氯(90mg，1.15mmol)加到得自實施例31-(2)的4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(0.2g，0.327mmol)，吡啶(0.12g，1.47mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在室溫下攪拌1.5小時之後，向該混合物中加水(5ml)，並進一步攪拌過夜。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(73mg，0.112mmol，34％)，其為無色的無定形粉末。
D22-136.4°(c＝0.14，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(3H，s)，1.002(3H，s)，2.002(3H，s)，2.813(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.040(1H，dd，J＝7.8，14.0Hz)，3.524(1H，d，J＝13.8Hz)，3.560(2H，s)，3.610(3H，s)，3.729(1H，d，J＝10.6Hz)，3.857(1H，d，J＝10.6Hz)，3.888(3H，s)，4.430(1H，dd，J＝4.0，7.8Hz)，4.530(1H，d，J＝13.8Hz)，6.286(1H，s)，6.645(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.43(9H，m)，8.222(1H，br)。
元素分析(C34H37N2O9Cl·H2O)計算值C，60.85；H，5.86；N，4.17。實測值C，61.14；H，5.81；N，4.35。
實施例333-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(12.9g，79.9mmol)加到4-乙醯基氨基苯甲酸(13g，72.6mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中。在室溫下攪拌6小時之後，向該混合物中加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(12.5g，43.6mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(14.77g，59.3mmol，82％)，其為無色的片狀物。
熔點93-94℃IRνmax(KBr)cm-13483(NH)，1743，1714，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.260(9/10×3H，t，J＝7.4Hz)，1.333(1/10×3H，t，J＝7.4Hz)，2.214(3H，s)，3.962(9/10×2H，s)，4.127(1/10×2H，q，J＝7.4Hz)，4.214(9/10，×2H，q，J＝7.4Hz)，5.617(1/10×1H，s)，7.632(2H，d，J＝8.8Hz)，7.740(1/10×2H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.84(1H，br)，7.905(9/10×2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C13H15NO4·0.3H2O)計算值C，61.31；H，6.17；N，5.50。實測值C，61.49；H，6.10；N，5.55。
(2)在0℃下，將硼氫化鈉(2.9g，77.1mmol)加到得自實施例33-(1)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(14.7g，59.3mmol)的甲醇(150ml)溶液中。在0℃下攪拌10分鐘之後，用5％的KHSO4停止反應，並蒸出溶劑。剩餘物用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1，100ml)萃取3次，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2.1)]和乙酸乙酯-己烷(1∶1)的重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(11.2g，44.4mmol，75％)，其為無色的稜晶。
熔點102-103℃
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1722，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.266(3H，t，J＝7.2Hz)，2.162(3H，s)，2.62-2.80(2H，m)，4.181(2H，q，J＝7.2Hz)，5.093(1H，dd，J＝5.2，7.8Hz)，7.312(2H，d，J＝8.4Hz)，7.393(1H，br)，7.466(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C13H17NO4)計算值C，62.14；H，6.82；N，5.57。實測值C，62.20；H，6.77；N，5.66。
(3)將得自實施例33-(2)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(11.2g，44.6mmol)，三乙胺(5.4g，53.6mmol)，甲磺醯氯(5.6g，49.1mmol)和乙酸乙酯(100ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7.5g，49.1mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-2-丙烯酸乙酯(8.0g，34.3mmol，77％)，其為無色的稜晶。
熔點126-127℃IRνmax(KBr)cm-13308(NH)，1793，1674(C＝O)，1633(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.335(3H，t，J＝7.0Hz)，2.196(3H，s)，4.261(2H，q，J＝7.0Hz)，6.362(1H，d，J＝16.2Hz)，7.474(2H，d，J＝8.4Hz)，7.556(2H，d，J＝8.4Hz)，7.631(1H，d，J＝16.2Hz)。
元素分析(C13H15NO3)計算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。實測值C，66.97；H，6.36；N，6.16。
(4)將10％的鈀碳(0.7g)加到得自實施例33-(3)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-2-丙烯酸乙酯(7.8g，33.4mmol)的乙醇(100ml)溶液中。在室溫下進行常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶10)重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(8.3g，35.3mmol，100％)，其為無色的稜晶。
熔點52-53℃IRνmax(KBr)cm-13308(NH)，1732，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.233(3H，t，J＝7.4Hz)，2.156(3H，s)，2.588(2H，t，J＝7.4Hz)，2.910(2H，t，J＝7.4Hz)，4.121(2H，q，J＝7.4Hz)，7.146(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.46(1H，br)，7.408(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C13H17NO3)計算值C，66.36；H，7.28；N，5.95。實測值C，66.28；H，7.31；N，5.99。
(5)將得自實施例33-(4)的3-(4-乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(8.0g，34.0mmol)，濃鹽酸(30ml)和乙醇(30ml)的混合物加熱回流2小時。濃縮反應溶液，剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4.0g，17.4mmol，51％)，其為無色的稜晶。
熔點143-153℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1726(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.823(3H，t，J＝7.2Hz)，2.389(2H，t，J＝7.2Hz)，2.653(2H，t，J＝7.2Hz)，3.753(2H，q，J＝7.2Hz)，6.988(2H，d，J＝8.8Hz)，7.069(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C11H16NO2Cl)計算值C，57.52；H，7.02；N，6.10。實測值C，57.43；H，6.75；N，6.19。
(6)室溫下，將亞硫醯氯(0.34g，2.81mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2.2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.962mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將其加到得自實施例33-(5)的3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.24g，1.06mmol)，三乙胺(0.24g，2.41mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(3∶4)]，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.51g，0.734mmol，76％)，其為無色的無定形粉末。
D22-128.5°(c＝0.20，甲醇)IRνrmax(KBr)cm-13327(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.018(3H，s)，1.238(3H，t，J＝7.2Hz)，2.022(3H，s)，2.584(2H，t，J＝7.2Hz)，2.807(1H，dd，J＝5.2，13.8Hz)，2.912(2H，t，J＝7.2Hz)，2.988(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.530(1H，d，J＝13.8Hz)，3.616(3H，s)，3.727(1H，d，J＝11.4Hz)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.123(2H，q，J＝7.2Hz)，4.405(1H，dd，J＝5.2，7.2Hz)，4.555(1H，d，J＝13.8Hz)，6.295(1H，s)，6.645(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.43(9H，m)，7.823(1H，s)。
元素分析(C37H43N2O9Cl·0.3H2O)計算值C，63.43；H，6.27；N，4.00。實測值C，63.39；H，6.09；N，3.95。
(7)將得自實施例33-(6)的3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.4g，0.575mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)並經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.16g，0.256mmol，45％)，其為無色的稜晶。
熔點144-146℃[α]D22-124.5°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1724，1689，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.647(3H，s)，1.039(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.4Hz)，2.824(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.918(2H，t，J＝7.4Hz)，3.009(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.167(1H，d，J＝11.6Hz)，3.369(1H，d，J＝13.8Hz)，3.607(3H，s)，3.614(1H，d，J＝11.6Hz)，3.890(3H，s)，4.40-4.49(2H，m)，6.184(1H，s)，6.612(1H，s)，6.96-7.44(9H，m)，7.907(1H，s)。
元素分析(C33H37N2O8Cl·1.5H2O)計算值C，60.78；H，6.18；N，4.30。實測值C，60.65；H，6.02；N，4.18。
實施例343-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 將乙醯氯(2.0g，25.2mmol)加到得自實施例33-(7)的3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(4.5g，7.20mmol)，吡啶(2.6g，32.4mmol)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。在室溫下攪拌3小時之後，向該混合物中加水(40ml)，並進一步攪拌過夜。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-丙酮-乙酸乙酯(3∶1.5∶0.1)]，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(3.2g，4.68mmol，65％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.7°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13323(br，NH)，3600-2400(br，COOH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.936(3H，s)，0.991(3H，s)，1.998(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.0Hz)，2.813(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，2.914(2H，t，J＝7.0Hz)，3.034(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.510(1H，d，J＝13.8Hz)，3.608(3H，s)，3.709(1H，d，J＝10.8Hz)，3.844(1H，d，J＝10.8Hz)，3.887(3H，s)，4.438(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.522(1H，d，J＝13.8Hz)，6.282(1H，s)，6.642(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.52(9H，m)，8.193(1H，br)。
實施例353-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)方法A將10％的鈀碳(0.5g)加到3-(3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(10g，45.2mmol)的乙醇(200ml)溶液中，將該混合物在室溫和氫氣氣氛下進行12小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，並向其中加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(15ml)。蒸出溶劑，並將剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(10.4g，45.3mmol，100％)，其為無色的稜晶。
方法B將10％的鈀碳(2.5g)加到3-(3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(25g，0.113mol)的乙醇(500ml)溶液中，並滴加甲酸(29g，0.622mol)。在室溫下攪拌6小時之後，濾除催化劑，並向濾液中加入4N的氯化氫乙酸乙酯(30ml)溶液。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(24g，0.104mol，92％)，其為無色的稜晶。
熔點124-131℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1726(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.075(3H，t，J＝7.4Hz)，2.643(2H，t，J＝7.4Hz)，2.906(2H，t，J＝7.4Hz)，4.002(2H，q，J＝7.4Hz)，7.16-7.43(4H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例35-(1)的3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.48g，2.11mmol)，三乙胺(0.24g，2.41mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，以及飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.2g，1.73mmol，90％)，其為無色的無定形粉末。
D22-123.1°(c＝0.23，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13314(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.236(3H，t，J＝7.0Hz)，2.024(3H，s)，2.603(2H，t，J＝7.4Hz)，2.811(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，2.927(2H，t，J＝7.4Hz)，2.996(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.538(1H，d，J＝14.2Hz)，3.619(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.873(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.128(2H，q，J＝7.0Hz)，4.410(1H，dd，J＝6.2，7.4Hz)，4.564(1H，d，J＝14.2Hz)，6.301(1H，s)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.39(9H，m)，7.810(1H，br)。
元素分析(C37H43N2O9Cl)計算值C，63.92；H，6.23；N，4.03。實測值C，63.57；H，6.52；N，3.82。
(3)方法C將得自實施例35-(2)的3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.1g，1.58mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。合併萃取液，用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(1.0g，1.66mmol，100％)，其為無色的針狀物。
方法D室溫下，將三乙胺(2.0g，19.6mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(10g，19.2mmol)的乙腈(60ml)溶液中。對該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下，於10分鐘內滴加新戊醯氯(2.5g，21.1mmol)，並在冰冷卻下按原樣攪拌該混合物30分鐘。加入得自實施例35-(1)的3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(5.7g，24.8mmol)，並滴加三乙胺(4.3g，42.2mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，並在60℃下攪拌3小時。加入1N鹽酸(10ml)，並進一步加水，且用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將剩餘物溶解於乙醇(80ml)，並加入1N氫氧化鈉水溶液(40ml)。將其在60℃下攪拌30分鐘，用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(80ml)萃取2次。合併萃取液，用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過乙酸乙酯-己烷(1∶1)的重結晶和乙醇-水(1∶1)的重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(8.5g，13.6mmol.71％)，其為無色的針狀物。
熔點141-144℃[α]D22-153.2°(c＝0.48，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1714，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.654(3H，s)，1.048(3H，s)，2.647(2H，t，J＝7.4Hz)，2.826(1H，dd，J＝5.0，14.6Hz)，2.931(2H，t，J＝7.4Hz)，3.007(1H，dd，J＝7.6，14.6Hz)，3.186(1H，d，J＝12.0Hz)，3.387(1H，d，J＝14.6Hz)，3.610(3H，s)，3.624(1H，d，J＝12.0Hz)，3.890(3H，s)，4.40-4.51(2H，m)，6.183(1H，s)，6.624(1H，d，J＝1.8Hz)，6.93-7.38(9H，m)，7.945(1H，br)。
元素分析(C33H37N2O8Cl)計算值C，63.41；H，5.97；N，4.48。實測值C，63.18；H，6.11；N，4.36。
實施例363-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 將乙醯氯(0.22g，2.80mmol)加到得自實施例35-(3)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.5g，0.800mmol)，吡啶(0.28g，3.60mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.41g，0.615mmol，77％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.9°(c＝0.15，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.948(3H，s)，1.012(3H，s)，2.011(3H，s)，2.644(2H，t，J＝7.6Hz)，2.821(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.919(2H，t，J＝7.6Hz)，3.027(1H，dd，J＝8.0，13.8Hz)，3.534(1H，d，J＝14.2Hz)，3.615(3H，s)，3.735(1H，d，J＝11.0Hz)，3.870(1H，d，J＝11.0Hz)，3.890(3H，s)，4.430(1H，dd，J＝5.4，8.0Hz)，4.550(1H，d，J＝14.2Hz)，6.295(1H，s)，6.647(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92-7.37(9H，m)，8.099(1H，br)。
元素分析(C35H39N2O9Cl·0.5H20)計算值C，62.17；H，5.96；N，4.14。實測值C，62.37；H，5.95；N，4.08。
實施例373-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸 (1)將4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(5g，27.6mmol)，(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦(11g，31.8mmol)和四氫呋喃(50ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。進一步在室溫下攪拌3小時之後，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(15ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[己烷-乙酸乙酯(2∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結晶進行純化，得到3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(5.12g，20.4mmol，75％)，其為無色的粉末。將10％的鈀碳(0.5g)加到所得3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯的乙醇(100ml)溶液中，並將其在室溫下進行5小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(10ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(氨基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(5.07g，19.5mmol，96％)，其為無色的針狀物。
熔點156-161℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1724(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.781(3H，t，J＝7.4Hz)，2.314(2H，t，J＝7.4Hz)，2.545(2H，t，J＝7.4Hz)，3.534(3H，s)，3.713(2H，q，J＝7.4Hz)，6.755(1H，d，J＝8.6Hz)，6.865(1H，d，J＝1.8Hz)，6.945(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.47mg，3.94mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.7g，1.35mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(7ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(7ml)，並將該溶液加到得自實施例37-(1)的3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.39g，1.48mmol)，三乙胺(0.34g，3.38mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯(0.81g，1.12mmol，83％)，其為無色的無定形粉末。
D22-160.0°(c＝0.31，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13344(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.020(3H，s)，1.229(3H，t，J＝7.4Hz)，2.026(3H，s)，2.574(2H，t，J＝7.4Hz)，2.80-2.90(3H，m)，3.027(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，3.545(1H，d，J＝13.8Hz)，3.608(3H，s)，3.720(1H，d，J＝11.4Hz)，3.770(3H，s)，3.870(1H，d，J＝11.4Hz)，3.889(3H，s)，4.113(2H，q，J＝7.4Hz)，4.449(1H，t，J＝6.2Hz)，4.579(1H，d，J＝13.8Hz)，6.292(1H，s)，6.636(1H，s)，6.74-7.33(7H，m)，8.16-8.22(2H，m)。
元素分析(C38H45N2O10Cl)計算值C，62.93；H，6.25；N，3.86。實測值C，62.71；H，6.26；N，3.76。
(3)將得自實施例37-(2)的3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯(0.7g，0.965mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(7ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸(0.61g，0.931mmol，96％)，其為無色的針狀物。
D22-172.8°(c＝0.17，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1732，1712，1657(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.648(3H，s)，1.050(3H，s)，2.625(2H，t，J＝7.4Hz)，2.80-2.92(3H，m)，3.066(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.154(1H，d，J＝12.4Hz)，3.388(1H，d，J＝14.2Hz)，3.603(3H，s)，3.616(1H，d，J＝12.4Hz)，3.777(3H，s)，3.890(3H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.186(1H，s)，6.620(1H，s)，6.75-7.36(7H，m)，8.16-8.22(2H，m)。
元素分析(C34H39N2O9Cl)計算值C，62.33；H，6.00；N，4.28。實測值C，62.09；H，6.11；N，4.02。
實施例383-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸 將乙醯氯(0.13g，1.60mmol)加到得自實施例37-(3)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸(0.3g，0.458mmol)，吡啶(0.16g，2.06mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中。室溫下攪拌2小時之後，向該混合物中加水(3ml)，並進一步在室溫下攪拌3小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯基]丙酸(0.23g，0.330mmol，72％)，其為無色的針狀物。
D22-163.2°(c＝0.15，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1736，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.018(3H，s)，2.024(3H，s)，2.632(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80-2.92(3H，m)，3.032(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.544(1H，d，J＝14.0Hz)，3.608(3H，s)，3.719(1H，d，J＝11.2Hz)，3.769(3H，s)，3.871(1H，d，J＝11.2Hz)，3.888(3H，s)，4.443(1H，t，J＝6.6Hz)，4.577(1H，d，J＝14.0Hz)，6.292(1H，s)，6.638(1H，s)，6.74-7.33(7H，m)，8.19-8.21(2H，m)。
元素分析(C36H41N2O10Cl)計算值C，62.02；H，5.93；N，4.02。實測值C，61.84；H，6.17；N，4.02。
實施例393-[3-[[[(3R 5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(9.8g，60.7mmol)加到2-甲基-3-硝基苯甲酸(10g，55.2mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中。在室溫下攪拌6小時之後，向該混合物中加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(8.7g，30.4mmol)。將該混合物在60℃下攪拌3小時並用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]並經過己烷重結晶進行純化，得到3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(9.7g，38.7mmol，70％)，其為無色的粉末。
IRνmax(KBr)cm-13500-3300(br，OH)，1738，1699(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.233(1/2×3H，t，J＝7.0Hz)，1.346(1/2×3H，t，J＝7.0Hz)，2.549(3H，s)，3.923(1/2×2H，s)，4.186(1/2×2H，q，J＝7.0Hz)，4.291(1/2×3H，t，J＝7.0Hz)，5.275(1/2×1H，s)，7.32-7.88(3H，m)。
元素分析(C12H13NO5)計算值C，57.37；H，5.22；N，5.58。實測值C，57.15；H，5.13；N，5.65。
(2)在0℃下，將硼氫化鈉(1.5g，38.7mmol)加到得自實施例39-(1)的3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(9.7g，38.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，將混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，並用水，1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(3.4g，13.4mmol，35％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.293(3H，t，J＝7.0Hz)，2.427(3H，s)，2.63-2.68(2H，m)，3.558(1H，d，J＝3.4Hz)，4.223(2H，q，J＝7.0Hz)，5.39-5.47(1H，m)，7.368(1H，t，J＝8.0Hz)，7.682(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.809(1H，d，J＝8.0Hz)。
(3)將得自實施例39-(2)的3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(3.4g，13.4mmol)，三乙胺(1.6g，16.1mmol)，甲磺醯氯(1.7g，14.7mmol)和乙酸乙酯(35ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2.2g，14.7mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶進行純化，得到3-(2-甲基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(1.98g，8.42mmol，63％)，其為無色的粉末。
熔點53-55℃IRνmax(KBr)cm-1714(C＝O)，1639(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.355(3H，t，J＝7.0Hz)，2.516(3H，s)，4.296(2H，q，J＝7.0Hz)，6.366(1H，d，J＝15.8Hz)，7.351(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.78(2H，m)，7.970(1H，d，J＝15.8Hz)。
元素分析(C12H13NO4)計算值C，61.27；H，5.57；N，5.95。實測值C，61.09；H，5.44；N，5.93。
(4)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例39-(3)的3-(2-甲基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(1.9g，8.03mmol)的乙醇(50ml)溶液中。進行常壓催化還原，並在室溫下攪拌過夜。濾除催化劑，減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(3ml)。減壓濃縮之後，剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(1.84g，7.55mmol，94％)，其為無色的片狀物。
熔點148-152℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1732(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.051(3H，t，J＝7.2Hz)，2.185(3H，s)，2.555(2H，t，J＝7.4Hz)，2.899(2H，t，J＝7.4Hz)，3.975(2H，q，J＝7.2Hz)，7.11-7.19(3H，m)。
元素分析(C12H18NO2Cl)計算值C，59.13；H，7.44；N，5.75。實測值C，58.84；H，7.31；N，5.58。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例39-(4)的3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.51g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯(1.0g，1.41mmol，73％)，其為無色的無定形粉末。
D22-154.8°(c＝0.28，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13312(NH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.024(3H，s)，1.255(3H，t，J＝7.0Hz)，2.026(3H，s)，2.167(3H，s)，2.541(2H，t，J＝8.0Hz)，2.828(1H，d，J＝5.2，14.0Hz)，2.959(2H，t，J＝8.0Hz)，3.072(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.539(1H，d，J＝13.8Hz)，3.615(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.4Hz)，3.875(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.142(2H，q，J＝7.0Hz)，4.419(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，4.561(1H，d，J＝13.8Hz)，6.297(1H，s)，6.639(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.37(7H，m)，7.56-7.67(2H，m)。
元素分析(C38H45N2O9Cl)計算值C，64.35；H，6.40；N，3.95。實測值C，64.15；H，6.52；N，3.74。
(6)將得自實施例39-(5)的3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸乙酯(1.0g，1.41mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)在60℃下攪拌30分鐘。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.54g，0.845mmol，60％)，其為無色的無定形粉末。
D22-165.1°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1728，1712，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.658(3H，s)，1.050(3H，s)，2.169(3H，s)，2.586(2H，t，J＝7.8Hz)，2.848(1H，d，J＝5.0，14.2Hz)，2.971(2H，t，J＝7.8Hz)，3.084(1H，dd，J＝4.2，14.2Hz)，3.184(1H，d，J＝12.0Hz)，3.388(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.628(1H，d，J＝12.0Hz)，3.892(3H，s)，4.23-4.50(2H，m)，6.198(1H，s)，6.623(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.40(7H，m)，7.51-7.65(2H，m)。
元素分析(C34H39N2O8Cl)計算值C，63.01；H，6.22；N，4.32。實測值C，63.14；H，6.33；N，4.31。
實施例403-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸 將乙醯氯(0.10g，1.31mmol)加到得自實施例39-(6)的3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.24g，0.376mmol)，吡啶(0.13g，1.69mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物進一步在室溫下攪拌1小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.18g，0.264mmol，70％)，其為無色的無定形粉末。
D22-141.1°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.018(3H，s)，2.022(3H，s)，2.156(3H，s)，2.590(2H，t，J＝7.9Hz)，2.838(1H，d，J＝4.4，14.4Hz)，2.967(2H，t，J＝7.9Hz)，3.076(1H，dd，J＝8.0，14.4Hz)，3.538(1H，d，J＝14.2Hz)，3.613(3H，s)，3.725(1H，d，J＝11.4Hz)，3.614(3H，s)，3.879(1H，d，J＝11.4Hz)，3.890(3H，s)，4.425(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，4.559(1H，d，J＝14.2Hz)，6.297(1H，s)，6.643(1H，s)，6.96-7.32(7H，m)，7.54-7.76(2H，m)。
元素分析(C36H41N2O9Cl)計算值C，63.48；H，6.07；N，4.11。實測值C，63.16；H，6.40；N，3.75。
實施例413-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(4.9g，30.4mmol)加到2-甲基-5-硝基苯甲酸(5g，27.6mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時之後，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(4.4g，15.2mmol)。將該混合物在60℃攪拌1.5小時，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應溶液，並用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(4∶1)]，得到3-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.4g，21.5mmol，78％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13100-2600(br，OH)，1741，1699(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.264(3/5×3H，t，J＝7.0Hz)，1.354(2/5×3H，t，J＝7.0Hz)，2.572(2/5×3H，s)，2.647(3/5×3H，s)，4.017(3/5×2H，s)，4.213(3/5×2H，q，J＝7.0Hz)，4.297(2/5×2H，q，J＝7.0Hz)，5.361(2/5×1H，s)，7.38-8.52(3H，m)。
(2)在-78℃下，將硼氫化鈉(0.98g，25.8mmol)加到得自實施例41-(1)的3-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.4g，21.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中，在-78℃下攪拌30分鐘之後，加入1N鹽酸(30ml)。將該混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到3-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(4.7g，18.6mmol，86％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.299(3H，t，J＝7.2Hz)，2.433(3H，s)，2.680(2H，d，J＝6.2Hz)，3.602(1H，d，J＝3.2Hz)，4.231(2H，q，J＝7.2Hz)，5.371(1H，dt，J＝3.2，6.2Hz)，7.306(1H，d，J＝8.4Hz)，8.043(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.241(1H，d，J＝2.6Hz)。
(3)將得自實施例41-(2)的3-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(4.5g，17.8mmol)，三乙胺(2.2g，21.4mmol)，甲磺醯氯(2.2g，19.6mmol)和乙酸乙酯(50ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(3.9g，19.6mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(40ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(3.1g，13.2mmol，74％)，其為無色的稜晶。
熔點93-95℃IRνmax(KBr)cm-11716，1705(C＝O)，1635(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.361(3H，t，J＝7.2Hz)，2.535(3H，s)，4.301(2H，q，J＝7.2Hz)，6.502(1H，d，J＝15.8Hz)，7.381(1H，d，J＝8.4Hz)，7.917(1H，d，J＝15.8Hz)，8.114(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.401(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C12H13NO4·0.2H2O)計算值C，60.35；H，5.65；N，5.86。實測值C，60.42；H，5.49；N，5.77。
(4)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例41-(3)的3-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(2.9g，12.3mmol)的乙醇(60ml)溶液中。將該懸浮液在室溫下進行4小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-Et2O(1∶1)洗滌，得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.7g，11.1mmol，90％)，其為無色的稜晶。
熔點135-142℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1720(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.037(3H，t，J＝7.2Hz)，2.198(3H，s)，2.551(2H，t，J＝7.4Hz)，2.846(2H，t，J＝7.4Hz)，3.969(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99-7.22(3H，m)。
元素分析(C12H18NO2Cl·0.1H2O)計算值C，58.70；H，7.47；N，5.70。實測值C，58.61；H，7.59；N，5.62。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例41-(4)的3-(5-氨基-2-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.51g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲基苯基]丙酸乙酯(1.2g，1.69mmol，88％)，其為無色的無定形粉末。
D22-135.3°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13327(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.251(3H，t，J＝7.2Hz)，2.024(3H，s)，2.275(3H，s)，2.550(2H，t，J＝8.8Hz)，2.798(1H，d，J＝5.8，13.8Hz)，2.909(2H，t，J＝8.8Hz)，2.982(1H，dd，J＝7.0，13.8Hz)，3.535(1H，d，J＝14.0Hz)，3.618(3H，s)，3.730(1H，d，J＝11.0Hz)，3.869(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.143(2H，q，J＝7.2Hz)，4.411(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.560(1H，d，J＝14.0Hz)，6.296(1H，s)，6.639(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.33(8H，m)，7.56-7.67(1H，m)。
元素分析(C38H45N2O9Cl)計算值C，64.35；H，6.40；N，3.95。實測值C，64.03；H，6.50；N，3.78。
(6)將得自實施例41-(5)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲基苯基]丙酸乙酯(1.1g，1.55mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)，得到3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.62g，0.970mmol，63％)，其為無色的針狀物。
D22-149.1°(c＝0.14，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1716，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.044(3H，s)，2.265(3H，s)，2.599(2H，t，J＝7.8Hz)，2.811(1H，d，J＝5.4，14.2Hz)，2.914(2H，t，J＝7.8Hz)，2.998(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.187(1H，d，J＝11.8Hz)，3.383(1H，d，J＝14.6Hz)，3.606(3H，s)，3.623(1H，d，J＝11.8Hz)，3.888(3H，s)，4.39-4.50(2H，m)，6.174(1H，s)，6.620(1H，d，J＝2.0Hz)，6.965-7.40(8H，m)，7.912(1H，br)。
元素分析(C34H39N2O8Cl·0.7H2O)計算值C，62.66；H，6.25；N，4.30。實測值C，62.66；H，6.58；N，4.05。
實施例423-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸 將乙醯氯(0.13g，1.64mmol)加到得自實施例41-(6)的3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.3g，0.469mmol)，吡啶(0.17g，2.11mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌1小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯基]丙酸(0.33g，0.484mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-132.9°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.011(3H，s)，2.006(3H，s)，2.260(3H，s)，2.584(2H，t，J＝7.2Hz)，2.811(1H，d，J＝5.4，14.0Hz)，2.894(2H，t，J＝7.2Hz)，3.028(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.531(1H，d，J＝14.0Hz)，3.614(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.866(1H，d，J＝11.4Hz)，3.886(3H，s)，4.434(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.541(1H，d，J＝14.0Hz)，6.288(1H，s)，6.637(1H，s)6.97-7.33(8H，m)，8.079(1H，br)。
元素分析(C36H41N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，62.65；H，6.13；N，4.06。實測值C，62.60；H，6.16；N，3.81。
實施例433-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸 (1)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.43g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50g，0.749mmol，39％)，其為無色的無定形粉末。
D22-134.3°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-3200(br，NH)，1724，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.960(3H，s)，1.020(3H，s)，2.028(3H，s)，2.414(3H，s)，2.843(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.100(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.540(1H，d，J＝14.2Hz)，3.618(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.873(1H，d，J＝11.0Hz)，3.890(6H，s)，4.383(1H，dd，J＝5.0，7.6Hz)，4.565(1H，d，J＝14.2Hz)，6.297(1H，s)，6.650(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.38(6H，m)，7.625(1H，d，J＝8.0Hz)，7.865(1H，br)，7.938(1H，d，J＝7.8Hz)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，62.73；H，5.94；N，4.16。
(2)將得自實施例43-(1)的3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(0.4g，0.60mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(4ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯重結晶，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸(0.16mg，0.262mmol，44％)，其為無色的稜晶。
熔點165-168℃[α]D22-149.6°(c＝0.21，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.663(3H，s)，1.057(3H，s)，2.491(3H，s)，2.874(1H，dd，J＝5.2，14.4Hz)，3.131(1H，dd，J＝8.4，14.4Hz)，3.199(1H，d，J＝11.4Hz)，3.399(1H，d，J＝14.2Hz)，3.615(3H，s)，3.639(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.203(1H，s)，6.635(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.36(6H，m)，7.77-7.93(3H，m)。
元素分析(C32H35N2O8Cl·0.2H2O)計算值C，62.53；H，5.80；N，4.56。實測值C，62.45；H，5.89；N，4.35。
實施例443-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸 將乙醯氯(36mg，0.458mmol)加到得自實施例43-(2)的3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸(80mg，0.131mmol)，吡啶(47mg，0.589mmol)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸(85mg，0.130mmol，99％)，其為無色的粉末。
熔點139-142℃[α]D22-143.2°(c＝0.17，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1728，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.967(3H，s)，1.024(3H，s)，2.027(3H，s)，2.474(3H，s)，2.868(1H，dd，J＝5.2，14.8Hz)，3.121(1H，dd，J＝7.6，14.8Hz)，3.551(1H，d，J＝14.2Hz)，3.621(3H，s)，3.728(1H，d，J＝11.2Hz)，3.881(1H，d，J＝11.2Hz)，3.894(3H，s)，4.422(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，4.576(1H，d，J＝14.2Hz)，6.308(1H，s)，6.656(1H，s)，6.97-7.38(6H，m)，7.790(1H，d，J＝7.4Hz)，7.979(1H，s)，7.967(1H，d，J＝7.4Hz)。
元素分析(C34H37N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.68；H，5.78；N，4.23。實測值C，61.85；H，5.87；N，4.03。
實施例453-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸 (1)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.43g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯(0.99g，1.48mmol，77％)，其為無色的無定形粉末。
D22-134.5°(c＝0.18，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13317(NH)，1722，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.022(3H，s)，2.024(3H，s)，2.269(3H，s)，2.851(1H，dd，J＝4.4，13.6Hz)，3.076(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)，3.543(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.724(1H，d，J＝11.0Hz)，3.880(1H，d，J＝11.0Hz)，3.885(3H，s)，3.894(3H，s)，4.419(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，4.566(1H，d，J＝14.4Hz)，6.302(1H，s)，6.655(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.38(6H，m)，7.746(1H，d，J＝8.4Hz)，7.795(1H，s)，8.480(1H，s)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，63.05；H，5.94；N，4.05。
(2)將得自實施例45-(1)的3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯(0.89g，1.33mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸(0.62g，1.01mmol，76％)，其為無色的稜晶。
熔點172-173℃[α]D22-148.2°(c＝0.29，甲醇)
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.661(3H，s)，1.053(3H，s)，2.300(3H，s)，2.876(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，3.103(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.184(1H，d，J＝11.0Hz)，3.401(1H，d，J＝14.2Hz)，3.615(3H，s)，3.636(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.44-4.52(2H，m)，6.207(1H，s)，6.632(1H，s)，6.99-7.35(6H，m)，7.703(1H，s)，7.803(1H，d，J＝7.4Hz)，8.464(1H，s)。
實施例463-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸 將乙醯氯(0.13g，1.72mmol)加到得自實施例45-(2)的3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸(0.3g，0.491mmol)，吡啶(0.17g，2.21mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯甲酸(0.28g，0.429mmol，87％)，其為無色的無定形粉末。
D22-132.7°(c＝0.19，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1724，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.022(3H，s)，2.026(3H，s)，2.288(3H，s)，2.866(1H，dd，J＝4.6，15.4Hz)，3.096(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.548(1H，d，J＝13.8Hz)，3.617(3H，s)，3.727(1H，d，J＝11.6Hz)，3.884(1H，d，J＝11.6Hz)，3.890(3H，s)，4.438(1H，dd，J＝4.6，7.0Hz)，4.572(1H，d，J＝13.8Hz)，6.304(1H，s)，6.659(1H，s)，6.97-7.33(6H，m)，7.789(1H，d，J＝7.8Hz)，7.868(1H，s)，8.493(1H，s)。
元素分析(C34H37N2O9Cl·H2O)計算值C，60.85；H，5.86；N，4.17。實測值C，60.94；H，5.88；N，3.92。
實施例474-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯甲酸 (1)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到4-氨基-3-甲基苯甲酸苄酯鹽酸鹽(0.59g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-3-甲基苯甲酸苄酯(0.89g，1.20mmol，62％)，其為無色的無定形粉末。
D22-105.3°(c＝0.12，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13360(NH)，1714，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.015(3H，s)，2.017(3H，s)，2.244(3H，s)，2.841(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，3.089(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.540(1H，d，J＝14.2Hz)，3.616(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.882(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.380(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，4.564(1H，d，J＝14.2Hz)，5.343(2H，s)，6.303(1H，s)，6.658(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.43(11H，m)，7.88-8.21(3H，m)。
元素分析(C41H43N2O9Cl)計算值C，66.26；H，5.83；N，3.77。實測值C，66.04；H，5.84；N，3.79。
(2)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例47-(1)的4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-3-甲基苯甲酸苄酯(0.8g，1.08mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並使其進行3小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並蒸出溶劑，得到4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(0.69g，1.06mmol，98％)，其為無色的無定形粉末。
D22-135.7°(c＝0.23，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1730，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.018(3H，s)，2.020(3H，s)，2.264(3H，s)，2.861(1H，dd，J＝4.4，14.0Hz)，3.112(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.547(1H，d，J＝14.4Hz)，3.618(3H，s)，3.721(1H，d，J＝11.2Hz)，3.887(1H，d，J＝11.2Hz)，3.896(3H，s)，4.391(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz)，4.570(1H，d，J＝14.4Hz)，6.306(1H，s)，6.659(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.35(6H，m)，7.80-8.25(3H，m)。
元素分析(C34H37N2O9Cl)計算值C，62.53；H，5.71；N，4.29。實測值C，63.27；H，5.75；N，4.04。
實施例484-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-3-甲基苯甲酸 將得自實施例47-(2)的4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(0.3g，0.459mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶3)重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-3-甲基苯甲酸(0.17g，0.278mmol，61％)，其為無色的稜晶。
熔點275-276℃[α]D22-143.1°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1685，1635(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.676(3H，s)，1.042(3H，s)，2.267(3H，s)，2.898(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz)，3.099(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.152(1H，d，J＝13.2Hz)，3.422(1H，d，J＝14.6Hz)，3.599(1H，d，J＝13.2Hz)，3.606(3H，s)，3.898(3H，s)，4.42-4.51(2H，m)，6.203(1H，s)，6.621(1H，s)，6.97-7.37(6H，m)，7.87-8.24(3H，m)。
元素分析(C32H35N2O8Cl)計算值C，62.90；H，5.77；N，4.58。實測值C，62.88；H，5.66；N，4.45。
實施例493-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸 (1)將4-羥基-3-硝基苯甲醛(2g，12.0mmol)，碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)，碘乙烷(2.4g，15.6mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在50℃下攪拌5小時。將該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到4-乙氧基-3-硝基苯甲醛(2.48g，12.7mmol，100％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11699(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.528(3H，t，J＝7.4Hz)，4.302(2H，q，J＝7.4Hz)，7.213(1H，d，J＝8.8Hz)，8.066(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.330(1H，d，J＝2.2Hz)，9.932(1H，s)。
(2)將得自實施例49-(1)的4-乙氧基-3-硝基苯甲醛(2.48g，12.7mmol)，(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦(4.8g，13.7mmol)和四氫呋喃(30ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。在室溫下攪拌3小時之後，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(15ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[己烷-乙酸乙酯(2∶1)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結晶進行純化，得到3-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(3.18g，12.0mmol，94％)，其為黃色的稜晶。
熔點90-92℃IRνmax(KBr)cm-1709(C＝O)，1637(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.337(3H，t，J＝7.0Hz)，1.491(3H，t，J＝7.0Hz)，4.17-4.32(4H，m)，6.379(1H，d，J＝16.0Hz)，7.082(1H，d，J＝8.8Hz)，7.603(1H，d，J＝16.0Hz)，7.657(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.988(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C13H15NO5)計算值C，58.86；H，5.70；N，5.28。實測值C，58.90；H，5.74；N，5.18。
(3)將10％的鈀碳(0.3g)加到得自實施例49-(2)的3-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(2.9g，10.9mmol)的乙醇(60ml)溶液中，並使其在室溫下進行5小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(3ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.5g，9.13mmol，84％)，其為無色的針狀物。
熔點158-161℃IRνmax(KBr)cm-13100-2400(br，NH+)，1724(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.783(3H，t，J＝7.0Hz)，1.025(3H，t，J＝7.0Hz)，2.323(2H，t，J＝6.2Hz)，2.550(2H，t，J＝6.2Hz)，3.719(2H，q，J＝7.0Hz)，3.813(2H，q，J＝7.0Hz)，6.749(1H，d，J＝8.4Hz)，6.870(1H，d，J＝2.2Hz)，6.936(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)。
元素分析(C13H20NO3Cl)計算值C，57.04；H，7.36；N，5.12。實測值C，56.97；H，7.27；N，5.10。
(4)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(O.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例49-(3)的3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.58g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸乙酯(0.7g，0.947mmol，49％)，其為無色的無定形粉末。
D22-143.8°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.024(3H，s)，1.227(3H，t，J＝7.4Hz)，1.368(3H，t，J＝7.4Hz)，2.024(3H，s)，2.570(2H，t，J＝7.8Hz)，2.80-2.91(3H，m)，3.044(1H，dd，J＝7.4，15.0Hz)，3.544(1H，d，J＝14.0Hz)，3.606(3H，s)，3.728(1H，d，J＝11.0Hz)，3.865(1H，d，J＝11.0Hz)，3.885(3H，s)，4.00-4.16(4H，m)，4.458(1H，t，J＝7.4Hz)，4.577(1H，d，J＝14.0Hz)，6.286(1H，s)，6.629(1H，d，J＝2.0Hz)，6.72-7.33(7H，m)，8.15-8.21(2H，m)。
元素分析(C39H47N2O10Cl)計算值C，63.36；H，6.41；N，3.79。實測值C，63.00；H，6.59；N，3.67。
(5)將得自實施例49-(4)的3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸乙酯(0.6g，0.812mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯∶己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸(0.51g，0.762mmol，94％)，其為無色的稜晶。
mp151-153℃[α]D22-145.8°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1730，1714，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.055(3H，s)，1.388(3H，t，J＝7.0Hz)，2.624(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-2.90(3H，m)，3.097(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.164(1H，d，J＝12.0Hz)，3.392(1H，d，J＝14.6Hz)，3.610(3H，s)，3.644(1H，d，J＝12.0Hz)，3.890(3H，s)，4.040(2H，q，J＝7.0Hz)，4.459(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.489(1H，d，J＝14.6Hz)，6.185(1H，s)，6.613(1H，s)，6.74-7.36(7H，m)，8.18-8.20(2H，m)。
元素分析(C35H41N2O9Cl·C4H8O2)計算值C，61.86；H，6.52；N，3.70。實測值C，61.81；H，6.43；N，3.70。
實施例503-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸 將乙醯氯(86mg，1.10mmol)加到得自實施例49-(5)的3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸(0.21g，0.314mmol)，吡啶(0.11g，1.41mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌2小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-乙氧基苯基]丙酸(175mg，0.246mmol，78％)，其為無色的針狀物。
熔點175-176℃[α]D22-158.3°(c＝0.31，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1734，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.024(3H，s)，1.368(3H，t，J＝7.0Hz)，2.027(3H，s)，2.628(2H，t，J＝8.0Hz)，2.81-2.91(3H，m)，3.051(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.548(1H，d，J＝13.8Hz)，3.606(3H，s)，3.730(1H，d，J＝11.4Hz)，3.870(1H，d，J＝11.4Hz)，3.885(3H，s)，4.025(2H，q，J＝7.0Hz)，4.458(1H，t，J＝7.0Hz)，4.580(1H，d，J＝13.8Hz)，6.290(1H，s)，6.630(1H，s)，6.73-7.33(7H，m)，8.17-8.22(2H，m)。
元素分析(C37H43N2O10Cl)計算值C，62.49；H，6.09；N，3.94。實測值C，62.31；H，5.93；N，3.80。
實施例51
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸 (1)將4-羥基-3-硝基苯甲醛(2g，12.0mmol)，碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)，2-溴丙烷(2.3g，18.0mmol)，碘化鈉(3.0g，20.0mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在50℃下攪拌過夜。該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到4-異丙氧基-3-硝基苯甲醛(1.2g，5.74mmol，48％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-1699(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.456(6H，d，J＝6.2 Hz)，4.73-4.92(1H，m)，7.207(1H，d，J＝8.8Hz)，8.045(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.292(1H，d，J＝2.2Hz)，9.918(1H，s)。
(2)將得自實施例51-(1)的4-異丙氧基-3-硝基苯甲醛(1.2g，5.74mmol)，(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦(2.2g，6.19mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。在室溫下進一步攪拌3小時之後，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(10ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-(4-異丙氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(1.63g，5.84mmol，100％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11712(C＝O)，1639(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.339(3H，t，J＝7.0Hz)，1.419(6H，d，J＝6.2Hz)，4.269(2H，q，J＝7.0Hz)，4.64-4.82(1H，m)，6.373(1H，d，J＝15.6Hz)，7.087(1H，d，J＝9.2Hz)，7.603(1H，d，J＝15.6Hz)，7.642(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.949(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C14H17NO5)計算值C，60.21；H，6.14；N，5.02。實測值C，59，89；H，6，05；N，4.98。
(3)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例51-(2)的3-(4-異丙氧基-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(1.4g，5.12mmol)的乙醇(40ml)溶液中。使該混合物在室溫下進行5小時的常壓催化還原，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並向其中加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(3ml)。蒸出溶劑，剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(3-氨基-4-異丙氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(1.1g，3.82mmol，75％)，其為無色的稜晶。
熔點115-122℃IRνmax(KBr)cm-13100-2400(br，NH+)，1724(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.993(3H，t，J＝7.0Hz)，1.179(6H，d，J＝6.2Hz)，2.529(2H，t，J＝7.2Hz)，2.756(2H，t，J＝7.2Hz)，3.929(2H，q，J＝7.0Hz)，4.52-4.61(1H，m)，6.987(1H，d，J＝8.8Hz)，7.080(1H，d，J＝1.8Hz)，7.133(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)。
(4)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例51-(3)的3-(3-氨基-4-異丙氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.61g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(3∶2)]，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸乙酯(0.76g，1.01mmol，53％)，其為無色的無定形粉末。
D22-131.6°＝(c＝0.50，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.024(3H，s)，1.222(3H，t，J＝7.0Hz)，1.305(3H，d，J＝6.4Hz)，1.346(3H，d，J＝6.4Hz)，2.026(3H，s)，2.570(2H，t，J＝7.4Hz)，2.78-2.90(3H，m)，3.074(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.543(1H，d，J＝14.6Hz)，3.599(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.0Hz)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.879(3H，s)，4.109(2H，q，J＝7.4Hz)，4.43-4.61(3H，m)，6.2796(1H，s)，6.632(1H，s)，6.74-7.33(7H，m)，8.15-8.21(2H，m)。
元素分析(C40H49N2O10Cl·0.5H2O)計算值C，63.03；H，6.61；N，3.67。實測值C，63，11；H，6,63；N，3.56。
(5)將得自實施例51-(4)的3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸乙酯(0.66g，0.876mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸(0.51g，0.74mmol，85％)，其為無色的稜晶。
熔點133-136℃[α]D22-118.5°＝(c＝0.21，甲醇)。
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1716，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.646(3H，s)，1.053(3H，s)，1.325(3H，d，J＝6.2Hz)，1.357(3H，d，J＝6.2Hz)，2.628(2H，t，J＝8.0Hz)，2.780-2.92(3H，m)，3.132(1H，dd，J＝7.2，14.0Hz)，3.167(1H，d，J＝11.8Hz)，3.388(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(3H，s)，3.650(1H，d，J＝11.8Hz)，3.888(3H，s)，4.45-4.59(3H，m)，6.178(1H，s)，6.625(1H，s)，6.76-7.36(7H，m)，8.18-8.20(2H，m)。
元素分析(C36H43N2O9Cl·H2O)計算值C，61.66；H，6.47；N，4.00。實測值C，61，93；H，6，52；N，3.63。
實施例523-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸 將乙醯氯(80mg，1.02mmol)加到得自實施例51-(5)的3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸(0.20g，0.293mmol)，吡啶(0.10g，1.32mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌2小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4.1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-異丙氧基苯基]丙酸(155mg，0.214mmol，73％)，其為無色的針狀物。
熔點101-103℃[α]D22-122.3°(c＝0.19，甲醇)。
IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.027(3H，s)，1.310(3H，d，J＝5.8Hz)，1.352(3H，d，J＝5.8Hz)，2.031(3H，s)，2.630(2H，t，J＝7.8Hz)，2.79-2.91(3H，m)，3.084(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.549(1H，d，J＝14.4Hz)，3.605(3H，s)，3.733(1H，d，J＝11.0Hz)，3.871(1H，d，J＝11.0Hz)，3.885(3H，s)，4.43-4.62(3H，m)，6.283(1H，s)，6.634(1H，s)，6.75-7.33(7H，m)，8.17-8.22(2H，m)。
元素分析(C38H45N2O10Cl)計算值C，62.93；H，6.25；N，3.86。實測值C，63，32；H，6，56；N，3.63。
實施例533-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸 (1)將碘甲烷(3.0g)和碳酸鉀(2.7g)加到4-氟-3-硝基苯甲酸(3.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應溶液通過加入乙酸乙酯(100ml)進行稀釋，用1N鹽酸洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將剩餘物溶解於甲醇(100ml)，並加入10％的鈀碳(0.5g)，且在氫氣氣氛下攪拌4小時。過濾反應溶液，並在減壓下濃縮濾液。在室溫和攪拌下，於10分鐘內，將剩餘物的四氫呋喃溶液(10ml)滴加到氫化鋁鋰(1.2g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。將反應溶液加熱回流1小時，用冰冷卻，並用水(1.2ml)和1N氫氧化鈉(3.6ml)使之中止。濾除不溶物，並在減壓下濃縮濾液。將無水三氟乙酸(3.3g)加到剩餘物的乙酸乙酯(40ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加到反應溶液中，分離出有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑，剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到4-氟-3-三氟乙醯基氨基苄醇(2.5g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ4.690(2H，s)，7.12-7.35(2H，m)，8.05-8.35(2H，m)。
(2)將二氧化錳(4.0g)加到得自實施例53-(1)的4-氟-3-三氟乙醯基氨基苄醇(2.5g)的四氫呋喃(40ml)溶液中，將該混合物在室溫下攪拌20小時。過濾反應溶液，並在減壓下濃縮。剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4-氟-3-三氟乙醯基氨基苯甲醛(1.6g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23-7.42(1H，m)，7.75-7.86(1H，m)，8.05-8.35(1H，m)，8.818(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，9.988(1H，s)。
(3)將氫化鈉(0.28g，60％)加到得自實施例53-(2)的4-氟-3-三氟乙醯基氨基苯甲醛(1.4g)和二乙磷醯基乙酸乙酯(1.6g)的四氫呋喃(40ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌2小時。反應溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用5％硫酸氫鉀水溶液，以及飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到4-氟-3-三氟乙醯基氨基肉桂酸乙酯(1.3g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.324(3H，t，J＝7.2Hz)，4.271(2H，q，J＝7.2Hz)，6.424(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14-7.45(2H，m)，7.634(1H，d，J＝15.8Hz)，7.95-8.25(1H，dd，J＝2.2，7.5Hz)。
(4)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例53-(3)的4-氟-3-三氟乙醯基氨基肉桂酸乙酯(1.2g)的乙醇(20ml)溶液中，並將該混合物在氫氣流中攪拌90分鐘。過濾反應溶液，並在減壓下濃縮濾液。剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-(4-氟-3-三氟乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(1.15g)，其為無色的油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.239(3H，t，J＝7.2Hz)，2.615(2H，t，J＝7.2Hz)，2.952(2H，t，J＝7.8Hz)，4.130(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95-7.15(2H，m)，7.95-8.25(2H，m)。
(5)方法A將硼氫化鈉(0.4g)加到得自實施例53-(4)的3-(4-氟-3-三氟乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(1.15g)的乙醇(20ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。濃縮反應溶液，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，並將10％的鹽酸(甲醇溶液)加到所得的無色有狀物(0.9g)中，以將其轉化成鹽酸鹽，得到3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸乙酯(0.83g)，其為無色的結晶。
方法B在冰冷卻下，將1M的硼烷-四氫呋喃溶液(67ml，67mmol)滴加到4-氟-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，並將該混合物在70℃下攪拌2小時。在冰冷卻下，將水(10ml)加到反應溶液中，以停止該反應，並蒸出溶劑。向剩餘物中加水(100ml)，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。萃取液用1N鹽酸和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸出溶劑。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯＝4∶1，然後2∶1]，得到4-氟-3-硝基苄醇(4.5g，97％)，其為無色的油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05(1H，t，J＝5.6Hz)，4.78(2H，d，J＝5.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝10.6，8.8Hz)，7.60-7.75(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)。
將吡啶-三氧化硫複合物(4.65g，29.2mmol)在二甲亞碸(12ml)中的懸浮液加到上面得到的4-氟-3-硝基苄醇(1.0g，5.84mmol)與三乙胺(4.07ml，29.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，將反應溶液用乙醚(150ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀和水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸出溶劑。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(5∶1)]，得到4-氟-3-硝基苯甲醛(0.86g，87％)，其為無色的結晶。
熔點37-38℃1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，t，J＝9.4Hz)，8.10-8.30(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝7.4，2.2Hz)，10.05(1H，s)。
將上面得到的4-氟-3-硝基苯甲醛(9.4g，66.8mmol)，(乙氧羰基亞甲基)三苯基膦(2.2g，21.4mmol)和四氫呋喃(100ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。在室溫下進一步攪拌3小時之後，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(80ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-(4-氟-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(10.0g，41.6mmol，62％)，其為黃色的針狀物。
熔點115-117℃IRνmax(KBr)cm-1709(C＝O)，1637(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.337(3H，t，J＝7.0Hz)，1.491(3H，t，J＝7.0Hz)，4.17-4.32(4H，m)，6.379(1H，d，J＝16.0Hz)，7.082(1H，d，J＝8.8Hz)，7.603(1H，d，J＝16.0Hz)，7.657(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.988(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C11H10NO4F)計算值C，55.23；H，4.21N，5.86。實測值C，55.29；H，4.15；N，5.67。
將10％的鈀碳(0.5g)加到上面得到的3-(4-氟-3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(5g，20.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中，使該混合物在室溫下進行4小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(7ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)洗滌，得到3-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4.8g，19.4mmol，93％)，其為無色的粉末。
熔點105-115℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1730(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.031(3H，t，J＝7.2Hz)，2.579(2H，t，J＝6.6Hz)，2.822(2H，t，J＝6.6Hz)，3.960(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08-7.23(3H，m)。
元素分析(C11H15NO2ClF)計算值C，53.34；H，6.10N，5.65。實測值C，53.27；H，5.93；N，5.58。
(6)將亞硫醯氯(13.7g)和N，N-二甲基甲醯胺(0.2ml)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(20g)的四氫呋喃(200ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液並將剩餘物溶解於四氫呋喃(100ml)。在室溫和攪拌下，於30分鐘內，將該溶液滴加到得自實施例53-(5)的3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(10.5g)，三乙胺(10.7g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中。反應溶液攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，依次用5％硫酸氫鉀，飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑，剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-7-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸乙酯(24.3g，91％)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.024(3H，s)，1.227(3H，t，J＝7.0Hz)，2.026(3H，s)，2.580(2H，t，J＝7.8Hz)，2.77-2.97(3H，m)，3.060(1H，dd，J＝7.0，16.3Hz)，3.548(1H，d，J＝14.0Hz)，3.621(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.6Hz)，3.868(1H，d，J＝11.6Hz)，3.892(3H，s)，4.115(2H，q，J＝7.0Hz)，4.409(1H，dd，J＝5.6，6.8Hz)，4.584(1H，d，J＝14.0Hz)，6.295(1H，s)，6.653(1H，d，J＝1.6Hz)，6.83-7.42(7H，m)，7.95-8.05(1H，m)，8.138(1H，d，J＝2.2Hz)。
(7)將1N氫氧化鈉(80ml)加到得自實施例53-(6)的3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-7-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸乙酯(24.3g)的乙醇(160ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌1.5小時。冷卻反應溶液，加水(50ml)，並用乙醚(30ml)萃取該混合物。將1N鹽酸加到水層中進行中和，並用乙酸乙酯萃取水層，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑，剩餘物經乙醇-水(2∶1)重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸(15.7g，70％)，其為無色的稜晶。
熔點151-152℃1H-NMR(CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.07(3H，s)，2.57-2.72(2H，m)，2.78-3.25(5H，m)，3.398(1H，d，J＝14.2Hz)，3.615(3H，s)，3.628(1H，d，J＝11.4Hz)，4.38-4.55(2H，m)，6.195(1H，s)，6.638(1H，d，J＝1.8Hz)，6.83-7.45(7H，m)，7.92-8.15(2H，m)。
元素分析(C33H36N2O8ClF)計算值C，61.63；H，5.64；N，4.36。實測值C，61.72；H，5.79；N，4.13。
實施例543-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸 將乙醯氯(0.13g)和吡啶(0.16g)加到得自實施例53-(7)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸(0.3g)的乙酸乙酯(6ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加水(8ml)，並將該混合物進一步攪拌3小時。反應溶液用1N鹽酸洗滌，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-氟苯基]丙酸(0.21g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.020(3H，s)，2.023(3H，s)，2.638(2H，t，J＝7.4Hz)，2.75-2.96(3H，m)，3.066(1H，dd，J＝7.4，14.7Hz)，3.546(1H，d，J＝14.0Hz)，3.619(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.0Hz)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.890(3H，s)，4.408(1H，dd，J＝5.6，7.3Hz)，4.581(1H，d，J＝14.0Hz)，6.294(1H，s)，6.653(1H，d，J＝1.6Hz)，6.83-7.45(8H，m)，7.95-8.18(2H，m)。
實施例553-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲基苯基]丙酸 (1)將4-甲基-3-硝基苯甲酸(2.0g)和N-甲基嗎啉(1.34g)的四氫呋喃(30ml)溶液冷卻至-10℃，並向其中加入氯甲酸乙酯(1.44g)和硼氫化鈉(1.6g)。然後，滴加甲醇(16ml)。將反應溶液在室溫下攪拌40分鐘，加水(100ml)，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物用矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然後1∶1)，將二氧化錳(2.0g)加到所得油狀物(1.5g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌20小時。過濾反應溶液，濃縮濾液，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.5g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.708(3H，s)，7.554(1H，d，J＝7.6Hz)，8.031(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.462(1H，d，J＝1.6Hz)，10.046(1H，s)。
(2)將氫化鈉(0.15g，60％)加到得自實施例55-(1)的4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.5g)和二乙磷醯基乙酸乙酯(0.8g)的四氫呋喃(15ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌90分鐘。向反應溶液中加入1N鹽酸以使其中止，並將其用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4-甲基-3-硝基肉桂酸乙酯(0.55g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.340(3H，t，J＝7.2Hz)，2.629(3H，s)，4.283(2H，q，J＝7.2Hz)，6.495(1H，d，J＝16.0Hz)，7.33 1(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.73(2H，m)，8.124(1H，d，J＝1.8Hz)。
(3)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例55-(2)的4-甲基-3-硝基肉桂酸乙酯(0.5g)的乙醇(15ml)溶液中，並將該混合物在氫氣流中攪拌3.5小時。過濾反應溶液，並向濾液中加入鹽酸(4N的乙酸乙酯溶液)，得到結晶的3-(3-氨基-4-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.52g)。
1H-NMR(D2O)δ1.231(3H，t，J＝7.4Hz)，2.555(3H，s)，2.599(2H，t，J＝8.0Hz)，2.943(2H，t，J＝8.0Hz)，4.108(2H，q，J＝7.4Hz)，7.12-7.28(2H，m)，7.436(1H，s)。
(4)將亞硫醯氯(0.66g)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.9g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應溶液，加入甲苯(20ml)，並再次濃縮。在室溫和攪拌下，於5分鐘內，將剩餘物的四氫呋喃(15ml)溶液滴加到得自實施例55-(3)的3-(3-氨基-4-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.5g)，三乙胺(0.88ml)和四氫呋喃(15ml)的溶液中。將反應溶液攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(80ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並蒸出溶劑。剩餘物通過矽膠色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-3∶2)，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1.1g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.022(3H，s)，1.231(3H，t，J＝7.0Hz)，2.204(3H，s)，2.183(3H，s)，2.584(2H，t，J＝7.6Hz)，2.71-2.97(3H，m)，3.073(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.537(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.4Hz)，3.868(1H，d，J＝11.4Hz)，3.890(3H，s)，4.117(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33-4.48(1H，m)，4.563(1H，d，J＝14.2Hz)，6.290(1H，s)，6.648(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84-7.38(7H，m)，7.65-7.78(2H，m)。
(5)將1N氫氧化鈉(6ml)加到得自實施例55-(4)的3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1.0g)的乙醇(10ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌40分鐘。向反應溶液中加水(30ml)，用乙醚進行萃取，用1N鹽酸中和水層，並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲基苯基]丙酸(0.78g)，其為無色的結晶。
熔點154-155℃1H-NMR(CDCl3)δ0.655(3H，s)，1.047(1H，s)，2.170(3H，s)，2.618(2H，t，J＝8.4Hz)，2.75-3.12(4H，m)，3.173(1H，d，J＝12.2Hz)，3.392(1H，d，J＝14.4Hz)，3.602(3H，s)，3.623(1H，d，J＝12.2Hz)，3.890(3H，s)，4.37-4.55(2H，m)，6.189(1H，s)，6.637(1H，d，J＝1.6Hz)，6.87-7.42(6H，m)，7.55-7.68(2H，m)。
實施例563-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲基苯基]丙酸 根據實施例54的合成方法，對得自實施例55-(5)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲基苯基]丙酸(0.5g)進行反應和處理，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲基苯基]丙酸(0.39g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.955(3H，s)，1.017(3H，s)，2.021(3H，s)，2.171(3H，s)，2.25-3.15(6H，m)，3.536(1H，d，J＝13.8Hz)，3.613(3H，s)，3.713(1H，d，J＝11.0Hz)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.889(3H，s)，4.35-4.47(1H，m)，4.556(1H，d，J＝13.8Hz)，6.291(1H，s)，6.651(1H，d，J＝1.2Hz)，6.85-7.38(6H，m)，7.750(2H，d，J＝9.8Hz)。
實施例573-[5-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲氧基1苯基]丙酸 (1)將碘甲烷(3.8g)和氫化鈉(0.93g)加到2-羥基-5-硝基苯甲醛(3.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌1.5小時。向反應溶液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。將二乙基磷醯基乙酸乙酯(4.2g)和氫化鈉(0.82g，60％)加到剩餘物(3.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌30分鐘。將反應溶液通過加入乙酸乙酯(50ml)進行稀釋，用5％硫酸氫鉀洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到2-甲氧基-5-硝基肉桂酸乙酯(2.0g)，其為無色的結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.353(3H，t，J＝7.2Hz)，4.016(3H，s)，4.288(2H，q，J＝7.2Hz)，6.614(1H，d，J＝16.2Hz)，7.002(1H，d，J＝9.0Hz)，7.942(1H，d，J＝16.2Hz)，8.257(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，8.422(1H，d，J＝2.8Hz)。
(2)將10％的鈀碳(0.5g)加到得自實施例57-(1)的2-甲氧基-5-硝基肉桂酸乙酯(1.8g)的乙醇(40ml)溶液中，並將該混合物在室溫下和氫氣流中攪拌1.5小時。過濾反應溶液，並向其中加入氯化氫(乙酸乙酯溶液，4N)，得到3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(1.7g，略帶灰色的白色針狀物)。
1H-NMR(D2O)δ1.234(3H，t，J＝7.2Hz)，2.566(2H，t，J＝7.2Hz)，2.85-3.02(2H，m)，3.823(3H，s)，4.120(2H，q，J＝7.2Hz)，6.75-6.88(1H，m)，7.15-7.45(2H，m)。
(3)根據實施例55的合成方法，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和得自實施例57-(2)的3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.55g)進行反應和處理，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-5-(2，2-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1.2g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.022(3H，s)，1.276(3H，t，J＝7.2Hz)，2.025(3H，s)，2.52-3.05(6H，m)，3.533(1H，d，J＝14.0Hz)，3.617(3H，s)，3.729(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.122(2H，q，J＝7.2Hz)，4.111(1H，t，J＝7.0Hz)，4.559(1H，d，J＝9.0Hz)，6.293(1H，s)，6.636(1H，d，J＝2.0Hz)，6.859(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.42(7H，m)，7.658(1H，s)。
(4)利用1N氫氧化鈉(10ml)，將得自實施例53-(3)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，2-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1.2g)水解，得到3-[5-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲氧基苯基]丙酸(0.72g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.653(3H，s)，1.046(3H，s)，2.45-3.08(6H，m)，3.184(1H，d，J＝11.8Hz)，3.384(1H，d，J＝14.2Hz)，3.610(3H，s)，3.620(1H，d，J＝11.8Hz)，3.795(3H，s)，3.891(3H，s)，4.38-4.55(2H，m)，6.179(1H，s)，6.621(1H，d，J＝1.8Hz)，6.768(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93-7.45(7H，m)，7.819(1H，s)。
實施例583-[5-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲氧基1苯基]丙酸 根據實施例54的合成方法，將得自實施例57(4)的3-[5-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲氧基1苯基]丙酸(0.6g)進行反應和處理，得到3-[5-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-甲氧基苯基]丙酸(0.4g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.947(3H，s)，1.013(3H，s)，2.010(3H，s)，2.45-3.15(6H，m)，3.532(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.733(1H，d，J＝11.2Hz)，3.792(3H，s)，3.864(1H，d，J＝11.2Hz)，3.887(3H，s)，4.431(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，4.548(1H，d，J＝14.2Hz)，6.287(1H，s)，6.638(1H，br)，6.757(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.45(7H，m)，7.957(1H，s)。
實施例593-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸
(1)根據實施例53的方法，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)轉化成醯氯，其與3-氨基苯乙酸甲酯鹽酸鹽(0.43g)反應，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(0.85g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.959(3H，s)，1.024(3H，s)，2.025(3H，s)，2.812(1H，dd，J＝5.6，14.1Hz)，3.002(1H，dd，J＝7.2，14.1Hz)，3.538(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(2H，s)，3.620(3H，s)，3.690(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.2Hz)，3.870(1H，d，J＝11.2Hz)，3.894(3H，s)，4.403(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.564(1H，d，J＝14.2Hz)，6.299(1H，s)，6.645(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.48(9H，m)，7.847(1H，br)。
(2)根據數量53的方法，將得自實施例59-(1)的3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(0.8g)進行鹼性水解，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(0.27g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.035(3H，s)，2.809(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，3.016(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.173(1H，d，J＝11.8Hz)，3.368(1H，d，J＝14.6Hz)，3.604(3H，s)，3.626(1H，d，J＝11.8Hz)，3.887(3H，s)，4.38-4.54(2H，m)，6.177(1H，s)，6.617(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.48(9H，m)，8.007(1H，br)。
實施例603-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)根據實施例53的方法，將(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)轉化成醯氯，其與得自實施例35-(1)的化合物(0.55g)反應，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.1g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(9H，s)，1.237(3H，t，J＝7.0Hz)，2.601(2H，t，J＝7.2Hz)，2.73-3.08(4H，m)，3.361(1H，d，J＝14.0Hz)，3.628(3H，s)，3.894(3H，s)，4.128(2H，q，J＝7.0Hz)，4.408(1H，dd，J＝5.6，7.3Hz)，4.512(1H，d，J＝14.0Hz)，6.308(1H，s)，6.619(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88-7.43(9H，m)，7.884(1H，br)。
(2)將1N氫氧化鈉(10ml)加到得自實施例60-(1)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.0g)的乙醇(5ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。反應溶液通過加水(30ml)進行稀釋，用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。由剩餘物得到的結晶通過乙酸乙酯和己烷重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.9g)，其為無色的結晶。
熔點172-173℃1H-NMR(CDCl3)δ0.943(9H，s)，2.646(2H，t，J＝7.2Hz)，2.73-3.13(4H，m)，3.357(1H，d，J＝13.6Hz)，3.625(3H，s)，3.888(3H，s)，4.428(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.492(1H，d，J＝13.6Hz)，6.299(1H，s)，6.619(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88-7.42(9H，m)，8.148(1H，s)。
實施例614-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸 (1)將二苯基磷醯基疊氮化物(0.65g，2.38mmol)加到4-(甲氧基羰基甲基)苯乙酸(5g，0.024mol)，三乙胺(3.0g，0.030mol)和N，N-二甲基甲醯胺(50ml)的混合物中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鉀水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並蒸出溶劑。將剩餘物溶解於甲苯(50ml)，並將其加熱回流1小時，且在減壓下濃縮。將剩餘物溶解於叔丁醇(50ml)，並加入吡啶(3.8g，0.048mol)。將該混合物加熱回流5小時。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯乙酸甲酯(3.2g，11.5mmol，48％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13358(NH)，1738，1712，1699(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.456(9/10×9H，s)，1.641(1/10×9H，s)，3.612(2H，s)，3.687(3H，s)，4.292(9/10×2H，d，J＝5.8Hz)，4.394(1/10×2H，d，J＝6.0Hz)，4.76-4.90(1H，br)，7.242(4H，m)。
(2)將得自實施例61-(1)的4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯乙酸甲酯(3.2g，11.5mmol)和三氟乙酸(15mmol)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，並減壓濃縮反應溶液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100mmol)，並加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)。蒸出溶劑，剩餘物經乙醇-乙醚(10∶1)重結晶，得到4-(氨基甲基)苯乙酸甲酯鹽酸鹽(1.8g，8.35mmol，73％)，其為無色的粉末。
熔點198-210℃
IRνmax(KBr)cm-13300-2400(br，NH3+)，1736(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ3.710(3H，s)，3.776(2H，s)，4.179(2H，s)，7.369(2H，d，J＝8.4Hz)，7.442(2H，d，J＝8.4Hz)。
(3)將氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)加到(3R，5S)-5-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和得自實施例61-(2)的4-(氨基甲基)苯乙酸甲酯鹽酸鹽(0.47g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶3)，得到4-[[[3R，5S]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸甲酯(1.33g，2.08mmol，100％)，其為無色的粉末。
熔點159-161℃[α]D22-198.9°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1738，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.046(3H，s)，2.687(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.887(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.136(1H，t，J＝11.0Hz)，3.376(1H，d，J＝13.8Hz)，3.54-3.64(1H，m)，3.601(3H，s)，3.621(2H，s)，3.691(3H，s)，3.890(3H，s)，4.38-4.48(4H，m)，6.10-6.20(1H，br)，6.149(1H，s)，6.612(1H，s)，6.98-7.35(9H，m)。
元素分析(C34H39N2O8Cl·0.3H2O)計算值C，63.36；H，6.19；N，4.35。實測值C，63.21；H，6.03；N，4.45。
(4)將得自實施例61-(3)的4-[[[3R，5S]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸甲酯(1.2g，1.88mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.1ml)和乙醇(20ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸(0.87g，1.39mmol，74％)，其為無色的粉末。
熔點129-132℃[α]D22-208.8°(c＝0.21，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1718，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.634(3H，s)，1.022(3H，s)，2.684(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.883(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.142(1H，d，J＝12.0Hz)，3.362(1H，d，J＝14.4Hz)，3.516(1H，d，J＝12.0Hz)，3.588(3H，s)，3.621(2H，s)，3.883(3H，s)，4.36-4.45(4H，m)，6.130(1H，s)，6.23-6.33(1H，br)，6.610(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.40(9H，m)。
元素分析(c33H37N2O8Cl·H2O)計算值C，61.63；H，6.11；N，4.36。實測值C，61.82；H，6.18；N，4.25。
實施例624-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸 將乙醯氯(3.5g，44.8mmol)加到得自實施例61-(4)的4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸(8g，12.8mmol)，吡啶(4.6g，57.6mmol)和乙酸乙酯(100ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌2小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(20∶1)]，得到4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯乙酸(4.5g，6.75mmol，53％)，其為無色的無定形粉末。
D22-149.9°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.925(3H，s)，1.000(3H，s)，2.020(3H，s)，2.683(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.874(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.511(1H，d，J＝12.4Hz)，3.596(3H，s)，3.623(2H，s)，3.709(1H，d，J＝10.6Hz)，3.850(1H，d，J＝10.6Hz)，3.881(3H，s)，4.36-4.54(4H，m)，6.238(1H，s)，6.350(1H，br)，6.627(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.33(9H，m)。
實施例633-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸 (1)將4-氨基甲基苯甲酸(10g，66.2mmol)溶解於1N NaOH(70ml)，並在室溫下向其中加入焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl bicarbonate)(16g，74.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。將該混合物用醚洗滌，酸化水層，並用乙酸乙酯萃取(100ml)2次。所有萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸(13.4g，53.3mmol，81％)，其為無色的粉末。
熔點162-164℃IRνmax(KBr)cm-13356(NH)，3400-2400(COOH)，1684(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.471(9H，s)，4.396(2H，d，J＝5.8)，4.90-5.05(1H，br)，7.384(2H，d，J＝8.4Hz)，8.069(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C13H17NO4)計算值C，62.14；H，6.82；N，5.57。實測值C，62.27；H，6.60；N，5.52。
(2)室溫下，將羰基二咪唑(9.5g，58.6mmol)加到得自實施例63-(1)的4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸(13.4g，53.3mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時之後，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(9.2g，32.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯(17g，52.9mmol，99％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13500-3300(br，NH)，1738，1720，1687(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.256(3H，t，J＝6.8Hz)，1.462(9H，s)，3.975(6/7×2H，s)，4.209(6/7×2H，q，J＝6.8Hz)，4.265(6/7×2H，q，J＝6.8Hz)，4.377(2H，d，J＝5.4Hz)，4.925(1H，br)，5.649(1/7×1H，s)，7.328(1/7×2H，d，J＝8.0Hz)，7.387(6/7×2H，d，J＝8.0Hz)，7.740(1/7×2H，d，J＝8.0Hz)，7.912(6/7×2H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析(C17H23NO5)計算值C，63.54；H，7.21；N，4.36。實測值C，63.34；H，7.14；N，4.46。
(3)在0℃下，將硼氫化鈉(3g，79.3mmol)加到得自實施例63-(2)的3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯(17g，52.9mmol)的乙醇(200ml)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，將該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，並用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-羥基丙酸乙酯(7.2g，22.3mmol，42％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1714，1693(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.268(3H，t，J＝7.2Hz)，1.458(9H，s)，2.64-2.82(2H，m)，4.187(2H，q，J＝7.2Hz)，4.299(2H，d，J＝5.8Hz)，4.80-4.90(1H，br)，5.122(1H，dd，J＝5.2，7.8Hz)，7.25-7.40(4H，m)。
元素分析(C17H25NO5·0.2H2O)計算值C，62.44；H，7.83；N，4.28。實測值C，62.56；H，7.64；N，4.36。
(4)將得自實施例63-(3)的3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-羥基丙酸乙酯(6.4g，19.8mmol)，三乙胺(2.4g，13.8mmol)，甲磺醯氯(2.5g，21.8mmol)和乙酸乙酯(70ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(3.3g，21.8mmol)，並攪拌該混合物30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-2-丙酸乙酯(4.8g，15.7mmol，79％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13354(NH)，1712(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.339(3H，t，J＝7.2Hz)，1.462(9H，s)，4.21-4.35(4H，m)，4.82-4.96(1H，br)，6.421(1H，d，J＝16.2Hz)，7.302(2H，d，J＝8.2Hz)，7.496(2H，d，J＝8.2Hz)，7.671(1H，d，J＝16.2Hz)。
(5)將10％的鈀碳(0.3g)加到得自實施例63-(4)的3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-2-丙酸乙酯(3.5g，11.5mmol)的乙醇(100ml)溶液中。將該混合物在室溫下進行常壓催化還原並攪拌過夜，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液，得到3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯(2.8g，9.11mmol，79％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13354(NH)，1714(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.236(3H，t，J＝7.0Hz)，1.458(9H，s)，2.597(2H，t，J＝7.0Hz)，2.934(2H，t，J＝7.0Hz)，4.125(2H，q，J＝7.0Hz)，3.277(2H，d，J＝5.8Hz)，4.70-4.80(1H，br)，7.14-7.23(4H，m)。
元素分析(C17H25NO4)計算值C，66.43；H，8.20；N，4.56。實測值C，66.22；H，7.99；N，4.30。
(6)將得自實施例63-(5)的3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯(2.8g，9.11mmol)和三氟乙酸(10ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，並在減壓下濃縮。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，並加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)。蒸出溶劑，剩餘物經乙醚重結晶，得到3-[4-(氨基甲基)苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽(1.8g，7.39mmol，81％)，其為無色的粉末。
熔點202-206℃IRνmax(KBr)cm-13300-2400(br，NH3+)，1736(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.130(3H，t，J＝7.4Hz)，2.670(2H，t，J＝7.4Hz)，2.923(2H，t，J＝7.4Hz)，4.050(2H，q，J＝7.4Hz)，4.110(2H，s)，7.289(2H，d，J＝8.4Hz)，7.356(2H，d，J＝8.4Hz)。
(7)將氰基膦酸二乙酯(0.37g，2.29mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和得自實施例63-(6)的3-[4-(氨基甲基)苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，2.19mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.58g，5.73mol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)，得到3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸乙酯(1.23g，1.84mmol，88％)，其為無色的稜晶。
熔點172-174℃[α]D22-192.5°(c＝0.18，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1732，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.639(3H，s)，1.048(3H，s)，1.240(3H，t，J＝7.0Hz)，2.601(2H，t，J＝7.0Hz)，2.686(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.876(1H，dd，J＝6.8，14.2Hz)，2.940(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05-3.19(1H，m)，3.379(1H，d，J＝14.2Hz)，3.54-3.64(1H，m)，3.599(3H，s)，3.892(3H，s)，4.130(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.51(4H，m)，6.08-6.11(1H，br)，6.150(1H，s)，6.608(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.41(9H，m)。
元素分析(C36H43N2O8Cl)計算值C，64.8 1；H，6.50；N，4.20。實測值C，64.59；H，6.46；N，4.34。
(8)將得自實施例63-(7)的3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸乙酯(1g，1.50mmol)，1N的氫化鈉水溶液(3.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(2∶1)]，得到3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸(0.76g，1.19mmol，79％)，其為無色的無定形粉末。
D22-182.7°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1716，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.031(3H，s)，2.641(2H，t，J＝7.2Hz)，2.684(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.874(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，2.938(2H，t，J＝7.2Hz)，3.147(1H，d，J＝11.6Hz)，3.377(1H，d，J＝14.2Hz)，3.579(1H，d，J＝11.6Hz)，3.588(3H，s)，3.885(3H，s)，4.36-4.46(4H，m)，6.131(1H，s)，6.20-6.30(1H，br)，6.603(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.35(9H，m)。
元素分析(C34H39N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，63.01；H，6.22；N，4.32。實測值C，63.17；H，6.42；N，4.22。
實施例643-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸 (1)將氰基膦酸二乙酯(0.41g)和三乙胺(0.8ml)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和3-[3-(氨基甲基)苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽(0.56g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液通過加入乙酸乙酯(50ml)進行稀釋，依次用5％硫酸氫鉀，飽和的碳酸氫鈉和水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑，剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝30∶20∶1)，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸乙酯(1.15g)，其為無色的結晶。
熔點94-95℃1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，1.044(3H，s)，1.235(3H，t，J＝7.2Hz)，2.55-3.25(7H，m)，3.385(1H，d，J＝14.2Hz)，3.600(3H，s)，3.888(3H，s)，4.125(2H，q，J＝7.2Hz)，4.26-4.52(3H，m)，6.153(1H，s)，6.607(1H，d，J＝1.8Hz)，6.92-7.45(9H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例64-(1)的3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸乙酯(1.0g)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(10ml)溶液中，並將該混合物在60℃下攪拌40分鐘。反應溶液通過加水(50ml)進行稀釋，用乙醚進行萃取，水層用1N鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑，由剩餘物得到的晶體經乙酸乙酯和己烷重結晶，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸(0.82g)，其為無色的結晶。
熔點177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ0.647(3H，s)，1.040(3H，s)，2.55-3.05(8H，m)，3.176(1H，d，J＝12.4Hz)，3.395(1H，d，J＝14.4Hz)，3.590(3H，s)，3.594(1H，d，J＝12.4Hz)，3.888(3H，s)，4.22-4.57(4H，m)，6.128(1H，s)，6.17-6.32(1H，m)，6.620(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94-7.45(9H，m)。
實施例653-[3-[[[(3 R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸 根據實施例54的方法，將得自實施例64-(2)的3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸(0.4g)進行反應和處理，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸(0.34g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.930(3H，s)，0.998(3H，s)，2.013(3H，s)，2.57-2.98(6H，m)，3.531(1H，d，J＝14.2Hz)，3.596(3H，s)，3.720(1H，d，J＝11.2Hz)，3.851(1H，d，J＝11.2Hz)，3.879(3H，s)，4.25-4.47(3H，m)，4.534(1H，d，J＝14.2Hz)，6.244(1H，s)，6.25-6.35(1H，m)，6.623(1H，br)，6.92-7.38(9H，m)。
實施例663-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸 (1)將5-硝基香草醛(10g，50.7mmol)，碳酸鉀(10.5g，76,1mmol)，碘甲烷(7.9g，55.8mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(100ml)的混合物在40℃下攪拌過夜。該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(5.1g，24.2mmol，47％)，其為無色的稜晶。
IRνmax(KBr)cm-1703(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.005(3H，s)，4.084(3H，s)，7.628(1H，t，J＝1.8Hz)，7.842(1H，d，J＝1.8Hz)，9.923(1H，s)。
元素分析(C9H9NO5)計算值C，51.19；H，4.30；N，6.63。實測值C，51.24；H，4.11；N，6.57。
(2)0℃下，將三乙基膦醯乙酸(triethylphosphonoacetic acid)(5.9g，26.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液加到得自實施例66-(1)的3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(5.08g，24.1mmol)，氫化鈉(1.2g，48.2mmol)和四氫呋喃(50ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，用5％的硫酸氫鈉水溶液中止反應。反應物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(2,7g，9.60mmol，40％)，其為淡黃色的稜晶。
熔點87-88℃IRνmax(KBr)cm-1712(C＝O)，1643(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.346(3H，t，J＝7.0Hz)，3.962(3H，s)，4.011(3H，s)，4.280(2H，q，J＝7.0Hz)，6.412(1H，d，J＝15.8Hz)，7.214(1H，d，J＝1.8Hz)，7.498(1H，d，J＝1.8Hz)，7.594(1H，d，J＝15.8Hz)。
元素分析(C13H15NO6)計算值C，55.51；H，5.38；N，4.98。實測值C，55.32；H，5.53；N，4.93。
(3)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例66-(2)的3-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(2.7g，9.60mmol)的乙醇(50ml)溶液中，並在室溫和常壓下將該混合物在氫氣氛下攪拌5小時。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)，且在減壓下濃縮。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(2.5g，8.63mmol，90％)，其為無色的粉末。
熔點158-166℃IRνmax(KBr)cm-13400-2300(br，NH+)，1732(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.009(3H，t，J＝7.0Hz)，2.562(2H，t，J＝7.4Hz)，2.789(2H，t，J＝7.4Hz)，3.742(3H，s)，3.672，3.769(total 3H，each s)，3.966(2H，q，J＝7.0Hz)，6.705(1H，d，J＝1.8Hz)，6.896(1H，s)。
元素分析(C13H20NO4Cl)計算值C，53.89；H，6.96；N，4.83。實測值C，53.63；H，6.96；N，4.75。
(4)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，並將該混合物攪拌1小時。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)。將該溶液加到得自實施例66-(3)的3-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(0.61g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸乙酯(0.90g，1.19mmol，62％)，其為無色的無定形粉末。
D22-119.6°(c＝0.15，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-3300(br，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.947(3H，s)，1.018(3H，s)，1.249(3H，t，J＝7.2Hz)，2.030(3H，s)，2.55-2.63(2H，m)，2.77-2.92(3H，m)，3.082(1H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.533(1H，d，J＝14.2Hz)，3.610(3H，s)，3.721(1H，d，J＝11.0Hz)，3.792(3H，s)，3.82-3.89(7H，m)，4.136(2H，q，J＝7.2Hz)，4.436(1H，dd，J＝6.2，7.0Hz)，4.572(1H，d，J＝14.2Hz)，6.283(1H，s)，6.511(1H，d，J＝1.8Hz)，6.642(1H，d，J＝1.4Hz)，6.94-7.33(5H，m)，7.819(1H，s)，8.241(1H，s)。
元素分析(C39H47N2O11Cl·0.5H2O)計算值C，61.29；H，6.33；N，3.67。實測值C，61.41；H，6.48；N，3.81。
(5)將得自實施例66-(4)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸乙酯(0.8g，1.06mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)，得到3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸(0.40g，0.584mmol，55％)，其為無色的稜晶。
熔點145-148℃[α]D22-1 58.5°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1732，1714，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.042(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.2Hz)，2.836(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.885(2H，t，J＝7.2Hz)，3.112(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.156(1H，d，J＝11.6Hz)，3.381(1H，d，J＝14.2Hz)，3.610(3H，s)，3.623(1H，d，J＝11.6Hz)，3.797(3H，s)，3.843(3H，s)，3.891(3H，s)，4.443(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.471(1H，d，J＝14.2Hz)，6.180(1H，s)，6.524(1H，d，J＝1.8Hz)，6.627(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.36(5H，m)，7.785(1H，s)，8.246(1H，s)。
元素分析(C35H41N2O10Cl)計算值C，61.35；H，6.03；N，4.09。實測值C，61.19；H，6.34；N，3.90。
實施例673-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸 將乙醯氯(80mg，1.02mmol)加到得自實施例66-(5)的3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸(0.2g，0.292mmol)，吡啶(0.10g，1.32mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌2小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3，4-二甲氧基苯基]丙酸(0.17g，0.234mmol，80％)，其為無色的無定形粉末。
D22-138.0°(c＝0.15，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.947(3H，s)，1.015(3H，s)，2.026(3H，s)，2.645(2H，t，J＝7.8Hz)，2.831(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.883(2H，t，J＝7.8Hz)，3.085(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.534(1H，d，J＝14.4Hz)，3.6 10(3H，s)，3.7318(1H，d，J＝10.8Hz)，3.78-3.89(10H，m)，4.432(1H，dd，J＝5.6，7.0Hz)，4.571(1H，d，J＝14.4Hz)，6.280(1H，s)，6.522(1H，s)，6.290(1H，s)，6.647(1H，s)，6.94-7.33(5H，m)，7.821(1H，s)，8.273(1H，s)。
元素分析(C37H43N2O11Cl)計算值C，61.11；H，5.96；N，3.85。實測值C，60.79；H，6.18；N，3.52。
實施例684-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(8.7g，30.4mmol)加到4-硝基苯乙酸(10g，55.2mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時之後，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(4.4g，15.2mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1.5小時，將反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到4-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(10.3g，41.0mmol，74％)，其為淡黃色的粉末。
IRνmax(KBr)cm-1738，1722(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.280(1/7×3H，t，J＝7.0Hz)，1.289(6/7×3H，t，J＝7.0Hz)，3.529(6/7×2H，s)，3.603(1/7×2H，s)，4.000(6/7×2H，s)，4.194(1/7×2H，q，J＝7.0Hz)，4.216(6/7×2H，q，J＝7.0Hz)，4.973(1/7×1H，s)，7.36-7.46(2H，m)，8.17-8.24(2H，m)。
元素分析(C12H13NO5)計算值C，57.37；H，5.22；N，5.58。實測值C，57.42；H，5.13；N，5.72。
(2)在-78℃下，將硼氫化鈉(1.9g，49.2mmol)加到得自實施例68-(1)的4-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(10.3g，41.0mmol)溶液中。在-78℃下攪拌30分鐘之後，加入1N鹽酸(30ml)。將該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(4-硝基苯基)-3-羥基丁酸乙酯(5.6g，22.0mmol，54％)，其為淡黃色的稜晶。
熔點71-72℃IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1728(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.273(3H，t，J＝7.4Hz)，2.442(1H，dd，J＝8.0，16.4Hz)，2.552(1H，dd，J＝4.0，16.4Hz)，2.870(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz)，2.952(1H，dd，J＝7.0，13.6Hz)，3.151(1H，d，J＝4.0Hz)，4.177(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27-4.35(1H，m)，7.415(2H，d，J＝8.4Hz)，8.173(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C12H15NO5)計算值C，56.91；H，5.97；N，5.53。實測值C，56.95；H，6.26；N，5.57。
(3)將得自實施例68-(2)的4-(4-硝基苯基)-3-羥基丁酸乙酯(5.6g，22.0mmol)，三乙胺(2.7g，27.1mmol)，甲磺醯氯(2.8g，24.2mmol)和乙酸乙酯(60ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7.4g，48.4mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(80ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(4-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.9g，20.8mmol，95％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-1732(C＝O)，1653(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.297(3H，t，J＝7.2Hz)，3.307(2H，d，J＝5.6Hz)，4.199(2H，q，J＝7.2Hz)，6.484(1H，dd，J＝5.6，16.0Hz)，6.590(1H，d，J＝16.0Hz)，7.509(2H，d，J＝9.0Hz)，8.182(2H，d，J＝9.0Hz)。
(4)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例68-(3)的4-(4-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.9g，20.8mmol)的乙醇(60ml)溶液中。將該懸浮液在室溫和常壓下於氫氣氛中攪拌5小時。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(6ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙醚洗滌，得到4-(4-硝基苯基)-2-丁酸乙酯鹽酸鹽(0.8g，3.28mmol，16％)，其為黃色的粉末。
熔點129-137℃IRνmax(KBr)cm-13200-2300(br，NH+)，1720(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.059(3H，t，J＝7.4Hz)，1.787(2H，quintet，J＝7.8Hz)，2.212(2H，t，J＝7.8Hz)，2.551(2H，t，J＝7.8Hz)，3.905(2H，q，J＝7.4Hz)，7.168(2H，d，J＝8.8Hz)，7.241(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C12H18NO2Cl)計算值C，59.13；H，7.44；N，5.75。實測值C，58.86；H，7.30；N，5.76。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。將該混合物攪拌1小時，並減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例68-(4)的4-(4-硝基苯基)-2-丁酸乙酯鹽酸鹽(0.61g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到4-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸乙酯(1.1g，1.55mmol，81％)，其為無色的無定形粉末。
D22-122.3°(c＝0.17甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-3200(br，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.022(3H，s)，1.255(3H，t，J＝7.4Hz)，1.920(2H，quintet，J＝7.0Hz)，2.026(3H，s)，2.302(2H，t，J＝7.0Hz)，2.614(2H，t，J＝7.0Hz)，2.809(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.993(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.532(1H，d，J＝13.8Hz)，3.617(3H，s)，3.728(1H，d，J＝11.0Hz)，3.871(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.126(2H，q，J＝7.4Hz)，4.409(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，4.557(1H，d，J＝13.8Hz)，6.295(1H，s)，6.639(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.43(9H，m)，7.810(1H，s)。
元素分析(C38H45N2O9Cl)計算值C，64.35；H，6.40；N，3.95。實測值C，64.12；H，6.57；N，3.96。
(6)將得自實施例68-(5)的4-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸乙酯(1.0g，1.41mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶3)重結晶，得到4-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸(0.83g，1.30mmol，92％)，其為無色的稜晶。
熔點194-195℃[α]D22-140.9°(c＝0.15，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1707，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.648(3H，s)，1.048(3H，s)，1.930(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.352(2H，t，J＝7.4Hz)，2.636(2H，t，J＝7.4Hz)，2.823(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，3.010(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.173(1H，d，J＝12.6Hz)，3.380(1H，d，J＝14.6Hz)，3.610(3H，s)，3.623(1H，d，J＝12.6Hz)，3.892(3H，s)，4.438(1H，dd，J＝5.6，7.4Hz)，4.469(1H，d，J＝14.6Hz)，6.189(1H，s)，6.617(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.43(9H，m)，7.78-7.84(1H，br)。
元素分析(C34H39N2O8Cl)計算值C，63.89；H，6.15；N，4.38。實測值C，63.68；H，6.07；N，4.28。
實施例694-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸 將乙醯氯(86mg，1.10mmol)加到得自實施例68-(6)的4-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸(0.2g，0.313mmol)，吡啶(0.17g，2.11mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌1小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到4-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸(0.18g，0.264mmol，84％)，其為無色的無定形粉末。
D22-128.5°(c＝0.28，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.015(3H，s)，1.929(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.020(3H，s)，2.3524(2H，t，J＝7.4Hz)，2.630(2H，t，J＝7.4Hz)，2.814(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，3.002(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.527(1H，d，J＝14.4Hz)，3.614(3H，s)，3.726(1H，d，J＝11.0Hz)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.889(3H，s)，4.416(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.551(1H，d，J＝14.4Hz)，6.290(1H，s)，6.637(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.43(9H，m)，7.933(1H，s)。
元素分析(C36H41N2O9Cl)計算值C，63.48；H，6.07；N，4.11。實測值C，63.39；H，6.32；N，4.06。
實施例704-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.19g，1.19mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，1.08mmol)和4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(0.17g，1.14mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.27g，2.70mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸甲酯(0.63g，1.12mmol，100％)，其為無色的稜晶。
熔點74-75℃[α]D22-195.3°(c＝0.21，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-3300(br，NH)，1736，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(9H，s)，1.75-1.90(2H，m)，2.344(2H，t，J＝7.2Hz)，2.624(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.821(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.21-3.29(2H，m)，3.355(1H，d，J＝14.0Hz)，3.617(3H，s)，3.665(3H，s)，3.890(3H，s)，4.379(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.485(1H，d，J＝14.0Hz)，5.95-6.18(1H，br)，6.267(1H，s)，6.608(1H，s)，6.96-7.32(5H，m)。
元素分析(C29H37N2O7Cl)計算值C，61.48；H，6.45；N，5.12。實測值C，61.34；H，6.68；N，4.97。
(2)將得自實施例70-(1)的4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸甲酯(0.75g，1.27mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸(0.38g，0.695mmol，91％)，其為無色的稜晶。
熔點128-130℃[α]D22-215.4°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1720，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.938(9H，s)，1.76-1.90(2H，m)，2.364(2H，t，J＝6.8Hz)，2.651(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.853(1H，dd，J＝7.8，14.0Hz)，3.298(2H，q，J＝6.8Hz)，3.361(1H，d，J＝14.0Hz)，3.615(3H，s)，3.888(3H，s)，4.389(1H，dd，J＝5.6，7.8Hz)，4.476(1H，d，J＝14.0Hz)，6.262(1H，s)，6.28-6.38(1H，br)，6.608(1H，s)，6.95-7.33(5H，m)。
元素分析(C28H35N2O7Cl·0.5H2O)計算值C，60.48；H，6.53；N，5.04。實測值C，60.79；H，6.35；N，4.67。
實施例713-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(14.8g，91.1mmol)加到3-甲基-4-硝基苯甲酸(15g，82.8mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時之後，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(13.1g，45.6mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時，反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]，得到3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(16.2g，64.5mmol，78％)，其為無色的粉末。
熔點48-50℃IRνmax(KBr)cm-1741，1693(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.267(2/5×3H，t，J＝7.2Hz)，1.350(3/5×3H，t，J＝7.2Hz)，2.645(3H，s)，4.009(2/5×2H，s)，4.227(2/5×2H，q，J＝7.2Hz)，4.330(3/5×2H，q，J＝7.2Hz)，5.729(3/5×1H，s)，7.68-8.04(3H，m)。
元素分析(C12H13NO5)計算值C，57.37；H，5.22；N，5.58。實測值C，57.43；H，5.19；N，5.56。
(2)在-78℃下，將硼氫化鈉(2.9g，77.4mmol)加到得自實施例71-(1)的3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(16.2g，64.5mmol)的乙醇(160ml)溶液中。在-78℃下攪拌30分鐘之後，加入6N鹽酸(15ml)。將該混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(7.9g，31.2mmol，48％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3300(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.282(3H，t，J＝7.0Hz)，2.619(3H，s)，2.70-2.73(2H，m)，3.602(1H，d，J＝3.4Hz)，4.206(2H，q，J＝7.0Hz)，5.13-5.21(1H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.984(1H，d，J＝8.2Hz)。
元素分析(C12H15NO5)計算值C，56.91；H，5.97；N，5.583。實測值C，56.79；H，6.10；N，5.50。
(3)將得自實施例71-(2)的3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(7.7g，30.4mmol)，三乙胺(3.7g，36.5mmol)，甲磺醯氯(3.8g，33.5mmol)和乙酸乙酯(80ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(5.1g，33.5mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用6N鹽酸(20ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶10)重結晶，得到3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(6.0g，25.5mmol，84％)，其為淡黃色的針狀物。
熔點90-92℃IRνmax(KBr)cm-11712(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.352(3H，t，J＝7.4Hz)，2.632(3H，s)，4.289(2H，q，J＝7.4Hz)，6.520(1H，d，J＝16.0Hz)，7.46-7.50(2H，m)，7.651(1H，d，J＝16.0Hz)，7.98-8.03(1H，m)。
元素分析(C12H13NO4)計算值C，61.27；H，5.57；N，5.95。實測值C，61.15；H，5.67；N，5.94。
(4)將10％的鈀碳(0.5g)加到得自實施例71-(3)的3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(5.8g，24.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中。在室溫和常壓下，將懸浮液在氫氣氛中進行6小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(8ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(4-氨基-3-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(5.9g，24.2mmol，98％)，其為無色的粉末。
熔點158-163℃IRνmax(KBr)cm-13200-2300(br，NH3+)，1722(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.759(3H，t，J＝7.0Hz)，1.942(3H，s)，2.308(2H，t，J＝7.4Hz)，2.550(2H，t，J＝7.4Hz)，3.692(2H，q，J＝7.0Hz)，6.78-6.91(3H，m)。
元素分析(C12H17NO2·HCl)計算值C，59.13；H，7.44；N，5.75。實測值C，58.94；H，7.17；N，5.58。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，3.85mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.05ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該混合物攪拌1小時，並減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將其加到得自實施例71-(4)的3-(4-氨基-3-甲基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.93g，4.51mmol)，二甲基氨基吡啶(0.60g，4.95mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中，將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸乙酯(2.08g，2.93mmol，76％)，其為無色的無定形粉末。
D22-145.3°(c＝0.26，甲醇)
IRνmax(KBr)cm-13321(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.022(3H，s)，1.240(3H，t，J＝7.4Hz)，2.028(3H，s)，2.198(3H，s)，2.572(2H，t，J＝7.0Hz)，2.809(1H，d，J＝5.2，14.2Hz)，2.879(2H，q，J＝7.0Hz)，3.046(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.533(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.722(1H，d，J＝11.0Hz)，3.873(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.124(2H，q，J＝7.4Hz)，4.400(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，4.556(1H，d，J＝14.2Hz)，6.290(1H，s)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.37(7H，m)，7.66-7.75(2H，m)。
元素分析(C38H45N2O9Cl)計算值C，64.35；H，6.40；N，3.95。實測值C，64.08；H，6.41；N，3.71。
(6)將得自實施例71-(5)的3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸乙酯(1.9g，2.68mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(6ml)和乙醇(20ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇重結晶，得到3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸(1.35g，2.11mmol，79％)，其為無色的粉末。
D22-169.5°(c＝0.17，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1741，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.670(3H，s)，1.044(3H，s)，2.205(3H，s)，2.568(2H，t，J＝7.8Hz)，2.81-2.92(3H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.408(1H，d，J＝14.2Hz)，3.605(3H，s)，3.611(1H，d，J＝11.0Hz)，3.900(3H，s)，4.43-4.50(2H，m)，6.193(1H，s)，6.618(1H，s)，6.99-7.35(7H，m)，7.587(1H，d，J＝8.8Hz)，7.995(1H，s)。
元素分析(C34H39N2O8Cl)計算值C，63.89；H，6.15；N，4.38。實測值C，63.93；H，6.22；N，4.20。
實施例723-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸 將乙醯氯(86mg，1.10mmol)加到得自實施例71-(6)的3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸(0.2g，0.313mmol)，吡啶(0.11g，1.41mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌1小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基苯基]丙酸(0.16g，0.242mmol，77％)，其為無色的無定形粉末。
D22-145.5°(c＝0.22，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.018(3H，s)，2.026(3H，s)，2.191(3H，s)，2.628(2H，t，J＝7.5Hz)，2.816(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，2.883(2H，t，J＝7.5Hz)，3.080(1H，dd，J＝7.6，13.8Hz)，3.531(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.721(1H，d，J＝11.0Hz)，3.871(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.408(1H，dd，J＝5.4，7.6Hz)，4.550(1H，d，J＝14.2Hz)，6.286(1H，s)，6.645(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.36(7H，m)，7.69-7.75(2H，br)。
元素分析(C36H41N2O9Cl)計算值C，63.48；H，6.07；N，4.11。實測值C，63.27；H，6.42；N，3.81。
實施例733-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(4.5g，27.9mmol)加到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5g，25.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時之後，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(4.7g，27.9mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時，反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.7g，21.3mmol，84％)，其為無色的針狀物。
熔點94-95℃IRνmax(KBr)cm-1741，1693(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.269(1/2×3H，t，J＝7.4Hz)，1.355(1/2×3H，t，J＝7.4Hz)，4.007(1/2×2H，s)，4.022(3H，s)，4.227(1/2×2H，q，J＝7.4Hz)，4.300(1/2×2H，q，J＝7.4Hz)，5.727(1/2×1H，s)，7.35-7.90(3H，m)。
元素分析(C12H13NO6)計算值C，53.93；H，4.90；N，5.24。實測值C，53.81；H，4.87；N，5。
(2)在-30℃下，將硼氫化鈉(0.97g，25.6mmol)加到得自實施例73-(1)的3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.7g，21.3mmol)的乙醇(60ml)溶液中。在0℃下攪拌30分鐘之後，加入6N鹽酸(15ml)。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(4.3g，16.0mmol，76％)，其為無色的粉末。
熔點54-56℃IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.288(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61-2.80(2H，m)，3.663(1H，d，J＝3.6Hz)，3.986(3H，s)，4.212(2H，q，J＝7.2Hz)，5.14-5.22(1H，m)，6.972(1H，d，J＝8.4Hz)，7.205(1H，s)，7.855(1H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C12H15NO6)計算值C，53.53；H，5.62；N，5.26。實測值C，53.54；H，5.69；N，5.12。
(3)將得自實施例73-(2)的3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(4.1g，15.2mmol)，三乙胺(1.8g，18.3mmol)，甲磺醯氯(1.9g，16.8mmol)和乙酸乙酯(50ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2.6g，16.8mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用6N鹽酸(20ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將該混合物用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(3.0g，11.9mmol，79％)，其為淡黃色的針狀物。
熔點119-120℃IRνmax(KBr)cm-1716(C＝O)，1606(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.355(3H，t，J＝7.4Hz)，4.004(3H，s)，4.296(2H，q，J＝7.4Hz)，6.518(1H，d，J＝15.8Hz)，7.18-7.21(2H，m)，7.651(1H，d，J＝15.8Hz)，7.879(1H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C12H13NO5)計算值C，57.37；H，5.22；N，5.58。實測值C，57.26；H，5.14；N，5.34。
(4)將10％的鈀碳(0.3g)加到得自實施例73-(3)的3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(2.9g，11.5mmol)的乙醇(60ml)溶液中。在室溫和常壓下，將該懸浮液在氫氣氛中進行5小時的催化還原。濾除催化劑，並在減壓下濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(4ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.4g，9.24mmol，80％)，其為無色的粉末。
熔點157-163℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NHa+)，1728(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.078(3H，t，J＝7.4Hz)，2.652(2H，t，J＝7.4Hz)，2.899(2H，t，J＝7.4Hz)，3.839(3H，s)，4.010(2H，q，J＝7.4Hz)，6.846(1H，q，J＝8.0Hz)，6.996(1H，s)，7.209(1H，q，J＝8.0Hz)。
元素分析(C12H17NO3·HCl)計算值C，55.49；H，6.99；N，5.39。實測值C，55.55；H，7.09；N，5.22。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，3.85mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.05ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該混合物攪拌1小時，並減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將其加到得自實施例73-(4)的3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.2g，4.51mmol)，二甲基氨基吡啶(0.60g，4.95mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1.3g，1.79mmol，47％)，其為無色的無定形粉末。
D22-145.3°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13337(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.949(3H，s)，1.016(3H，s)，1.244(3H，t，J＝7.4Hz)，2.026(3H，s)，2.594(2H，t，J＝7.5Hz)，2.844(1H，d，J＝6.4，14.6Hz)，2.907(2H，t，J＝7.5Hz)，3.015(1H，dd，J＝6.4，14.6Hz)，3.534(1H，d，J＝14.4Hz)，3.607(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.788(3H，s)，3.865(1H，d，J＝11.0Hz)，3.889(3H，s)，4.127(2H，q，J＝7.4Hz)，4.444(1H，t，J＝6.4Hz)，4.568(1H，d，J＝14.4Hz)，6.286(1H，s)，6.627(1H，s)，6.93-6.78(2H，m)，6.94-7.33(5H，m)，8.124(1H，s)，8.204(1H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析(C38H45N2O10Cl)計算值C，62.93；H，6.25；N，3.86。實測值C，62.57；H，6.46；N，3.58。
(6)將得自實施例73-(5)的3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1.2g，1.65mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇重結晶，得到3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸(0.85g，1.30mmol，79％)，其為無色的稜晶。
D22-196.7°(c＝0.14，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1712，1691，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.667(3H，s)，1.038(3H，s)，2.586(2H，t，J＝7.6Hz)，2.852(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.907(2H，t，J＝7.6Hz)，3.046(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.148(1H，brd，J＝11.4Hz)，3.407(1H，d，J＝14.6Hz)，3.603(3H，s)，3.606(1H，d，J＝11.4Hz)，3.808(3H，s)，3.892(3H，s)，4.442(1H，dd，J＝6.0，6.6Hz)，4.473(1H，d，J＝14.6Hz)，6.187(1H，s)，6.604(1H，s)，6.75-7.36(7H，m)，8.13-8.18(2H，m)。
元素分析(C34H39N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.49；H，6.07；N，4.22。實測值C，61.70；H，6.25；N，3.96。
實施例743-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸 將乙醯氯(63mg，0.801mmol)加到得自實施例73-(6)的3-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸(0.15g，0.229mmol)，吡啶(81mg，1.03mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌1小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到3-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基苯基]丙酸(0.11g，0.158mmol，69％)，其為無色的無定形粉末。
D22-176.2°(c＝0.19，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.949(3H，s)，1.015(3H，s)，2.022(3H，s)，2.652(2H，t，J＝7.5Hz)，2.847(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，2.914(2H，t，J＝7.5Hz)，3.017(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.533(1H，d，J＝14.0Hz)，3.604(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.778(3H，s)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.885(3H，s)，4.441(1H，dd，J＝6.0，6.6Hz)，4.566(1H，d，J＝14.0Hz)，6.287(1H，s)，6.634(1H，d，J＝1.4Hz)，6.70-7.33(7H，m)，8.152(1H，s)，8.211(1H，d，J＝8.2Hz)。
元素分析(C36H41N2O10Cl)計算值C，62.02；H，5.93；N，4.02。實測值C，62.06；H，5.94；N，3.69。
實施例754-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸[JP09-136880A，實施例11-(4)](1g，2.09mmol)和4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.30mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶6)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸甲酯(0.84g，1.34mmol，64％)，其為無色的粉末。
熔點110-112℃[α]D22-194.7°(c＝0.23，MeOH)IRνmax(KBr)cm-1720，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.046(3H，s)，2.724(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，2.907(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.08-3.19(1H，m)，3.372(1H，d，J＝14.0Hz)，3.56-3.64(1H，m)，3.594(3H，s)，3.890(3H，s)，3.918(3H，s)，4.40-4.52(4H，m)，6.149(1H，s)，6.284(1H，br)，6.608(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.35(7H，m)，7.984(2H，d，J＝7.8Hz)。
元素分析(C33H37N2O8Cl·0.8H2O)計算值C，61.98；H，6.08；N，4.38。實測值C，62.07；H，6.24；N，4.14。
(2)將得自實施例75-(1)的4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸甲酯(0.74g，1.18mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸(0.44g，0.720mmol，61％)，其為無色的粉末。
熔點143-144℃[α]D22-213.8°(c＝0.27，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1709，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.051(3H，s)，2.747(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.927(1H，dd，J＝6.6，14.4Hz)，3.386(1H，d，J＝14.0Hz)，3.597(3H，s)，3.599(1H，d，J＝11.8Hz)，3.891(3H，s)，4.42-4.53(4H，m).6.153(1H，s)，6.400(1H，br)，6.611(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.36(7H，m)，8.018(2H，d，J＝8.2Hz)。
元素分析(C32H35N2O8Cl·0.2H2O)計算值C，62.53；H，5.80；N，4.56。實測值C，62.44；H，5.81；N，4.18。
實施例764-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸 向得自實施例75-(2)的4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸(0.2g，0.328mmol)，吡啶(0.12g，1.48mmol)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入乙醯氯(90mg，1.15mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並在加水(2ml)之後，將其在室溫下進一步攪拌2小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基苯甲酸(0.15g，0.230mmol，70％)，其為無色的無定形粉末。
D22-204.2°(c＝0.43，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1716，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.945(3H，s)，1.009(3H，s)，2.035(3H，s)，2.748(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.945(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.539(1H，d，J＝13.8Hz)，3.601(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.873(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.41-4.58(4H，m)，6.253(1H，s)，6.539(1H，br)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.36(7H，m)，7.967(2H，d，J＝8.6Hz)。
元素分析(C34H37N2O9Cl·0.2H2O)計算值C，62.18；H，5.74；N，4.27。實測值C，62.06；H，5.88；N，4.09。
實施例77α-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和α-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]異丁酸乙酯(0.58g，2.30mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.41g，2.51mmol)，然後加入三乙胺(0.32g，3.14mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到α-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸乙酯(1.19g，1.67mmol，80％)，其為無色的粉末。
熔點147-148℃[α]D22-154.9°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，NH，OH)，1732，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.636(3H，s)，1.044(3H，s)，1.255(3H，t，J＝7.0Hz)，1.577(6H，s)，2.588(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.731(2H，t，J＝7.0Hz)，2.810(1H，dd，J＝8.0，14.6Hz)，3.08-3.50(5H，m)，3.605(3H，s)，3.890(3H，s)，4.239(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37-4.47(2H，m)，5.80(1Hbr)，6.143(1H，s)，6.603(1H，s)，6.76-7.35(9H，m)。
元素分析(C38H47N2O9Cl·0.2H2O)計算值C，63.85；H，6.68；N，3.92。實測值C，63.75；H，6.45；N，3.72。
(2)將α-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸乙酯(1.0g，1.41mmol)，1 N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(25ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到α-[4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸(0.65g，0.951mmol，67％)，其為無色的粉末。
熔點209-211℃(AcOEt-己烷)[α]D22-152.2°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，COOH，OH)，1732，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.626(3H，s)，1.055(3H，s)，1.588(3H，s)，1.599(3H，s)，2.562(1H，dd，J＝4.8，14.0Hz)，2.68-2.85(3H，m)，3.170(1H，d，J＝12.4Hz)，3.353(1H，d，J＝14.2Hz)，3.42-3.52(2H，m)，3.566(1H，d，J＝12.4Hz)，3.579(3H，s)，3.883(3H，s)，4.30-4.37(2H，m)，5.916(1Hbr)，6.073(1H，s)，6.597(1H，s)，6.85-7.34(9H，m)。
元素分析(C36H43N2O9Cl)計算值C，63.29；H，6.34；N，4.10。實測值C，63.07；H，6.29；N，3.87。
實施例78α-[4-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸 向得自實施例77-(2)的α-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸(0.15g，0.220mmol)，吡啶(78mg，0.99mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(60mg，0.77mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到α-[4-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]異丁酸(0.11g，0.152mmol，69％)，其為無色的無定形粉末。
D22-142.3°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，COOH)，1736，1676(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.936(3H，s)，1.572(6H，s)，2.026(3H，s)，2.592(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，2.78-2.82(3H，m)，3.40-3.55(3H，m)，3.597(3H，s)，3.734(1H，d，J＝10.6Hz)，3.862(1H，d，J＝10.6Hz)，3.889(3H，s)，4.34-4.40(1H，m)，4.496(1H，d，J＝14.2Hz)，6.00-6.10(1H，br)，6.231(1H，s)，6.632(1H，s)，6.81-7.33(9H，m)。
元素分析(C38H45N2O10Cl·H2O)計算值C，61.41；H，6.37；N，3.77。實測值C，61.57；H，6.27；N，3.72。
實施例792-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.57g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸乙酯(0.99g，1.45mmol，69％)，其為無色的粉末。
熔點142-145℃[α]D22-150.9°(c＝0.20，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，NH，OH)，1755，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.632(3H，s)，1.042(3H，s)，1.302(3H，t，J＝7.0Hz)，2.590(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.72-2.86(3H，m)，3.06-3.20(1H，m)，3.33-3.57(4H，m)，3.601(3H，s)，3.890(3H，s)，4.275(2H，q，J＝7.0Hz)，4.36-4.45(2H，m)，4.601(2H，s)，5.813(1Hbr)，6.138(1H，s)，6.610(1H，s)，6.82-7.35(9H，m)。
元素分析(C36H43N2O9Cl·H2O)計算值C，61.66；H，6.47；N，4.00。實測值C，61.88；H，6.21；N，4.06。
(2)將得自實施例79-(1)的2-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸乙酯(0.89g，1.30mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(2∶1)]，得到2-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸(0.52g，0.794mmol，61％)，其為無色的無定形粉末。
D22-160.3°(c＝0.22，MeOH)。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，COOH，OH)，1739，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.625(3H，s)，1.039(3H，s)，2.572(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.69-2.85(3H，m)，3.169(1H，d，J＝11.6Hz)，3.353(1H，d，J＝15.0Hz)，3.42-3.61(3H，m)，3.581(3H，s)，3.885(3H，s)，4.32-4.44(2H，m)，4.623(2H，s)，5.920(1Hbr)，6.087(1H，s)，6.609(1H，s)，6.74-7.38(9H，m)。
元素分析(C34H39N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.49；H，6.07；N，4.22。實測值C，61.22；H，6.35；N，4.04。
實施例802-[4-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸 向得自實施例79-(2)的2-[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸(0.3g，0.458mmol)，吡啶(0.16g，2.06mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.13g，1.60mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(2∶1)]，得到2-[4-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基乙基]苯氧基]乙酸(0.12g，0.165mmol，36％)，其為無色的無定形粉末。
D22-153.8°(c＝0.18，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，COOH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.932(3H，s)，0.989(3H，s)，2.020(3H，s)，2.593(1H，dd，J＝6.0，15.2Hz)，2.68-2.84(3H，m)，3.38-3.55(3H，m)，3.594(3H，s)，3,722(1H，d，J＝11.0Hz)，3.858(1H，d，J＝11.0Hz)，3.883(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.501(1H，d，J＝13.8Hz)，4.586(2H，s)，6.103(1H br)，6.228(1H，s)，6.623(1H，s)，6.79-7.37(9H，m)。
元素分析(C36H41N2O10Cl·0.5H2O)計算值C，61.23；H，5.99；N，3.97。實測值C，61.22；H，6.13；N，3.94。
實施例815-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二-甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到5-氨基苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.48g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.1g，1.59mmol，83％)，其為無色的無定形粉末。
D22-95.7°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1734，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.961(3H，s)，1.022(3H，s)，2.011(3H，s)，2.864(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，3.040(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.543(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.738(1H，d，J＝11.4Hz)，3.877(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，3.978(3H，s)，4.440(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4，567(1H，d，J＝14.4Hz)，6.313(1H，s)，6.648(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.51(8H，m)，8.063(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07-8.14(1H，br)。
元素分析(C36H37N2O10Cl)計算值C，62.38；H，5.38；N，4.04。實測值C，62.19；H，5.59；N，3.80。
(2)將得自實施例81-(1)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1g，1.44mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶2)重結晶，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸(0.72g，1.13mmol，78％)，其為無色的稜晶。
熔點171-172℃[α]D22-108.5°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1714，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.670(3H，s)，1.059(3H，s)，2.906(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，3.094(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.228(1H，d，J＝12.0Hz)，3.418(1H，d，J＝14.0Hz)，3.610(3H，s)，3.648(1H，d，J＝12.0Hz)，3.888(3H，s)，4.47-4.53(2H，m)，6.204(1H，s)，6.627(1H，s)，6.97-7.46(8H，m)，7.984(1H，s)，8.16-8.28(1H，br)。
元素分析(C33H33N2O9Cl·H2O)計算值C，60.50；H，5.38；N，4.28。實測值C，60.43；H，5.40；N，4.10。
實施例825-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸 向得自實施例81-(2)的5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸(0.3g，0.471mmol)，吡啶(0.17g，2.12mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.13g，1.65mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯並呋喃-2-羧酸(0.28g，0.412mmol，88％)，其為無色的無定形粉末。
D22-95.3°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.976(3H，s)，1.033(3H，s)，1.941(3H，s)，2.918(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz)，3.227(1H，dd，J＝8.8，15.4Hz)，3.610(3H，s)，3.614(1H，d，J＝14.6Hz)，3.806(1H，d，J＝11.0Hz)，3.883(3H，s)，3.885(1H，d，J＝11.0Hz)，4.56-4.65(2H，m)，6.346(1H，s)，6.672(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.45(8H，m)，7.921(1H，s)，8.84-8.96(1H，br)。
元素分析(C35H35N2O10Cl·0.5H2O)計算值C，61.09；H，5.27；N，4.07。實測值C，61.00；H，5.26；N，3.85。
實施例837-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到得自實施例49-(3)的7-氨基吲哚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.51g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到7-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸乙酯(1.1g，1.56mmol，81％)，其為無色的無定形粉末。
D22-115.3°(c＝0.22，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13296(NH)，1712，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.986(3H，s)，1.046(3H，s)，1.394(3H，t，J＝7.4Hz)，2.011(3H，s)，2.931(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz)，3.119(1H，dd，J＝8.2，13.6Hz)，3.543(1H，d，J＝14.4Hz)，3.621(3H，s)，3.781(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，3.929(1H，d，J＝11.0Hz)，4.387(2H，q，J＝7.4Hz)，4，473(1H，dd，J＝5.2，8.2Hz)，4.718(1H，d，J＝14.4Hz)，6.328(1H，s)，6.656(1H，d，J＝2.2Hz)，6.94-7.54(10H，m)，8.24-8.28(1H，br)。
(2)將7-[[[(3R，5 S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸乙酯(1g，1.42mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到7-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸(0.66g，1.04mmol，73％)，其為無色的無定形粉末。
D22-111.9°(c＝0.38，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.828(3H，s)，0.925(3H，s)，3.056(2H，d，J＝6.6Hz)，3.206(1H，d，J＝11.8Hz)，3.447(1H，d，J＝11.4Hz)，3.559(3H，s)，3.616(1H，d，J＝11.8Hz)，3.859(3H，s)，4.45-4.52(2H，m)，6.206(1H，s)，6.520(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.54(11H，m)。
元素分析(C33H34N3O8Cl·1.5H2O)計算值C，59.77；H，5.62；N，6.34。實測值C，59.37；H，5.48；N，6.43。
實施例847-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸 向得自實施例83-(2)的7-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸(0.3g，0.472mmol)，吡啶(0.17g，2.12mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.13g，1.65mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到7-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]吲哚-2-羧酸(0.25g，0.369mmol，78％)，其為無色的無定形粉末。
D22-104.4°(c＝0.28，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，COOH，NH)，1682(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.020(3H，s)，1.038(3H，s)，2.024(3H，s)，3.046(2H，d，J＝6.6Hz)，3.608(3H，s)，3.641(1H，d，J＝14.2Hz)，3.770(1H，d，J＝9.4Hz)，3.870(1H，d，J＝9.4Hz)，3.889(3H，s)，4.528(1H，t，J＝6.6Hz)，4.61(1H，t，J＝14.2Hz)，6.321(1H，s)，6.581(1H，d，J＝2.6Hz)，7.02-7.58(11H，m)。
元素分析(C35H36N3O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.18；H，5.43；N，6.12。實測值C，61.42；H，5.83；N，6.46。
實施例854-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到4-氨基苯甲酸乙酯(0.51g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(3∶2)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸乙酯(1.01g，1.51mmol，79％)，其為無色的無定形粉末。
D22-116.1°(c＝0.18，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1716，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.015(3H，s)，1.258(3H，t，J＝7.4Hz)，2.029(3H，s)，2.858(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，3.016(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.540(1H，d，J＝14.4Hz)，3.616(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.0Hz)，3.876(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.30-4.44(3H，m)，4.561(1H，d，J＝14.4Hz)，6.303(1H，s)，6.649(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.39(5H，m)，7.564(2H，d，J＝8.4Hz)，7.983(2H，d，J＝8.4Hz)，8.210(1H，br)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，62.74；H，5.91；N，4.13。
(2)將得自實施例85-(1)的4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸乙酯(0.9g，1.35mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(0.17g，0.285mmol，21％)，其為無色的無定形粉末。
D22-112.8°(c＝0.18，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1682，1653(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.665(3H，s)，1.059(3H，s)，2.889(1H，dd，J＝5.4，13.4Hz)，3.046(1H，dd，J＝6.6，13.4Hz)，3.187(1H，d，J＝12.4Hz)，3.408(1H，d，J＝14.4Hz)，3.614(3H，s)，3.625(1H，d，J＝12.4Hz)，3.408(1H，d，J＝14.4Hz)，3.614(3H，s)，3.625(1H，d，J＝12.4Hz)，3.896(3H，s)，4.42-4.53(2H，m)，6.208(1H，s)，6.640(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.37(5H，m)，7.607(2H，d，J＝8.8Hz)，8.051(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12-8.24(1H，br)。
元素分析(C31H33N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，61.44；H，5.65；N，4.62。實測值C，61.64；H，5.73；N，4.60。
實施例863-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.962mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.34g，2.81mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到3-氨基苯甲酸甲酯(0.16g，1.06mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(4∶3)]，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸甲酯(0.47g，0.720mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-135.4°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1724，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.962(3H，s)，1.024(3H，s)，2.024(3H，s)，2.853(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，3.011(1H，dd，J＝7.2，14.0Hz)，3.542(1H，d，J＝13.4Hz)，3.623(3H，s)，3.734(1H，d，J＝11.4Hz)，3.879(1H，d，J＝11.4Hz)，3.896(3H，s)，3.961(3H，s)，4.420(1H，dd，J＝6.4，7.2Hz)，4.572(1H，d，J＝13.4Hz)，6.310(1H，s)，6.655(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.42(5H，m)，7.76-7.86(2H，m)，8.02-8.12(2H，m)。
元素分析(C34H37N2O9Cl)計算值C，62.53；H，5.71；N，4.29。實測值C，62.37；H，5.72；N，4.15。
(2)將得自實施例86-(1)的3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸甲酯(0.37g，0.567mmol)，1 N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(4ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(0.33g，0.553mmol，97％)，其為無色的稜晶。
D22-149.8°(c＝0.37，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13427，3358(NH，OH)，3600-2400(br，COOH)，1697，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.665(3H，s)，1.053(3H，s)，2.887(1H，dd，J＝5.4，14.4Hz)，3.059(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.200(1H，d，J＝11.8Hz)，3.400(1H，d，J＝13.6Hz)，3.618(3H，s)，3.636(1H，d，J＝11.8Hz)，3.888(3H，s)，4.44-4.53(2H，m)，6.203(1H，s)，6.627(1H，s)，6.96-7.45(6H，m)，7.823(1H，d，J＝8.2Hz)，7.962(2H，d，J＝8.2Hz)，8.068(1H，s)，8.16-8.30(1H，br)。
元素分析(C31H33N2O8Cl·H2O)計算值C，60.53；H，5.74；N，4.55。實測值C，60.69；H，5.72；N，4.50。
實施例873-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸 向得自實施例86-(2)的3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(0.1g，0.167mmol)，吡啶(60mg，0.752mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(46mg，0.585mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下再攪拌1小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(94mg，0.147mmol，88％)，其為無色的無定形粉末。
D22-142.1°(c＝0.27，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1722，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.018(3H，s)，2.022(3H，s)，2.892(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz)，3.098(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz)，3.540(1H，d，J＝14.0Hz)，3.621(3H，s)，3.753(1H，d，J＝11.0Hz)，3.887(1H，d，J＝11.0Hz)，3.888(3H，s)，4.481(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，4.575(1H，d，J＝14.0Hz)，6.306(1H，s)，6.660(1H，d，J＝1.4Hz)，7.791(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02-8.05(2H，m)，8.48-8.58(1H，br)。
元素分析(C33H35N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.16；H，5.60；N，4.32。實測值C，61.28；H，5.32；N，4.46。
實施例882-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.962mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.34g，2,81mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到2-氨基苯甲酸甲酯(0.16g，1.06mmol)，三乙胺(0.24g，2.41mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸甲酯(0.28g，0.429mmol，45％)，其為無色的無定形粉末。
D22-175.0°(c＝0.25，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13275(NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.953(3H，s)，1.030(3H，s)，2.030(3H，s)，2.946(1H，dd，J＝6.2，15.0Hz)，3.118(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.551(1H，d，J＝14.2Hz)，3.614(3H，s)，3.735(1H，d，J＝11.0Hz)，3.856(1H，d，J＝11.0Hz)，3.861(3H，s)，3.883(3H，s)，4.509(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz)，4.588(1H，d，J＝14.2Hz)，6.299(1H，s)，6.630(1H，s)，6.93-7.55(7H，m)，8.019(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.631(1H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C34H37N2O9Cl)計算值C，62.53；H，5.71；N，4.29。實測值C，62.69；H，5.57；N，4.08。
(2)將得自實施例88-(1)的2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸甲酯(0.23g，0.352mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.2ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(0.18g，0.301mmol，86％)，其為無色的無定形粉末。
D22-181.2°(c＝0.11，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1682，1657(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.661(3H，s)，1.060(3H，s)，2.960(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.169(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.222(1H，d，J＝12.4Hz)，3.402(1H，d，J＝14.4Hz)，3.603(3H，s)，3.686(1H，d，J＝12.4Hz)，3.854(3H，s)，4.488(1H，d，J＝14.4Hz)，4.529(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，6.176(1H，s)，6.616(1H，s)，6.93-7.56(7H，m)，8.078(1H，d，J＝8.4Hz)，8.613(1H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C31H33N2O8Cl·0.5 H2O)計算值C，61.44；H，5.65；N，4.62。實測值C，61.65；H，5.49；N，4.63。
實施例892-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸 向得自實施例88-(2)的2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(0.1g，0.167mmol)，吡啶(60mg，0.752mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(46mg，0.585mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下再攪拌1小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯甲酸(73mg，0.114mmol，68％)，其為無色的無定形粉末。
D22-154.7°(c＝0.29，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.961(3H，s)，1.023(3H，s)，2.031(3H，s)，2.980(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.259(1H，dd，J＝6.2，15.0Hz)，3.567(1H，d，J＝13.6Hz)，3.614(3H，s)，3.771(1H，d，J＝11.0Hz)，3.860(3H，s)，3.876(3H，d，J＝11.0Hz)，4.559(1H，dd，J＝5.4，6.2Hz)，4.609(1H，d，J＝13.6Hz)，6.309(1H，s)，6.646(1H，s)，6.92-7.56(7H，m)，8.039(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)，8.639(1H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析(C33H35N2O9Cl)計算值C，62.02；H，5.52；N，4.38。實測值C，61.88；H，5.82；N，4.20。
實施例903-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(0.33g，2.11mmol)，三乙胺(0.29g，2.88mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶2)]，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸甲酯(0.58g，0.880mmol，46％)，其為無色的無定形粉末。
D22-202.0°(c＝0.12，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13325(NH)，1734，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.949(3H，s)，1.026(3H，s)，2.026(3H，s)，2.923(1H，dd，J＝6.0，15.2Hz)，3.097(1H，dd，J＝6.6，15.2Hz)，3.548(1H，d，J＝14.0Hz)，3.618(3H，s)，3.70-3.75(2H，m)，3.836(3H，s)，3.885(3H，s)，4.473(1H，dd，J＝6.0，6.6Hz)，4.583(1H，d，J＝14.0Hz)，6.299(1H，s)，6.638(1H，s)，6.95-7.33(3H，m)，7.436(1H，d，J＝5.4Hz)，8.062(1H，d，J＝5.4Hz)。
元素分析(C32H35N2O9SCl)計算值C，58.31；H，5.35；N，4.25。實測值C，58.29；H，5.34；N，4.24。
(2)將得自實施例86-(1)的3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸甲酯(0.5g，0.759mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸(0.30g，0.497mmol，66％)，其為無色的稜晶。
熔點154-155°[α]D22-193.1°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1697，1680，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.665(3H，s)，1.055(3H，s)，2.957(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，3.147(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，3.218(1H，d，J＝11.6Hz)，3.401(1H，d，J＝14.0Hz)，3.612(3H，s)，3.661(1H，d，J＝11.6Hz)，3.848(3H，s)，4.45-4.52(2H，m)，6.176(1H，s)，6.614(1H，s)，6.93-7.36(5H，m)，7.498(1H，d，J＝5.4Hz)，8.067(2H，d，J＝5.4Hz)。
元素分析(C29H31N2O8SCl·Et2O)計算值C，58.53；H，6.10；N，4.13。實測值C，58.42；H，5.74；N，4.25。
實施例913-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸 向得自實施例90-(2)的3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸(0.15g，0.249mmol)，吡啶(88mg，1.12mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(68mg，0.871mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-噻吩羧酸(0.12g，0.184mmol，76％)，其為無色的無定形粉末。
D22-188.4°(c＝0.23，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1736，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.018(3H，s)，2.033(3H，s)，2.984(1H，dd，J＝6.2，15.6Hz)，3.263(1H，dd，J＝6.8，15.6Hz)，3.562(1H，d，J＝14.0Hz)，3.622(3H，s)，3.750(1H，d，J＝11.2Hz)，3.854(3H，s)，3.866(1H，d，J＝11.2Hz)，4.517(1H，dd，J＝6.2，6.8Hz)，4.604(1H，d，J＝14.0Hz)，6.298(1H，s)，6.647(1H，s)，6.93-7.36(5H，m)，7.482(1H，d，J＝5.6Hz)，8.081(1H，d，J＝5.6Hz)。
元素分析(C31H33N2O9SCl)計算值C，57.72；H，5.16；N，4.34。實測值C，57.66；H，5.21；N，4.31。
實施例922-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到2-氨基噻唑-4-乙酸甲酯鹽酸鹽(0.44g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸甲酯(0.54g，0.801mmol，42％)，其為無色的無定形粉末。
D22-140.1°(c＝0.13，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13261(NH)，1738，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.947(3H，s)，1.016(3H，s)，2.024(3H，s)，2.917(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.102(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.543(1H，d，J＝14.4Hz)，3.619(3H，s)，3.714(2H，s)，3.725(3H，s)，3.726(1H，d，J＝11.2Hz)，3.858(1H，d，J＝11.2Hz)，3.890(3H，s)，4.436(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.582(1H，d，J＝14.4Hz)，6.299(1H，s)，6.655(1H，d，J＝1.4Hz)6.775(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)，9.45-9.60(1H，br)。
元素分析(C32H36N3O9SCl)計算值C，57.01；H，5.38；N，6.23。實測值C，57.13；H，5.15；N，6.33。
(2)將得自實施例92-(1)的2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸甲酯(0.48g，0.712mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.2ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸(0.33g，0.534mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-142.6°(c＝0.36，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.037(3H，s)，2.941(1H，dd，J＝5.6，16.0Hz)，3.13-3.29(2H，m)，3.391(1H，d，J＝13.6Hz)，3.605(3H，s)3.64-3.70(3H，m)，3.881(3H，s)，4.44-4.54(2H，m)，6.164(1H，s)，6.614(1H，s)，6.744(1H，s)，6.94-7.37(5H，m)。
元素分析(C29H32N3O8SCl·0.3H2O)計算值C，55.86；H，5.27；N，6.74。實測值C，55.89；H，5.47；N，6.57。
實施例932-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸 向得自實施例92-(2)的2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸(0.15g，0.243mmol)，吡啶(86mg，1.09mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(67mg，0.849mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下進一步攪拌過夜。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基噻唑-4-乙酸(0.12g，0.182mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-134.8°(c＝0.24，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(3H，s)，1.015(3H，s)，2.017(3H，s)，2.953(1H，dd，J＝4.8，15.6Hz)，3.198(1H，dd，J＝7.8，15.6Hz)，3.548(1H，d，J＝14.6Hz)，3.609(3H，s)，3.664(2H，s)，3.729(1H，d，J＝11.2Hz)，3.847(1H，d，J＝11.2Hz)，3.881(3H，s)，4.48-4.61(2H，m)，6.280(1H，s)，6.649(1H，s)，6.728(1H，s)，6.93-7.40(5H，m)。
元素分析(C31H34N3O9SCl·H2O)計算值C，54.90；H，5.19；N，6.21。實測值C，54.90；H，5.35；N，6.21。
實施例945-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到5-氨基-2-呋喃羧酸甲酯(0.48g，4.80mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(3∶2)]，得到5-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸甲酯(0.51g，0.793mmol，41％)，其為無色的無定形粉末。
D22-178.8°(c＝0.13，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13281，3233(NH)，1728，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.020(3H，s)，2.028(3H，s)，2.903(1H，dd，J＝7.6，14.6Hz)，3.012(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.547(1H，d，J＝14.4Hz)，3.630(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.866(1H，d，J＝11.4Hz)，3.879(3H，s)，3.894(3H，s)，4.385(1H，dd，J＝7.0，7.6Hz)，4.589(1H，d，J＝14.4Hz)，6.312(1H，s)，6.453(1H，d，J＝3.8Hz)6.671(1H，d，J＝2.2Hz)，6.89-7.35(6H，m)，8.95-9.00(1H，br)。
元素分析(C32H35N2O10Cl)計算值C，59.77；H，5.49；N，4.36。實測值C，59.70；H，5.41；N，4.33。
(2)將得自實施例94-(1)的5-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸甲酯(0.41g，0.638mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到5-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸(0.17g，1.14mmol，98％)，其為無色的粉末。
熔點155-158℃[α]D22-160.6°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1710，1684，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.854(3H，s)，0.934(3H，s)，2.848(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，2.996(1H，dd，＝7.0，15.4Hz)，3.202(1H，d，J＝11.0Hz)，3.430(1H，d，J＝11.0Hz)，3.585(3H，s)3.681(1H，d，J＝14.2Hz)，3.883(3H，s)，4.428(1H，d，J＝14.2Hz)，4.460(1H，dd，J＝6.6，7.0Hz)，6.200(1H，s)，6.380(1H，d，J＝3.6Hz)，6.529(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05-7.63(6H，m)。
元素分析(C29H31N2O9Cl·1.5H2O)計算值C，56.73；H，5.58；N，4.56。實測值C，56.49；H，5.43；N，4.28。
實施例955-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸 向得自實施例94-(2)的5-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸(0.1g，0.170mmol)，吡啶(60mg，0.767mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(47mg，0.596mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-2-呋喃羧酸(83mg，0.132mmol，78％)，其為無色的無定形粉末。
D22-173.1°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.998(6H，s)，2.008(3H，s)，2.90-2.96(2H，m)，3.596(3H，s)，3.725(1H，d，J＝10.6Hz)，3.733(1H，d，J＝14.0Hz)，3.830(1H，d，J＝10.6Hz)，3.885(3H，s)，4.41-4.53(2H，m)，6.272(1H，s)，6.380(1H，d，J＝3.6Hz)，6.550(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05-7.63(6H，m)。
元素分析(C31H33N2O10Cl·H2O)計算值C，57.54；H，5.45；N，4.33。實測值C，57.63；H，5.38；N，4.22。
實施例964-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.57g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經己烷-乙酸乙酯(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸甲酯(1.28g，1.87mmol，90％)，其為無色的針狀物。
熔點147-149℃[α]D22-166.8°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，OH，NH)，1738，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.628(3H，s)，1.032(3H，s)，1.96-2.05(2H，m)，2.633(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.852(1H，dd，J＝8.0，14.6Hz)，3.135(1H，d，J＝11.6Hz)，3.338(1H，d，J＝14.2Hz)，3.436(2H，q，J＝6.6Hz)，3.567(2H，s)，3.604(3H，s)，3.648(1H，d，J＝12.2Hz)，3.56-3.68(1H，m)，3.890(3H，s)，3.988(2H，t，J＝6.6Hz)，4.156(1H，dd，J＝4.2，11.6Hz)，4.38-4.47(2H，m)，6.05-6.12(1H，br)，6.150(1H，s)，6.603(1H，s)，6.82-7.38(9H，m)。
元素分析(C36H43N2O9Cl)計算值C，63.29；H，6.34；N，4.10。實測值C，63.26；H，6.35；N，3.92。
(2)將得自實施例96-(1)的4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸甲酯(1.18g，1.73mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸(0.95g，1.42mmol，82％)，其為無色的稜晶。
熔點125-128℃[α]D22-147.3°(c＝0.20，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1716，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.521(3H，s)，0.920(3H，s)，1.82-1.95(2H，m)，2.529(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.749(1H，dd，＝7.6，14.2Hz)，3.041(1H，d，J＝11.4Hz)，3.221(1H，d，J＝14.6Hz)，3.328(2H，q，J＝6.0Hz)，3.484(2H，s)3.491(1H，d，J＝11.4Hz)，3.499(3H，s)，3.786(3H，s)，3.887(2H，t，J＝6.0Hz)，4.25-4.33(2H，m)，6.036(1H，s)，6.04-6.14(1H，br)，6.507(1H，d，J＝1.8Hz)，6.72-7.27(9H，m)。
元素分析(C35H41N2O9Cl·0.3H2O)計算值C，62.32；H，6.22；N，4.15。實測值C，62.28；H，6.32；N，4.01。
實施例974-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸 向得自實施例96-(2)的4-[[3-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸(0.5g，0.747mmol)，吡啶(0.27g，3.36mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物加入乙醯氯(0.21g，2.62mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯乙酸(0.48g，0.675mmol，90％)，其為無色的粉末。
熔點163-164℃[α]D22-144.8°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.923(3H，s)，0.993(3H，s)，1.92-2.05(2H，m)，2.013(3H，s)，2.626(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.833(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.415(2H，q，J＝6.2Hz)，3.477(1H，d，J＝14.4Hz)，3.577(2H，s)，3.599(3H，s)，3.706(1H，d，J＝11.0Hz)，3.833(1H，d，J＝11.0Hz)，3.883(3H，s)，3.960(2H，t，J＝6.0Hz)，4.388(1H，dd，J＝5.8，7.8Hz)，4.499(1H，d，J＝14.4Hz)，6.16-6.26(1H，br)，6.244(1H，s)，6.623(1H，d，J＝2.0Hz)，6.81-7.36(9H，m)。
元素分析(C37H43N2O10Cl)計算值C，62.49；H，6.09；N，3.94。實測值C，62.55；H，6.17；N，3.81。
實施例984-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽(0.57g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經己烷-乙酸乙酯(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸乙酯(1.38g，2.02mmol，97％)，其為無色的粉末。
熔點172-173℃[α]D22-153.5°(c＝0.28，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1709，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.630(3H，s)，1.033(3H，s)，1.381(3H，t，J＝7.4Hz)，1.96-2.10(2H，m)，2.648(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.843(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.139(1H，t，J＝11.5Hz)，3.344(1H，d，J＝14.2Hz)，3.351(2H，q，J＝6.2Hz)，3.600(1H，dd，J＝3.8，11.5Hz)，3.603(3H，s)，3.886(3H，s)，4.053(2H，t，J＝5.8Hz)，4.143(1H，dd，J＝3.8，11.5Hz)，4.349(2H，q，J＝7.4Hz)，4.39-4.46(2H，m)，6.04-6.10(1H，br)，6.154(1H，s)，6.603(1H，d，J＝2.2Hz)，6.887(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-7.39(5H，m)，7.987(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C36H43N2O9Cl)計算值C，63.29；H，6.34；N，4.10。實測值C，62.89；H，6.45；N，4.14。
(2)將得自實施例98-(1)的4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸乙酯(1.2g，1.76mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸(0.74g，1.13mmol，64％)，其為無色的稜晶。
熔點138-139℃[α]D22-157.6°(c＝0.18，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.634(3H，s)，1.035(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)，2.665(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.856(1H，dd，＝7.4，14.2Hz)，3.157(1H，t，J＝12.2Hz)，3.349(1H，d，J＝14.4Hz)，3.459(2H，q，J＝5.6Hz)，3.603(3H，s)3.605(1H，dd，J＝12.2Hz)，3.885(3H，s)，4.070(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39-4.47(2H，m)，6.154(1H，s)，6.12-6.22(1H，br)，6.602(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88-7.34(7H，m)，8.015(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C34H39N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.49；H，6.07；N，4.22。實測值C，61.53；H，6.11；N，3.88。
實施例994-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸 向得自實施例98-(2)的4-[[3-(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸(0.4g，0.611mmol)，吡啶(0.21g，2.75mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.17g，2.14mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(4ml)，然後在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到4-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基苯甲酸(0.33g，0.473mmol，77％)，其為無色的無定形粉末。
D22-140.7°(c＝0.12，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，COOH，NH)，1732，1714，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.938(3H，s)，1.000(3H，s)，1.96-2.10(2H，m)，2.017(3H，s)，2.660(1H，dd，J＝5.8，14.0Hz)，2.860(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.456(2H，q，J＝6.3Hz)，3.506(1H，t，J＝13.8Hz)，3.603(2H，s)，3.709(1H，d，J＝11.0Hz)，3.852(1H，dd，J＝11.0Hz)，3.881(3H，s)，4.061(2H，t，J＝6.0Hz)，4.407(1H，dd，J＝5.8，7.6Hz)，4.517(1H，d，J＝13.8Hz)，6.253(1H，s)，6.28-6.38(1H，br)，6.627(1H，d，J＝2.2Hz)，6.890(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93-7.36(5H，m)，7.984(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C36H41N2O10Cl·0.5H2O)計算值C，61.23；H，5.99；N，3.97。實測值C，61.19；H，5.81；N，3.81。
實施例1003-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和3-(3-氨基丙氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.54g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.38g，2.30mmol)，然後加入三乙胺(0.53g，5.23mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸甲酯(1.28g，1.87mmol，90％)，其為無色的稜晶。
熔點99-100℃[α]D22-154.7°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，H，NH)，1720，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.628(3H，s)，1.027(3H，s)，1.99-2.08(2H，m)，2.645(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.859(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.134(1H，t，J＝11.4Hz)，3.344(1H，d，J＝15.0Hz)，3.456(2H，q，J＝6.6Hz)，3.601(3H，s)，3.603(1H，dd，J＝3.6，113Hz)，3.887(3H，s)，3.916(3H，s)，4.055(2H，t，J＝5.8Hz)，4.137(1H，dd，J＝3.6，11.4Hz)，4.38-4.47(2H，m).6.04-6.12(1H，br)，6.152(1H，s)，6.597(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.66(9H，m)。
元素分析(C35H41N2O9Cl·H2O)計算值C，61.49；H，6.07；N，4.22。實測值C，61.38；H，6.35；N，3.81。
(2)將得自實施例100-(1)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸甲酯(1.3g，1.94mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶2)，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸(1.09g，1.66mmol，86％)，其為無色的稜晶。
熔點132-134℃[α]D22-161.8°(c＝0.24，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1712，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.632(3H，s)，1.024(3H，s)，1.96-2.08(2H，m)，2.665(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.867(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.160(1H，d，J＝11.8Hz)，3.351(1H，d，J＝14.4Hz)，3.469(2H，q，J＝6.0Hz)，3.597(3H，s)，3.608(1H，dd，J＝11.8Hz)，3.879(3H，s)，4,068(2H，t，J＝6.2Hz)，4.39-4.46(2H，m).6.149(1H，s)，6.12-6.24(1H，br)，6.599(1H，d，J＝1.6Hz)，6.94-7.71(9H，m)。
元素分析(C34H39N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，61.49；H，6.07；N，4.22。實測值C，61.35；H，6.08；N，4.13。
實施例1013-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸
向得自實施例100-(2)的3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸(0.4g，0.611mmol)，吡啶(0.2g，2.75mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.17g，2.14mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，加水(4ml)之後，將其在室溫下再攪拌2小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙氧基]苯甲酸(0.29g，0.416mmol，68％)，其為無色的無定形粉末。
D22-150.1°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1722，1676(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.931(3H，s)，0.989(3H，s)，1.96-2.10(2H，m)，2.015(3H，s)，2.659(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz)，2.861(1H，dd，J＝7.4，13.6Hz)，3.463(2H，q，J＝6.4Hz)，3.502(1H，d，J＝14.2Hz)，3.599(3H，s)，3.711(1H，d，J＝11.0Hz)，3.854(1H，dd，J＝11.0Hz)，3.878(3H，s)，4.055(2H，t，J＝5.8Hz)，4.403(1H，dd，J＝5.6，7.4Hz)，4.511(1H，d，J＝14.2Hz)，6.249(1H，s)，6.22-6.34(1H，br)，6.623(1H，d，J＝1.8Hz)，6.93-7.70(9H，m)。
元素分析(C36H41N2O10Cl)計算值C，62.02；H，5.93；N，4.02。實測值C，61.72；H，5.96；N，3.95。
實施例1023-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.68g，0.995mmol，52％)，其為無色的針狀物。
熔點138-140℃[α]D22-176.0°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13335(NH)，1716，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.015(3H，s)，2.020(3H，s)，2.870(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.037(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.543(1H，d，J＝13.8Hz)，3.609(3H，s)，3.717(1H，d，J＝11.0Hz)，3.850(3H，s)，3.889(3H，s)，3.85-3.89(1H，m)，4.464(1H，t，J＝6.2Hz)，4，573(1H，d，J＝13.8Hz)，6.299(1H，s)，6.636(1H，s)，6.87-7.34(6H，m)，7.799(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.186(1H，sr)，8.964(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C35H39N2O10Cl)計算值C，59.91；H，5.75；N，4.37。實測值C，61.76；H，5.81；N，3.97。
(2)將得自實施例102-(1)的3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.58g，0.849mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]並通過乙醇-己烷(1∶10)重結晶純化，得到3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸(0.2g，0.319mmol，38％)，其為無色的針狀物。
熔點171-173℃[α]D22-171.7°(c＝0.14，MeOH)
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1684，1660，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.654(3H，s)，1.053(3H，s)，2.884(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，3.086(1H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.166(1H，d，J＝11.8Hz)，3.396(1H，d，J＝14.0Hz)，3.610(3H，s)，3.638(1H，d，J＝11.8Hz)，3.892(3H，s)，4.45-4.52(2H，m)，6.195(1H，s)，6.618(1H，s)，6.90-7.37(6H，m)，7.849(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.160(1H，s)，8.999(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C32H35N2O9Cl·0.8 H2O)計算值C，59.91；H，5.75；N，4.37。實測值C，59.92；H，5.65；N，4.27。
實施例1033-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸 向得自實施例102-(2)的3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸(0.1g，0.159mmol)，吡啶(57mg，0.718mmol)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入乙醯氯(44mg，0.558mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(2ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-4-甲氧基苯甲酸(92mg，0.137mmol，86％)，其為無色的無定形粉末。
D22-176.2°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.016(3H，s)，2.022(3H，s)，2.875(1H，dd，J＝6.2，15.0Hz)，3.049(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，3.553(1H，d，J＝14.4Hz)，3.610(3H，s)，3.719(1H，d，J＝11.0Hz)，3.874(1H，d，J＝11.0Hz)，3.868(3H，s)，3.892(3H，s)，4.478(1H，t，J＝6.2，7.0Hz)，4.578(1H，d，J＝14.4Hz)，6.305(1H，s)，6.643(1H，s)，6.89-7.34(6H，m)，7.846(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，8.189(1H，s)，9.025(1H，s，J＝2.0Hz)。
元素分析(C34H37N2O10Cl·0.5H2O)計算值C，60.22；H，5.65；N，4.13。實測值C，60.28；H，5.71；N，4.16。
實施例1044-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.7g，1.46mmol)和4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.33g，1.54mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(7ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.26g，1.61mmol)，然後加入三乙胺(0.37g，3.65mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經柱色譜[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，然後通過乙醚-己烷(1∶1)重結晶純化，得到4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸甲酯(0.62g，0.970mmol，66％)，其為無色的粉末。
熔點167-169℃[α]D22-161.3°(c＝0.20，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，NH，OH)，1720，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.626(3H，s)，1.034(3H，s)，2.591(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.812(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，2.864(2H t，J＝7.0Hz)，3.126(1H，t，J＝11.8Hz)，3.345(1H，d，J＝14.4Hz)，3.46-3.57(3H，m)，3.597(3H，s)，3.886(3H，s)，4.142(1H，dd，J＝4.4，11.8Hz)，4.34-4.43(2H，m)，5.82-5.92(1H，br)，6.128(1H，s)，6.602(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15-7.36(7H，m)，7.965(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C34H39N2O8Cl)計算值C，63.89；H，6.15；N，4.38。實測值C，63.67；H，6.10；N，4.21。
(2)將得自實施例104-(1)的[4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸甲酯(0.52g，0.814mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(5∶1)]，得到4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸(0.25g，0.400mmol，49％)，其為無色的無定形粉末。
D22-167.2°(c＝0.17，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1711，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.638(3H，s)，1.042(3H，s)，2.615(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.834(1H，dd，J＝7.2，14.0Hz)，2.889(2H，t，J＝6.6Hz)，3.161(1H，d，J＝12.2Hz)，3.364(1H，d，J＝14.4Hz)，3.51-3.62(3H，m)，3.599(3H，s)，3.885(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，5.96-6.06(1H，br)，6.122(1H，s)，6.602(1H，s)，6.96-7.35(7H，m)，8.007(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C33H37N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，62.51；H，6.04；N，4.42。實測值C，62.67；H，6.22；N，4.46。
實施例1054-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸 向得自實施例104-(2)的4-[2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸(0.15g，0.240mmol)，吡啶(85mg，1.08mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(66mg，0.840mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下再攪拌1小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到4-[2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基氨基]乙基]苯甲酸(0.11g，0.165mmol，69％)，其為無色的無定形粉末。
D22-158.3°(c＝0.23，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，NH)，1714，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.938(3H，s)，1.005(3H，s)，2.027(3H，s)，2.613(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.79-2.92(3H，m)，3.48-3.55(3H，m)，3.603(3H，s)，3，715(1H，d，J＝11.0Hz)，3.885(3H，s)，4.380(1H，dd，J＝5.6，8.2Hz)，4.500(1H，d，J＝14.0Hz)，6.12-6.20(1H，br)，6.238(1H，s)，6.627(1H，s)，6.95-7.32(7H，m)，7.982(2H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，62.73；H，6.11；N，3.95。
實施例1063-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸 (1)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.43g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，向其中加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸甲酯(0.88g，1.31，68％)，其為無色的無定形粉末。
D22-108.3°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13321(NH)，1728，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.020(3H，s)，2.022(3H，s)，2.881(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.077(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.549(1H，d，J＝14.2Hz)，3.621(3H，s)，3.722(1H，d，J＝11.0Hz)，3.874(1H，d，J＝11.0Hz)，3.888(3H，s)，3.892(3H，s)，4.423(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4，582(1H，d，J＝14.2Hz)，6.304(1H，s)，6.659(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.39(6H，m)，7.74-7.86(1H，m)，8.134(1H，br)，8.90-8.94(1H，m)。
元素分析(C34H36N2O9ClF)計算值C，60.85；H，5.41；N，4.17。實測值C，60.73；H，5.72；N，4.39。
(2)將得自實施例106-(1)3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸甲酯(0.78g，1.16mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸(0.43g，0.699mmol，60％)，其為無色的針狀物。
熔點163-166℃[α]D22-108.6°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1711，1676，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.667(3H，s)，1.043(3H，s)，2.905(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.110(1H，dd，J＝7.2，15.0Hz)，3.155(1H，d，J＝11.8Hz)，3.415(1H，d，J＝13.8Hz)，3.609(1H，d，J＝11.8Hz)，3.610(3H，s)，3.894(3H，s)，4.44-4.52(2H，m)，6.197(1H，s)，6.623(1H，s)，6.97-7.37(6H，m)，7.76-7.84(1H，m)，8.381(1H，br)，8.828(1H，d，J＝7.0Hz)。
元素分析(C31H32N2O8ClF)計算值C，60.54；H，5.24；N，4.55。實測值C，60.35；H，5.56；N，4.38。
實施例1073-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸 向得自實施例106-(2)的3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸(0.2g，0.325mmol)，吡啶(0.12g，1.46mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中加入乙醯氯(89mg，1.14mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下再攪拌2小時。分出有機層並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯甲酸(0.17g，0.259mmol，80％)，其為無色的針狀物。
熔點146-149℃[α]D22-105.0°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1743，1724，1709，1684，1649(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.963(3H，s)，1.013(3H，s)，2.024(3H，s)，2.901(1H，dd，J＝6.0，14.2Hz)，3.073(1H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.554(1H，d，J＝14.0Hz)，3.610(3H，s)，3.724(1H，d，J＝11.0Hz)，3.867(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.444(1H，dd，J＝6.0，7.0Hz)，4.572(1H，d，J＝14.0Hz)，6.290(1H，s)，6.640(1H，s)，6.97-7.35(6H，m)，7.74-7.83(1H，m)，8.532(1H，br)，8.825(1H，d，J＝8.0Hz)。
元素分析(C33H34N2O9ClF)計算值C，60.32；H，5.22；N，4.26。實測值C，60.04；H，5.32；N，4.05。
實施例1085-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸 (1)在0℃下，將4-磷醯基巴豆酸三乙酯(3.8g，15mmol)和4-氟-硝基苯甲醛(2.5g，15mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液加到氫化鈉(0.40g，16.5mmol)和四氫呋喃(30ml)的混合物中。在室溫下攪拌1小時之後，用水使反應猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用0.5N鹽酸(35ml)和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷重結晶純化，得到5-(4-氟-3-硝基苯基)戊烷-2，4-二烯酸乙酯(0.56g，2.11mmol，14％)，其為黃色的粉末。
熔點106-107℃IRνmax(KBr)cm-11712(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.328(3H，t，J＝7.0Hz)，4.248(2H，q，J＝7.0Hz)，6.077(1H，d，J＝15.0Hz)，6.80-6.98(2H，m)，7.300(1H，dd，J＝8.4，10.2Hz)，7.36-7.49(1H，m)，7.710(1H，ddd，J＝2.4，4.2，8.4Hz)，8.146(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)。
元素分析(C13H12NO4F)計算值C，58.87；H，4.56；N，5.28。實測值C，58.91；H，4.59；N，5.25。
(2)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例108-(1)的5-(4-氟-3-硝基苯基)戊烷-2，4-二烯酸乙酯(0.46g，1.73mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，並將該混合物在常壓下進行2小時的催化還原。濾除催化劑並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)並向溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(1ml)，然後減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到5-(3-氨基-4-氟苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(0.34g，1.23mmol，71％)，其為無色的片狀物。
熔點123-124℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1712(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.225(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.68(4H，m)，2.31-2.38(2H，m)，4.100(2H，q，J＝7.0Hz)，7.23-7.32(3H，m)。
元素分析(C13H18NO2F·HCl)計算值C，56.62；H，6.95；N，5.08。實測值C，56.63；H，6.87；N，5.12。
(3)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.41g，0.788mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2ml)溶液中加入三乙胺(0.082g，0.812mmol)。在冰冷卻和氮氣流下，於10分鐘內向該混合物中滴加氯甲酸異丁酯(0.13g，0.952mmol)，然後在冰冷卻下攪拌30分鐘。然後，向其中加入得自實施例108-(2)的5-(3-氨基-4-氟苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(0.24g，0.870mmol)並滴加吡啶(0.099g，1.25mmol)。待溫度升高至室溫後，將反應混合物攪拌1小時，然後加水(50ml)和1N鹽酸(2ml)，並用乙酸乙酯(各50ml)萃取兩次。合併後的有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到5-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟戊酸乙酯(0.30g，0.405mmol，51％)，其為無色的無定形粉末。
D22-130.9°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13333(NH)，1736，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.024(3H，s)，1.240(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.65(4H，m)，2.030(3H，s)，2.26-2.34(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.852(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.065(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.549(1H，d，J＝14.4Hz)，3.621(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.2Hz)，3.871(1H，d，J＝11.2Hz)，3.894(3H，s)，4.112(2H，q，J＝7.4Hz)，4.411(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4，584(1H，d，J＝14.4Hz)，6.296(1H，s)，6.655(1H，d，J＝2.0Hz)，6.80-7.41(7H，m)，8.092(1H，d，J＝7.8Hz)。
(4)將得自實施例108-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]4-氟苯基]戊酸乙酯(0.20g，0.270mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸(0.068g，0.101mmol，38％)，其為無色的粉末。
熔點115-118℃[α]D22-126.6°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1657(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.655(3H，s)，1.052(3H，s)，1.63-1.66(4H，m)，2.33-2.37(2，m)，2.56-2.60(2H，m)，2.867(1H，dd，J＝5.7，14.7Hz)，3.085(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.169(1H，d，J＝12.0Hz)，3.398(1H，d，J＝13.8Hz)，3.619(3H，s)，3.621(1H，d，J＝12.0Hz)，3.895(3H，s)，4.435(1H，dd，J＝5.7，7.2Hz)，4.495(1H，d，J＝13.8Hz)，6.193(1H，s)，6.631(1H，d，J＝2.1Hz)，6.84-7.40(7H，m)，7.915(1H，brs)，8.055(1H，d.J＝6.9Hz)。
元素分析(C35H40N2O8ClF·AcOEt)計算值C，61.70；H，6.37；N，3.69。實測值C，61.42；H，6.30；N，3.69。
實施例1093-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基乙酸 (1)將4-羥基-3-硝基苯乙酸(10g，50.7mmol)，氫化鈉(2.6g，0.11mol)，碘甲烷(15.6g，0.11mol)和N，N-二甲基甲醯胺(170ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水(200ml)稀釋並用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取液用1N氫氧化鈉水溶液，5％硫酸氫鉀，飽和的硫酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(10.4g，46.2mmol，91％)，其為無色的針狀物。
熔點101-102℃IRνmax(KBr)cm-11730(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.626(2H，s)，3.718(3H，s)，3.960(3H，s)，7.062(1H，d，J＝8.8Hz)，7.478(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.795(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C10H11NO5)計算值C，55.58；H，5.30；N，4.96。實測值C，53.44；H，4.87；N，5.98。
(2)將10％的鈀碳(0.3g)和4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)加到得自實施例109-(1)的2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(2.5g，11.1mmol)的甲醇(50ml)溶液中，並將該混合物在常壓下進行3小時的催化還原。濾除催化劑並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)並將其加到4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)中，然後減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽(2.5g，10.8mmol，97％)，其為無色的粉末。
熔點190-195℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1739(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.661(2H，s)，3.681(3H，s)，3.967(3H，s)，7.169(1H，d，J＝8.4Hz)，7，30-7.39(2H，m)。
元素分析(C10H13NO3·HCl·0.1H2O)計算值C，55.58；H，5.30；N，4.96。實測值C，51.14；H，5.98；N，5.96。
(3)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，0.577mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中加入三乙胺(0.20g，2.02mmol)。在冰冷卻和氮氣流下，於10分鐘內向該混合物滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，然後在冰冷卻下攪拌30分鐘。然後，向其中加入得自實施例109-(2)的2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.49g，2.11mmol)並滴加吡啶(0.099g，1.25mmol)。待溫度升高至室溫之後，將反應混合物攪拌1小時，然後加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯萃取兩次(每次50ml)。合併後的有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(0.79g，1.13mmol，59％)，其為無色的無定形粉末。
D22-174.2°(c＝0.12，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13337(NH)，1736，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.020(3H，s)，2.028(3H，s)，2.849(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.036(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.541(1H，d，J＝13.8Hz)，3.562(2H，s)，3.610(3H，s)，3.669(3H，s)，3.720(1H，d，J＝11.4Hz)，3.788′3H，s)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.890(3H，s)，4.445(1H，dd，J＝5.8，6.6Hz)，4.579(1H，d，J＝13.8Hz)，6.292(1H，s)，6.645(1H，s)，6.79-7.34(7H，m)，8.193(1H，brs)，8.272(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C36H41N2O10Cl)計算值C，55.58；H，5.30；N，4.96。實測值C，61.98；H，6.05；N，3.88。
(4)將得自實施例109-(3)的3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]乙酸乙酯(0.69g，0.990mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(7ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]乙酸(0.51g，0.795mmol，80％)，其為無色的粉末。
熔點215-216℃(AcOEt-己烷)[α]D22-186.0°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1728，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.646(3H，s)，1.047(3H，s)，2.854(1H，dd，J＝6.0，14.7Hz)，3.071(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.160(1H，d，J＝12.3Hz)，3.384(1H，d，J＝14.7Hz)，3.578(2H，s)，3.606(3H，s)，3.626(1H，d，J＝12.3Hz)，3.813(3H，s)，4.42-4.49(2H，m)，6.180(1H，s)，6.616(1H，d，J＝1.5Hz)，6.81-7.36(7H，m)，8.196(1H，br)，8.251(1H，d.J＝1.8Hz)。
元素分析(C33H37N2O9Cl)計算值C，61.82；H，5.82；N，4.73。實測值C，61.47；H，5.81；N，4.22。
實施例1104-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸 (1)向(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酸(8g，37.9mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入羰基二咪唑(6.8g，41.7mmol)。在室溫下攪拌1.5小時之後，向其中加入氯化鎂(3.6g，37.9mmol)和丙二酸單乙酯的鉀鹽(6.5g，37.9mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時。然後，將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(7.8g，27.7mmol，73％)，其為淡黃色的針狀物。
熔點87-88℃(AcOEt-己烷)IRνmax(KBr)cm-11743，1720(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.289(3H，t，J＝7.2Hz)，3.511(2H，s)，3.869(2H，s)，3.962(3H，s)，4.211(2H，q，J＝7.2Hz)，7.075(1H，d，J＝8.7Hz)，7.394(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，7.715(1H，d，J＝1.8Hz)。
元素分析(C13H15NO6)計算值C，55.51；H，5.38；N，4.98。實測值C，55.58；H，5.30；N，4.96。
(2)在-20℃下，向得自實施例110-(1)的4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(7.5g，26.7mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入硼氫化鈉(1.1g，29.3mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，向其中加入0.3N鹽酸(120ml)。將該混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，並用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-羥基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)丁酸乙酯(7.4g，26.1mmol，98％)，其為淡黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1728(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.276(3H，t，J＝7.2Hz)，2.432(1H，dd，J＝8.4，16.5Hz)，2.526(1H，dd，J＝3.6，16.5Hz)，2.767(1H，dd，J＝5.7，14.1Hz)，2.825(1H，dd，J＝7.2，14.1Hz)，3.125(1H，d，J＝3.6Hz)，3.950(3H，s)，4.175(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20-4.29(1H，m)，7.039(1H，d，J＝8.7Hz)，7.438(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.744(1H，d，J＝2.1Hz)。
(3)將得自實施例110-(2)的3-羥基-(4-甲氧基-3-硝基苯基)丁酸乙酯(7.0g，24.7mmol)，三乙胺(3.0g，29.7mmol)，甲磺醯氯(3.1g，27.2mmol)和乙酸乙酯(70ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(4.5g，29.7mmol)，並將所的混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸(66ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.7g，17.7mmol，72％)，其為淡黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11730(C＝O)，1620(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.286(2/5×3H，t，J＝7.2Hz)，1.292(3/5×3H，t，J＝7.2Hz)，3.249(3/5×2H，dd，J＝1.2，6.9Hz)，3.518(3/5×2H，dd，J＝1.2，6.9Hz)，3.956(2/5×3H，s)，3.965(3/5×3H，s)，4.186(3/5×2H，q，J＝7.2Hz)，4.193(2/5×2H，q，J＝7.2Hz)，5.806(2/5×1H，dt，J＝15.6，1.2Hz)，6.271(3/5×1H，dt，J＝15.9，1.2Hz)，6.434(3/5×1H，d，J＝15.9Hz)，6.99-7.09(1H+2/5×1H，m)，7.356(2/5×1H，dd，J＝2.4，8.7H)，7.540(3/5×1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.676(2/5×1H，d，J＝2.4Hz)，7.858(3/5×1H，d，J＝2.4Hz)。
(4)將10％的鈀碳(0.4g)和4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)加到得自實施例110-(3)的4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.5g，17.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中，並將所得懸浮液在常壓下進行5小時的催化還原。濾除催化劑並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，並向該溶液中加入4 N氯化氫的乙酸乙酯溶液(6ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙醚洗滌，得到4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)丁酸乙酯鹽酸鹽(4.2g，15.3mmol，90％)，其為無色的粉末。
熔點115-121℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1722(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.236(3H，t，J＝7.2Hz)，1.892(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.321(2H，t，J＝7.5Hz)，2.633(2H，t，J＝7.5Hz)，3.948(3H，s)，4.104(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12-7.30(3H，m)。
元素分析(C13H19NO3·HCl·0.2H2O)計算值C，56.30；H，7.41；N，5.05。實測值C，56.46；H，7.23；N，5.04。
(5)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中加入三乙胺(0.20g，2.02mmol)。在冰冷卻和氮氣流下，於30分鐘內，向該混合物滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，然後在冰冷卻下攪拌30分鐘。然後，向其中加入得自實施例109-(2)的2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.49g，2.11mmol)並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。待溫度升高至室溫之後，將反應混合物攪拌1小時，然後加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯(各50ml)萃取兩次。合併後的有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到4-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸甲酯(0.89g，1.20mmol，63％)，其為無色的無定形粉末。
D22-160.9°(c＝0.27，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13346(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.951(3H，s)，1.021(3H，s)，1.240(3H，t，J＝7.2Hz)，1.907(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.028(3H，s)，2.288(2H，t，J＝7.5Hz)，2.573(2H，t，J＝7.5Hz)，2.856(1H，dd，J＝6.3，15.0Hz)，3.026(1H，dd，J＝6.3，15.0Hz)，3.545(1H，d，J＝14.1Hz)，3.608(3H，s)，3.722(1H，d，J＝11.1Hz)，3.777(3H，s)，3.866(1H，d，J＝11.1Hz)，3.889(3H，s)，4.109(2H，q，J＝7.2Hz)，4.453(1H，t，J＝6.3Hz)，4.578(1H，d，J＝14.1Hz)，6.291(1H，s)，6.636(1H，d，J＝1.5Hz)，6.75-7.37(7H，m)，8.16-8.19(2H，m)。
元素分析(C39H47N2O10Cl)計算值C，63.36；H，6.41；N，3.79。實測值C，63.20；H，6.53；N，3.74。
(6)將得自實施例110-(5)的4-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸甲酯(0.76g，1.03mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸(0.53g，0.792mmol，77％)，其為無色的稜晶。
熔點119-121℃[α]D22-169.7°(c＝0.24，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1707，1657(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.648(3H，s)，1.049(3H，s)，1.924(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.333(2H，t，J＝7.5Hz)，2.601(2H，t，J＝7.5Hz)，2.859(1H，dd，J＝5.4，14.7Hz)，3.067(1H，dd，J＝6.9，14.7Hz)，3.156(1H，d，J＝12.3Hz)，3.388(1H，d，J＝14.4Hz)，3.606(3H，s)，3.623(1H，d，J＝12.3Hz)，3.784(3H，s)，3.890(3H，s)，4.456(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.479(1H，d，J＝14.4Hz)，6.187(1H，s)，6.619(1H，d，J＝1.8Hz)，6.76-7.36(7H，m)，8.16-8.19(2H，m)。
元素分析(C35H41N2O9Cl·0.5AcOEt)計算值C，62.31；H，6.36；N，3.93。實測值C，62.09；H，6.43；N，3.92。
實施例1114-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸 (1)向3-硝基苯乙酸(10g，55.2mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入羰基二咪唑(10.5g，65.0mmol)。在室溫下攪拌6小時之後，向其中加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(9.3g，32.5mmol)。將該混合物在60℃下攪拌3小時。然後，將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到4-(3-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，39.8mmol，72％)，其為無色的無定形粉末。
IRνmax(KBr)cm-1∶1745，1722(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.297(3H，t，J＝7.4Hz)，3.544(9/10×2H，s)，3.606(1/10×2H，s)，4.005(9/10×2H，s)，4.195(1/10×2H，q，J＝7.4Hz)，4.223(9/10×2H，q，J＝7.4Hz)，4.982(1/10×1H，s)，7.52-7.55(2H，m)，8.08-8.19(2H，m)。
(2)在-78℃下，向得自實施例111-(1)的4-(3-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(5.0g，19.9mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.95g，25.0mmol)。在-20℃下攪拌30分鐘之後，向其中加入1N鹽酸(30ml)。將該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋並用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(3-硝基苯基)-3-羥基丁酸乙酯(4.5g，17.8mmol，89％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.278(3H，t，J＝7.4Hz)，2.452(1H，dd，J＝8.4，17.0Hz)，2.562(1H，dd，J＝4.2，17.0Hz)，2.90-2.9482H，m)，3.168(1H，d，J＝4.0Hz)，4.182(2H，q，J＝7.4Hz)，4.25-4.36(1H，m)，7.44-7.62(2H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(3)將得自實施例111-(2)的4-(3-硝基苯基)-3-羥基丁酸乙酯(4.3g，17.0mmol)，三乙胺(2.2g，21.4mmol)，甲磺醯氯(2.2g，19.6mmol)和乙酸乙酯(40ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(3.3g，21.4mmol)，並將所得的混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用6N鹽酸(12ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。待用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(5∶1)]，得到4-(3-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.3g，18.2mmol，定量的)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.299(3H，t，J＝7.0Hz)，3.294(2H，d，J＝5.6z)，4.199(2H，q，J＝7.0Hz)，6.441(1H，dd，J＝5.6，16.0Hz)，6.572(1H，d，J＝16.0Hz)，7.482(1H，t，J＝8.2Hz)，7.66-8.23(3H，m)。
(4)將10％的鈀碳(0.4g)加到得自實施例111-(3)的4-(3-硝基苯基)-2-丁酸乙酯(4.0g，17.0mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液中，並將所得懸浮液在室溫和常壓下進行8小時的催化還原。濾除催化劑並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並向該溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(6ml)。蒸出溶劑，剩餘物用乙醚洗滌，得到4-(3-氨基苯基)丁酸乙酯鹽酸鹽(4.0g，16.4mmol，90％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1730，1714(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.245(3H，t，J＝7.0Hz)，1.930(2H，quintet，J＝7.3Hz)，2.311(2H，t，J＝7.3Hz)，2.665(2H，t，J＝7.3Hz)，4.118(2H，q，J＝7.0Hz)，7.20-7.37(3H，m)。
元素分析(C12H18NO2Cl)計算值C，59.14；H，7.44；N，5.75。實測值C，58.76；H，7.46；N，5.71。
(5)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)並將其加到得自實施例111-(4)的4-(3-氨基苯基)丁酸乙酯鹽酸鹽(0.49g，2.01mmol)，三乙胺(0.5g，5.05mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸乙酯(0.81g，1.14mmol，59％)，其為無色的無定形粉末。
D22-133.8°(c＝0.45，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13327(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.026(3H，s)，1.251(3H，t，J＝7.0Hz)，1.87-1.97(2H，m)，2.024(3H，s)，2.313(2H，t，J＝7.2Hz)，2.630(2H，t，J＝7.2Hz)，2.814(1H，dd，J＝5.8，13.8Hz)，2.990(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.541(1H，d，J＝13.8Hz)，3.619(3H，s)，3.731(1H，d，J＝11.0Hz)，3.872(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.125(2H，q，J＝7.0Hz)，4.412(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.565(1H，d，J＝13.8Hz)，6.301(1H，s)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91-7.36(9H，m)，7.793(1H，s)。
元素分析(C38H45N2O9Cl)計算值C，64.35；H，6.40；N，3.95。實測值C，64.12；H，6.50；N，3.90。
(6)將得自實施例110-(5)的4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸乙酯(0.7g，0.987mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(7ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(各50ml)萃取兩次。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丁酸(0.61g，0.954mmol，97％)，其為無色的粉末。
熔點119-122℃[α]D22-149.7°(c＝0.13，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1712，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.044(3H，s)，1.91-2.05(2H，m)，2.354(2H，t，J＝7.2Hz)，2.652(2H，t，J＝7.2Hz)，2.827(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.912(2H，t，J＝7.6Hz)，3.110(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.161(1H，d，J＝11.6Hz)，3.019(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.175(1H，d，J＝12.0Hz)，3.382(1H，d，J＝14.4Hz)，3.610(3H，s)，3.580(1H，d，J＝12.0Hz)，3.889(3H，s)，4.439(1H，dd，J＝5.8，7.6Hz)，4.473(1H，d，J＝14.4Hz)，6.189(1H，s)，6.623(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91-7.36(9H，m)，7.82-7.90(1H，br)。
元素分析(C34H39N2O8Cl·0.1 H2O)計算值C，63.71；H，6.16；N，4.37。實測值C，63.44；H，6.28；N，4.36。
實施例1123-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸 (1)將3-硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸(0.5g，2.26mmol)，碳酸鉀(0.40g，2.92mmol)，碘甲烷(0.35g，2.49mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(0.55g，2.34mmol，定量的)，其為無色的無定形粉末。
IRνmax(KBr)cm-11732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(4H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.931(3H，s)，8.073(1H，d，J＝2.6Hz)，8.503(1H，d，J＝2.6Hz)。
(2)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例112-(1)的3-硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(0.55g，2.34mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並將所得懸浮液在室溫和常壓下進行3小時的催化還原。濾除催化劑並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並向所得溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(7ml)，然後減壓濃縮。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(0.48g，2.34mmol，定量的)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，NH2)，1714(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(1H，br)，1.71-1.77(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.52-3.60(1H，br)，3.847(3H，s)，6.577(1H，d，J＝2.6Hz)，7.026(1H，d，J＝2.6Hz)。
(3)室溫下，向得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.1g，2.13mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)，然後攪拌1小時。將該混合物在減壓下濃縮，並將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)。將該溶液加到得自實施例112-(2)的3-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(0.48g，2.34mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(1.11g，1.57mmol，74％)，其為無色的無定形粉末。
D22-118.2°(c＝0.27，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13323(NH)，1724，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.022(3H，s)，1.72-1.80(4H，m)，2.78-3.03(6H，m)，3.533(1H，d，J＝14.0Hz)，3.619(3H，s)，3.730(1H，d，J＝11.4Hz)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.855(3H，s)，3.855(3H，s)，3.894(3H，s)，4.406(1H，t，J＝6.4Hz)，4.560(1H，d，J＝14.0Hz)，6.299(1H，s)，6.642(1H，dd，J＝2.2Hz)，6.96-7.48(6H，m)，7.712(1H，d，J＝2.6Hz)，7.786(1H，br)。
元素分析(C38H43N2O9Cl)計算值C，64.54；H，6.13；N，3.96。實測值C，64.32；H，5.94；N，3.84。
(4)將得自實施例1 12-(3)的3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸甲酯(1g，1.41mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(2∶1)重結晶，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸(0.42g，0.645mmol，46％)，其為無色的粉末。
熔點178-179℃[α]D22-125.4°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.046(3H，s)，1.70-1.80(4H，m)，2.72-2.89(3H，m)，2.97-3.08(3H，m)，3.189(1H，d，J＝11.8Hz)，3.386(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(3H，s)，3.634(1H，d，J＝11.8Hz)，3.885(3H，s)，4.42-4.52(2H，m)，6.192(1H，s)，6.617(1H，s)6.96-7.34(5H，m)，7.601(1H，s)，7.742(1H，s)，7.95-8.04(1H，br)。
元素分析(C35H39N2O8Cl·H2O)計算值C，62.82；H，6.18；N，4.19。實測值C，62.55；H，6.00；N，3.98。
實施例1134-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，4.18mmol)和4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(0.71g，4.60mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.82g，5.02mmol)，然後加入三乙胺(1.1g，10.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)並通過乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸甲酯(1.59g，2.76mmol，66％)，其為無色的粉末。
熔點78-80℃[α]D22-202.4°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1738，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.048(3H，s)，1.839(2H，quintet，J＝7.2Hz)，2.357(2H，t，J＝7.2Hz)，2.630(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.829(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.139(1H，t，J＝10.8Hz)，3.23-3.34(2H，m)，3.376(1H，d，J＝14.6Hz)，3.58-3.67(1H，br)，3.608(3H，s)，3.674(3H，s)，3.892(3H，s)，4.14-4.22(1H，br)，4.403(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.459(1H，d，J＝14.6Hz)，5.96-6.03(1H，br)，6.153(1H，s)，6.607(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97-7.40(5H，m)。
元素分析(C29H37N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，59.43；H，6.54；N，4.78。實測值C，59.58；H，6.51；N，4.54。
(2)將得自實施例113-(1)的4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸甲酯(1.49g，2.58mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(6ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(100ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸(1.1g，1.95mmol，76％)，其為無色的稜晶。
熔點111-113℃[α]D22-203.1°(c＝0.11，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2200(br，COOH，OH，NH)，1716，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.643(3H，s)，1.038(3H，s)，1.835(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.372(2H，t，J＝6.8Hz)，2.647(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.841(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.158(1H，t，J＝10.8Hz)，3.25-3.33(2H，m)，3.387(1H，d，J＝14.6Hz)，3.601(3H，s)，3.604(1H，d，J＝10.8Hz)，3.886(3H，s)，4.37-4.48(2H，m).6.146(1H，s)，6.22-6.30(1H，br)，6.610(1H，d，J＝1.4Hz)，6.96-7.36(5H，m)。
元素分析(C28H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，58.79；H，6.34；N，4.90。實測值C，58.94；H，6.53；N，4.52。
實施例1144-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸 向得自實施例113-(2)的4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸(0.10g，0.178mmol)，吡啶(63mg，0.799mmol)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入乙醯氯(49mg，0.622mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，加水(2ml)之後，再將其在室溫下攪拌2小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]丁酸(0.44g，0.608mmol，86％)，其為無色的無定形粉末。
D22-196.1°(c＝0.18，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13400-2200(br，COOH，NH)，1732，1676(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.000(3H，s)，1.830(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.027(3H，s)，2.363(2H，t，J＝6.8Hz)，2.651(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.834(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.301(2H，q，J＝6.8Hz)，3.532(1H，t，J＝14.4Hz)，3.606(3H，s)，3.720(1H，d，J＝11.0Hz)，3.863(1H，d，J＝11.0Hz)，3.888(3H，s)，4.382(1H，dd，J＝5.6，7.2Hz)，4.532(1H，t，J＝14.4Hz)，6.247(1H，s)，6.26-6.36(1H，br)，6.635(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.34(5H，m)。
元素分析(C30H37N2O9Cl)計算值C，59.55；H，6.16；N，4.63。實測值C，59.45；H，6.30；N，4.38。
實施例1155-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，4.18mmol)和5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(0.77g，4.60mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.82g，5.02mmol)，然後加入三乙胺(1.1g，10.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸甲酯(2.57g，4.35mmol，定量的)，其為無色的稜晶。
熔點84-85℃[α]D22-190.6°(c＝0.13，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1738，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.046(3H，s)，1.45-1.68(4H，m)，2.337(2H，t，J＝7.0Hz)，2.627(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.840(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.139(1H，t，J＝11.2Hz)，3.237(2H，q，J＝6.2Hz)，3.379(1H，d，J＝14.2Hz)，3.606(3H，s)，3.610(1H，dd，J＝4.4，11.2Hz)，3.672(3H，s)，3.892(3H，s)，4.196(1H，dd，J＝4.4，11.2Hz)，4.401(1H，dd，J＝5.6，7.4Hz)，4.459(1H，d，J＝14.2Hz)，5.88-5.94(1H，br)，6.151(1H，s)，6.601(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)。
元素分析(C30H39N2O8Cl·H2O)計算值C，59.16；H，6.78；N，4.60。實測值C，59.05；H，6.64；N，4.29。
(2)將得自實施例115-(1)的5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸甲酯(2.3g，3.89mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(8ml)和乙醇(20ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(100ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(各100ml)萃取兩次。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸(2.1g，3.69mmol，95％)，其為無色的無定形粉末。
D22-191.3°(c＝0.24，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2200(br，COOH，OH，NH)，1714，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.035(3H，s)，1.45-1.75(4H，m)，2.359(2H，t，J＝7.0Hz)，2.647(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.848(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.155(1H，t，J＝12.0Hz)，3.23-3.28(2H，m)，3.382(1H，d，J＝14.4Hz)，3.601(3H，s)，3.603(1H，d，J＝12.0Hz)，3.888(3H，s)，4.400(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，4.446(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02-6.14(1H，br)，6.143(1H，s)，6.603(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)。
元素分析(C29H37N2O8Cl·H2O)計算值C，58.53；H，6.61；N，4.71。實測值C，58.77；H，6.71；N，4.36。
實施例1165-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸 向得自實施例115-(2)的5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸(0.43g，0.745mmol)，吡啶(0.27g，0.799mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合中加入乙醯氯(0.20g，2.61mmol)。該混合物在室溫下攪拌1小時，並且在加水(4ml)之後，再在60℃下攪拌3小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]戊酸(0.37g，0.598mmol，80％)，其為無色的無定形粉末。
D22-183.0°(c＝0.17，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.936(3H，s)，1.006(3H，s)，1.45-1.75(4H，m)，2.026(3H，s)，2.354(2H，t，J＝7.0Hz)，2.627(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.838(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.242(2H，q，J＝6.2Hz)，3.531(1H，t，J＝14.0Hz)，3.605(3H，s)，3.717(1H，dd，J＝11.0 Hz)，3.863(1H，dd，J＝11.0Hz)，3.887(3H，s)，4.383(1H，dd，J＝5.8，7.6Hz)，4.527(1H，d，J＝14.0Hz)，6.12-6.22(1H，br)6.244(1H，s)，6.625(1H，s)，6.96-7.33(5H，m)。
元素分析(C31H39N2O9Cl)計算值C，60.14；H，6.35；N，4.52。實測值C，59.94；H，6.67；N，4.13。
實施例1176-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸 (1)向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，4.18mmol)和6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽(0.84g，4.60mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.82g，5.02mmol)，然後加入三乙胺(1.1g，10.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶6)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到6-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸甲酯(2.30g，3.80mmol，91％)，其為無色的稜晶。
熔點131-132℃[α]D22-200.7°(c＝0.26，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，OH，NH)，1738，1658 C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.048(3H，s)，1.26-1.72(6H，m)，2.313(2H，t，J＝7.5Hz)，2.623(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.825(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.11-3.29(3H，m)，3.608(3H，s)，3.611(1H，d，J＝11.8Hz)，3.671(3H，s)，3.894(3H，s)，4.1-4.3(1H，br)，4.406(1H，dd，J＝6.0，7.4Hz)，4.457(1H，d，J＝14.6Hz)，5.82-5.88(1H，br)，6.153(1H，s)，6.605(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.36(5H，m)。
元素分析(C31H41N2O8Cl)計算值C，61.53；H，6.83；N，4.63。實測值C，61.32；H，7.01；N，4.40。
(2)將得自實施例117-(1)的6-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸甲酯(2.2g，3.64mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(8ml)和乙醇(20ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(各100ml)萃取兩次。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(2∶1)重結晶，得到6-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸(2.1g，3.49mmol，96％)，其為無色的粉末。
熔點96-98℃[α]D22-182.4°(c＝0.19，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2200(br，COOH，OH，NH)，1720，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.042(3H，s)，1.36-1.72(6H，m)，2.342(2H，t，J＝7.0Hz)，2.629(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.822(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.168(1H，t，J＝12.2Hz)，3.23-3.30(2H，m)，3.382(1H，d，J＝14.4Hz)，3.601(3H，s)，3.607(1H，dd，J＝12.2Hz)，3.892(3H，s)，4.400(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，4.446(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02-6.14(1H，br)，6.143(1H，s)，6.603(1H，s)，6.96-7.36(5H，m)。
元素分析(C30H39N2O8Cl·AcOEt·0.5H2O)計算值C，59.34；H，7.03；N，4.07。實測值C，59.37；H，6.81；N，4.03。
實施例1186-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸 向得自實施例117-(2)的6-[[[(3 R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸(0.3g，0.508mmol)，吡啶(0.18g，2.28mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入乙醯氯(0.14g，1.78mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並在加水(4ml)之後，將其在60℃下進一步攪拌3小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到6-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]己酸(0.23g，0.363mmol，72％)，其為無色的無定形粉末。
D22-194.4°(c＝0.22，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.007(3H，s)，1.26-1.72(6H，m)，2.027(3H，s)，2.330(2H，t，J＝7.0Hz)，2.628(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.816(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.226(2H，q，J＝6.6Hz)，3.531(1H，t，J＝14.0Hz)，3.606(3H，s)，3.725(1H，dd，J＝11.4Hz)，3.870(1H，d，J＝11.4Hz)，3.888(3H，s)，4.384(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.536(1H，d，J＝14.0Hz)，6.02-6.08(1H，br)6.251(1H，s)，6.627(1H，d，J＝1.4Hz)，6.96-7.37(5H，m)。
元素分析(C32H41N2O9Cl)計算值C，60.71；H，6.53；N，4.42。實測值C，60.36；H，6.66；N，4.05。
實施例1192-[2-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸 (1)向根據JP 09-136880 A的實施例11-(4)中所述相同方法合成的(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.8g，1.67mmol)和2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.34g，1.76mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(8ml)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(0.30g，1.84mmol)，然後加入三乙胺(0.42g，4.18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、5％硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-[2-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(1.1g，1.75mmol，定量的)，其為無色的粉末。
熔點82-85℃[α]D22+173.7°(c＝0.12，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1714，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.046(3H，s)，2.585(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.829(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.10-3.23(3H，m)，3.344(1H，d，J＝14.2Hz)，3.51-3.63(3H，m)，3.597(3H，s)，3.837(3H，s)，3.889(3H，s)，4.380(1H，d，J＝5.6，7.8Hz)，4.409(1H，d，J＝14.2Hz)，6.127(1H，s)，6.30-6.38(1H，br)，6.594(1H，d，J＝2.0Hz)，6.656(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.35(6H，m)。
元素分析(C32H37N2O8Cl·0.8 H2O)計算值C，59.73；H，6.05；N，4.35。實測值C，59.72；H，6.13；N，4.25。
(2)將得自實施例119-(1)的2-[2-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(0.98g，1.56mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(100ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(各100ml)萃取兩次。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(2∶1)重結晶，得到2-[2-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸(0.47g，0.764mmol，49％)，其為無色的粉末。
熔點123-126℃[α]D22+190.4°(c＝0.26，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.628(3H，s)，1.042(3H，s)，2.590(1H，dd，J＝5.6，14.8 Hz)，2.853(1H，dd，J＝8.0，14.8Hz)，3.13-3.25(3H，m)，3.351(1H，d，J＝14.4Hz)，3.52-3.63(3H，m)，3.585(3H，s)，3.879(3H，s)，4.375(1H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，4.413(1H，d，J＝14.4Hz)，6.118(1H，s)，6.42-6.54(1H，br)，6.581(1H，s)，6.690(1H，d，J＝2.2Hz)，6.94-7.33(6H，m)。
元素分析(C31H35N2O9Cl·H2O)計算值C，58.81；H，5.89；N，4.42。實測值C，58.82；H，5.84；N，4.45。
實施例1203-[3-[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)向(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(3.0g，6.28mmol)，吡啶(2.2g，28.2mmol)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中加入亞硫醯氯(1.7g，22.0mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(25ml)，並將該混合物在室溫下進一步攪拌3小時。分出有機層，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.9g，5.54mmol，88％)，其為無色的稜晶。
熔點185-187℃[α]D22+224.4°(c＝0.23，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.024(3H，s)，2.029(3H，s)，2.821(1H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，3.084(1H，dd，J＝7.8，16.8Hz)，3.556(1H，d，J＝14.4Hz)，3.616(3H，s)，3.733(1H，d，J＝11.0Hz)，3.856(1H，d，J＝11.0Hz)，3.890(3H，s)，4.331(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.580(1H，d，J＝14.4Hz)，6.259(1H，s)，6.645(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)。
元素分析(C26H30NO8Cl)計算值C，60.06；H，5.823；N，2.69。實測值C，60.06；H，5.95；N，2.45。
(2)室溫下，向得自實施例120-(1)的(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)並將其加到3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯(0.46g，2.01mmol)，三乙胺(0.6g，5.94mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到3-[3-[[(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.97g，1.40mmol，73％)，其為無色的無定形粉末。
D22+136.7°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13333(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.236(3H，t，J＝7.4Hz)，2.024(3H，s)，2.603(2H，t，J＝8.0Hz)，2.812(1H，dd，J＝5.8，14.0Hz)，2.927(2H，t，J＝8.0Hz)，2.996(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.538(1H，d，J＝14.2Hz)，3.619(3H，s)，3.731(1H，d，J＝11.0Hz)，3.872(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.128(2H，q，J＝7.4Hz)，4.403(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.564(1H，d，J＝14.2Hz)，6.301(1H，s)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.40(9H，m)，7.801(1H，brs)。
元素分析(C37H43N2O9Cl)計算值C，63.92；H，6.23；N，4.03。實測值C，63.80；H，6.27；N，4.04。
(3)將得自實施例120-(2)的3-[3-[[(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.87g，1.25mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(各50ml)萃取兩次。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[3-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.58g，0.929mmol，74％)，其為無色的針狀物。
熔點137-139℃[α]D22+145.1°(c＝0.13，MeOH)
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1714，1682，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.654(3H，s)，1.048(3H，s)，2.645(2H，t，J＝7.3Hz)，2.829(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.929(2H，t，J＝7.3Hz)，3.011(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.186(1H，d，J＝12.0Hz)，3.388(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(3H，s)，3.624(1H，d，J＝12.0Hz)，3.890(3H，s)，4.433(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.474(1H，d，J＝14.2Hz)，6.183(1H，s)，6.625(1H，d，J＝1.8Hz)，6.93-7.38(9H，m)，7.973(1H，brs)。
元素分析(C33H37N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，62.51；H，6.04；N，4.42。實測值C，62.54；H，5.97；N，4.41。
實施例1213-[3-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸 (1)室溫下，向得自實施例120-(1)的(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)並將其加到3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸乙酯(0.43g，2.01mmol)，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.28g，2.30mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加水並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶2)]，得到3-[3-[[[(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸乙酯(0.71g，0.996mmol，52％)，其為無色的無定形粉末。
D22+129.9°(c＝0.25，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.955(3H，s)，1.022(3H，s)，1.226(3H，t，J＝7.4Hz)，2.024(3H，s)，2.577(2H，t，J＝7.9Hz)，2.849(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.894(2H，t，J＝7.9Hz)，3.058(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.546(1H，d，J＝14.2Hz)，3.618(3H，s)，3.721(1H，d，J＝11.0Hz)，3.869(1H，d，J＝11.0Hz)，3.889(3H，s)，4.112(2H，q，J＝7.4Hz)，4.405(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.581(1H，d，J＝14.2Hz)，6.294(1H，s)，6.646(1H，s)，6.83-7.34(7H，m)，7.986(1H，brs)，8.11-8.15(1H，m)。
元素分析(C37H42N2O9ClF)計算值C，62.31；H，5.94；N，3.93。實測值C，62.13；H，6.07；N，3.81。
(2)將得自實施例121-(1)的3-[3-[[[(3S，5R)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸乙酯(0.61g，0.855mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[3-[[[(3S，5R)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸(0.31g，0.482mmol，56％)，其為無色的針狀物。
熔點151-153℃[α]D22+144.7°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1714，1695，1682，1660，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.657(3H，s)，1.053(3H，s)，2.630(2H，t，J＝7.6Hz)，2.861(1H，dd，J＝6.8，15.0Hz)，3.170(1H，d，J＝12.2Hz)，3.401(1H，d，J＝14.2Hz)，3.616(3H，s)，3.617(1H，d，J＝12.2Hz)，3.894(3H，s)，4.431(1H，dd，J＝5.4，6.8Hz)，4.492(1H，d，J＝14.2Hz)，6.195(1H，s)，6.632(1H，s)，6.88-7.42(7H，m)，7.953(1H，brs)，8.09-8.12(1H，m)。
元素分析(C33H36N2O8ClF)計算值C，61.63；H，5.64；N，4.36。實測值C，61.61；H，5.75；N，4.25。
實施例1223-[4-氯-3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸 (1)將3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-丙酸(5g，22.0mmol)，碳酸鉀(4.3g，31.1mmol)，碘甲烷(3.9g，27.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(50ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-(4-氯-3-硝基苯基)-2-丙酸甲酯(4.6g，18.4mmol，84％)，其為淡黃色的針狀物。
熔點107℃(2)將10％的鈀碳(0.5g)加到得自實施例122-(1)的3-(4-氯-3-硝基苯基)-2-丙酸甲酯(4.6g，18.4mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，並在室溫和常壓下進行6小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(7ml)，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基-4-氯苯基)丙酸乙酯(4.3g，17.2mmol，93％)，其為無色的粉末。
熔點160-163℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13200-2200(br，NH3+)，1734(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ2.402(2H，t，J＝7.0Hz)，2.631(2H，t，J＝7.0Hz)，3.314(3H，s)，6.95-7.11(2H，m)，7.195(1H，d，J＝8.0Hz)。
(3)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g，3.84mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.04ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，然後攪拌1小時。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(20ml)。將該溶液加到得自實施例122-(2)的3-(3-氨基-4-氯苯基)丙酸甲酯(1.0g，4.02mmol)，三乙胺(1.0g，10.1mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[4-氯-3.-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸甲酯(1.56g，2.18mmol，57％)，其為無色的無定形粉末。
D22-148.7°(c＝0.18，MeOH)pIRνmax(KBr)cm-13333(NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.952(3H，s)，1.026(3H，s)，2.024(3H，s)，2.608(2H，t，J＝7.5Hz)，2.846(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.908(2H，t，J＝8.5Hz)，3.097(1H，dd，J＝6.6，14.2Hz)，3.551(1H，d，J＝14.2Hz)，3.621(3H，s)，3.661(3H，s)，3.719(1H，d，J＝11.4Hz)，3.868(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.405(1H，dd，J＝5.4，6.6Hz)，4.590(1H，d，J＝14.2Hz)，6.309(1H，s)，6.652(1H，s，6.94-7.39(8H，m)，8.231(1H，s)。
元素分析(C36H40N2O9Cl)計算值C，60.42；H，5.63；N，3.91。實測值C，60.63；H，5.80；N，3.89。
(4)將得自實施例122-(3)的3-[4-氯-3-[[[(3R，5 S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸甲酯(1.4g，1.96mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.5ml)和乙醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶2)重結晶純化，得到3-[4-氯-3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸(1.0g，1.52mmol，77％)，其為無色的粉末。
D22-162.9°(c＝0.28，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1711，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.654(3H，s)，1.048(3H，s)，2.630(2H，t，J＝7.6Hz)，2.847(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，2.912(2H，t，J＝7.6Hz)，3.110(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，3.161(1H，d，J＝11.6Hz)，3.395(1H，d，J＝14.2Hz)，3.597(1H，d，J＝11.6Hz)，3.606(3H，s)，3.896(3H，s)，4.421(1H，dd，J＝5.0，5.4Hz)，4.486(1H，d，J＝14.2Hz)，6.205(1H，s)，6.648(1H，d，J＝1.8Hz)，6.86-7.42(7H，m)，8.18-8.24(2H，m)。
元素分析(C33H36N2O8Cl2)計算值C，60.09；H，5.50；N，4.25。實測值C，60.48；H，5.46；N，4.04。
實施例1233-[1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-4-氯-3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸 將乙醯氯(83mg，1.06mmol)加到得自實施例122-(4)的3-[4-氯-3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸(0.2g，0.303mmol)，吡啶(0.11g，1.36mmol)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並向該混合物中加水(3ml)，然後在室溫下攪拌2小時。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-[4-氯-3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]丙酸(0.12g，0.171mmol，56％)，其為無色的無定形粉末。
D22-149.0°(c＝0.35，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.952(3H，s)，1.020(3H，s)，2.022(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.3Hz)，2.851(1H，dd，J＝5.2，14.2Hz)，2.903(2H，t，J＝7.3Hz)，3.099(1H，dd，J＝6.6，14.2Hz)，3.550(1H，d，J＝13.8Hz)，3.621(3H，s)，3.719(1H，d，J＝11.4Hz)，3.868(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.410(1H，dd，J＝5.2，6.6Hz)，4.589(1H，d，J＝13.8Hz)，6.309(1H，s)，6.656(1H，s)，6.85-7.38(7H，m)，8.23-8.28(2H，m)。
實施例1243-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸 (1)將2-羥基-硝基苯甲醛(2g，12.0mmol)，碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(2.6g，13.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在60℃下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶3)，得到2-(3-苯基丙氧基)-5-硝基苯甲醛(2.6g，9.11mmol，76％)，其為無色的稜晶。
熔點72-73℃IRνmax(KBr)cm-11693(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ2.258(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.868(2H，t，J＝7.4Hz)，4.216(2H，t，J＝7.4Hz)，7.041(1H，d，J＝9.2Hz)，7.18-7.36(5H，m)，8.398(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.704(1H，d，J＝2.6Hz)，10.406(1H，s)。
元素分析(C16H15NO4)計算值C，67.36；H，5.30；N，4.91。實測值C，67.32；H，5.15；N，4.64。
(2)在0℃下，將三乙基磷醯基乙酸(3.1g，8.83mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液加到2-(3-苯基丙氧基)-5-硝基苯甲醛(2.4g，8.41mmol)，氫化鈉(0.21g，8.83mmol)和四氫呋喃(25ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並用5％的硫酸氫鉀水溶液使反應猝滅。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[2-(3-苯基丙氧基)-5-硝基苯基]-2-丙酸乙酯(2.43g，6.84mmol，81％)，其為無色的稜晶。
熔點117-118℃IRνmax(KBr)cm-11712，1699(C＝O)，1635(C＝C)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.361(3H，t，J＝7.0Hz)，2.17-2.31(2H，m)，2.865(2H，t，J＝7.5Hz)，4.139(2H，t，J＝7.5Hz)，4.297(2H，q，J＝7.0Hz)，6.667(1H，d，J＝16.0Hz)，6.925(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.35(5H，m)，7.972(1H，d，J＝16.0Hz)，8.208(1H，dd，J＝2.6，9.0Hz)，8.426(1H，d，J＝2.6Hz)。
元素分析(C20H21NO5)計算值C，67.59；H，5.96；N，3.94。實測值C，67.55；H，6.01；N，3.82。
(3)將10％的鈀碳(0.2g)和4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)加到得自實施例124-(2)的3-[2-(3-苯基丙氧基)-5-硝基苯基]-2-丙酸乙酯(2.3g，6.47mmol)的乙醇(50ml)溶液中，並將其在室溫和常壓下進行4小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-[5-氨基-2-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(2.1g，5.77mmol，89％)，其為無色的粉末。
熔點82-96℃IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH3+)，1732(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.75-0.95(3H，m)，1.65-1.95(2H，m)，.2.24-2.78(6H，m)，3.55-3.90(4H，m)，6.90-7.08(8H，m)。
元素分析(C20H26NO3Cl·0.2H2O)計算值C，65.37；H，7.24；N，3.81。實測值C，65.27；H，7.06；N，3.89。
(4)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，並攪拌該混合物。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)。將該溶液加到得自實施例124-(3)的3-[5-氨基-2-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(0.73g，2.01mmol)，三乙胺(0.5g，5.05mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.02g，1.23mmol，64％)，其為棕色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13329(NH)，1732，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.232(3H，t，J＝7.4Hz)，2.026(3H，s)，2.05-2.18(2H，m)，2.613(2H，t，J＝7.7Hz)，2.78-3.02(6H，m)，3.536(1H，d，J＝14.2Hz)，3.619(3H，s)，3.731(1H，d，J＝11.0Hz)，3.86-3.98(3H，m)，3.892(3H，s)，4.129(2H，q，J＝7.4Hz)，4.412(1H，t，J＝6.6Hz)，4.562(1H，d，J＝14.2Hz)，6.295(1H，s)，6.48-7.35(14H，m)，7.652(1H，brs)。
(5)將得自實施例124-(4)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.9g，1.09mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5mmol)和乙醇(9ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸(0.35g，0.461mmol，42％)，其為無色的粉末。
熔點147-149℃[α]D22-93.2°(c＝0.26，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1726，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.663(3H，s)，1.039(3H，s)，2.07-2.18(2H，m)，2.610(2H，t，J＝7.6Hz)，2.78-3.06(6H，m)，3.148(1H，d，J＝11.4Hz)，3.407(1H，d，J＝14.8Hz)，3.597(3H，s)，3.606(1H，d，J＝11.4Hz)，3.896(3H，s)，3.938(2H，t，J＝6.2Hz)，4.44-4.51(2H，m)，6.182(1H，s)，6.609(1H，s)，6.69-7.42(13H，m)，8.50-8.55(1H，br)。
元素分析(C42H47N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，65.66；H，6.30；N，3.65。實測值C，65.29；H，6.27；N，3.62。
實施例125
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸 (1)將4-羥基-3-硝基苯甲醛(2g，12.0mmol)，碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)，1-溴-3-苯基丙烷(2.6g，13.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在60℃下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到4-(3-苯基丙氧基)-3-硝基苯甲醛(2.54g，8.90mmol，74％)，其為無色的稜晶。
熔點82.5℃IRνmax(KBr)cm-11697(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.200(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.874(2H，t，J＝7.5Hz)，4.178(2H，t，J＝7.5Hz)，7.13-7.33(5H，m)，8.094(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.350(1H，d，J＝2.2Hz)，9.931(1H，s)。
元素分析(C16H15NO4)計算值C，67.36；H，5.30；N，4.91。實測值C，67.30；H，5.10；N，4.72。
(2)在0℃下，將三乙基磷醯基乙酸(3.1g，8.83mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液加到得自實施例125-(1)的4-(3-苯基丙氧基)-3-硝基苯甲醛(2.4g，8.41mmol)，氫化鈉(0.21g，8.83mmol)和四氫呋喃(25ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並用5％的碳酸氫鈉溶液使反應猝滅。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶純化，得到3-[4-(3-苯基丙氧基)-3-硝基苯基]-2-丙酸乙酯(2.2g，6.25mmol，75％)，其為無色的稜晶。
熔點67-69℃IRνmax(KBr)cm-11712(C＝O)，1639(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.339(3H，t，J＝7.4Hz)，2.10-2.24(2H，m)，2.859(2H，t，J＝7.3Hz)，4.108(2H，t，J＝7.3Hz)，4.269(1H，d，J＝16.0Hz)，7.634(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.013(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C20H21NO5)計算值C，67.59；H，5.96；N，3.94。實測值C，67.61；H，5.84；N，3.73。
(3)將10％的鈀碳(0.2g)和4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)加到得自實施例125-(2)的3-[4-(3-苯基丙氧基)-3-硝基苯基]-2-丙酸乙酯(2.1g，5.91mmol)的乙醇(40ml)溶液中，並將其在室溫和常壓下進行4小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-[3-氨基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(2.1g，5.77mmol，98％)，其為棕色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.218(3H，t，J＝7.4Hz)，2.05-2.17(2H，m)，2.469(2H，t，J＝7.7Hz)，2.73-2.81(4H，m)，3.918(2H，t，J＝6.1Hz)，4.099(2H，q，J＝7.4Hz)，6.724(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.13(6H，m)，7.473(1H，s)。
(4)室溫下，將亞硫醯氯(1.1g，9.03mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.6g，3.01mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物中，並將該混合物攪拌1小時。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)。將該混合物加到得自實施例125-(3)的3-[3-氨基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙酸乙酯鹽酸鹽(2.2g，6.02mmol)，三乙胺(0.76g，7.53mmol)和四氫呋喃(15ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.5g，1.81mmol，60％)，其為棕色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13414，3346(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.918(3H，s)，0.984(3H，s)，1.229(3H，t，J＝7.0Hz)，2.002(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.575(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74-2.91(5H，m)，3.070(1H，dd，J＝7.0，13.8Hz)，3.529(1H，d，J＝14.2Hz)，3.585(3H，s)，3.693(1H，d，J＝11.0Hz)，3.820(1H，d，J＝11.0Hz)，3.878(3H，s)，3.960(2H，t，J＝6.8Hz)，4.114(2H，q，J＝7.0Hz)，4.449(1H，t，J＝7.0Hz)，4.549(1H，d，J＝14.2Hz)，6.283(1H，s)，6.622(1H，s)，6.70-7.36(12H，m)，8.162(1H，brs)，8.211(1H，d，J＝1.8Hz)。
(5)將得自實施例125-(4)的3-[3-[[[(3R，5S)-1-3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.4g，1.69mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3.7mmol)和乙醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸(1.0g，1.32mmol，78％)，其為無色的粉末。
熔點162-165℃[α]D22-153.2°(c＝0.30，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH，OH)，1709，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.637(3H，s)，1.029(3H，s)，2.02-2.15(2H，m)，2.620(2H，t，J＝7.7Hz)，2.72-2.90(5H，m)，3.079(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.150(1H，d，J＝11.8Hz)，3.380(1H，d，J＝14.2Hz)，3.580(3H，s)，3.626(1H，d，J＝11.8Hz)，3.879(3H，s)，3.92-3.99(2H，m)，4.44-4.51(2H，m)，6.181(1H，s)，6.604(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70-7.36(12H，m)，8.100(1H，s)，8.184(1H，d，J＝1.8Hz)。
元素分析(C42H47N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，65.66；H，6.30；N，3.65。實測值C，65.84；H，6.11；N，3.60。
實施例1263-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(0.86g，5.32mmol)加到3-硝基-5，6，7，8-四氫-1-萘甲酸(1g，4.52mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌6小時，加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(0.76g，2.66mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時，反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.38g，1.30mmol，29％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-1741，1697(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.258(3/5×3H，t，J＝7.2Hz)，1.346(2/5×3H，t，J＝7.2Hz)，1.79-1.86(4H，m)，2.85-3.07(4H，m)，3.965(3/5×2H，s)，4.201(3/5×2H，q，J＝7.2Hz)，4.287(2/5×2H，q，J＝7.2Hz)，5.298(2/5×1H，s)，8.03-8.24(2H，m)。
(2)在-20℃下，將硼氫化鈉(98mg，2.59mmol)加到得自實施例126-(1)的3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.38g，1.30mmol)的甲醇(6ml)溶液中。將該混合物在-20℃下攪拌30分鐘，並加入1N鹽酸(3ml)。將該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]，得到3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-3-羥基丙酸乙酯(0.27g，0.921mmol，71％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.302(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.95(4H，m)，2.58-2.75(3H，m)，2.85-2.96(3H，m)，3.484(1H，d，J＝3.0Hz)，4.234(2H，q，J＝7.2Hz)，5.34-5.40(1H，m)，7.883(1H，d，J＝2.2Hz)，8.239(1H，d，J＝2.2Hz)。
(3)將得自實施例126-(2)的3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-3-羥基丙酸乙酯(0.27g，0.921mmol)，三乙胺(0.11g，1.11mmol)，甲磺醯氯(0.12g，1.01mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.17g，1.11mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並用1N鹽酸(3ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]，得到3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-2-丙酸乙酯(0.26g，0.944mmol，定量的)，其為無色的粉末。
熔點95-96℃IRνmax(KBr)cm-11714(C＝O)，1635(C＝C)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.353(3H，t，J＝7.0Hz)，1.75-1.95(4H，m)，2.890(4H，t，J＝6.2Hz)，4.289(2H，q，J＝7.0Hz)，6.445(1H，d，J＝15.8Hz)，7.932(1H，d，J＝15.8Hz)，7.953(1H，t，J＝2.2Hz)，8.182(1H，d，J＝2.2Hz)。
(4)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例126-(3)的3-(3-硝基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-2-丙酸乙酯(0.26g，0.944mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中。將該懸浮液在室溫和常壓下進行2小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液，得到3-(3-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)丙酸乙酯(0.19g，0.768mmol，81％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13435，3366(br，NH2)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.260(3H，t，J＝7.4Hz)，1.66-1.85(4H，m)，2.49-2.86(8H，m)，3.4-3.5(2H，br)，4.146(2H，q，J＝7.4Hz)，6.323(1H，d，J＝2.2Hz)，6.382(1H，d，J＝2.2Hz)。
(5)室溫下，將亞硫醯氯(0.25g，2.09mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1 ，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.36g，0.698mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.01ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中。將該混合物攪拌1小時並減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將該溶液加到得自實施例126-(4)的3-(3-氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)丙酸乙酯(0.19g，0.768mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.10g，0.838mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸乙酯(0.23g，0.307mmol，44％)，其為無色的無定形粉末。
D22-123.8°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.956(3H，s)，1.024(3H，s)，1.258(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72-1.84(4H，m)，2.028(3H，s)，2.50-3.03(10H，m)，3.532(1H，d，J＝13.8Hz)，3.617(3H，s)，3.729(1H，d，J＝11.4Hz)，3.868(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，6.292(1H，s)，6.637(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.37(7H，m)，7.671(1H，brs)。
元素分析(C41H49N2O9Cl)計算值C，65.72；H，6.59；N，3.74。實測值C，65.39；H，6.65；N，3.64。
(6)將得自實施例126-(5)的3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸乙酯(0.15g，0.200mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶純化，得到3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-基]丙酸(0.11g，0.160mmol，80％)，其為無色的針狀物。
熔點160-162℃[α]D22-124.3°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1714，1657(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.654(3H，s)，1.048(3H，s)，0.70-1.95(4H，m)，2.56-3.04(10H，m)，3.188(1H，d，J＝12.0Hz)，3.384(1H，d，J＝14.4Hz)，3.610(3H，s)，3.626(1H，d，J＝12.0Hz)，3.892(3H，s)，4.39-4.51(2H，m)，6.174(1H，s)，6.622(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.40(7H，m)，7.823(1H，brs)。
元素分析(C37H47N2O8Cl·H2O)計算值C，63.74；H，6.51；N，4.02。實測值C，63.78；H，6.47；N，3.92。
實施例1276-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸 (1)將10％的鈀碳(0.1g)加到6-硝基-1-萘甲酸乙酯(1.0g，4.08mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行3小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，並減壓濃縮。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到6-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.82g，3.26mmol，80％)，其為無色的粉末。
熔點244-245℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13300-2400(br，NH3+)，1712(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.451(3H，t，J＝7.2Hz)，4.474(2H，q，J＝7.2Hz)，7.599(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.691(1H，m)，8.006(1H，d，J＝2.2Hz)，8.183(1H，d，J＝8.0Hz)，8.293(1H，d，J＝7.2Hz)，9.089(1H，d，J＝9.2Hz)。
元素分析(C13H13NO2·HCl)計算值C，62.03；H，5.61；N，5.56。實測值C，61.91；H，5.63；N，5.75。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，並將該混合物攪拌1小時。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)。將該混合物加到得自實施例127-(1)的6-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到6-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(0.17g，0.237mmol，11％)，其為無色的無定形粉末。
IRνmax(KBr)cm-13331(NH)，1714，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.967(3H，s)，1.029(3H，s)，1.460(3H，t，J＝7.2Hz)，2.026(3H，s)，2.900(1H，dd，J＝5.8，13.8Hz)，3.061(1H，dd，J＝7.0，13.8Hz)，3.547(1H，d，J＝14.2Hz)，3.626(3H，s)，3.738(1H，d，J＝10.8Hz)，3.882(1H，d，J＝10.8Hz)，3.896(3H，s)，4.355(1H，dd，J＝5.8，7.0Hz)，4.468(2H，q，J＝7.2Hz)，4.584(1H，d，J＝14.2Hz)，6.326(1H，s)，6.655(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.50(7H，m)，7.951(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09-8.12(2H，m)，8.365(1H，d，J＝2.2Hz)，8.882(1H，d，J＝9.2Hz)。
(3)將得自實施例127-(2)的6-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(0.17g，0.237mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(0.6ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到6-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸(50mg，0.0790mmol，33％)，其為無色的無定形粉末。
D22-98.7°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.672(3H，s)，1.058(3H，s)，2.925(1H，dd，J＝5.8，14.0Hz)，3.092(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.200(1H，d，J＝11.8Hz)，3.403(1H，d，J＝14.6Hz)，3.619(3H，s)，3.641(1H，d，J＝11.8Hz)，3.886(3H，s)，4.47-4.55(2H，m)，6.229(1H，s)，6.641(1H，s)，6.96-7.53(7H，m)，8.004(1H，d，J＝8.2Hz)，8.04-8.12(1H，m)，8.266(1H，d，J＝7.4Hz)，8.388(1H，s)，9.001(1H，d，J＝9.2Hz)。
實施例1283-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸 (1)將10％的鈀碳(0.1g)加到3-硝基-1-萘甲酸乙酯(1.0g，4.08mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行3小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，並減壓濃縮。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到3-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.85g，3.38mmol，83％)，其為無色的粉末。
熔點185-190℃IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH3+)，1716，1705(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.467(3H，t，J＝7.0Hz)，4.508(2H，q，J＝7.0Hz)，7.65-7.77(2H，m)，8.02-8.15(3H，m)，8.89-8.92(1H，m)。
元素分析(C13H13NO2·HCl)計算值C，62.03；H，5.61；N，5.56。實測值C，62.19；H，5.70；N，5.61。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.7g，5.88mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，並將該混合物攪拌1小時。將通過減壓濃縮得到的剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)。將該混合物加到得自實施例128-(1)的3-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，2.11mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將其用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(0.77g，1.07mmol，56％)，其為無色的無定形粉末。
D22-91.9°(c＝0.16，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13327(NH)，1714，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.967(3H，s)，1.029(3H，s)，1.452(3H，t，J＝7.2Hz)，2.022(3H，s)，2.908(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，3.060(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.549(1H，d，J＝14.2Hz)，3.624(3H，s)，3.738(1H，d，J＝10.8Hz)，3.880(1H，d，J＝10.8Hz)，3.890(3H，s)，4.352(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.470(2H q，J＝7.2Hz)，4.584(1H，d，J＝14.2Hz)，6.328(1H，s)，6.655(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.55(7H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.085(1H，d，J＝2.2Hz)，8.10-8.15(1H，br)，8.451(1H，d，J＝2.2Hz)，8.78-8.83(1H，m)。
元素分析(C39H41N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，64.50；H，5.83；N，3.86。實測值C，64.67；H，5.87；N，3.63。
(3)將得自實施例128-(2)的3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(0.67g，0.934mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸(50mg，0.774mmol，83％)，其為無色的無定形粉末。
D22-77.2°(c＝0.33，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1657(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.882(3H，s)，0.970(3H，s)，2.992(2H，d，J＝7.0Hz)，3.217(1H，d，J＝11.8Hz)，3.443(1H，d，J＝11.8Hz)，3.590(3H，s)，3.691(1H，d，J＝11.0Hz)，3.876(3H，s)，4.43-4.58(2H，m)，6.240(1H，s)，6.552(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07-7.20(4H，m)，7.48-7.66(4H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.284(1H，d，J＝2.2Hz)，8.372(1H，s)，8.80-8.86(1H，m)。
實施例1295-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸 (1)將10％的鈀碳(0.1g)加到5-硝基-1-萘甲酸乙酯(1.0g，4.08mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行催化還原，並攪拌過夜。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，並減壓濃縮。剩餘物用乙醚-己烷(1∶1)洗滌，得到5-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.9g，3.58mmol，88％)，其為無色的粉末。
熔點220-231℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13300-2400(br，NH3+)，1709(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.456(3H，t，J＝7.0Hz)，4.487(2H，q，J＝7.0Hz)，7.66-7.85(3H，m)，8.21-8.33(2H，m)，8.93-9.02(1H，m)。
元素分析(C13H13NO2·HCl)計算值C，62.03；H，5.61；N，5.56。實測值C，61.90；H，5.59；N，5.62。
(2)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下向其中滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例129-(1)的5-氨基-1-萘甲酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(3.5ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％的硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到5-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(1.03g，1.44mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-156.3°(c＝0.17，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13258(NH)，1714，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.974(3H，s)，1.040(3H，s)，1.460(3H，t，J＝7.2Hz)，2.031(3H，s)，2.976(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，3.187(1H，dd，J＝7.8，14.0Hz)，3.554(1H，d，J＝14.4Hz)，3.615(3H，s)，3.733(1H，d，J＝11.0Hz)，3.895(3H，s)，3.899(1H，d，J＝11.0Hz)，4.42-4.53(3H，m)，4.602(1H，d，J＝14.4Hz)，6.346(1H，s)，6.671(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.62(7H，m)，7.927(1H，d，J＝7.4Hz)，8.143(2H，d，J＝7.4Hz)，8.403(1H，s)，8.716(1H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C39H41N2O9Cl)計算值C，65.3 1；H，5.76；N，3.91。實測值C，65.04；H，5.81；N，3.68。
(3)將得自實施例129-(2)的5-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸乙酯(0.92g，1.28mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(1∶1)]，得到5-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-萘甲酸(0.67g，1.04mmol，81％)，其為無色的粉末。
熔點171-174℃[α]D22-158.5°(c＝0.29，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，COOH，OH，NH)，1684，1653(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.884(3H，s)，0.958(3H，s)，3.096(2H，d，J＝6.6Hz)，3.236(1H，d，J＝11.4Hz)，3.464(1H，d，J＝11.4Hz)，3.604(3H，s)，3.700(1H，d，J＝13.8Hz)，3.894(3H，s)，4.473(1H，d，J＝13.8Hz)，4.536(1H，t，J＝6.6Hz)，6.278(1H，s)，6.552(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11-7.25(3H，m)，7.43-7.62(5H，m)，8.19-8.26(2H，m)，8.81-8.86(1H，m)。
元素分析(C35H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，64.07；H，5.53；N，4.27。實測值C，63.98；H，5.52；N，4.01。
實施例1305-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸 (1)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.36g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(3.5ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(0.95g，1.42mmol，74％)，其為無色的無定形粉末。
D22-115.8°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13319(NH)，1728，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.956(3H，s)，1.022(3H，s)，2.022(3H，s)，2.546(3H，s)，2.830(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，2.992(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.870(1H，d，J＝11.0Hz)，3.619(3H，s)，3.731(1H，d，J＝11.0Hz)，3.870(1H，d，J＝11.0Hz)，3.879(3H，s)，3.894(3H，s)，4.418(1H，dd，J＝6.0，7.4Hz)，4.562(1H，d，J＝13.8Hz)，6.302(1H，s)，6.644(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.38(6H，m)，7.619(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.86-7.94(1H，br)，7.970(1H，d，J＝2.4Hz)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，63.09；H，6.01；N，4.05。
(2)將得自實施例130-(1)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，1.20mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-甲基苯甲酸(0.24g，0.393mmol，33％)，其為無色的無定形粉末。
D22-136.0°(c＝0.29，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.654(3H，s)，1.048(3H，s)，2.571(3H，s)，2.862(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，3.046(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.196(1H，d，J＝11.6Hz)，3.388(1H，d，J＝14.0Hz)，3.606(3H，s)，3.634(1H，d，J＝11.6Hz)，3.879(3H，s)，4.45-4.52(2H，m)，6.194(1H，s)，6.617(1H，s)，6.95-7.34(6H，m)，7.765(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.000(1H，s)，8.06-8.18(1H，br)。
元素分析(C32H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，61.98；H，5.85；N，4.52。實測值C，62.18；H，6.20；N，4.19。
實施例1315-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯甲酸
(1)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並在冰冷卻下將該混合物攪拌30分鐘。加入5-氨基-2-氟苯甲酸乙酯鹽酸鹽(0.36g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(1.04g，1.55mmol，81％)，其為無色的無定形粉末。
D22-129.2°(c＝0.32，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13335(NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.962(3H，s)，1.018(3H，s)，2.018(3H，s)，2.844(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.999(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.546(1H，d，J＝14.0Hz)，3.619(3H，s)，3.736(1H，d，J＝11.4Hz)，3.875(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，3.925(3H，s)，4.414(1H，dd，J＝5.8，7.2Hz)，4.567(1H，d，J＝14.0Hz)，6.306(1H，s)，6.653(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.39(6H，m)，7.75-7.83(1H，m)，7.9734(1H，dd，J＝2.6，6.2Hz)，8.06-8.16(1H，br)。
元素分析(C34H36N2O9ClF)計算值C，60.85；H，5.41；N，4.17。實測值C，60.68；H，5.55；N，3.99。
(2)將得自實施例131-(1)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(0.8g，1.19mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶3)重結晶純化，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯甲酸(0.46g，0.748mmol，63％)，其為無色的粉末。
D22-147.1°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，COOH，OH，NH)，1685，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.685(3H，s)，1.027(3H，s)，2.876(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，3.030(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.138(1H，d，J＝11.8Hz)，3.448(1H，d，J＝14.2Hz)，3.572(1H，d，J＝11.8Hz)，3.588(3H，s)，3.896(3H，s)，4.43-4.54(2H，m)，6.183(1H，s)，6.608(1H，s)，6.96-7.43(6H，m)，7.84-7.94(1H，m)，8.045(1H，dd，J＝2.6，6.2Hz)，9.694(1H，s)。
元素分析(C31H32N2O8ClF)計算值C，60.54；H，5.24；N，4.55。實測值C，60.52；H，5.39；N，4.32。
實施例1322-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸 (1)將4-硝基苯酚(1g，7.19mmol)，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.3g，8.63mmol)，溴二氟乙酸乙酯(1.75g，8.63mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用1N氫氧化鈉水溶液，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]，得到2，2-二氟-2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(0.86g，3.29mmol，46％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11778(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ1.397(3H，t，J＝7.0Hz)，4.426(2H，q，J＝7.0Hz)，7.380(2H，d，J＝9.2Hz)，8.279(2H，d，J＝9.2Hz)。
(2)將10％的鈀碳(0.2g)和4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1ml)加到得自實施例132-(1)的2，2-二氟-2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(0.86g，3.29mmol)的乙醇(20ml)溶液中，並使該混合物在室溫和常壓下進行2小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用己烷洗滌，得到2-(4-氨基苯氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯鹽酸鹽(0.73g，2.73mmol，83％)，其為無色的粉末。
熔點193-199℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1774(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.335(3H，t，J＝7.4Hz)，4.386(2H，q，J＝7.4Hz)，7.28-7.51(4H，m)。
元素分析(C10H11NO3F2·HCl)計算值C，44.87；H，4.52；N，5.23。實測值C，44.49；H，4.30；N，5.32。
(3)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例132-(2)的2-(4-氨基苯氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯鹽酸鹽(0.56g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到2-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸乙酯(1.1g，1.50mmol，78％)，其為無色的無定形粉末。
D22-117.4°(c＝0.12，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13341(NH)，1778，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCL3)δ0.956(3H，s)，1.016(3H，s)，1.375(3H，t，J＝7.4Hz)，2.018(3H，s)，2.825(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.995(1H，dd，J＝7.6，13.8Hz)，3.535(1H，d，J＝14.0Hz)，3.615(3H，s)，3.728(1H，d，J＝11.0Hz)，3.873(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.33-4.40(3H，m)，4.555(1H，d，J＝14.0Hz)，6.297(1H，s)，6.644(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.52(9H，m)，7.996(1H，brs)。
元素分析(C36H39N2O10ClF2)計算值C，58.98；H，5.36；N，3.82。實測值C，59.04；H，5.48；N，3.81。
(4)將得自實施例132-(3)的2-[4-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸乙酯(1g，1.36mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-[4-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸(0.63g，0.950mmol，70％)，其為無色的粉末。
熔點149-150℃[α]D22-123.6°(c＝0.21，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1768，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.037(3H，s)，2.848(1H，dd，J＝5.8，13.8Hz)，3.007(1H，dd，J＝7.8，13.8Hz)，3.245(1H，d，J＝12.2Hz)，3.391(1H，d，J＝14.4Hz)，3.591(3H，s)，3.626(1H，d，J＝12.2Hz)，3.885(3H，s)，4.39-4.46(2H，m)，6.156(1H，s)，6.626(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.51(9H，m)，8.16-8.24(1H，br)。
元素分析(C32H33N2O9ClF2·0.3AcOEt·H2O)計算值C，56.36；H，5.33；N，3.96。實測值C，56.72；H，5.45；N，3.97。
實施例1332-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸 (1)將3-硝基苯酚(1g，7.19mmol)，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.3g，8.63mmol)，溴二氟乙酸乙酯(1.75g，8.63mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水稀釋，並用(100ml)萃取。萃取液用1N氫氧化鈉水溶液，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]，得到2，2-二氟-2-(3-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.2g，4.59mmol，64％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11778(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.408(3H，t，J＝7.4Hz)，4.434(2H，q，J＝7.4Hz)，7.58-7.60(2H，m)，8.12-8.19(2H，m)。
(2)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例133-(1)的2，2-二氟-2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.2g，4,59mmol)的乙醇(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓進行2小時的催化還原。濾除催化劑，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到2-(3-氨基苯氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯鹽酸鹽(1.1g，4.11mmol，90％)，其為無色的粉末。
熔點176-179℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1770(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.335(3H，t，J＝7.0Hz)，4.391(2H，q，J＝7.0Hz)，7.31-7.38(3H，m)，7.57-7.66(1H，m)。
元素分析(C10H11NO3F2·HCl)計算值C，44.87；H，4.52；N，5.23。實測值C，44.68；H，4.55；N，5.43。
(3)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例133-(2)的2-(3-氨基苯氧基)-2，2-二氟乙酸乙酯鹽酸鹽(0.56g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到2-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸乙酯(1.0g，1.38mmol，72％)，其為無色的無定形粉末。
D22＝-101.1°(c＝0.11，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13325(NH)，1776，1738，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.020(3H，s)，1.368(3H，t，J＝7.4Hz)，2.018(3H，s)，2.828(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，3.003(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.541(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.731(1H，d，J＝11.0Hz)，3.872(1H，d，J＝11.0Hz)，3.892(3H，s)，4.33-4.44(3H，m)，4.563(1H，d，J＝14.4Hz)，6.299(1H，s)，6.650(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.51(9H，m)，8.049(1H，brs)。
元素分析(C36H39N2O10ClF2)計算值C，58.98；H，5.36；N，3.82。實測值C，58.80；H，5.46；N，3.69。
(4)將得自實施例133-(3)的2-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸乙酯(0.9g，1.23mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(9ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到2-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-2，2-二氟乙酸(0.27g，0.407mmol，33％)，其為無色的粉末。
熔點119-121℃[α]D22＝-120.9°(c＝0.17，MeOH)
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1770，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.657(3H，s)，1.044(3H，s)，2.845(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz)，3.015(1H，dd，J＝7.2，14.8Hz)，3.270(1H，d，J＝11.2Hz)，3.409(1H，d，J＝14.6Hz)，3.593(3H，s)，3.624(1H，d，J＝11.2Hz)，3.886(3H，s)，4.39-4.46(2H，m)，6.150(1H，s)，6.637(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.46(9H，m)，8.341(1H，brs)。
元素分析(C32H33N2O9ClF2·AcOEt·H2O)計算值C，6.21；H5.63；N，3.64。實測值C，55.96；H，5.56；N，3.72。
實施例1343-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯基]丙酸 (1)將2-氯-5-硝基肉桂酸(2g，8.79mmol)，碳酸鉀(1.5g，10.5mmol)，碘甲烷(1.4g，9.67mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)的混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶3)重結晶，得到3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙酸甲酯(1.4g，5.79mmol，66％)，其為淡黃色的針狀物。
熔點165-166℃IRνmax(KBr)cm-11714(C＝O)，1601(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.861(3H，s)，6.586(1H，d，J＝16.0Hz)，7.619(1H，d，J＝8.8Hz)，8.057(1H，d，J＝16.0Hz)，8.171(1H，dd，J＝3.0，8.8Hz)，8.489(1H，d，J＝3.0Hz)。
元素分析(C10H8NO4Cl)計算值C，49.71；H，3.34；N，5.80。實測值C，49.66；H，3.18；N，5.81。
(2)將得自實施例134-(1)的3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(1.3g，5.38mmol)，氟化鉀(0.75g，12.9mmol)和二甲亞碸(6ml)的混合物在130℃下攪拌10小時。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水，1N氫氧化鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶純化，得到3-(2-氟-5-硝基苯基)-2-丙酸甲酯(0.65g，2.89mmol，54％)，其為無色的針狀物。
熔點134-135℃IRνmax(KBr)cm-11720(C＝O)，1645，1622(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.852(3H，s)，6.668(1H，d，J＝16.6Hz)，7.289(1H，t，J＝9.2Hz)，7.808(1H，d，J＝16.6Hz)，8.264(1H，ddd，J＝2.8，4.2，9.2Hz)，8.476(1H，dd，J＝2.8，6.2Hz)。
元素分析(C10H8NO4F)計算值C，53.34；H，3.58；N，6.22。實測值C，53.18；H，3.43；N，6.25。
(3)將10％的鈀碳(0.1g)加到得自實施例134-(2)的3-(2-氟-5-硝基苯基)-2-丙酸甲酯(0.5g，2.22mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行4小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1ml)，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(5-氨基-2-氟苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(0.5g，2.14mmol，96％)，其為無色的粉末。
熔點137-138℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13300-2400(br，NH3+)，1728(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.679(2H，t，J＝7.4Hz)，3.004(2H，t，J＝7.4Hz)，3.646(3H，s)，7.19-7.36(3H，m)。
元素分析(C10H12NO2F·HCl)計算值C，51.40；H，5.61；N，5.99。實測值C，51.30；H，5.52；N，6.00。
(4)室溫下，將三乙胺(0.14g，1.39mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.7g，1.35mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.7g，1.35mmol)，並在冰冷卻下將該混合物攪拌30分鐘。加入得自實施例134-(3)的3-(5-氨基-2-氟苯基)丙酸甲酯(0.35g，1.48mmol)，並加入吡啶(0.17g，2.15mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(2.5ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯基]丙酸甲酯(0.74g，1.06mmol，78％)，其為無色的無定形粉末。
D22＝-141.9°(c＝0.14，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13327(NH)，1738，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.960(3H，s)，1.020(3H，s)，2.020(3H，s)，2.617(1H，t，J＝7.5Hz)，2.807(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.90-3.04(3H，m)，3.542(1H，d，J＝14.2Hz)，3.617(3H，s)，3.678(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.2Hz)，3.873(1H，d，J＝11.2Hz)，3.896(3H，s)，4.406(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.558(1H，d，J＝14.2Hz)，6.297(1H，s)，6.645(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90-7.39(8H，m)，7.88(1H，brs)。
元素分析(C36H40N2O9ClF)計算值C，61.84；H，5.77；N，4.01。實測值C，61.93；H，6.05；N，3.84。
(5)將得自實施例134-(4)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯基]丙酸甲酯(0.64g，0.915mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲基丙基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-氟苯基]丙酸(0.48g，0.746mmol，82％)，其為無色的粉末。
熔點123-125℃[α]D22＝-134.3°(c＝0.24，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1718，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.656(3H，s)，2.641(2H，t，J＝7.0Hz)，2.812(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.940(2H，t，J＝7.0Hz)，2.992(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，3.192(1H，d，J＝12.4Hz)，3.391(1H，d，J＝14.4Hz)，3.603(3H，s)，3.614(1H，d，J＝12.4Hz)，3.890(3H，s)，4.426(1H，dd，J＝5.8，7.8Hz，4.466(1H，d，J＝14.4Hz)，6.174(1H，s)，6.627(1H，d，J＝2.2Hz)，6.90-7.41(8H，m)，8.101(1H，s)。
元素分析(C33H36N2O8ClF·AcOEt)計算值C，60.78；H，6.06；N，3.83。實測值C，60.62；H，6.13；N，3.79。
實施例1355-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]戊酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(6.8g，41.7mmol)加到3-硝基肉桂酸(5g，25.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，並加入氯化鎂(2.5g，25.9mmol)和丙二酸單乙酯的鉀鹽(4.4g，25.9mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時，反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結晶進行純化，得到5-(3-硝基苯基)-3-氧-4-戊烯酸乙酯(4.3g，16.3mmol，63％)，其為淡黃色的稜晶。
熔點92-93℃IRνmax(KBr)cm-11755，1651(C＝O)，1614，1606(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.298(2/7×3H，t，J＝7.0Hz)，1.333(5/7×3H，t，J＝7.0Hz)，3.722(2/7×2H，s)，4.242(2/7×2H，q，J＝7.0Hz)，4.259(5/7×2H，q，J＝7.0Hz)，5.238(5/7×1H，s)，6.558(5/7×1H，dd，J＝1.4，16.0Hz)，6.943(2/7×1H，d，J＝16.0Hz)，7.42-7.89(3H，m)，8.15-8.42(2H，m)。
元素分析(C13H13NO5)計算值C，59.31；H，4.98；N，5.32。實測值C，59.31；H，4.96；N，5.44。
(2)在-20℃下，將硼氫化鈉(0.72g，19.0mmol)加到得自實施例135-(1)的5-(3-硝基苯基)-3-氧-4-戊烯酸乙酯(4.2g，15.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中。將該混合物在-20℃下攪拌30分鐘，並加入1N鹽酸(20ml)。將該混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到3-羥基-5-(3-硝基苯基)-4-戊烯酸乙酯(3.7g，13.8mmol，88％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.293(3H，t，J＝7.4Hz)，2.609(1H，dd，J＝8.0，16.4Hz)，2.721(1H，dd，J＝4.4，16.4Hz)，3.291(1H，d，J＝4.4Hz)，4.212(2H，q，J＝7.4Hz)，4.71-4.82(1H，m)，6.374(1H，dd，J＝5.4，16.0Hz)，6.759(1H，dd，J＝1.4，16.0Hz)，7.491(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66-7.70(1H，m)，8.07-8.25(2H，m)。
元素分析(C13H15NO5)計算值C，58.86；H，5.70；N，5.28。實測值C，58.53；H，5.58；N，5.26。
(3)將得自實施例135-(2)的3-羥基-5-(3-硝基苯基)-4-戊烯酸乙酯(3.4g，12.8mmol)，三乙胺(1.6g，15.4mmol)，甲磺醯氯(1.6g，14.1mmol)和乙酸乙酯(30ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(2.3g，15.4mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸(35ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶5)重結晶進行純化，得到5-(3-硝基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯(2.3g，9.30mmol，73％)，其為無色的針狀物。
熔點100-101℃IRνmax(KBr)cm-1705(C＝O)，1631，1614(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.332(3H，t，J＝7.4Hz)，4.251(2H，q，J＝7.4Hz)，6.090(1H，d，J＝15.4Hz)，6.916(1H，d，J＝14.6Hz)，7.035(1H，d，J＝14.6Hz)，7.448(1H，ddd，J＝1.4，8.4，15.4Hz)，7.540(1H，t，J＝8.2Hz)，7.74-8.33(3H，m)。
元素分析(C13H13NO4)計算值C，62.44；H，5.81；N，4.18。實測值C，63.13；H，5.19；N，5.68。
(4)將10％的鈀碳(0.2g)加到得自實施例135-(3)的5-(3-硝基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯(2.2g，8.54mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中。使該懸浮液在室溫下進行常壓催化還原過夜。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)。蒸出溶劑，剩餘物用己烷洗滌，得到5-(3-氨基苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(2.4g，9.31mmol，定量的)，其為無色的粉末。
熔點90-91℃IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH2)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.227(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.75(4H，m)，2.345(2H，t，J＝7.0Hz)，2.707(2H，t，J＝7.0Hz)，4.100(2H，定量的)，J＝7.2Hz)，7.19-7.49(4H，m)。
元素分析(C13H19NO2·HCl)計算值C，60.58；H，7.82；N，5.43。實測值C，60.83；H，7.89；N，5.37。
(5)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例135-(4)的5-(3-氨基苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(0.54g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到5-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]戊酸乙酯(1.05g，1.45mmol，76％)，其為無色的無定形粉末。
D22-133.4°(c＝0.22，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13333(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.245(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62-1.67(4H，m)，2.026(3H，s)，2.313(2H，t，J＝7.0Hz)，2.604(2H，t，J＝7.0Hz)，2.812(1H，dd，J＝5.8，13.8Hz)，2.995(1H，dd，J＝7.4，13.8Hz)，3.537(1H，d，J＝13.8Hz)，3.619(3H，s)，3.730(1H，d，J＝11.4Hz)，3.873(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.118(2H，q，J＝7.4Hz)，4.410(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.562(1H，d，J＝13.8Hz)，6.298(1H，s)，6.640(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90-7.38(9H，m)，7.791(1H，brs)。
元素分析(C39H47N2O9Cl)計算值C，64.77；H，6.55；N，3.87。實測值C，64.57；H，6.56；N，3.79。
(6)將得自實施例135-(5)的5-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]戊酸乙酯(0.9g，1.21mmol)，乙醇(10ml)，以及1N氫氧化鈉水溶液(3ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]苯基]戊酸(0.79g，1.21mmol，定量的)，其為無色的粉末。
熔點117-119℃[α]D22-135.6°(c＝0.22，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，COOH，OH，NH)，1712，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.654(3H，s)，1.044(3H，s)，1.64-1.69(4H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.814(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，3.030(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.183(1H，d，J＝12.2Hz)，3.380(1H，d，J＝14.4Hz)，3.606(3H，s)，3.629(1H，d，J＝12.2Hz)，3.890(3H，s)，4.40-4.51(2H，m)，6.181(1H，s)，6.620(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90-7.40(9H，m)，7.888(1H，brs)。
元素分析(C35H41N2O8Cl·AcOEt)計算值C，63.19；H，6.66；N，3.78。實測值C，63.10；H，6.59；N，3.63。
實施例1362-[4-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-氟苯基氧基]乙酸] (1)將3-氟-4-硝基苯酚(1.5g，8.55mmol)，碳酸鉀(1.5g，10.5mmol)，溴乙酸甲酯(1.8g，11.5mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(15ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到2-[(3-氟-4-硝基苯基)氧基]乙酸甲酯(1.6g，7.16mmol，75％)，其為無色的針狀物。
熔點93-94℃IRνmax(KBr)cm-11761(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.839(3H，s)，4.729(2H，s)，6.72-6.82(2H，m)，8.115(1H，dd，J＝8.4，9.0Hz)。
元素分析(C9H8NO5F)計算值C，47.17；H，3.52；N，6.11。實測值C，47.13；H，3.30；N，6.09。
(2)將10％的鈀碳(0.2g)和4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(1.5ml)加到得自實施例136-(1)的2-[(3-氟-4-硝基苯基)氧基]乙酸甲酯(1.3g，5.67mmol)的甲醇(26ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行2小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙醇-己烷(2∶5)洗滌，得到2-[(4-氨基-3-氟苯基)氧基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.47g，1.99mmol，35％)，其為無色的粉末。
熔點179-183℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，NH3+)，1768，1757(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.784(3H，s)，4.806(2H，s)，6.87-6.94(1H，m)，7.029(1H，d，J＝3.0，12.4Hz)，7.36-7.46(1H，m)。
元素分析(C9H10NO3F·HCl)計算值C，45.87；H，4.71；N，5.94。實測值C，45.47；H，4.59；N，5.89。
(3)室溫下，將三乙胺(0.10g，1.01mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.962mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2.5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.16g，1.15mmol)，並在冰冷卻下將該混合物攪拌30分鐘。加入得自實施例136-(2)的2-[(4-氨基-3-氟苯基)氧基]乙酸甲酯鹽酸鹽(0.25g，1.06mmol)，並滴加吡啶(0.12g，1.54mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(2ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到2-[4-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-氟苯基氧基]乙酸甲酯(0.30g，0.428mmol，44％)，其為無色的無定形粉末。
D22-133.4°(c＝0.25，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13323(NH)，1738，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.022(3H，s)，2.028(3H，s)，2.839(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，3.042(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.544(1H，d，J＝14.2Hz)，3.619(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.4Hz)，3.808(3H，s)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.403(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.577(1H，d，J＝14.2Hz)，4.601(2H，s)，6.293(1H，s)，6.63-6.74(3H，m)，6.96-7.38(5H，m)，7.885(1H，brs)，8.087(1H，t，J＝9.0Hz)。
元素分析(C35H38N2O10ClF)計算值C，59.96；H，5.46；N，4.00。實測值C，60.14；H，5.71；N，3.83。
(4)將得自實施例136-(3)的2-[4-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-氟苯基氧基]乙酸甲酯(0.2g，0.285mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(0.7ml)和乙醇(3ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶2)，得到2-[4-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-氟苯基氧基]乙酸(95mg，0.147mmol，52％)，其為無色的稜晶。
熔點192-193℃(分解)[α]D22-143.0°(c＝0.23，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1739，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.042(3H，s)，2.855(1H，dd，J＝4.8，14.4Hz)，3.068(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.204(1H，d，J＝11.8Hz)，3.391(1H，d，J＝14.6Hz)，3.614(3H，s)，3.620(1H，d，J＝11.8Hz)，3.890(3H，s)，4.39-4.50(2H，m)，4.594(2H，s)，6.178(1H，s)，6.629(1H，s)，6.67-6.72(2H，m)，6.97-7.35(5H，m)，7.93-8.04(2H，m)。
元素分析(C32H34N2O9ClF)計算值C，59.58；H，5.31；N，4.34。實測值C，59.46；H，5.35；N，4.08。
實施例1372-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基乙酸 (1)將2-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酸(3g，15.2mmol)，氫化鈉(1.6g，67.0mmol)，碘甲烷(8.8g，62.0mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(30ml)的混合物在室溫下攪拌6小時。將該混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取液用5％硫酸氫鉀水溶液，以及飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶3)]，得到2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2，2-二甲基乙酸甲酯(3.3g，12.9mmol，85％)其為淡黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.593(6H，s)，3.667(3H，s)，3.956(3H，s)，7.051(1H，d，J＝8.8Hz)，7.529(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.860(1H，d，J＝2.6Hz)。
(2)將10％的鈀碳(0.1g)和4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(1ml)加到得自實施例137-(1)的2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2，2-二甲基乙酸甲酯(1g，3.95mmol)的甲醇(20ml)溶液中，並將該混合物在室溫和常壓下進行2小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基乙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g，3.73mmol，95％)，其為無色的粉末。
熔點172-174℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(br，NH3+)，1738(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.564(6H，s)，3.643(3H，s)，3.969(3H，s)，7.185(1H，d，J＝8.8Hz)，7.386(1H，d，J＝2.6Hz)，7.459(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)。
元素分析(C12H17NO3·HCl·0.2H2O)計算值C，54.73；H，7.04；N，5.32。實測值C，54.66；H，6.92；N，5.23。
(3)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，0.577mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在點氣流中於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並在冰冷卻下將該混合物攪拌30分鐘。加入得自實施例137-(2)的2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基乙酸甲酯鹽酸鹽(0.55g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到2-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯(0.69g，0.951mmol，50％)，其為無色的無定形粉末。
D22-164.8°(c＝0.13，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13350(NH)，1732，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.022(3H，s)，1.553(6H，s)，2.027(3H，s)，2.845(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，3.031(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.550(1H，d，J＝13.8Hz)，3.610(3H，s)，3.643(3H，s)，3.721(1H，d，J＝11.4Hz)，3.782(3H，s)，3.873(1H，d，J＝11.4Hz)，3.890(3H，s)，4.447(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz)，4.579(1H，d，J＝13.8Hz)，6.291(1H，s)，6.637(1H，s)，6.77-7.34(7H，m)，8.192(1H，brs)，8.398(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C38H45N2O10Cl)計算值C，62.93；H，6.25；N，3.86。實測值C，62.70；H，6.48；N，3.95。
(4)將得自實施例137-(3)的2-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯(0.58g，0.800mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到2-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2，2-二甲基乙酸(73mg，0.109mmol，14％)，其為無色的粉末。
熔點225-226℃(分解)[α]D22-169.8°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1712，1687，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.665(3H，s)，1.044(3H，s)，1.555(6H，s)，2.844(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，3.059(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.147(1H，d，J＝12.6Hz)，3.414(1H，d，J＝14.8Hz)，3.606(3H，s)，3.608(1H，d，J＝12.6Hz)，3.806(3H，s)，3.894(3H，s)，4.41-4.51(2H，m)，6.187(1H，s)，6.603(1H，s)，6.614(1H，s)，6.79-7.38(7H，m)，8.209(1H，s)，8.403(1H，s)。
元素分析(C35H41N2O9Cl·H2O)計算值C，61.18；H，6.31；N，4.08。實測值C，60.97；H，6.04；N，3.95。
實施例1384-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基丁酸 (1)將得自實施例137-(1)的2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2，2-二甲基乙酸甲酯(2g，7.90mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和乙醇(20ml)的混合物在60℃下攪拌2小時。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶3)重結晶，得到2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2，2-二甲基乙酸(1.7g，7.19mmol，91％)，其為無色的稜晶。
熔點225-226℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13500-2400(COOH)，1703(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.617(6H，s)，3.956(3H，s)，7.066(1H，d，J＝8.8Hz)，7.589(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.902(1H，d，J＝2.6Hz)。
元素分析(C11H13NO5)計算值C，55.23；H，5.48；N，5.86。實測值C，55.29；H，5.35；N，5.60。
(2)室溫下，將羰基二咪唑(1.2g，7.36mmol)加到得自實施例138-(1)的2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2，2-二甲基乙酸(1.6g，6.69mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，並加入氯化鎂(0.64g，6.69mmol)和丙二酸單乙酯的鉀鹽(1.1g，6.69mmol)。將該混合物在60℃下攪拌1小時，反應溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(1.7g，5.50mmol，82％)，其為淡黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11745，1712(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.232(9/10×3H，t，J＝7.2Hz)，1.304(1/10×3H，t，J＝7.2Hz)，1.533(9/10×6H，s)，1.544(1/10×6H，s)，3.293(9/10×2H，s)，3.954(1/10×3H，s)，3.972(9/10×3H，s)，4.125(9/10×2H，q，J＝7.2Hz)，4.210(1/10×2H，q，J＝7.2Hz)，5.108(1/10×1H，s)，7.045(1/10×1H，d，J＝8.8Hz)，7.099(9/10×1H，d，J＝8.8Hz)，7.421(9/10×1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.53(1/10×1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.816(9/10×1H，d，J＝2.6Hz)，7.845(1/10×1H，d，J＝2.6Hz)。
(3)在-20℃下，將硼氫化鈉(0.20g，5.33mmol)加到得自實施例138-(2)的4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基-3-氧代丁酸乙酯(1.5g，4.85mmol)的甲醇(20ml)溶液中。待該混合物在-20℃下攪拌30分鐘之後，加入1N鹽酸(6ml)。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到3-羥基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基丁酸乙酯(1.5g，4.88mmol，定量的)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-3300(br，OH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.240(3H，t，J＝7.4Hz)，1.370(6H，s)，2.157(1H，dd，J＝10.2，16.4Hz)，2.332(1H，dd，J＝2.6，16.4Hz)，3.078(1H，d，J＝3.4Hz)，3.954(3H，s)，4.02-4.09(1H，m)，4.123(2H，q，J＝7.4Hz)，7.048(1H，d，J＝8.6Hz)，7.615(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.874(1H，d，J＝2.6Hz)。
(4)將得自實施例138-(3)的3-羥基-4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基丁酸乙酯(1.4g，4.50mmol)，三乙胺(0.55g，5.40mmol)，甲磺醯氯(0.57g，4.95mmol)和乙酸乙酯(15ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.82g，5.40mmol)，並將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，並用1N鹽酸(11ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(7∶3)]，得到4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基-2-丁酸乙酯(1.2g，3.92mmol，79％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-11716(C＝O)，1651(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.299(3H，t，J＝7.4Hz)，1.476(6H，s)，3.953(3H，s)，4.204(2H，q，J＝7.4Hz)，5.795(1H，d，J＝15.8Hz)，7.043(1H，d，J＝8.8Hz)，7.044(1H，d，J＝15.8Hz)，7.462(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.787(1H，d，J＝2.6Hz)。
(5)將10％的鈀碳(0.1g)和4N氯化氫的乙醇溶液(100ml)加到得自實施例138-(4)的4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-4，4-二甲基-2-丁酸乙酯(1g，3.41mmol)的乙醇(100ml)溶液中。室溫和常壓下將該懸浮液進行1小時的催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用己烷洗滌，得到4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(1.1g，3.54mmol，定量的)，其為棕色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH3+)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.183(3H，t，J＝7.0Hz)，1.321(6H，s)，1.90-2.10(4H，m)，3.963(3H，s)，4.019(2H，q，J＝7.0Hz)，7.167(1H，d，J＝8.8Hz)，7.347(1H，d，J＝2.2Hz)，7.457(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)。
(6)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例138-(5)的4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(0.64g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]並通過乙酸乙酯-己烷(1∶1)純化重結晶，得到4-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基丁酸甲酯(1.08g，1.41mmol，73％)，其為無色的粉末。
熔點157-158℃[α]D22-161.3°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13335(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.956(3H，s)，1.026(3H，s)，1.198(3H，t，J＝7.4Hz)，1.291(6H，s)，1.89-2.09(4H，m)，2.029(3H，s)，2.853(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.035(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，3.555(1H，d，J＝14.0Hz)，3.612(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.4Hz)，3.782(3H，s)，3.873(1H，d，J＝11.4Hz)，3.888(3H，s)，4.046(2H，q，J＝7.4Hz)，4.460(1H，dd，J＝6.2，6.6Hz)，4.587(1H，d，J＝14.0Hz)，6.293(1H，s)，6.637(1H，s)，6.76-7.34(7H，m)，8.156(1H，brs)，8.350(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C41H51N2O10Cl)計算值C，64.18；H，6.70；N，3.65。實測值C，63.90；H，6.65；N，3.57。
(7)將得自實施例138-(6)的4-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基丁酸甲酯(0.9g，1.17mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到4-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]-4，4-二甲基丁酸(0.70g，1.00mmol，86％)，其為無色的粉末。
熔點173-174℃[α]D22-171.4°(c＝0.15，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1709，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.042(3H，s)，1.297(6H，s)，1.88-2.14(4H，m)，2.846(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.069(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，3.147(1H，d，J＝11.8Hz)，3.379(1H，d，J＝14.8Hz)，3.603(3H，s)，3.612(1H，d，J＝11.8Hz)，3.756(3H，s)，3.890(3H，s)，4.44-4.51(2H，m)，6.187(1H，s)，6.617(1H，s)，6.76-7.35(7H，m)，8.227(1H，brs)，8.324(1H，d，J＝1.8Hz)。
元素分析(C37H45N2O9Cl·0.3H2O)計算值C，63.25；H，6.54；N，3.99。實測值C，63.25；H，6.24；N，3.98。
實施例1395-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸 (1)在0℃下，將4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(1g，5.52mmol)和4-磷醯基巴豆酸三乙酯(1.4g，5.52mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液滴加到氫化鈉(0.15g，6.07mmol)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用水中止該反應。將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶純化，得到5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)戊烷-2，4-二烯酸乙酯(1.12g，4.04mmol，73％)，其為黃色的稜晶。
熔點114-116℃IRνmax(KBr)cm-11699(C＝O)，1608(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.324(3H，t，J＝7.0Hz)，3.995(3H，s)，4.240(2H，q，J＝7.0Hz)，6.020(1H，d，J＝15.0Hz)，6.822(2H，d，J＝5.4Hz)，7.086(1H，d，J＝8.8Hz)，7.420(1H，dt，J＝15.0，5.4Hz)，7.624(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.814(1H，d，J＝2.2Hz)。
元素分析(C14H21NO3HCl)計算值C，60.64；H，5.45；N，5.05。實測值C，60.62；H，5.40；N，4.97。
(2)將10％的鈀碳(0.1g)和4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(1ml)加到得自實施例139-(1)的5-(4-甲氧基-3-硝基苯基)戊烷-2，4-二烯酸乙酯(0.9g，3.25mmol)的乙醇(20ml)溶液中，並使該混合物在室溫和常壓下進行催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)戊酸乙酯鹽酸鹽(0.87g，3.02mmol，93％)，其為無色的粉末。
熔點157-158℃(分解)IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1730(C＝O)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.225(3H，t，J＝7.4Hz)，1.59-1.66(4H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，3.947(3H，s)，4.099(2H，q，J＝7.4Hz)，7.123(1H，d，J＝8.8Hz)，7.187(1H，d，J＝2.2Hz)，7.285(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)。
(3)室溫下，將三乙胺(0.20g，2.02mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將該混合物進行冰冷卻，在氮氣流下於10分鐘內滴加氯甲酸異丁酯(0.31g，2.30mmol)，並將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。加入得自實施例139-(2)的5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)戊酸甲酯鹽酸鹽(0.36g，2.11mmol)，並滴加吡啶(0.24g，3.07mmol)。將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，向反應溶液中加水(50ml)和1N鹽酸(4ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。整個有機層用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經柱色譜純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(3∶2)]，得到5-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸乙酯(1.1g，1.47mmol，77％)，其為無色的無定形粉末。
D22-159.0°(c＝0.38，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13341(NH)，1736，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.022(3H，s)，1.238(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.68(4H，m)，2.028(3H，s)，2.26-2.33(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.853(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.034(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.544(1H，d，J＝14.0Hz)，3.610(3H，s)，3.723(1H，d，J＝11.4Hz)，3.775(3H，s)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.890(3H，s)，4.109(2H，q，J＝7.4Hz)，4.454(1H，dd，J＝5.8，6.6Hz)，4.580(1H，dd，J＝14.0Hz)，6.293(1H，s)，6.638(1H，s)，6.76-7.33(7H，m)，8.169(2H，brs)。
元素分析(C40H49N2O10Cl)計算值C，63.78；H，6.56；N，3.72。實測值C，63.69；H，6.55；N，3.61。
(4)將得自實施例139-(3)的5-[3-[[2-[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸乙酯(1g，1.33mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，酸化，並用乙酸乙酯(100ml)萃取。將其用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙醇-己烷(1∶1)重結晶純化，得到5-[3-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸(0.69g，1.01mmol，76％)，其為無色的針狀物。
熔點136-138℃[α]D22-178.5°(c＝0.25，MeOH)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1705，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.051(3H，s)，1.61-1.68(4H，m)，2.32-2.36(2H，m)，2.54-2.58(2H，m)，2.858(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，3.073(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.160(1H，d，J＝12.6Hz)，3.390(1H，d，J＝14.0Hz)，3.608(3H，s)，3.628(1H，d，J＝12.6Hz)，3.789(3H，s)，3.892(3H，s)，4.43-4.52(2H，m)，6.189(1H，s)，6.617(1H，s)，6.74-7.36(7H，m)，8.15-8.18(2H，m)。
元素分析(C36H43N2O9Cl·0.5H2O)計算值C，62.47；H，6.41；N，4.05。實測值C，62.22；H，6.30；N，3.75。
實施例1406-[[[(3R，5S)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-吡啶羧酸 (1)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。在冰冷卻下加入亞硫醯氯(0.17ml，2.31mmol)，將溫度升高至室溫，攪拌該混合物3小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(9ml)。將6-氨基-2-吡啶羧酸乙酯(0.32g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入三乙胺(0.29ml，2.12mmol)。在室溫下滴加前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌1.5小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，分層，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到6-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-吡啶羧酸乙酯(0.8g，產率63.6％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-159.9°(c＝0.40，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝15.0，7.0Hz)，3.55(1H，d，J＝13.8Hz)，3.63(3H，s)，3.73(1H，d，J＝13.8Hz)，3.80(1H，d，J＝14.4Hz)，3.89(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45-4.53(1H，m)，4.59(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，s)，6.65(1H，d，J＝0.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.4，2.2Hz)，8.57(1H，brs)。
IR(KBr)3268，2965，2940，1734，1682，1578，1537，1456cm-1。
元素分析(C34H38N3O9Cl·0.5H2O)計算值C；60.31，H；5.81，N；6.21。實測值C；60.39，H；5.78，N；6.09。
(2)將得自實施例140(1)的6-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-吡啶羧酸乙酯(0.71g，1.09mmol)溶解於四氫呋喃(4ml)和乙醇(2ml)，在室溫下加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌30分鐘。將該溶液用1N鹽酸中和，並用氯仿萃取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(10％甲醇氯仿溶液)，得到6-[[[(3R，5S)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-5，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-2-吡啶羧酸(0.18g，產率27.7％)，其為白色的結晶。
熔點265.0-270.0℃(分解)[α]D22＝-125.7°(c＝0.26，甲醇)1H-NMR(200 MHz，CD3OD)δ0.82(3H，s)，0.90(3H，s)，2.90-3.10(2H，m)，3.17(1H，d，J＝11.0Hz)，3.39(1H，d，J＝11.0Hz)，3.56(3H，s)，3.63(1H，d，J＝13.8Hz)，3.86(3H，s)，4.26-4.40(2H，m)，6.14(1H，s)，6.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(3H，s)，7.35(1H，brs)，7.74-7.59(2H，m)，7.77-7.85(2H，m)。
IR(KBr)3600-2500，1730-1600，1481，1379cm-1。
元素分析(C30H32N3O8Cl·1.8H2O)計算值C；57.15，H；5.69，N；6.66。實測值C；57.10，H；5.40，N；6.45。
實施例1412-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸 (1)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.21ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.28ml，2.22mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。滴加2-氨基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時並在室溫下攪拌2小時，向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.81g，產率62.1％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-77.6°(c＝0.26，甲醇)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝14.6，6.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.6，7.0Hz)，3.56(1H，d，J＝14.0Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41-4.51(1H，m)，4.59(1H，d，J＝14.0Hz)，6.30(1H，s)，6.36(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93-7.01(1H，m)，7.15(1H，s)，7.16(1H，d，J＝4.8Hz)，7.33-7.42(2H，m)，8.02(1H，brs)，8.13(1H，s)。
IR(KBr)3300-2700，1734，1709，1678，1481，1287cm-1。
元素分析(C32H36N3O9ClS·0.2H2O)計算值C；56.71，H；5.41，N；6.20。實測值C；56.61，H；5.35，N；6.29。
(2)將得自實施例141-(1)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.61g，0.90mmol)溶解於四氫呋喃(8ml)和乙醇(4ml)，在室溫下，加入2N的氫氧化鈉水溶液(3.69ml)，並將該混合物在40℃下攪拌2小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，將該混合物在室溫下攪拌2小時，並且進一步加水(3ml)，然後攪拌1小時。濾出結晶，用乙酸乙酯己烷(1∶5)洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸(0.48g，產率87.6％)，其為白色的結晶。
熔點241.0-242.2℃[α]D22＝-84.8°(c＝0.20，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，2.97-3.20(4H，m)，3.52(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.6Hz)，3.84(3H，s)，4.28-4.43(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.10(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.00-7.05(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，s)。
IR(KBr)3439，3300-2200，1703，1655，1481cm-1。
元素分析(C28H30N3O8SCl)計算值C；54.06，H；5.18，N；6.75。實測值C；54.17，H；5.10，N；6.72。
實施例1422-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸 (1)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.96mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(2.5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.14ml，0.98mmol)和氯甲酸異丁酯(0.14ml，1.11mmol)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌30分鐘。滴加2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.17g，0.96mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2.5ml)溶液，並滴加吡啶(0.13ml，1.53mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時並在室溫下攪拌2小時，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(84mg，產率13.0％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-138.7°(c＝0.14，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(3H s)，1.01(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，2.98(1H，dd，J＝15.4，5.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝15.4，6.8Hz)，3.55(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，4.59(1H，d，J＝14.2Hz)，6.29(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)6.90-7.01(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.81(1H，s)。
IR(KBr)3300-2600，1732，1682，1549，1481cm-1。
元素分析(C32H36N3O9ClS·0.2H2O)計算值C；56.71，H；5.41，N；6.20。實測值C；56.64，H；5.48，N；6.21。
(2)將得自實施例142-(1)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.16g，0.24mmol)溶解於四氫呋喃(2ml)和乙醇(1ml)，在室溫下加入2N氫氧化鈉水溶液(0.47ml)，並將該混合物在45℃下攪拌3小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，並加水(1ml)，然後攪拌1小時。濾出結晶，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸(0.11g，產率79.3％)，其為白色的結晶。
熔點277.3-277.9℃[α]D22＝-155.8°(c＝0.10，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.85(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)，3.03-3.20(2H，m)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.6Hz)，3.84(3H，s)，4.32(1H，d，J＝14.8Hz)，4.39(1H，t，J＝7.2Hz)，4.56(1H，brs)，6.10(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.01(1H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)。
IR(KBr)3600-2200，1680，1549，1481cm-1。
元素分析(C28H30N3O8ClS·0.2H2O)計算值C；55.34，H；5.04，N；6.91。實測值C；55.72，H；4.94，N；6.54。
實施例143[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]乙酸 (1)將琥珀酸單乙酯醯氯(10g，60.76mmol)和2，6-二甲基吡啶(7.08ml，60.76mmol)溶解於四氫呋喃(200ml)，進行氮氣置換。加入10％的鈀碳(750mg)，並引入氫氣(4.0kgf/cm2)。將該混合物在室溫下攪拌3天。濾除催化劑和不溶物，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到4-氧代丁酸乙酯(2.84g，產率35.9％)，其為無色的油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.58-2.70(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.4Hz)，9.82(1H，t，J＝0.6Hz)。
IR(KBr)2984，1734，1182cm-1。
元素分析(C6H10O3·0.2H2O)計算值C；53.88，H；7.84。實測值C；53.69，H；7.54。
(2)將得自實施例143-(1)的4-氧代丁酸乙酯(2.6g，19.98mmol)溶解於二氧己環(20ml)，並在室溫下滴加溴(1.02ml，19.98mmol)在二氧己環(20ml)和乙醚(20ml)中的溶液。攪拌15分鐘之後，加水和乙醚，分層，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到淡棕色的油狀物(3.7g)。隨後，將該油狀物和硫脲(1.35g，17.70mmol)溶解氧乙醇(30ml)。將該溶液在80℃下攪拌1小時，減壓濃縮，加水和乙醚，並分層。將25％的氨水加到水層，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得剩餘物溶解於乙酸乙酯，並滴加4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(5ml)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濾出結晶，並減壓乾燥，得到2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(3.22g，產率72.4％(2步))，其為淡黃色的結晶。
熔點129.4-130.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，3.84(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.4Hz)，7.16(1H，s)，9.30(2H，brs)。
IR(KBr)3400-2200，1717，1622，1190cm-1。
元素分析(C7H11N2O2SCl·0.1H2O)計算值C；37.45，H；5.03，N；12.48。實測值C；37.35，H；5.18，N；12.57。
(3)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g，2.89mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.41ml，2.94mmol)和氯甲酸異丁酯(0.43ml，3.32mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例143-(2)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(0.64g，2.89mmol)，並滴加吡啶(0.37mmol，4.62mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時並在室溫下攪拌13小時。向反應溶液中加水，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(1.77g，產率89.2％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-105.4°(c＝0.20，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝15.0，5.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝15.0，7.4Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.76(2H，s)，3.87(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46-4.54(1H，m)，4.58(1H，d，J＝13.8Hz)，6.29(1H，s)，6.64(1H，brs)，6.93-7.01(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.27-7.40(3H，m)。
IR(KBr)2967，1736，1678，1481cm-1。
元素分析(C33H38N3O9SCl·0.2H2O)計算值C；57.29，H；5.59，N；6.07。實測值C；57.28，H；5.77，N；6.02。
(4)將得自實施例143-(3)的[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(1.5g，2.18mmol)溶解於乙醇(30ml)，在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(3.3ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入1N的鹽酸，以將該混合物調節為酸性，將其用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將粗結晶懸浮於乙醇(25ml)和水(10ml)中，並加入1N的氫氧化鈉水溶液(2.5ml)。隨後，加入1N的鹽酸以將該混合物調節為酸性，將該混合物在室溫下攪拌13小時。濾出結晶，用50％的乙醇水溶液洗滌，並減壓乾燥，得到[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]乙酸(1.13g，產率83.9％)，其為白色的結晶。
熔點239.0-241.0℃[α]D22＝-112.3°(c＝0.07，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.75(3H，s)，0.85(3H，s)，2.89-3.00(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.68(1H，d，J＝13.8Hz)，3.77(2H，s)，3.84(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.36(1H，t，J＝6.6Hz)，4.54(1H，brs)，6.09(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.23(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3465，3400-2500，1655，1481，1292，1069cm-1。
元素分析(C29H32N3O8SCl·0.2H2O)計算值C；56.03，H；5.25，N；6.76。實測值C；55.85，H；5.54，N；6.67。
實施例1443-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]丙酸 (1)將戊二酸單乙酯醯氯(10g，55.99mmol)和2，6-二甲基吡啶(6.52ml，55.99mmol)溶解於四氫呋喃(200ml)，並進行氮氣置換。加入10％的鈀碳(1.0g)，並引入氫氣(4.0kgf/cm2)。將該混合物在35℃下攪拌10小時。濾除催化劑和不溶物，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到5-氧代戊酸乙酯(4.8g，產率59.5％)，其為無色的油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.96(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(2H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，9.78(1H，t，J＝1.5Hz)。
IR(KBr)2984，1732，1163cm-1。
(2)將得自實施例144-(1)的5-氧代戊酸乙酯(3.0g，20.81mmol)溶解於二氧己環(20ml)，並在室溫下滴加溴(1.07ml，20.81mmol)在二氧己環(20ml)和乙醚(20ml)中的溶液。將該混合物攪拌15分鐘，加水和乙醚，分層，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到淡棕色的油狀物(4.5g)。隨後，將該油狀物和硫脲(1.53g，20.17mmol)溶解於乙醇(40ml)。將該溶液在80℃下攪拌1小時，減壓濃縮，加水和乙醚，並進行分層。向水層中加入25％的氨水，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得剩餘物溶解於乙酸乙酯，並滴加4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(5ml)。減壓濃縮得到3-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4.11g，產率83.4％(2步))，其為淡黃色的油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，6.83(1H，s)，9.07(2H，brs)。
IR(KBr)3700-2300，1728，1628，1568cm-1。
(3)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g，2.89mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(15ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.41ml，2.94mmol)和氯甲酸異丁酯(0.43ml，3.32mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例144-(2)的3-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.68g，2.89mmol)，並滴加吡啶(0.37ml，4.62mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時並在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加水，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到3-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]丙酸乙酯(1.65g，產率81.5％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-102.0°(c＝0.15，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.62(2H，t，J＝8.2Hz)，2.85-3.22(4H，m)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.61(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(1H，t，J＝7.0Hz)，4.58(1H，d，J＝14.2Hz)，6.28(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.4Hz)，6.90-7.01(1H，m)，7.10-7.21(3H，m)，7.32-7.40(2H，m)。
IR(KBr)2965，1734，1676，1481cm-1。
元素分析(C34H40N3O9SCl)計算值C；58.15，H；5.74，N；5.98。實測值C；57.89，H；5.96，N；5.94。
(4)將得自實施例144-(3)的3-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]丙酸乙酯(1.0g，1.42mmol)溶解於乙醇(20ml)，並加入1N的氫氧化鈉水溶液(4.3ml)。將該混合物在室溫下攪拌7小時。加入1N鹽酸以將該混合物調節為酸性，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用50％的乙醇水溶液洗滌。減壓乾燥，得到3-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1，3-噻唑-5-基]丙酸(0.71g，產率78.3％)，其為白色的結晶。
熔點203.0-205.0℃[α]D22＝-117.9°(c＝0.12，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.75(3H，s)，0.85(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(4H，m)，3.01-3.20(2H，m)，3.51(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.8Hz)，3.83(3H，s)，4.26-4.40(2H，m)，4.54(1H，brs)，6.09(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.07-7.23(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3528，3400-2300，1716，1661，1564，1481cm-1。
元素分析(C30H34N3O8SCl·H2O)計算值C；55.42，H5.58，N；6.46。實測值C；55.05，H；5.47，N；6.16。
實施例1452-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸 (1)在氬氣氛下，將乙醯乙酸叔丁酯(10g，63.74mmol)溶解於乙腈，並在冰冷卻下加入溴化亞銅(I)(18.5g，82.86mmol)和[羥基(甲苯磺醯氧基)碘]苯(25g，63.74mmol)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，加水(200ml)，並將該混合物進一步攪拌30分鐘。將該混合物用二氯甲烷萃取，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到黃色的油狀物(4.88g)。將部分所得的油狀物(1.66g，7.00mmol)溶解於乙醇(15ml)，加入硫脲(0.53g，7.00mmol)和碳酸氫鈉(1.18g，14.00mmol)，並將該混合物在加熱回流下攪拌1.5小時。冷卻之後，加入水和乙酸乙酯，分層，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並將粗結晶用己烷∶乙醚(4∶1)洗滌，得到2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸叔丁酯(0.64g，產率14％(2步))，其為淡黃色的結晶。
熔點167.0-170.0℃1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.49(3H，s)。
IR(KBr)3600-2600，1682，1507cm-1。
(2)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下。加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.29ml，2.21mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。滴加得自實施例145-(1)的2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸叔丁酯(0.41g，1.92mmol)和吡啶(0.25ml，3.08mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液。將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時並在室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，並將所得的粗結晶用己烷∶乙酸乙酯(6∶1)洗滌。減壓乾燥，得到2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸叔丁酯(0.5g，產率36.3％)，其為白色的結晶。
熔點211.4-213.0℃[α]D22＝-71.4°(c＝0.10，甲醇)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.54(9H，m)，2.02(3H，s)，2.61(3H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.7，6.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.7，6.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.1Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，3.89(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.0Hz)，4.59(1H，d，J＝14.1Hz)，6.30(1H，s)，6.66(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，9.63(1H，brs)。
IR(KBr)2973，1736，1682，1481，1283cm-1。
元素分析(C35H42N3O9SCl)計算值C；58.69，H；5.91，N；5.87。實測值C；58.44，H；5.76，N；5.74。
(3)在冰冷卻下，將三氟乙酸(4ml)滴加到得自實施例145-(2)的2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸叔丁酯(0.4g，0.56mmol)中。將該混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時，將溫度升高至室溫，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，分層，並將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶經乙酸乙酯-己烷重結晶，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(337mg，產率91.4％)，其為白色的結晶。
熔點195.0-197.0℃[α]D22＝-87.3°(c＝0.15，甲醇)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，s)，1.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，2.97-3.15(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝16.4，7.8Hz)，3.53-3.65(4H，m)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.81-3.91(4H，m)，4.51-4.60(2H，m)，6.30(1H，s)，6.66(1H，s)，6.95-7.02(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.37(2H，s)。
IR(KBr)3300-2200，1738，1682，1481，1283cm-1。
元素分析(C31H34N3O9SCl)計算值C；56.40，H；5.19，N；6.37。實測值C；56.52，H；5.38，N；6.38。
(4)將得自實施例145-(3)的2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(337mg，0.51mmol)溶解於甲醇(10ml)，並加入碳酸鉀(212mg，1.531mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5小時之後，加入1N的鹽酸以將該混合物調節為酸性。在將該混合物在室溫下攪拌2小時之後，濾出結晶，並用50％的甲醇水溶液洗滌。減壓乾燥，得到2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(306mg，產率97.0％)，其為白色的結晶。
熔點251.0-252.0℃[α]D22＝-90.1°(c＝0.13，甲醇)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(3H，s)，0.85(3H，s)，2.52(3H，s)，2.94-2.99(2H，m)，3.07(1H，d，J＝10.8Hz)，3.19(1H，d，J＝10.8Hz)，3.51(3H，m)，3.69(1H，d，J＝13.8Hz)，3.84(3H，s)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.37(1H，t，J＝6.6Hz)，4.55(1H，brs)，6.10(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)3443，3400-2300，1703，1651，1483，1279cm-1。
元素分析(C29H32N3O8SCl·0.5H2O)計算值C；55.54，H；5.30，N；6.70。實測值C；55.34，H；5.39，N；6.48。
實施例1463-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基]丙酸 (1)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.29ml，2.21mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。加入2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑-5-丙酸甲酯(0.5g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌該混合物，向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到3-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基]丙酸甲酯(0.34g，產率52.9％)，其為黃色的無定形粉末。
熔點167.5-168.5℃[α]D22＝-103.3°(c＝0.16，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，2.02(3H，s)，2.55-2.70(3H，m)，2.94(1H，dd，J＝15.0，7.4Hz)，3.21(2H，t，J＝7.2Hz)，3.53(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.66(3H，s)，3.71(1H，d，J＝11.0Hz)，3.85(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.38(1H，dd，J＝7.4，5.8Hz)，4.56(1H，d，J＝13.8Hz)，6.25(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.4Hz)，6.90-7.03(1H，m)，7.18(1H，d，J＝1.2Hz)，7.20(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，7.56(2H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，9.99(1H，brs)。
IR(KBr)3179，2953，1738，1682，1557，1481，1279cm-1。
元素分析(C39H42N3O9SCl)計算值C；61.29，H；5.54，N；5.50。實測值C；61.07，H；5.45，N；5.73。
(2)將得自實施例146-(1)的3-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基]丙酸甲酯(0.7g，0.92mmol)溶解於乙醇(20ml)和四氫呋喃(10ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.37ml)，將該混合物在室溫下攪拌4小時並在50℃下攪拌6小時。冷卻之後，加入1N的鹽酸以將該混合物調節至酸性，將該混合物減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到3-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基]丙酸(0.34g，產率52.9％)，其為灰白色的泡沫狀物。
D22＝-102.5°(c＝0.14，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.03(3H，s)，2.02(3H，s)，2.57-2.70(2H，m)，2.85(1H，dd，J＝15.8，5.2Hz)，3.09-3.29(3H，m)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58-3.70(5H，m)，3.89(3H，s)，4.40-4.59(2H，m)，6.19(1H，s)，6.62(1H，s)，6.92-7.08(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.26-7.50(7H，m)。
IR(KBr)3700-2300，1661，1559，1481，1281cm-1。
元素分析(C36H38N3O8SCl·0.5H2O)計算值C；60.29，H；5.48，N；5.86。實測值C；60.51，H；5.77，N；5.76。
實施例1474-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]丁酸 (1)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.29ml，2.21mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。加入4-[2-氨基-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]丁酸乙酯(0.78g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌該混合物，向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]丁酸乙酯(0.48g，產率30.2％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-111.7°(c＝0.15，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.02(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98(2H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70-3.06(4H，m)，3.54(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7.4Hz)，4.36-4.45(1H，m)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.29(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.30-7.41(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，9.68(1H，brs)。
IR(KBr)2973，1732，1680，1553，1481，1281，1248cm-1。
元素分析(C41H45NxO9SCl2)計算值C；59.56，H；5.49，N；5.08。實測值C；59.33，H；5.46，N；5.25。
(2)將得自實施例147-(1)的4-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]丁酸乙酯(0.4g，0.48mmol)溶解於乙醇(9ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.73ml)。將該混合物在室溫下攪拌22小時，並在50℃下攪拌7小時。加入1N的鹽酸以將該混合物調節至酸性，加水，並將該混合物攪拌1小時。濾出結晶，並減壓乾燥，得到4-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]丁酸(0.3 ，產率54.6％)，其為白色的結晶。
D22＝-97.9°(c＝0.06，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.86(3H，s)，1.75-1.90(2H，m)，2.29(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-3.00(4H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.52(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.0Hz)，3.84(3H，s)，4.25-4.42(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.10(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.23(3H，m)，7.45-7.70(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)。
IR(KBr)3700-2300，1659，1553，1481，1281cm-1。
元素分析(C37H39N3O8Cl2·H2O)計算值C；57.36，H；5.33，N；5.42。實測值C；57.32，H；5.35，N；5.17。
實施例1482-[[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-苯並咪唑-2-基]硫基]乙酸 (1)將2-巰基苯並咪唑(5g，25.62mol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(85ml)，並加入碳酸鉀(3.65g，26.38mol)和溴乙酸乙酯(2.9ml，26.13mol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物在冰冷卻下通過加入6N的鹽酸進行中和，加入水和乙酸乙酯，分層，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，並減壓乾燥，得到2-[(5-硝基-1H-苯並咪唑-2-基)硫基)乙酸乙酯(4.21g，產率58.4％)，其為白色的結晶。
熔點113.5-114.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，4.07(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，d，J＝9.2Hz)，8.08(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.34(1H，brs)。
IR(KBr)3460-3200，1732，1520，1339cm-1。
元素分析(C11H11N3O4S)計算值C；46.97，H；3.94，N；14.94。實測值C；47.04，H；3.64，N；14.65。
(2)將得自實施例148-(1)的2-[(5-硝基-1 H-苯並咪唑-2-基)硫基)乙酸乙酯(1.5g，5.33mol)溶解於乙酸(5ml)，並加入鋅(4.17g，63.79mol)。將該混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮反應溶液，將所得剩餘物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將其用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(乙酸乙酯)。將乙酸乙酯加到所得的結晶(0.94g)中，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯(0.93ml)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，濾出結晶並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥，得到2-[(5-氨基-1H-苯並咪唑-2-基)硫基]乙酸乙酯鹽酸鹽(產率50.1％)，其為淺灰白色的結晶。
熔點114.1-114.2℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)3400-2500，1726，1404cm-1。
元素分析(C11H14N3O2SCl·H2O)計算值C；45.07，H；5.02，N；14.33。實測值C；45.01，H；4.92，N；14.21。
(3)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.21ml，2.89mmol)，將該混合物攪拌1.5小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例148-(2)的2-[(5-氨基-1H-苯並咪唑-2-基)硫基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.55g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。室溫下滴加前面製備的醯氯溶液，並將該溶液在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶5)，並減壓乾燥，得到2-[[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-苯並咪唑-2-基]硫基]乙酸乙酯(964mg，產率66.5％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-86.0°(c＝0.49，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.98(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝14.4，5.8Hz)，3.13(1H，dd，J＝14.4，7.8Hz)，3.52(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.83-3.96(2H，m)，3.88(3H，s)，4.09(1H，d，J＝16.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.56(1H，m)，4.59(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.64(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.08-7.45(6H，m)，7.94(1H，s)，8.42(1H，s)，10.64(1H，s)。
IR(KBr)3400-3100，1736，1661，1481cm-1。
元素分析(C37H41N4O9ClS·H2O)計算值C；57.62，H；5.62，N；7.26。實測值C；57.90，H；5.62，N；6.98。
(4)將得自實施例148-(3)的2-[[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-苯並咪唑-2-基]硫基]乙酸乙酯(0.5g，0.66mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)和乙醇(1.5ml)，室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.33ml)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌1.5小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物經四氫呋喃-乙酸乙酯重結晶，並減壓乾燥，得到2-[[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-苯並咪唑-2-基]硫基]乙酸(356mg，產率78.5％)，其為白色的結晶。
熔點187.9-188.9℃[α]D22＝-89.2°(c＝0.44，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，2.83(2H，d，J＝6.6Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.2Hz)，3.84(3H，s)，4.12(2H，s)，4.27-4.40(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，10.04(1H，s)。
IR(KBr)3700-2200，1659，1595，1481cm-1。
元素分析(C33H35N4O8ClS·1.2H2O)計算值C；56.24，H；5.35，N；7.95。實測值C；56.23，H；5.51，N；8.05。
實施例1495-[[[(3R，5S)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將2-羥基-5-硝基-m-茴香醛(7.0g，0.03mol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(140ml)，並加入溴乙酸乙酯(5.9ml，0.05mol)。在室溫下加入碳酸鉀(12.3g，0.09mol)，並將該混合物在70℃下攪拌15小時。加入碳酸鉀(4.9g，0.04mol)和溴乙酸乙酯(1.98ml，0.02mol)，並將該混合物進一步在70℃下攪拌20小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，並分層。向水層中加入乙酸乙酯以萃取該混合物，合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。向所得結晶中加入甲醇(400ml)，加熱以使之溶解，冷卻，並濾出結晶。對該結晶進行減壓乾燥，得到7-甲氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(3.72g，產率39.5％)，其為白色的結晶。
熔點164.8-164.9℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.4Hz)，4.11(3H，s)，4.77(2H，q，J＝7.4Hz)，7.63(1H，s)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.26(1H，d，J＝1.8Hz)。
IR(KBr)1718，1537，1350，1327cm-1。
元素分析(C12H11NO5)計算值C；54.34，H；4.18，N；5.28。實測值C；54.40，H；4.23，N；5.06。
(2)將得自實施例149-(1)的7-甲氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(3.0g，0.01mol)懸浮於乙酸乙酯(90ml)中，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(0.6g)，並引入氫氣。將該混合物在室溫下攪拌5小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向剩餘物中加入乙酸乙酯(30ml)，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯(2.83ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，並將該結晶用乙酸乙酯洗滌。該結晶經過減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.77g，產率90.1％)，其為白色的結晶。
熔點239.0-239.2℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.07(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，d，J＝1.8Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)3312，2838，2589，1715，1597，1586，1312cm-1。
元素分析(C12H14NO4Cl)計算值C；53.05，H；5.19，N；5.16。實測值C；52.81，H；5.25，N；5.08。
(3)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。在冰冷卻下，加入亞硫醯氯(0.21ml，2.89mmol)，將溫度升高至室溫，攪拌該混合物1小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將5-氨基-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.52g，1.92mmol)懸浮於四氫呋喃(10ml)中，並加入三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。室溫下，向其中加入前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，並將有機層用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.86g，產率60.7％)，其為淡棕色的泡沫狀物。
D22＝-95.7°(c＝0.40，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.00(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.98(3H，s)，2.88(1H，dd，J＝14.8，6.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.8，7.6Hz)，3.54(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.74(1H，d，J＝14.4Hz)，3.80(1H，d，J＝13.2Hz)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，4.40-4.60(2H，m)，6.30(1H，s)，6.64(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.22(3H，m)，7.33(2H，s)，7.39(1H，s)，7.43(1H，d，J＝1.4Hz)，8.55(1H，brs)。
IR(KBr)3337，2965，1717，1651，1559cm-1。
元素分析(C38H41N2O11Cl·0.5H2O)計算值C；61.16，H；5.67，N；3.75。實測值C；61.22，H；5.64，N；3.36。
(4)將得自實施例149-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.75g，1.02mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)和乙醇(1ml)，加入2N的氫氧化鈉水溶液(1ml)，並在相同的溫度下攪拌該混合物。將該混合物用1N的鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(乙酸乙酯)，得到5-[[[(3R，5S)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.2 g，產率28.7％)，其為白色的結晶。
熔點175.4-175.5℃[α]D22＝-117.7°(c＝0.40，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.06(3H，s)，2.89(1H，dd，J＝14.4，5.8Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.4，7.6Hz)，3.21(1H，d，J＝12.2Hz)，3.41(1H，d，J＝13.8Hz)，3.60-3.68(4H，m)，3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，4.43-4.55(2H，m)，6.21(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.4，2.6Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.36(2H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.49(1H，s)，8.08(1H，brs)。
IR(KBr)3600-2400，1717，1653，1481cm-1。
元素分析(C34H35N2O10Cl·0.5H2O)計算值C；60.40，H；5.37，N；4.14。實測值C；60.33，H；5.38，N；3.92。
實施例1505-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將7-甲氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(16g，60.33mmol)懸浮於乙酸(80ml)中，並加入48％的氫溴酸(160ml)。將該混合物在加熱回流下攪拌4天。靜置之後，加水(100ml)，攪拌該混合物1小時，濾出結晶，並用水洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸(9.55g，產率70.9％)，其為棕色的結晶。
熔點293.5-294.4℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.71(1H，d，J＝2.6Hz)，7.81(1H，s)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，11.4(1H，brs)。
IR(KBr)3648，3400-2200，1699，1524cm-1。
元素分析(C9H5NO6·0.5H2O)計算值C；46.56，H；2.61，N；6.03。實測值C；46.72，H；2.76，N；5.84。
(2)將得自實施例150-(1)的7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸(7.55g，33.84mmol)懸浮於甲醇(75.5ml)中，並加入濃硫酸(3.8ml)。將該混合物在加熱回流下攪拌36小時。冷卻之後，加水(76ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用水洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(7.30g，產率91.0％)，其為棕色的結晶。
熔點251.5-252.7℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.93(3H，s)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)3282，1690，1584，1582，1331cm-1。
元素分析(C10H7NO6)計算值C；50.64，H；2.97，N；5.91。實測值C；50.38，H；2.95，N；5.82。
(3)將得自實施例150-(2)的7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g，4.22mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，並在室溫下加入碳酸鉀(0.76g，5.48mmol)和碘甲烷(0.4ml，5.06mmol)。在相同溫度下攪拌14小時之後，向反應溶液中加入水，乙酸乙酯和四氫呋喃，並分層。有機層用1N的鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得的粗結晶懸浮於乙酸乙酯(10ml)-己烷(10ml)中，並將該懸浮液在室溫下攪拌1小時。濾出結晶，用己烷洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.06g，產率94.8％)，其為淡棕色的結晶。
熔點223.8-224.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.58(3H，t，J＝7.4Hz)，4.00(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.4Hz)，7.63(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)。
IR(KBr)1746，1526，1346，1319cm-1。
元素分析(C12H11NO6)計算值C；54.34，H；4.18，N；5.28。實測值C；54.13，H；4.31，N；4.99。
(4)將得自實施例150-(3)的7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.80g，3.02mmol)溶解於四氫呋喃(16ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(160mg)，並引入氫氣。在室溫下攪拌5小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.75ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.75g，產率91.5％)，其為白色的結晶。
熔點236.7-237.3℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，3.91(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，s)。
IR(KBr)3200-2200，1728，1587，1338，1308cm-1。
元素分析(C12H14NO4Cl)計算值C；53.05，H；5.19，N；5.16。實測值C；52.85，H；5.31，N；5.00。
(5)在氬氣氛下，將(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫呋喃-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.21ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.28ml，2.22mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例150-(4)的5-氨基-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.52g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同溫度下攪拌之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，所得的晶體通過乙酸乙酯(20ml)-己烷(60ml)進行重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.15g，產率81.1％)，其為白色的結晶。
熔點139.5-141.0℃[α]D22＝-99.4°(c＝0.27，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.02(3H，s)，1.50(3H，t，J＝7.4Hz)，2.02(3H，s)，2.84(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.0，7.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.4Hz)，4.37-4.47(1H，m)，4.57(1H，d，J＝14.2Hz)，6.31(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.05-7.21(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，s)，7.92(1H，s)。
IR(KBr)1736，1678，1665，1481cm-1。
元素分析(C37H41N2O11Cl·0.5H2O)計算值C；61.16，H；5.67，N；3.75。實測值C；61.00，H；5.60，N；3.66。
(6)將得自實施例150-(5)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.7g，0.95mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)和乙醇(3ml)，在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.9ml)，並將該混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用0.4N的氫氧化鈉水溶液、水、1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(35ml)-己烷(17.5ml)重結晶，並減壓乾燥，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.35g，產率54.1％)，其為白色的結晶。
熔點181.0-181.5℃[α]D22＝-111.1°(c＝0.28，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.84(2H，d，J＝7.0Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.53(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.4Hz)，3.83(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27-4.40(2H，m)，4.55(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07-7.21(4H，m)，7.51-7.65(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，10.1(1H，s)。
IR(KBr)3600-2300，1736，1692，1630，1574，1472，1427cm-1。
元素分析(C35H37N2O10Cl·0.5H2O)計算值C；60.91，H；5.55，N；4.06。實測值C；60.70，H；5.74，N；3.81。
實施例1515-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g，4.22mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，並在室溫下加入碳酸鉀(0.76g，5.48mmol)和碘代正丙烷(0.49ml，5.06mmol)。在相同溫度下攪拌14小時之後，向反應溶液中加水(20ml)，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。濾出結晶，用甲醇∶水(4∶1)和水洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到7-丙氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.11g，產率94.3％)。
熔點157.0-157.2℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98(2H，m)，4.00(3H，s)，4.24(2H，t，J＝6.6Hz)，7.63(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.69(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1730，1586，1526，1356，1325cm-1。
元素分析(C13H13NO6)計算值C；55.91，H；4.69，N；5.02。實測值C；55.83，H；4.68，N；5.25。
(2)將得自實施例151-(1)的7-丙氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.8g，2.87mmol)溶解於四氫呋喃(16ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(160mg)，並引入氫氣。在室溫下攪拌5小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.72ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.78g，產率95.3％)，其為白色的結晶。
熔點173.5-175.5℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝6.8Hz)，1.86(2H，m)，3.91(3H，s)，4.15(2H，q，J＝6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，s)。
IR(KBr)3200-2350，1736，1725，1588，1337，1308cm-1。
元素分析(C13H16NO4Cl)計算值C；54.65，H；5.64，N；4.90。實測值C；54.55，H；5.79，N；4.83。
(3)在氬氣氛下，將(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫呋喃-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.21ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.28ml，2.22mmol)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例151-(2)的5-氨基-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.55g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的結晶用乙酸乙酯(20ml)-己烷(60ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.29g，產率89.3％)，其為白色的結晶。
熔點146.1-147.1℃[α]D22＝-99.3°(c＝0.29，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.02(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.98(2H，m)，2.02(3H，s)，2.83(1H，dd，J＝14.4，6.0Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.4，7.0Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.12(3H，t，J＝6.8Hz)，4.43(1H，m)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，7.05-7.21(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.93(1H，s)。
IR(KBr)1736，1678，1481cm-1。
元素分析(C39H43N2O11Cl·0.5H2O)計算值C；61.62，H；5.83，N；3.68。實測值C；61.36，H；5.79，N；3.70。
(4)將得自實施例151-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.7g，0.93mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)和乙醇(3ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.86ml)，將該混合物在50℃下攪拌2小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用0.4N氫氧化鈉水溶液，水，1N鹽酸，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(40ml)-己烷(20ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.3g，產率46.0％)，其為白色的結晶。
熔點174.8-176.8℃[α]D22＝-110.9°(c＝0.47，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.92(2H，m)，2.85(2H，d，J＝6.2Hz)，3.04-3.21(2H，m)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.0Hz)，3.84(3H，s)，4.08(2H，t，J＝76.6Hz)，4.27-4.40(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07-7.16(3H，m)，7.21(1H，d，J＝1.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.60-7.64(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，10.13(1H，s)。
IR(KBr)3700-2300，1728，1651，1607，1561，1481，1427cm-1。
元素分析(C36H39N2O10Cl·0.5H2O)計算值C；61.40，H；5.73，N；3.98。實測值C；61.30，H；5.86，N；3.98。
實施例1525-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將7-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g，4.22mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，並在室溫下加入碳酸鉀(0.76g，5.48mmol)和2-碘代丙烷(0.51ml，5.06mmol)。在相同的溫度下攪拌14小時之後，並在40℃下攪拌4小時。冷卻之後，向反應溶液中加水(20ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。濾出結晶，用甲醇∶水(4∶1)和水洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到7-[(1-甲基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(1.05g，產率89.2％)，其為淡棕色的結晶。
熔點137.0-137.9℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(6H，d，J＝6.2Hz)，4.00(3H，s)，4.91(1H，m)，7.62(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，8.22(1H，d，J＝1.8Hz)。
IR(KBr)1725，1586，1530，1346，1319，1306cm-1。
元素分析(C13H13NO6)計算值C；55.91，H；4.69，N；5.02。實測值C；55.77，H；4.68，N；5.12。
(2)將得自實施例152-(1)的7-[(1-甲基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.80g，2.87mmol)溶解於四氫呋喃(16ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(160mg)，並引入氫氣。在室溫下攪拌5小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.72ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.76g，產率92.8％)，其為白色的結晶。
熔點221.4-222.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.40(6H，d，J＝5.8Hz)，3.91(3H，s)，4.79(1H，m)，7.08(1H，d，J＝1.8Hz)，7.28(1H，d，J＝1.8Hz)，7.82(1H，s)。
IR(KBr)3250-2300，1752，1742，1607，1561cm-1。
元素分析(C13H16NO4Cl)計算值C；54.65，H；5.64，N；4.90。實測值C；54.49，H；5.81，N；4.86。
(3)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.21ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.28ml，2.22mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例152-(2)的5-氨基-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.55g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的結晶用乙酸乙酯(15ml)-己烷(15ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲氧基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.84g，產率58.1％)，其為白色的結晶。
熔點164.0-167.0℃[α]D22＝-101.0°(c＝0.30，甲醇)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.03(3H，s)，1.42(6H，d，J＝5.8Hz)，2.02(3H，s)，2.84(1H，dd，J＝14.8，6.6Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.8，7.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.38-4.46(1H，m)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，4.79(1H，m)，6.31(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.06-7.21(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.90(1H，s)。
IR(KBr)1732，1676，1481cm-1。
元素分析(C39H43N2O11Cl·0.5H2O)計算值C；61.62，H；5.83，N；3.68。實測值C；61.41，H；5.71，N；3.55。
(4)將得自實施例152-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.7g，0.93mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)和乙醇(3ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.86ml)，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(40ml)-己烷(40ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.61g，產率94.2％)，其為白色的結晶。
熔點188.6-189.7℃[α]D22＝-106.7°(c＝0.30，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，1.37(6H，d，J＝5.8Hz)，2.84(2H，d，J＝6.6Hz)，3.04-3.20(2H，m)，3.68(1H，d，J＝13.8Hz)，3.98(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，4.57(1H，brs)，4.61-4.80(1H，m)，6.11(1H，s)，6.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07-7.24(4H，m)，7.51-7.68(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，10.12(1H，s)。
IR(KBr)3700-2300，1726，1694，1572，1483，1426cm-1。
元素分析(C36H39N2O10Cl.0.5H2O)計算值C；61.40，H；5.73，N；3.89。實測值C；61.27，H；5.72，N；3.99。
實施例1535-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將2-羥基-5-硝基苯甲酸(15g，81.91mmol)溶解於乙醇(150ml)，並加入濃硫酸(3.0ml)。將該混合物在加熱回流下攪拌72小時。冷卻之後，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，並加水(50ml)。在室溫下攪拌30分鐘之後，濾出結晶，並用50％的乙醇水溶液和水洗滌。將其減壓乾燥(50℃)，得到2-羥基-5-硝基苯甲酸乙酯(14.2g，產率82.0％)，其為淺黃白色的結晶。
熔點99.6-99.8℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，7.09(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝2.6Hz)。
IR(KBr)1682，1626，1586，1478，1345cm-1。
元素分析(C9H9NO5)計算值C；51.19，H；4.30，N；6.63。實測值C；51.13，H；4.31，N；6.50。
(2)將得自實施例153-(1)的2-羥基-5-硝基苯甲酸乙酯(13g，61.41mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(195ml)，並加入碳酸鉀(15.35g，110.53mmol)和溴乙酸乙酯(8.9ml，79.83mmol)。將該混合物在室溫下攪拌17小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，並分層。向水層中加入乙酸乙酯對其進行萃取，合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，所得第一和第二部分分別用甲醇重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到2-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.55g，產率7.6％)，其為白色結晶，以及2-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氧基]-5-硝基苯甲酸乙酯(11.7g，產率63.9％)，其為淡黃白色結晶。
2-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯熔點113.7-113.8℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.47(2H，q，J＝7.0Hz)，5.13(2H，s)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.78(1H，d，J＝2.6Hz)。
IR(KBr)1752，1717，1537，1345cm-1。
元素分析(C15H15NO8)計算值C；53.42，H；4.48，N；4.15。實測值C；53.39，H；4.36，N；4.18。
2-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氧基]-5-硝基苯甲酸乙酯熔點77.9-78.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.42(3H，t，J＝8.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(2H，q，J＝8.0Hz)，4.84(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9.2Hz)，8.33(1H，dd，J＝9.2，3.0Hz)，8.71(1H，d，J＝3.0Hz)。
IR(KBr)2986，1732，1713，1614，1588，1526cm-1。
元素分析(C13H15NO7)計算值C；52.53，H；5.09，N；4.71。實測值C；52.44，H；5.12，N；4.79。
(3)將得自實施例153-(2)的2-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氧基]-5-硝基苯甲酸乙酯(8.0g，26.91mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(80ml)，並在冰冷卻下，加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(6.0ml，40.37mmol)。將溫度升高至室溫，並將該混合物攪拌5小時。將該混合物通過在冰冷卻下加入6N的鹽酸進行中和，加入乙酸乙酯，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。向所得的粗結晶中加入異丙醚(300ml)以對其進行重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到3-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(4.55g，產率67.3％)，其為白色的結晶。
熔點186.1-186.3℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.4Hz)，4.52(2H，q，J＝7.4Hz)，7.59(1H，d，J＝9.4Hz)，8.40(1H，dd，J＝9.4，2.6Hz)，8.71(1H，d，J＝2.6Hz)。
IR(KBr)3484，3350，1725，1611，1534，1346cm-1。
元素分析(C11H9NO6)計算值C；52.60，H；3.61，N；5.58。實測值C；52.50，H；3.73，N；5.47。
(4)將得自實施例153-(3)的3-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.98mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，並在室溫下加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.07ml，7.17mmol)和碘甲烷(0.28ml，5.97mmol)。在相同的溫度下攪拌4小時之後，向反應溶液中加入1N的鹽酸以進行中和，加水和乙酸乙酯，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到3-甲氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.85g，產率80.5％)，其為白色的結晶。
熔點90.0-90.4℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.4Hz)，4.32(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.4Hz)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1717，1534，1345cm-1。
元素分析(C12H11NO6)計算值C；54.34，H；4.18，N；5.28。實測值C；54.20，H；4.36，N；5.45。
(5)將得自實施例153-(4)的3-甲氧基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.95g，3.58mmol)溶解於乙酸乙酯(10ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(95mg)，並引入氫氣。在室溫下攪拌3小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。將乙酸乙酯加到所得的結晶(375mg)中，並向其中加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.40ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.27g，產率27.8％)，其為白色的結晶。
熔點267.4-267.5℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)3300-2700，1713，1581，1547cm-1。
元素分析(C12H14NO4Cl)計算值:C；53.05，H；5.19，N；5.16。實測值C；52.97，H；4.89，N；4.88。
(6)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.38g，0.74mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.08ml，1.10mmol)，將該混合物攪拌1.5小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例153-(5)的5-氨基-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.2g，0.74mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，加入三乙胺(0.26ml，1.84mmol)。在室溫下，向其中滴加前面製備的醯氯溶液，將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，並將有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(475mg，產率88.2％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-90.4°(c＝0.39，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.02(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)，2.02(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.0，7.4Hz)，3.54(1H，d，J＝11.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，4.22(3H，s)，4.37-4.52(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.31(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.00-7.21(2H，m)，7.30-7.45(4H，m)，8.04(1H，s)，8.17(1H，d，J＝1.8Hz)。
IR(KBr)3337，1750-1650，1481cm-1。
元素分析(C38H41N2O11Cl·0.2H2O)計算值C；61.61，H；5.63，N；3.78。實測值C；61.60，H；5.40，N；3.54。
(7)將得自實施例153-(6)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.4g，0.54mmol)溶解於四氫呋喃(4ml)和乙醇(1ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.81ml)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌17小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-氯-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸(281mg，產率77-6％)，其為白色的結晶。
熔點175.4-176.3℃[α]D22＝-97.1°(c＝0.44，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.06(3H，s)，2.89(1H，dd，J＝14.2，5.8Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.2，7.4Hz)，3.19(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，d，J＝14.6Hz)，3.62(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz)，3.90(3H，s)，4.30(3H，s)，4.41-4.50(1H，m)，4.50(1H，d，J＝14.6Hz)，6.21(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.30-7.50(4H，m)，8.05(1H，s)，8.26(1H，brs)。
IR(KBr)3500-2700，1661，1580，1481cm-1。
元素分析(C34H35N2O10Cl·H2O)計算值C；59.61，H；5.44，N；4.09。實測值C；59.42，H；5.14，N；4.09。
實施例1545-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將3-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.36mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，並在室溫下加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.07ml，7.17mmol)和碘代正丙烷(0.58ml，5.97mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌20小時，向反應溶液中加入1N的鹽酸進行中和，加水和乙酸乙酯，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到5-硝基-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.96g，產率82.2％)，其為淡棕色的結晶。
熔點107.0-107.1℃1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，1.81-1.99(2H，m)，4.40-4.53(4H，m)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.69(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1717，1597，1526，1343cm-1。
元素分析(C14H15NO6)計算值C；57.34，H；5.16，N；4.78。實測值C；57.12，H；5.20，N；4.56。
(2)將得自實施例154-(1)的5-硝基-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.6g，2.05mmol)溶解於乙酸乙酯(12ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(60mg)，並引入氫氣。將該混合物在室溫下攪拌2小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。向所得的結晶(565mg)中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.54ml)，將所的混合物在室溫下攪拌30分鐘，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)。得到5-氨基-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.57g，產率92.3％)，其為白色的結晶。
熔點183.0-183.3℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.86(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.4Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.2，1.8Hz)，7.76(1H，d，J＝9.2Hz)，7.77(1H，d，J＝1.8Hz)。
IR(KBr)3400-2600，1726，1584，1485cm-1。
元素分析(C14H18NO4Cl)計算值C；56.10，H；6.05，N；4.67。實測值C；55.95，H；6.35，N；4.51。
(3)將(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.96mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.11ml，1.44mmol)，將該混合物攪拌2小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例154-(2)的5-氨基-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.29g，0.96mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，加入三乙胺(0.34ml，2.40mmol)。室溫下向其中滴加前面製備的醯氯溶液，將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加入水和乙酸乙酯，分層，並將有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(579mg，產率78.7％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-86.8°(c＝0.23，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.02(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝14.0，5.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.0，7.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.00(3H，s)，4.31-4.50(5H，m)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.32(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.30-7.45(4H，m)，8.02(1H，s)，8.11(1H，d，J＝1.4Hz)。
IR(KBr)3324，1750-1670，1481cm-1。
元素分析(C40H45N2O11Cl)計算值C；62.78，H；5.93，N；3.66。實測值C；62.69，H；5.76，N；3.50。
(4)將得自實施例154-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.45g，0.59mmol)溶解於四氫呋喃(4ml)和乙醇(1ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.88ml)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌17小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(乙酸乙酯)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-丙氧基-1-苯並呋喃-2-羧酸(148mg，產率36.2％)，其為淡黃色的泡沫狀物。
D22＝-107.2°(c＝0.14，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.00-1.10(6H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.90(1H，dd，J＝14.2，5.8Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.2，7.8Hz)，3.20(1H，d，J＝12.2Hz)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.89(3H，s)，4.40-4.60(4H，m)，6.20(1H，s)，6.62(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝6.8，2.6Hz)，7.05-7.21(2H，m)，7.31-7.43(4H，m)，8.18(1H，s)，8.32(1H，brs)。
IR(KBr)3600-2700，1659，1574，1481cm-1。
元素分析(C36H39N2O10Cl·0.2H2O)計算值C；62.20，H；5.65，N；4.03，實測值C；61.60，H；5.75，N；3.77。
實施例1555-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將3-[(羧基甲基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.74g，2.23mmol)溶解於乙酸乙酯(12ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(74mg)，並引入氫氣。在將該混合物在室溫下攪拌3小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.56ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，產率69.3％)，其為白色的結晶。
熔點152.7-154.6℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，5.16(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.75-7.83(2H，m)。
IR(KBr)3250-2600，1767，1753，1732，1583cm-1。
元素分析(C15H18NO6Cl)計算值C；52.41，H；5.28，N；4.07。實測值C；52.23，H；5.28，N；3.98。
(2)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.6g，1.16mmol)溶解於(6ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.11ml，1.51mmol)，將該混合物攪拌2小時，減壓濃縮，將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例155-(1)的5-氨基-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.4g，1.16mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入三乙胺(0.41ml，2.91mmol)。室溫下向其中滴加前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，並將有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(476mg，產率51.0％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-81.4°(c＝0.40，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.01(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)，1.99(3H，s)，2.88(1H，dd，J＝14.8，5.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.8，7.6Hz)，3.57(1H，d，J＝14.4Hz)，3.61(3H，s)，3.78(1H，d，J＝11.4Hz)，3.86(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.4Hz)，4.39-4.51(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，5.01(2H，s)，6.31(1H，s)，6.65(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00-7.24(2H，m)，7.27-7.45(4H，m)，8.05(1H，s)，8.56(1H，s)。
IR(KBr)3295，1760-1650，1559，1481cm-1。
元素分析(C41H45N2O13Cl)計算值C；60.85，H；5.60，N；3.46。實測值C；60.82，H；5.63，N；3.38。
(3)將得自實施例155-(2)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.3g，0.37mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)和乙醇(1ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.56ml)，將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(羧基甲基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸(190mg，產率72.1％)，其為白色的結晶。
熔點193.0-195.5℃[α]D22＝-98.6°(c＝0.28，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.86(3H，s)，2.80-2.91(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.70(1H，d，J＝13.2Hz)，3.84(3H，s)，4.28-4.41(2H，m)，4.59(1H，brs)，4.75(2H，s)，6.11(1H，s)，6.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.50-7.60(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝1.2Hz)，10.32(1H，s)。
IR(KBr)3800-2600，1750-1500，1481cm-1。
元素分析(C35H35N2O12Cl)計算值C；59.12，H；4.96，N；3.94。實測值C；59.23，H；5.23，N；3.78。
實施例1565-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將3-羥基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.98mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，並在室溫下加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.07ml，7.17mmol)和2-碘代丙烷(0.58ml，5.97mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌20小時，向反應溶液中加入1N的鹽酸以進行中和，加水和乙酸乙酯，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)進行純化，並減壓乾燥(50℃)，得到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.76g，產率65.1％)，其為白色的結晶。
熔點122.3-122.4℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，4.95(1H，m)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，8.36(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1717，1574，1532，1345cm-1。
元素分析(C14H15NO6)計算值C；57.34，H；5.16，N；4.78。實測值C；57.06，H；5.17，N；4.68。
(2)將得自實施例156-(1)的3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.67g，2.28mmol)溶解於乙酸乙酯(12ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(67mg)，並引入氫氣。室溫下攪拌2小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。將乙酸乙酯加到所得棕色油狀物(596mg)中，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.57ml)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.53g，產率79.4％)，其為白色的結晶。
熔點213.9-214.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)3200-2600，1719，1595cm-1。
元素分析(C14H18NO4Cl)計算值C；56.10，H；6.05，N；4.67。實測值C；56.14，H；6.13，N；4.67。
(3)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.96mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.11ml，1.44mmol)，將該混合物攪拌2小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例156-(2)的5-氨基-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.29g，0.96mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)，並加入三乙胺(0.34ml，2.40mmol)。室溫下向其中滴加前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(459mg，產率62.4％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-89.0°(c＝0.39，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.02(3H，s)，1.38(3H，s)，2.03(3H，s)，1.40(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)，2.02(3H，s)，2.86(1H，dd，J＝13.8，5.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.00(3H，s)，4.35-4.50(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，4.84(1H，m)，6.14(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.30-7.46(4H，m)，8.00-8.06(2H，m)。
IR(KBr)3330，1750-1670，1481cm-1。
元素分析(C40H45N2O11Cl)計算值C；62.78，H；5.93，N；3.66。實測值C；62.60，H；6.14，N；3.50。
(4)將得自實施例1 56-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.35g，0.46mmol)溶解於四氫呋喃(3.5ml)和乙醇(1ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.68ml)，將該混合物在40℃下攪拌3.5小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯並呋喃-2-羧酸(183mg，產率57.6％)，其為白色的結晶。
熔點174.2-174.9℃[α]D22＝-93.8°(c＝0.39，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，1.29(3H，s)，1.32(3H，s)，2.86(2H，d，J＝6.6Hz)，3.01-3.21(2H，m)，3.52(3H，s)，3.67(1H，d，J＝14.2Hz)，3.84(3H，s)，4.28-4.40(2H，m)，4.56(1H，brs)，4.79(1H，m)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07-7.61(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝1.4Hz)，10.23(1H，s)。
IR(KBr)3700-2300，1686，1655，1586，1551，1481cm-1。
元素分析(C36H39N2O10Cl·0.1H2O)計算值C；62.04，H；5.67，N；4.02。實測值C；61.84，H；5.69，N；3.81。
實施例1575-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-吲哚-2-羧酸 (1)將5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，6.41mmol)溶解於乙酸乙酯，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(300mg)，並引入氫氣。將該混合物在室溫下攪拌3小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得的粗結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(865mg，產率66.1％)，其為棕色的結晶。
熔點131.6-132.6℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，q，J＝7.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.05(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3400-3090，1696，1532，1235cm-1。
元素分析(C11H12N2O2)計算值C；64.69，H；5.92，N；13.72。實測值C；64.68，H；5.96，N；13.82。
(2)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.21ml，2.89mmol)，將該混合物攪拌2小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例157-(1)的5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.39g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入三乙胺(0.4ml，2.89mmol)。室溫下向其中滴加前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌3小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，所得的粗結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(860mg，產率63.3％)，其為白色的結晶。
熔點200.5-200.6℃[α]D22＝-90.9°(c＝0.32，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.03(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝14.2，5.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.54(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.64(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，7.07-7.24(3H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.85(1H，s)，7.96(1H，s)，8.86(1H，brs)。
IR(KBr)3343，1723，1653，1481cm-1。
元素分析(C37H40N3O9Cl)計算值C；62.93，H；5.71，N；5.95。實測值C；62.98，H；5.54，N；5.65。
(3)將得自實施例157-(2)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5g，0.71mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)和乙醇(1.5ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.06ml)，且將該混合物在45℃下攪拌4小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(860 mg，產率63.3％)，其為白色的結晶。
熔點200.5-200.6℃[α]D22＝-107.2℃(c＝0.29，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.01(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，3.01-3.15(1H，m)，3.20(1H，d，J＝11.6Hz)，3.33(1H，d，J＝13.8Hz)，3.57(3H，s)，3.64(1H，d，J＝11.6Hz)，3.86(3H，s)，4.40-4.60(2H，m)，6.18(1H，s)，6.59(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12-7.40(6H，m)，7.78(1H，brs)，8.14(1H，brs)，9.38(1H，brs)。
IR(KBr)3343，1723，1653，1481cm-1。
元素分析(C33H34N3O8Cl·H2O)計算值C；60.60，H；5.55，N；6.42。實測值C；60.54，H；5.51，N；6.18。
實施例1585-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並噻吩-2-羧酸 (1)將2-氟-5-硝基苯甲醛(4.5g，26.61mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(45ml)，並加入碳酸鉀(7.36g，53.22mmol)。室溫下加入巰基乙酸乙酯(3.06ml，27.94mmol)，並將該混合物攪拌1小時。在冰冷卻下，將該混合物用6N的鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。向所得的粗結晶中加入甲醇，將該混合物在室溫下攪拌2小時，並濾出結晶。減壓乾燥(50℃)，得到5-硝基-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯(6.36g，產率95.1％)，其為白色的結晶。
熔點168.6-168.7℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.79(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1701，1532，1348，1304cm-1。
元素分析(C11H9NO4S)計算值C；52.58，H；3.61，N；5.57。實測值C；52.33，H；3.53，N；5.58。
(2)將得自實施例158-(1)的5-硝基-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯(2.5g，9.95mmol)溶解於四氫呋喃(50ml)，進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(1.0g)，引入氫氣。該混合物在室溫下攪拌3小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.29ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(2.24g，產率87.8％)，其為白色的結晶。
熔點205.0-251.1℃1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.41(3H，t，J＝7.4Hz)，4.42(2H，q，J＝7.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)。
IR(KBr)3250-2330，1721，1707，1532，15 14，1294cm-1。
元素分析(C11H12NO2SCl)計算值C；51.26，H；4.69，N；5.43。實測值C；51.28，H；4.77，N；5.51。
(3)將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，並加入一小滴N，N-二甲基甲醯胺。室溫下加入亞硫醯氯(0.21ml，2.89mmol)，將該混合物攪拌2小時，減壓濃縮，並將其溶解於四氫呋喃(5ml)。將得自實施例158-(2)的5-氨基-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯(0.5g，1.92mmol)懸浮於四氫呋喃(10ml)中，並加入三乙胺(0.67ml，4.81mmol)。室溫下向其中滴加前面製備的醯氯溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加水和乙酸乙酯，分層，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，所得的粗結晶用乙酸乙酯-己烷重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯(1.0g，產率71.9％)，其為白色的結晶。
D22＝-79.6°(c＝0.43，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.02(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.88(1H，dd，J＝13.8，5.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，3.55(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38-4.50(1H，m)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.32(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.13(1H，t，J＝7.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)3328，1750-1650，1481，1283，1246cm-1。
元素分析(C37H39N2O9Cls)計算值C；61.45，H；5.44，N；3.87。實測值C；61.15，H；5.64，N；3.91。
(4)將得自實施例158-(3)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並噻吩-2-羧酸乙酯(0.7g，0.97mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)和乙醇(2ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.45ml)，將該混合物在40℃下攪拌4小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(40ml)-己烷(20ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並噻吩-2-羧酸(0.377g，產率59.6％)，其為白色的結晶。
熔點180.0-181.0℃[α]D22＝-91.7°(c＝0.30，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.67(3H，s)，1.06(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝14.6，5.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.6，8.0Hz)，3.21(1H，d，J＝12.8Hz)，3.41(1H，d，J＝14.6Hz)，3.61(3H，s)，3.64(1H，d，J＝14.6Hz)，3.89(3H，s)，4.45-4.60(2H，m)，6.21(1H，s)，6.63(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝7.4，2.6Hz)，7.10-7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)，8.10(1H，s)，8.24(1H，s)。
IR(KBr)3600-2400，1740-1600，1524，1481，1281cm-1。
元素分析(C33H33N2O8Cls·H2O)計算值C；59.06，H；5.26，N；4.17。實測值C；59.27，H；5.24，N；3.99。
實施例1593-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並呋喃-2-基]丙酸 (1)將5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸(4.0g，19.31mmol)溶解於四氫呋喃(40ml)，並加入N-甲基嗎啉(2.55ml，23.17mmol)。在冰冷卻下，滴加氯甲酸乙酯(2.22ml，23.17mmol)，並將該混合物攪拌30分鐘。在-40℃下，滴加硼氫化鈉(2.19g，57.93mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(40ml)溶液，並將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時。加入1N的鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到(5-硝基-1-苯並呋喃-2-基)甲醇(3.4g，產率91.2％)，其為淡黃色的結晶。
熔點115.3-116.3℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(1H，t，J＝6.2Hz)，4.84(2H，d，J＝6.2Hz)，6.83(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9.0Hz)，8.23(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)3517，3108，1507，1352cm-1。
元素分析(C9H7NO4)計算值C；55.96，H；3.65，N；7.25。實測值C；55.72，H；3.49，N；7.35。
(2)將得自實施例159-(1)的(5-硝基-1-苯並呋喃-2-基)甲醇(0.19g，0.98mmol)溶解於四氫呋喃(4ml)。室溫下加入二氧化錳(0.86g，9.84mmol)，並將該混合物在60℃下攪拌15小時。利用硅藻土濾除不溶物，減壓濃縮濾液，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到2-甲醯基-5-硝基-1-苯並呋喃(0.16g，產率85.0％)，其為淡黃色的結晶。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.72(1H，s)，7.75(1H，t，J＝9.4Hz)，8.45(1H，d，J＝9.4，2.2Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz)，9.97(1H，s)。
IR(KBr)1696，1524，1350cm-1。
元素分析(C9H5NO4)Cal』dC；56.55，H；2.64，N；7.33。實測值C；56.58，H；2.82，N；7.51。
(3)將2-甲醯基-5-硝基-1-苯並呋喃(0.3g，1.57mmol)溶解於四氫呋喃(9ml)，並在室溫下加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(0.57g，1.64mmol)。攪拌1小時之後，加水，將該混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，並減壓乾燥(50℃)，得到(E)-3-(5-硝基-1-苯並呋喃-2-基)-2-丙酸乙酯(388mg，產率94.6％)，其為白色的結晶。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06(1H，s)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.53(1H，d，J＝2.6Hz)。
IR(KBr)1713，1530，1348cm-1。
元素分析(C13H11NO5)計算值C；59.77，H；4.24，N；5.36。實測值C；59.82，H；4.08，N；5.38。
(4)將得自實施例159-(3)的(E)-3-(5-硝基-1-苯並呋喃-2-基)-2-丙酸乙酯(0.38g，1.46mmol)溶解於四氫呋喃(8ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(60mg)，並引入氫氣。該混合物在室溫下攪拌4.5小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，將乙酸乙酯加到所得的結晶(231mg)中，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.28ml)，將該混合物在室溫下攪拌，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到3-(5-氨基-1-苯並呋喃-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.23g，產率58.6％)，其為白色的結晶。
熔點183.1-185.5℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.70(3H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，6.71(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.2Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4z)。
IR(KBr)3300-2300，1738，1582，1480cm-1。
元素分析(C13H16NO3Cl)計算值C；57.89，H；5.98，N；5.19。實測值C；57.97，H；6.02，N；5.05。
(5)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.35g，0.67mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.1ml，0.69mmol)和氯甲酸異丁酯(0.1ml，0.77mmol)，並將該溶液在相同的溫度下攪拌30分鐘。加入得自實施例159-(4)的3-(5-氨基-1-苯並呋喃-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.18g，0.67mmol)，並滴加吡啶(0.087ml，1.08mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，向反應溶液中加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並呋喃-2-基]丙酸乙酯(0.45g，產率90.9％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-111.2°(c＝0.24，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.03(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.4，7.4Hz)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，3.53(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.4Hz)，4.37-4.48(1H，m)，4.57(1H，d，J＝13.8Hz)，6.31(1H，s)，6.38(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，7.08-7.21(3H，m)，7.28-7.40(3H，m)，7.75-7.82(2H，m)。
IR(KBr)1734，1678，1480，1283，1242cm-1。
元素分析(C39H43N2O10Cl)計算值C；63.71，H；5.90，N；3.81。實測值C；63.57，H；5.70，N；3.51。
(6)將得自實施例159-(5)的3-[5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並呋喃-2-基]丙酸乙酯(0.24g，0.33mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)和乙醇(1.5ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(0.49ml)，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物用1N的鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(25ml)-己烷(50ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到3-[5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-1-苯並呋喃-2-基]丙酸(0.17g，產率78.8％)，其為白色的結晶。
熔點207.0-209.0℃[α]D22＝-123.6℃(c＝0.24，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，s)，0.86(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，d，J＝6.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03-3.21(2H，m)，3.51(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.6Hz)，3.84(3H，s)，4.27-4.40(2H，m)，4.57(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.39(1H，d，J＝2.2Hz)，6.57(1H，s)，7.06-7.18(3H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，10.04(1H，s)。
IR(KBr)3432，3400-2500，1740，1690，1651，1530，1480cm-1。
元素分析(C35H37N2O9Cl)計算值C；63.20，H；5.61，N；4.21。實測值C；63.00，H；5.60，N；4.04。
實施例1605-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將對-硝基苯酚(9.0g，64.70mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(45ml)，並在冰冷卻下加入氫化鈉(60％)(3.1g，77.64mmol)。室溫下攪拌1小時之後，於該溫度下加入2-氯-3-氧代丁酸甲酯(9.35ml，77.64mmol)，攪拌該混合物12小時。向反應溶液中加入1N的鹽酸，將該混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(20ml)-己烷(50ml)重結晶，得到2-[(4-硝基苯基)氧基]-3-氧代丁酸甲酯(5.49g，產率33.5％)，其為白色的結晶。
熔點87.5-88.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.00(3H，s)，3.75(3H，s)，7.01(2H，d，J＝9.6Hz)，8.22(2H，d，J＝9.6Hz)。
IR(KBr)1759，1734，1671，1593，1508，1350，1267cm-1。
元素分析(C11H11NO6)計算值C；52.18，H；4.38，N；5.53。實測值C；52.25，H；4.33，N；5.46。
(2)將得自實施例160-(1)的2-[(4-硝基苯基)氧基]-3-氧代丁酸甲酯(1.0g，3.95mmol)溶解於濃硫酸(5ml)，並將該溶液在室溫下攪拌12小時，且在40℃下攪拌4小時。冷卻之後，將反應溶液倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到3-甲基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.48g，產率52.0％)，其為淺灰白色的結晶。
熔點156.0-156.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.66(3H，s)，4.02(3H，s)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.61(1H，d，2.2Hz)。
IR(KBr)1730，1530，1343cm-1。
元素分析(C11N9NO5)計算值C；56.17，H；3.86，N；5.96。實測值C；56.16，H；3.72，N；6.03。
(3)將得自實施例160-(2)的3-甲基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯(0.4g，1.70mmol)溶解於乙酸乙酯(5ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(40mg)，並引入氫氣。室溫下攪拌1小時之後，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.43ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.39g，產率95.1％)，其為白色的結晶。
熔點253.0-254.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，3.91(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3300-2300，1726，1709，1595，1526，1433cm-1。
元素分析(C11H12NO3Cl)計算值C；54.67，H；5.00，N；5.80。實測值C；54.53，H；5.00，N；5.92。
(4)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.65g，1.24mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(7ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.18ml，1.27mmol)和氯甲酸異丁酯(0.19ml，1.43mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。加入得自實施例160-(3)的5-氨基-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.3g，1.24mmol)，並滴加吡啶(0.16ml，1.99mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.84g，產率94.6％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-95.3°(c＝0.39，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.03(3H，s)，2.02(3H，s)，2.55(3H，s)，2.87(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，3.04(1H，dd，J＝14.2，7.2Hz)，3.55(1H，d，J＝13.8Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.88(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，4.40-4.50(1H，m)，4.58(1H，d，J＝13.8Hz)，6.32(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.23(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.08(1H，s)。
IR(KBr)3337，2959，1721，1680，1481cm-1。
元素分析(C37H39N2O10Cl·0.2H2O)計算值C；62.52，H；5.59，N；3.94。實測值C；62.53，H；5.61，N；4.02。
(5)將得自實施例160-(4)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.7g，0.99mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)和乙醇(3.5ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.48ml)，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(25ml)-己烷(10ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-3-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.49g，產率76.6％)，其為白色的結晶。
熔點175.0-176.5℃[α]D22＝-112.3°(c＝0.14，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，2.49(3H，s)，2.86(2H，d，J＝7.0Hz)，3.07(1H，d，J＝10.1Hz)，3.17(1H，d，J＝10.1Hz)，3.45(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.2Hz)，3.84(3H，s)，4.29-4.40(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.53-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝9.2Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，10.20(1H，s)。
IR(KBr)3700-2400，1705，1690，1659，1480cm-1。
元素分析(C34H35N2O9Cl·H2O)計算值C；61.03，H；5.57，N；4.19。實測值C；61.02，H；5.39，N；4.25。
實施例1615-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)在氬氣氛下，將鄰甲酚(10g，92.47mmol)溶解於乙腈(100ml)，室溫下加入氯化鎂(13.2g，138.71mmol)，並加入三乙胺(48.3ml，346.77mmol)。隨後加入多聚甲醛(20g)，並將該混合物在加熱回流下攪拌2.5小時。冷卻之後，利用6N的鹽酸使該混合物呈酸性，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機層，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到2-羥基-3-甲基苯甲醛(6.08g，產率48.3％)，其為淡黃色的油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.27(3H，s)，6.93(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，d，J＝7.4Hz)，9.88(1H，s)，11.27(1H，s)。
IR(KBr)3500-2600，1661，1644cm-1。
(2)將發煙硝酸(d＝1.52)(10ml)進行冰冷卻，逐步向其中滴加得自實施例161-(1)的2-羥基-3-甲基苯甲醛(5.5g，40.40mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將反應溶液倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)進行純化，得到2-羥基-3-甲基-5-硝基苯甲醛(2.25g，產率30.7％)，其為淡黃色的結晶。
熔點131.5-133.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，9.88(1H，s)，11.89(1H，s)。
IR(KBr)3400-2700，1653，1624，1516，1352cm-1。
元素分析(C8H7NO4)計算值C；53.04，H；3.89，N；7.73。實測值C；53.19，H；3.65，N；7.75。
(3)將得自實施例161-(2)的2-羥基-3-甲基-5-硝基苯甲醛(1.0g，5.52mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)，並加入碳酸鉀(1.91g，13.80mmol)。在室溫下加入溴乙酸乙酯(0.73ml，6.62mmol)，攪拌該混合物1小時，並在80℃下攪拌17小時。冷卻之後，加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)進行純化，得到7-甲基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.21g，產率15.0％)，其為淺黃白色的結晶。
熔點124.9-125.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.4Hz)，2.67(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.4Hz)，7.62(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.6Hz)。
IR(KBr)1732，1717，1526，1348，1296cm-1。
元素分析(C21H11NO5)計算值C；57.83，H；4.45，N；5.62。實測值C；57.74，H；4.29，N；5.63。
(4)將得自實施例161-(3)的7-甲基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.4g，1.61mmol)溶解於乙酸乙酯(8ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(40mg)，並引入氫氣。該混合物在室溫下攪拌2小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.4ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.38g，產率91.4％)，其為白色的結晶。
熔點256.0-258.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，2.54(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.4Hz)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.84(1H，s)。
IR(KBr)3200-2300，1742，1550cm-1。
元素分析(C12H14NO3Cl)計算值C；56.37，H；5.52，N；5.48。實測值C；56.19，H；5.51，N；5.59。
(5)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.61g，1.17mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(6ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.17ml，1.20mmol)和氯甲酸異丁酯(0.18ml，1.139mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。加入得自實施例161-(4)的5-氨基-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.3g，1.17mmol)，並滴加吡啶(0.15ml，1.88mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.81g，產率95.5％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-101.1°(c＝0.31，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.03(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(3H，s)，2.55(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝14.2，7.0Hz)，3.54(1H，d，J＝14.0Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.90(3H，s)，4.38-4.50(2H，m)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，6.32(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.45(1H，s)，7.83(1H，s)，7.91(1H，s)。
IR(KBr)3335，2967，1732，1680，1481，1287cm-1。
元素分析(C38H41N2O10Cl)計算值C；63.29，H；5.73，N；3.88。實測值C；63.20，H；5.66，N；3.76。
(6)將得自實施例161-(5)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.7g，0.97mmol)溶解於四氫呋喃(3.5ml)和乙醇(3.5ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.46ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(25ml)-己烷(10ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.49g，產率77.2％)，其為白色的結晶。
熔點180.7-182.0℃[α]D22＝-120.9°(c＝0.18，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，2.46(3H，s)，2.85(2H，d，J＝6.2Hz)，3.07(1H，d，J＝10.2Hz)，3.17(1H，d，J＝10.2Hz)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.8Hz)，3.84(3H，s)，4.27-4.39(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.12(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，10.15(1H，s)。
IR(KBr)3700-2300，1726，1692，1655，1545，1480cm-1。
元素分析(C34H35N2O9Cl)計算值C；62.72，H；5.42，N；4.30。實測值C；62.77，H；5.67，N；4.02。
實施例1625-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)在氬氣氛下，將2-乙基苯酚(10g，81.85mmol)溶解於乙腈(100ml)，並在室溫下加入氯化鎂(11.7g，122.78mmol)，且滴加三乙胺(42.8ml，306.95mmol)。然後加入多聚甲醛(9.49g)，並將該混合物在加熱回流下攪拌3小時。冷卻之後，利用6N的鹽酸使該混合物呈酸性，利用硅藻土濾除不溶物，並用乙醚進行萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機層，得到棕色的油狀物。將發煙硝酸(d＝1.52)(3.39ml，81.85mmol)滴加到冰冷卻的乙酸酐(20ml)中，並逐步滴加前面得到棕色油狀物。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過甲醇進行重結晶，得到3-乙基-2-羥基-5-硝基苯甲醛(6.21g，產率38.9％)，其為淡黃色的結晶。
熔點93.5-94.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，9.99(1H，s)，11.92(1H，s)。
IR(KBr)3400-2700，1674，1618，1518，1451，1360cm-1。
元素分析(C9H9NO4)計算值C；55.39，H；4.65，N；7.18。實測值C；55.28，H；4.44，N；7.26。
(2)將得自實施例162-(1)的3-乙基-2-羥基-5-硝基苯甲醛(3.0g，15.37mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(30ml)，並加入碳酸鉀(4.25g，30.74mmol)。室溫下加入溴乙酸乙酯(1.97ml，18.45mmol)，攪拌該混合物1小時，且在80℃下攪拌12小時。冷卻之後，加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過甲醇進行重結晶，得到7-乙基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.73g，產率42.8％)，其為淺黃白色的結晶。
熔點114.5-115.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，3.08(2H，q，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.62(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1732，1532，1348，1188cm-1。
元素分析(C13H13NO6)計算值C；59.31，H；4.98，N；5.32。實測值C；59.31，H；4.92，N；5.35。
(3)將得自實施例162-(2)的7-乙基-5-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.80mmol)溶解於乙酸乙酯(10ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(100mg)，並引入氫氣。將該混合物在室溫下攪拌2小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.95ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.93g，產率90.8％)，其為白色的結晶。
熔點242.5-243.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.8Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.94(2H，q，J＝7.8Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.29(1H，d，J＝2.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83(1H，s)。
IR(KBr)3200-2300，1717，1580，1308cm-1。
元素分析(C13H16NO3Cl)計算值C；57.89，H；5.98，N；5.19。實測值C；58.04，H；5.97，N；5.25。
(4)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.27ml，2.21mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。加入得自實施例162-(3)的5-氨基-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.52g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.32g，產率93.4％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-92.3°(c＝0.25，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.03(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.8Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.85(1H，dd，J＝14.2，5.8Hz)，2.96(2H，q，J＝7.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.2，7.4Hz)，3.54(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.90(3H，s)，4.34-4.90(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.2Hz)，6.32(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.44(1H，s)，7.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，s)。
IR(KBr)2971，1732，1680，1481cm-1。
元素分析(C39H43N2O10Cl)計算值C；63.71,；H;5.90，N；3.81。實測值C；63.42，H；5.86，N；3.75。
(5)將得自實施例1 62-(4)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，1.36mmol)懸浮於乙醇(20ml)中，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(2ml)，且將該混合物在室溫下攪拌2小時。冷卻之後，加入1N鹽酸(4ml)，加水(12ml)，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。濾出結晶，用水洗滌，減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-乙基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.85g，產率93.4％)，其為白色的結晶。
熔點188.0-189.0℃ D22＝-116.9°(c＝0.13，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.78-2.91(4H，m)，3.07(1H，d，J＝10.2Hz)，3.17(1H，d，J＝10.2Hz)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.8Hz)，3.84(3H，s)，4.27-4.40(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.05-7.19(3H，m)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.63(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，10.13(1H，s)。
IR(KBr)3700-2200，1725，1694，1663，1545，1478cm-1。
元素分析(C35H37N2O9Cl·H2O)計算值C；61.54，H；5.75，N；4.10。實測值C；61.53，H；5.80，N；4.08。
實施例1635-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)在氬氣氛下，將2-丙基苯酚(10g，73.43mmol)溶解於乙腈(100ml)，室溫下加入氯化鎂(10.5g，110.14mmol)，並滴加三乙胺(38.4ml，275.35mmol)。然後加入多聚甲醛(8.5g)，並將該混合物在加熱回流下攪拌1.5小時。冷卻之後，利用6N的鹽酸使該混合物呈酸性，利用硅藻土濾除不溶物。濾液用乙酸乙酯萃取，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機層，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2-羥基-3-丙基苯甲醛(10.13g，產率84.0％)，其為黃色的油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.78(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，6.95(1H，t，J＝7.2Hz)，7.34-7.45(2H，m)，9.88(1H，s)，11.27(1H，s)。
IR(KBr)3700-2600，1653，1617，1447cm-1。
(2)將發煙硝酸(d＝1.52)(2.30ml，55.42mmol)滴加到冰冷卻的乙酸酐(21ml)中，並向其中逐步滴加得自實施例163-(1)的2-羥基-3-丙基苯甲醛(7.0g，42.63mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1-12∶1)進行純化，得到2-羥基-5-硝基-3-丙基苯甲醛(5.9g，產率66.2％)，其為淡黃色的結晶。
熔點69.5-70.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.80(2H，m)，2.73(2H，q，J＝7.2Hz)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43(1H，d，J＝3.0Hz)，9.99(1H，s)，11.91(1H，s)。
IR(KBr)3400-2400，1661，1624，1537，1447，1345cm-1。
元素分析(C10H11NO4)計算值C；57.41，H；5.30，N；6.70、實測值C57.46，H5.31，N6.78。
(3)將得自實施例163-(2)的2-羥基-5-硝基-3-丙基苯甲醛(5.9g，28.20mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(60ml)，並加入碳酸鉀(7.80g，56.41mmol)。在室溫下加入溴乙酸乙酯(3.75ml，33.84mmol)，攪拌該混合物1小時，並在80℃下攪拌12小時。冷卻之後，加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過甲醇進行重結晶，得到5-硝基-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(2.84g，產率36.3％)，其為淺黃白色的結晶。
熔點110.6-111.0℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.4Hz)，1.84(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.62(1H，s)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1738，1530，1343，1196cm-1。
元素分析(C14H15NO5)計算值C；60.64，H；5.45，N；5.05。實測值C；60.57，H；5.38，N；5.09。
(4)將得自實施例163-(3)的5-硝基-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.5g，5.41mmol)溶解於乙酸乙酯(15ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(150mg)，並引入氫氣。該混合物在室溫下攪拌2小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。向所得剩餘物中加入乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.35ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.5g，產率97.7％)，其為白色的結晶。
熔點200.5-201.5℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(1H，s)。
IR(KBr)3300-2400，1719，1574，1306cm-1。
元素分析(C14H18NO3Cl)計算值C；59.26，H；6.39，N；4.49。實測值C；59.23，H；6.27，N；4.92。
(5)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.27ml，2.21mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。加入得自實施例163-(4)的5-氨基-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.55g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.33g，產率92.3％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-98.3°(c＝0.25，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，0.99(3H，t，J＝7.0Hz)，1.03(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77(2H，m)，2.02(3H，s)，2.80-2.95(3H，m)，3.02(1H，dd，J＝14.2，7.2Hz)，3.63(1H，d，J＝14.0Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，4.36-4.50(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.0Hz)，6.31(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16-7.23(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.44(1H，s)，7.86(1H，s，J＝2.2Hz)，7.95(1H，s)。
IR(KBr)3335，2967，1732，1680，1481，1287cm-1。
元素分析(C40H45N2O10Cl)計算值C；64.12，H；6.05，N；3.74。實測值C；63.95，H；6.06，N；3.69。
(6)將得自實施例163-(5)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.0g，1.34mmol)溶解於四氫呋喃(4ml)和乙醇(4ml)，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(2ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。冷卻之後，將該混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，並分層。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(60ml)-己烷(30ml)重結晶，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[[-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-7-丙基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.79g，產率87.5％)，其為白色的結晶。
熔點198.5-199.5℃[α]D22＝-97.5°(c＝0.28，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.71(2H，m)，2.70-2.90(4H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.52(3H，s)，3.68(1H，d，J＝14.0Hz)，3.84(3H，s)，4.27-4.40(2H，m)，4.55(1H，brs)，6.11(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.6Hz)，7.05-7.20(3H，m)，7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.63(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝21.8Hz)，10.12(1H，s)。
IR(KBr)3600-2500，1728，1686，1624，1570，1483cm-1。
元素分析(C36H39N2O9Cl·0.5H2O)計算值C；62.83，H；5.86，N；4.07。實測值C；62.96，H；5.96，N；4.03。
實施例1645-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)在氬氣氛下，將1，2，4-三甲基苯酚(10.0g，73.43mmol)溶解於乙腈(100ml)，室溫下加入氯化鎂(10.5g，110.14mmol)，並滴加三乙胺(38.4ml，275.35mmol)。然後加入多聚甲醛(7.5g)，並將該混合物在加熱回流下攪拌2小時。冷卻之後，利用6N的鹽酸使該混合物呈酸性，利用硅藻土濾除不溶物。濾液用乙酸乙酯萃取，有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮有機層，所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到2-羥基-3，4，6-三甲基苯甲醛(8.78 g，產率72.8％)，其為黃色的結晶。
熔點74.0-75.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.27(3H，s)，2.53(3H，s)，6.53(1H，s)，10.23(1H，s)，12.30(1H，s)。
IR(KBr)3400-2500，1634，1400，1350，1306，1242cm-1。
元素分析(C10H12O2)計算值C；73.15，H；7.37。實測值C；73.22，H；7.26。
(2)將發煙硝酸(d＝1.52)(2.12ml，51.16mmol)滴加到冰冷卻的乙酸酐(21ml)中，並逐步加入得自實施例164-(1)的2-羥基-3，4，6-三甲基苯甲醛(7.0g，42.63mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化，得到2-羥基-5-硝基-3，4，6-三甲基苯甲醛(3.18g，產率35.7％)，其為淡黃色的結晶。
熔點161.5-163.0℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.49(3H，s)，10.29(1H，s)。
IR(KBr)1645，1526，1372，1298cm-1。
元素分析(C10H11NO4)計算值C；57.41，H；5.30，N；6.70。實測值C；57.63，H；5.31，N；6.67。
(3)將得自實施例164-(2)的2-羥基-5-硝基-3，4，6-三甲基苯甲醛(3.18g，15.20mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(32ml)，並加入碳酸鉀(4.2g，30.40mmol)。室溫下加入溴乙酸乙酯(2.02ml，18.24mmol)，攪拌該混合物1小時，並在75℃下攪拌12小時。冷卻之後，加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將該混合物用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過甲醇進行重結晶，得到5-硝基-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(2.55g，產率60.5％)，其為淺黃白色的結晶。
熔點126.5-127.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，2.45(3H，s)，2.52(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.56(1H，s)。
IR(KBr)1732，1530，1200cm-1。
元素分析(C14H15NO5)計算值C；60.64，H；5.45，N；5.05。實測值C；60.50，H；5.37，N；5.04。
(4)將得自實施例164-(3)的5-硝基-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.55g，5.59mmol)溶解於乙酸乙酯(25ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(300mg)，並引入氫氣。將該混合物在45℃下攪拌39小時，濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。將所得的結晶(0.92g)溶解於乙酸乙酯，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到5-氨基-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.86g，產率54.1％)，其為白色的結晶。
熔點265.0-268.0℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，2.43(3H，s)，2.55(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.90(1H，s)。
IR(KBr)3200-2300，1716，1570，1321，1277，1208cm-1。
元素分析(C14H18NO3Cl)計算值C；59.26，H；6.39，N；4.94。實測值C；59.29，H；6.32，N；5.00。
(5)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g，1.92mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.27ml，1.96mmol)和氯甲酸異丁酯(0.27ml，2.21mmol)，將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。加入得自實施例164-(4)的5-氨基-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.55g，1.92mmol)，並滴加吡啶(0.25ml，3.08mmol)。在相同的溫度下攪拌2小時之後，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(1.21g，產率84.0％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-116.2°(c＝0.18甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.04(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)，2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，2.46(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝14.2，4.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝14.2，7.8Hz)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.63(3H，s)，3.73(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.90(3H，s)，4.35-4.62(4H，m)，6.32(1H，s)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)，7.10-7.24(2H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.48-7.53(2H，m)。
IR(KBr)3227，2965，1732，1678，1481cm-1。
元素分析(C40H45N2O10Cl)計算值C；64.12，H；6.05，N；3.74。實測值C；63.88，H；6.07，N；3.82。
(6)將得自實施例164-(5)的5-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.9g，1.20mmol)懸浮於四氫呋喃(4.5ml)和乙醇(4.5ml)中，並在室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.8ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。冷卻之後，加入1N的鹽酸(3.6ml)，加水(5.4ml)，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。濾出結晶，用水洗滌，並減壓乾燥(50℃)，得到5-[[2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4，6，7-三甲基-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.72g，產率87.6％)，其為白色的結晶。
熔點246.0-248.0℃[α]D22＝-127.5°(c＝0.30，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.78(3H，s)，0.87(3H，s)，2.15(3H，s)，2.28(3H，s)，2.39(3H，s)，2.83-2.93(2H，m)，3.00-3.21(2H，m)，3.53(3H，s)，3.67(1H，d，J＝14.2Hz)，3.85(3H，s)，4.28-4.42(2H，m)，4.59(1H，brs)，6.13(1H，s)，6.40(1H，s)，7.10-7.27(3H，m)，7.45-7.60(1H，m)，7.63-7.75(2H，m)，9.49(1H，s)。
IR(KBr)3700-2300，1719，1647，1481cm-1。
元素分析(C36H39N2O9Cl·1.6H2O)計算值C；61.07，H；6.01，N；3.96。實測值C；60.67，H；5.98，N；4.36。
實施例1657-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-5，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸 (1)將發煙硝酸(d＝1.52)(5.4ml，124.55mmol)滴加到冷卻至-10℃的乙酸酐(30ml)中，並逐步加入5-氯水楊醛(15g，95.80mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時之後，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得的剩餘物(12.9g)在氬氣氛下溶解於N，N-二甲基甲醯胺(50ml)，加入碳酸鉀(17.7g，128.00mmol)。在室溫下加入溴乙酸乙酯(7.8ml，70.40mmol)，攪拌該混合物1小時，並在80℃下攪拌17小時。冷卻之後，加水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，並用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶通過甲醇洗滌，減壓乾燥，得到5-氯-7-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(2.3g，產率8.9％(2步))，其為淺黃白色的結晶。
熔點111.0-111.5℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.4Hz)，4.49(2H，q，J＝7.4Hz)，7.59(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，d，J＝2.2Hz)。
IR(KBr)1721，1572，1539，1352，1318，1190cm-1。
元素分析(C11H8NO5Cl)計算值C；49.00，H；2.99，N；5.19。實測值C；48.91，H；2.75，N；5.22。
(2)將得自實施例165-(1)的5-氯-7-硝基-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.7g，2.60mmol)溶解於乙酸乙酯(10ml)，並進行氮氣置換。向其中加入10％的鈀碳(70mg)，並引入氫氣。該混合物在室溫下攪拌7小時，濾除催化劑，加入4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.65ml)，將該混合物在室溫下攪拌1小時，濾出結晶，並用乙酸乙酯洗滌。減壓乾燥(50℃)，得到7-氨基-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.58g，產率80.8％)，其為白色的結晶。
熔點179.5-180.5℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝6.8Hz)，4.36(2H，q，J＝6.8Hz)，6.72(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96(1H，d，J＝1.8Hz)，7.61(1H，s)。
IR(KBr)3600-1900，1721，1705，1574，1304，1196cm-1。
元素分析(C11H11NO3Cl2·0.4H2O)計算值C；46.63，H；4.20，N；4.94。實測值C；46.91、H；4.29，N；4.97。
(3)在氬氣氛下，將得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.85g，1.63mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(8.5ml)。在冰冷卻下，加入三乙胺(0.23ml，1.66mmol)和氯甲酸異丁酯(0.24ml，1.87mmol)，並將該混合物在相同的溫度下攪拌1小時。加入得自實施例165-(2)的7-氨基-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.45g，1.63mmol)，並滴加吡啶(0.21ml，2.61mmol)。將該混合物在相同的溫度下攪拌2小時，向反應溶液中加水，並用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到7-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.98g，產率81.0％)，其為無色的泡沫狀物。
D22＝-156.9°(c＝0.30，甲醇)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.04(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.02(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝14.6，5.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.6，7.6Hz)，3.56(1H，d，J＝14.2Hz)，3.62(3H，s)，3.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.88(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89，(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，4.63(1H，d，J＝14.2Hz)，6.31(1H，s)，6.66(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.35(3H，brs)，7.44(1H，s)，8.38(2H，s)。
IR(KBr)3299，2969，1738，1669，1481，1244，1188cm-1。
元素分析(C37H38N2O10Cl2)計算值C；59.92，H；5.16，N；3.78。實測值C；59.65，H；5.02，N；3.66。
(4)將得自實施例1 65-(3)的7-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸乙酯(0.8g，1.08mmol)懸浮於乙醇(16ml)中，室溫下加入2N的氫氧化鈉水溶液(1.62ml)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入1N的鹽酸使該混合物呈酸性，減壓濃縮該混合物，剩餘物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。所得的粗結晶用乙酸乙酯(20ml)-己烷(40ml)重結晶，得到7-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-5-氯-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.74g，產率定量的)，其為白色的結晶。
熔點179.2-180.2℃[α]D22＝-139.8°(c＝0.25，甲醇)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，s)，0.86(3H，s)，2.98-3.20(4H，m)，3.52(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14.6Hz)，3.84(3H，s)，4.29-4.41(2H，m)，4.56(1H，brs)，6.12(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.16(3H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.65(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝1.8Hz)，10.60(1H，s)。
IR(KBr)3500-2300，1732，1705，1651，1530，1483，1291cm-1。
元素分析(C33H32N2O9Cl2·AcOEt)計算值C；58.50，H；5.31，N；3.69。實測值C；58.40，H；5.33，N；3.81。
製劑實施例可以製備用於高脂血症的包含本發明的式(I)化合物作為活性成分的藥物，例如根據下列配方進行製備。
1.膠囊(1)3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]-丙酸 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1個膠囊 180mg將(1)，(2)和(3)和1/2的(4)一起捏合，然後造粒。向其中加入剩餘的(4)，並將整個密封成明膠膠囊。
2.片劑(1)3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]-丙酸 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米澱粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg1片230mg將(1)，(2)，(3)，2/3的(4)和1/2的(5)一起捏合，然後造粒。向其中加入剩餘的(4)和(5)，並將其模壓成片劑。
3.注射劑(1)3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]-丙酸 10mg(2)肌醇 100mg
(3)苄醇 20mg1安瓿 130mg將(1)，(2)和(3)溶解於注射用蒸鎦水至總體積為2ml，並將其密封於安瓿中。所有步驟均在無菌條件下進行。
試驗實施例1抑制角鯊烯合成酶的活性試驗方法
利用根據下述製備方法得到的酶溶液測量抑制角鯊烯合成酶的活性也就是說，將根據下列製備方法得到的酶溶液(蛋白質0.8μg)加到包含5μM[1-3H]焦磷酸法呢基酯(比活性為25μCi/摩爾)，1mM NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)，5mM MgCl2，6mM穀胱甘肽，100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)和試驗藥物(以水溶液或DMSO溶液的形式加入)(總量50μl)的溶液中，令其在37℃下反應45分鐘。加入150μl氯仿與甲醇(1∶2)的混合溶液以中止反應，並加入50μl的氯仿和50μl 3N的氫氧化鈉溶液。50μl的氯仿層(下層)包含反應產物，其主要成分是角鯊烯，將其與3ml的甲苯系列液體閃爍劑混合，並通過液體閃爍計數器測量其放射性。
抑制角鯊烯合成酶的活性以50％的放射性進入氯仿層時的濃度來表示(IC50，摩爾濃度(M))。結果見表1。
人類酶溶液的製備
在包含10％胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培養基(37℃，有5％CO2)中培養人類肝癌細胞HepG2(約1×109個細胞)，將所得細胞懸浮於10ml冰冷卻的緩衝液[100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)，30mM煙醯胺，2.5mM MgCl2]中，並通過超聲波進行破碎(30秒，2次)。將所得超聲破碎物在10000×g下離心20分鐘(4℃)。將所得上清液在105000×g下離心90分鐘(4℃)，然後將沉澱物懸浮於冰冷卻的100 mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中，再次在105000×g下離心90分鐘(4℃)。將其懸浮於冰冷卻的100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中(蛋白質濃度約4mg/ml)，並將其用作酶溶液。
表1化合物序號 抑制活性(實施例序號) (IC50，10-9M)
2 5418 1023 9924 17026 2530 9.135 12037 9453 4055 1660 5061 2164 37從上述結果可以看出，本發明的化合物具有優異的抑制角鯊烯合成的活性。
本發明的化合物具有抑制角鯊烯合成酶的活性，降低膽固醇的活性以及降低甘油三酸酯的活性，可以用於預防和/或治療高脂血症以及用於預防和/或治療動脈粥樣硬化的降低脂類化合物的藥劑。
權利要求
1.下面式[I]所示的化合物 其中R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，或者下式所代表的基團-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH(其中X1和X4各自為化學鍵或任選取代的C1-4亞烷基，X2和X3各自為化學鍵，-O-或-S-，且Ar為任選取代的二價芳基，條件是，當X1為化學鍵時，X2為化學鍵，且當X4為化學鍵時，X3為化學鍵)，R2為任選被烷醯氧基和/或羥基取代的C3-6烷基，R3為低級烷基，且W為滷原子，條件是，當R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基，4-羧基環己基甲基或4-羧基甲基苯基時，R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基，或其鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1為3-羧基丙基，1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，任選取代的(羧基呋喃基)-烷基，任選取代的羧基-C6-10芳基，(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基或者(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基。
3.權利要求1的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基。
4.權利要求1的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基。
5.權利要求1的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-苯基。
6.權利要求1的化合物，其中R1為任選取代的(羧基呋喃基)-烷基。
7.權利要求1的化合物，其中R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R2為任選具有1～3個選自羥基，乙醯氧基，丙醯氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕櫚醯氧基的取代基的C3-6烷基。
9.權利要求1的化合物，其中R2為2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基或3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基。
10.權利要求1的化合物，其中R3為甲基。
11.權利要求1的化合物，其中W為氯原子。
12.權利要求1的化合物，其中3-位為R-構型，5-位為S-構型。
13.權利要求1的化合物，其為(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺，或其鹽，(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸，或其鹽，3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽，或者4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸，或其鹽。
14.權利要求1的化合物，其為反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，或其鹽，4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，或其鹽，或者5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，或其鹽。
15.權利要求1的化合物，其為2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基丙基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，或者3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽。
16.下面式[I]所示的化合物的前藥 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，或其鹽。
17.下面式[I]所示的化合物或其鹽的製備方法 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，該方法包括使下面式[II]所示的化合物或其鹽或其羧基活性衍生物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，與下式所示的化合物或其鹽反應H2N-R1其中的每個符號如權利要求1中所定義的。
18.一種包括下面式[I]所示化合物或其鹽或其前藥的藥物組合物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的。
19.權利要求18的藥物組合物，其為角鯊烯合成酶抑制劑。
20.權利要求18的藥物組合物，其為降低甘油三酸酯的藥劑。
21.權利要求18的藥物組合物，其為降低脂類的藥劑。
22.權利要求18的藥物組合物，其為預防和/或治療高脂血症的藥劑。
23.權利要求18的藥物組合物，其為增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑。
24.一種抑制需要的哺乳動物中角鯊烯合成酶的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
25.一種降低需要的哺乳動物中甘油三酸酯的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
26.一種降低需要的哺乳動物中脂類的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
27.一種預防和/或治療需要的哺乳動物高脂血症的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
28.一種增加需要的哺乳動物高密度脂蛋白膽固醇的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
29.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在製備角鯊烯合成酶抑制劑中的應用。
30.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低甘油三酸酯的藥劑中的用途。
31.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低脂類的藥劑中的用途。
32.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在製備預防和/或治療高脂血症的藥劑中的用途。
33.權利要求1的化合物或其鹽或其前藥在製備增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑中的用途。
全文摘要
本發明公開了下面式[I]所示的化合物，其中R
文檔編號C07D267/14GK1437587SQ01811567
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月22日 優先權日2000年6月23日
發明者郡正城, 三木隆, 西本誠之, 兔澤隆一 申請人:武田藥品工業株式會社