苯並氧氮雜庚因酮及其作為角鯊烯合成酶抑制劑的用途的製作方法

2023-04-22 22:32:41 2

專利名稱：苯並氧氮雜庚因酮及其作為角鯊烯合成酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並氧氮雜庚因化合物，其具有降低膽固醇的活性和降低甘油三酸酯的活性，可用於預防和/或治療高脂血症。
背景技術：
血清脂類濃度的異常增加稱之為高脂血症或血脂過多。存在很多種血清脂類，即膽固醇(膽固醇酯，游離的膽固醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂等)，甘油三酸酯(中性脂類)，游離的脂肪酸及其它固醇類。特別是膽固醇或甘油三酸酯升高的臨床問題(COMMON DISEASE SERIES No.19，Hyperlipidemia，編輯Haruo Nakamura，1991，10，10.出版，Nankodo)。
降低血液膽固醇值的藥物實例包括捕獲膽汁酸並抑制其吸收的藥物如消膽胺和考來替潑(例如美國專利4027009)，抑制醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)的藥物如亞油甲氨(法國專利1476569)和抑制膽固醇在腸道中吸收的藥物，以及抑制膽固醇生物合成的藥物。具體的抑制膽固醇生物合成的藥物有洛伐他丁(美國專利4231938)，西伐他汀(美國專利4444784)和抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶的帕伐他丁(美國專利4346227)。
另外，作為降低甘油三酸酯的藥劑，用神經纖維酸(fibric acid)類化合物，如chlofibrate(英國專利860303)和非諾貝特(德國專利2250327)作為藥物。
另一方面，在下列文獻中公開了通過對角鯊烯合成酶的抑制作用而具有抑制膽固醇生物合成活性的化合物Journal of Medicinal Chemistry，vol.51，No.10，pp.1869-1871，1988，JP-A H1(1989)-213288，JP-A H2(1990)-101088，JP-A H2(1990)-235820，JP-A H2(1990)-235821，JP-A H3(1991)-20226，JP-AH3(1991)-68591，JP-A H3(1991)-148288，以及美國專利5,019,390，美國專利5,135,935，美國專利5,726,306，美國專利5,698,691，EP0645377，WO9215579，WO9309115和WO9710224。
發明目的適當地控制血清脂類濃度對於預防或治療與動脈粥樣硬化相關的疾病是相當重要的，有代表性的疾病是缺血性心力衰竭和腦梗死。另外，高甘油三酯血症被認為是複雜的胰腺病症。由於HMG-CoA還原酶受HMG-CoA還原酶抑制劑抑制時，除了膽固醇的生物合成之外，活體所需的其它成分如泛醌，多萜醇和血紅素A的生物合成也受到抑制，所以擔憂由此產生的副作用。另外，由於對肝臟的毒性，禁止同時使用降低甘油三酸酯的藥劑和抑制素類化合物。另一方面，角鯊烯合成酶是膽固醇生物合成途徑的主要階段中所包含的酶。該酶是催化兩分子焦磷酸法呢基酯的還原二聚形成角鯊烯的酶。
這種情況下，本發明的目的是提供一種較為安全的化合物，其具有較強的降脂活性，如抑制角鯊烯合成酶的活性(降低膽固醇的活性)和降低甘油三酸酯的活性，並且可以用作預防或治療高脂血症的藥物。
發明概要本發明人進行了深入的研究，結果第一次合成了具有特定化學結構的4，1-苯並氧氮雜庚因(benzoxazepine)化合物，其在1-位，3-位，5-位和7-位具有特定的取代基，並且發現該化合物具有意想不到的藥物活性，如基於獨特化學結構的良好的降脂活性，這使得本發明得以完成。
也就是說，本發明涉及1.下面式[I]所示的化合物 其中R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，或者下式所代表的基團-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH(其中X1和X4各自為化學鍵或任選取代的C1-4亞烷基，X2和X3各自為化學鍵，-O-或-S-，且Ar為任選取代的二價芳基，條件是，當X1為化學鍵時，X2為化學鍵，且當X4為化學鍵時，X3為化學鍵)，R2為C3-6任選被烷醯氧基和/或羥基取代的烷基，R3為低級烷基，且W為滷原子，條件是，當R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基，4-羧基環己基甲基或4-羧基甲基苯基時，R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基，或其鹽；2.上述1中的化合物，其中R1為3-羧基丙基，1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3基，任選取代的(羧基呋喃基)-烷基，任選取代的羧基-C6-10芳基，(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基或(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基；3.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基；4.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基；5.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基-C2-3烷基)-苯基；6.上述1中的化合物，其中R1為任選取代的(羧基呋喃基)-烷基；7.上述1中的化合物，其中R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基；8.上述1中的化合物，其中R2為任選具有1～3個選自羥基，乙醯氧基，丙醯氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕櫚醯氧基的取代基的C3-6烷基；9.上述1中的化合物，其中R2為2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基或3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基；10.上述1中的化合物，其中R3為甲基；11.上述1中的化合物，其中W為氯原子；12.上述1中的化合物，其中3-位為R-構型，5-位為S-構型；13.上述1中的化合物，其為(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺，或其鹽，(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸，或其鹽，3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽，或者4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸，或其鹽；14.上述1中的化合物，其為反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，或其鹽，4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，或其鹽，或者5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，或其鹽；15.上述1中的化合物，其為2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基丙基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，或者3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽；16.下面式[I]所示化合物的前藥 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，或其鹽；17.下面式[I]所示化合物或其鹽的製備方法 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，該方法包括使下面式[II]所示的化合物或其鹽或其羧基活性衍生物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的，與下式所示的化合物或其鹽反應H2N-R1其中的每個符號如權利要求1中所定義的。
18.一種包含下面式[I]所示化合物或其鹽或其前藥的藥物組合物 其中的每個符號如權利要求1中所定義的；19.上述18的藥物組合物，其為角鯊烯合成酶抑制劑；20.上述18的藥物組合物，其為降低甘油三酸酯的藥劑；21.上述18的藥物組合物，其為降低脂類的藥劑；22.上述18的藥物組合物，其為預防和/或治療高脂血症的藥劑；23.上述18的藥物組合物，其為增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑；24.一種抑制需要的哺乳動物中角鯊烯合成酶的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
25.一種降低需要的哺乳動物中甘油三酸酯的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
26.一種降低需要的哺乳動物中脂類的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
27.一種預防和/或治療需要的哺乳動物高脂血症的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
28.一種增加需要的哺乳動物高密度脂蛋白膽固醇的方法，包括將有效量的上述1的化合物或其鹽或其前藥給藥於該哺乳動物。
29.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備角鯊烯合成酶抑制劑中的用途。
30.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低甘油三酸酯的藥劑中的用途。
31.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備降低脂類的藥劑中的用途。
32.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備預防和/或治療高脂血症的藥劑中的用途。
33.上述1的化合物或其鹽或其前藥在製備增加高密度脂蛋白膽固醇的藥劑中的用途。
本發明的詳述說明在上式中，R1為任選取代的1-羧基乙基，任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，或者下式所代表的基團-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH(其中X1和X4各自為化學鍵或任選取代的C1-4亞烷基，X2和X3各自為化學鍵，-O-或-S-，且Ar為任選取代的二價芳基，條件是，當X1為化學鍵時，X2為化學鍵，且當X4為化學鍵時，X3為化學鍵)。
在任選取代的羧基-C3-6直鏈烷基中，C3-6直鏈烷基的實例包括正丙基，正丁基，正戊基，正己基。其中，優選正丙基和正丁基，更優選正丙基。
在R1所示的任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基中，C3-6直鏈烷基的實例包括正丙基，正丁基，正戊基和正己基。其中，優選正丙基和正丁基，更優選正丙基。
在任選由R1所示的任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基中，C5-7環烷基的實例包括環戊基，環己基和環庚基。其中，優選環戊基和環己基，更優選環己基。
在任選由R1所示的任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基中，C1-3烷基的實例包括甲基，乙基，正丙基和異丙基。其中，優選甲基和乙基，更優選甲基。
在R1的式X1-X2-Ar-X3-X4-COOH所示的基團的X1和X4所示的″任選取代的C1-4亞烷基″中，″C1-4亞烷基″的實例包括亞甲基，二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基等，優選C1-3亞烷基。特別優選直鏈的亞烷基。
在Ar所示的″任選取代的二價芳基″中，″二價芳基″的實例包括二價的芳烴基，二價的芳雜環基等。
於此，作為二價的芳烴基，例如由C6-10芳基(如苯基，萘基等)等除去一個氫原子而形成的基團，而且作為二價的芳烴基，優選亞苯基。
作為二價的芳雜環基，例如由含有至少一個(優選1～4個，更優選1～2個)選自氧原子、硫原子和氮原子等中1～3種(優選1～2種)成環原子(環原子)的芳雜環基除去任意一個氫原子而形成的基團。
於此，芳雜環基的實例包括5-或6-員的單環芳雜環基如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，frazanyl，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等(優選呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，吡啶基等)；8-至12-員的稠合芳雜環基如苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，1，2-苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並吡喃基，1，2-苯並噻唑基，1H-苯並三唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯並[1，2-b]噠嗪基，吡唑並[1，5-a]吡啶基，咪唑並[1，2-a]吡啶基，咪唑並[1，5-a]吡啶基，咪唑並[1，2-b]噠嗪基，咪唑並[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑並[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪基等(優選由上述5-或6-員的單環芳雜環基與苯環稠合組成的雜環，或者由兩個相同或不同的上述5-或6-員的單環芳雜環基與苯環稠合組成的雜環，更優選由上述5-或6-員的單環芳雜環基組成的雜環)等。
X1和X4所示之″任選取代的C1-4亞烷基″中的″C1-4亞烷基″和Ar所示之″任選取代的二價芳基″中的″二價芳基″的取代基的實例包括(i)任選被C1-6烷基或者C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，苯基，苄基等)酯化的羧基，(ii)任選被C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基，己基等)或C2-7烷醯氧基-C1-6烷基(如乙醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基)單取代或二取代的磷酸基，(iii)磺酸基，(iv)任選被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，苄基等)取代的磺醯胺基，(v)任選被C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基等)烷基化的羥基和巰基，(vi)氨甲醯基，(vii)任選被1～5個取代基[例如羥基，氯，氟，氨磺醯基，任選被C1-3烷基(如甲基，乙基，丙基等)取代的氨基]取代的苯基，其可以通過O或S相連，(viii)任選被C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基等)單取代或二取代的氨基，(ix)任選被1～3個C1-3烷基(如甲基，乙基等)，苄基，苯基等取代的環氨基(例如，除了氮原子之外還包含氧原子或硫原子作為成環原子的5-6員環氨基，如(通過除去一個氫原子)由哌啶，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，4-甲基哌嗪，4-苄基哌嗪，4-苯基哌嗪，1，2，3，4-四氫異喹啉和苯二甲醯亞氨基等環氨衍生的環氨基)，(x)包含1～4個選自N，O和S的雜原子的5-6員芳雜環基(例如吡啶基，咪唑基，吲哚基，四唑基等)，其可以通過O或S相連接，(xi)滷原子(例如，氯，氟，溴，碘等)，(xii)C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)和C1-4烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，叔丁硫基等)，其中每個基團均可被選自C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羧基和苯基的取代基所取代，(xiii)C5-7環烷基(例如環戊基，環己基，環庚基等)，及(xiv)C1-7烷醯氧基(例如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，叔丁氧基羰基氧基，異丁醯氧基，戊醯氧基，新戊醯氧基等)。在任何可能的位置上，這些取代基的數目可以為1～6，優選為1～3。另外，兩個取代基可以相互聯接，形成C3-6亞烷基，C3-6亞烷基氧基，C3-6亞烷基二氧基等。例如，當苯基上兩個相鄰的取代基相互聯接時，它們形成四氫化萘基團。
作為R1，式-X1-X2-Ar-X3-X4-COOH所代表的基團的具體實例包括任選取代的(羧基-雜芳基)-C1-4烷基[優選任選取代的(羧基-呋喃基)-C1-4烷基]，任選取代的(羧基-C6-10芳基)-C1-4烷基，任選取代的羧基-雜芳基，任選取代的羧基-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-雜芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[優選(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-雜芳基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C7-14芳烷基[優選任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基]，任選取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳氧基-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C6-16芳氧基)-C1-4烷基，任選取代的(羧基-C1-4烷硫基)-雜芳基等。
於此，雜芳基的實例包括與上述″芳雜環基″的實例相同的基團，而且雜芳基可以具有與上述″芳雜環基″相同的取代基。另外，C6-10芳基的實例包括苯基，萘基和薁基，優選苯基。C6-10芳基可以具有與上述″芳雜環基″相同的取代基。
R1所示的任選取代的(羧基呋喃基)-C1-4烷基中的″烷基″的實例包括C1-4直鏈或支鏈烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1，1-二甲基乙基等。其中，優選C1-4烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基等，更優選甲基，乙基和正丙基。羧基呋喃基的實例包括3-羧基-2-呋喃基，4-羧基-2-呋喃基，2-羧基-3-呋喃基，2-羧基-5-呋喃基等。其中，優選3-羧基-2-呋喃基和4-羧基-2-呋喃基，更優選3-羧基-2-呋喃基。
R1所示的任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基中的C2-3烷基的實例包括乙基，正丙基和異丙基，優選乙基和正丙基。至於C6-10芳基，例如有苯基，萘基和薁基，優選苯基。
R1所示的任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基中的C1-3烷基的實例包括甲基，乙基，正丙基和異丙基，優選甲基和乙基，特別優選乙基。C7-14芳烷基的實例包括苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，1-(1-萘基)乙基，1-(2-萘基)乙基，3-(1-萘基)丙基，4-(1-萘基)丁基，4-(2-萘基)丁基等。優選苯甲基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)乙基和(2-萘基)乙基，特別優選苯基甲基和2-苯基乙基。
當R1所示的每個基團具有取代基時，該取代基的實例包括與Ar所示的″任選取代的二價芳基″中的″二價芳基″的取代基實例相同的取代基。在任何可能的位置，這類取代基的數目可以為1～6，優選為1～3。在R1所示的每個基團中，優選羧基部分是未取代的。但是，羧基部分之外的任何部分均可在任何可能的位置被取代。
優選R1為3-羧基丙基，1-羧基乙基，任選取代的C3-6直鏈烷基-磺醯基，任選取代的(羧基-C5-7環烷基)-C1-3烷基，任選取代的(羧基呋喃基)-烷基，任選取代的羧基-C6-10芳基，任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[優選(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]或任選取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基等。更優選R1為任選取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基，特別優選任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基。其中，任選取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基是最優選的。
在R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基中，C3-6烷基的實例包括正丙基，異丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，異丁基，正戊基，2，2-二甲基丙基，異戊基，正己基和異己基等。其中，優選異丙基，1，1-二甲基乙基，正丁基，異丁基，2，2-二甲基丙基和異己基，特別優選2，2-二甲基丙基。
在R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基中，烷醯氧基的實例包括C1-20烷醯氧基，如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，叔丁氧基羰基氧基，異丁醯氧基戊醯氧基，新戊醯氧基，月桂醯氧基，棕櫚醯氧基，硬脂醯氧基(優選C1-7烷醯氧基)等。其中，優選乙醯氧基，丙醯氧基，叔丁氧基羰基氧基和棕櫚醯氧基，特別優選乙醯氧基。在任何可能的位置，烷醯氧基或羥基的數目可以為1～3。
R2所示的任選被烷醯氧基或羥基取代的C3-6烷基的優選實例包括2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基，3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基，3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙醯氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基和3-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基-2-甲基丙基。其中，特別優選2，2-二甲基丙基，3-羥基-2，2-二甲基丙基和3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基。
優選R2為具有烷醯氧基和/或羥基的C3-6烷基。
R3所示的低級烷基的實例包括C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，戊基和己基。其中，優選C1-3烷基。作為R3，從藥理學的觀點來看，特別優選甲基。
W所示的滷原子的實例包括氯原子，氟原子，溴原子和碘原子。特別優選氯原子。
本發明的化合物(I)包括既包括游離形式的化合物，也包括其藥理上可接受的鹽。當化合物(I)具有酸性基團如羧基時，它們可以與無機鹼(例如，鹼金屬如鈉和鉀，鹼土金屬如鈣和鎂，過渡金屬如鋅、鐵和銅)或有機鹼(例如，有機胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺和N，N′-苄基乙二胺，以及鹼性胺基酸如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸)形成鹽。
當本發明的化合物(I)具有鹼性基團如氨基時，它們可以與無機酸或有機酸(例如，鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸，焦碳酸(bicarbonic acid)，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸)或者酸性胺基酸如天冬氨酸和穀氨酸形成鹽。
化合物(I)或其鹽的前藥是指在生理條件下或者在活體中因與酶、胃酸等反應而轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，以及通過胃酸而轉化成化合物(I)或其鹽的化合物等。
化合物(I)或其鹽的前藥實例包括化合物(I)或其鹽中的氨基被醯基，烷基，磷酸等取代的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的氨基被二十醯基，丙氨醯基，戊基氨基羰基，(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基，四氫呋喃基，吡咯烷基甲基，新戊醯氧基甲基，叔丁基等取代的化合物)；化合物(I)或其鹽中的羥基被醯基，烷基，磷酸，硼酸等取代的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的羥基被乙醯基，棕櫚醯基，丙醯基，新戊醯基，琥珀醯基，富馬醯基，丙氨醯基，二甲基氨基甲基-羰基等取代的化合物)；化合物(I)或其鹽中的羧基被酯、醯胺等改性的化合物(例如，化合物(I)或其鹽中的羧基被乙基酯，苯基酯，羧甲基酯，二甲氨基甲基酯，新戊醯氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基酯，2-苯並[C]呋喃酮基酯，(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，環己基氧基羰基乙基酯，甲基醯胺等改性的化合物)；等等。這些前藥可以通過已知的方法由化合物(I)或其鹽製備。
化合物(I)或其鹽的前藥可以是在生理條件下轉化成化合物(I)或其鹽的化合物，詳見″Pharmaceutical Research and Development″，Vol.7(DrugDesign)，163-198頁，1990年由Hirokawa Publishing Co.出版(Tokyo，Japan)。
另外，化合物(I)或其鹽可以是水合的或非水合的。
另外，化合物(I)或其鹽可以用同位素(如3H，14C，35S，125I等)標記。
式(I)或其鹽所示的化合物在3-位和5-位具有不對稱碳原子，可以是混合物或者立體異構體，或者立體異構體可以通過已知的方法來分離。優選其中位於3-位和5-位的取代基相對於7-員環平面反向定向的反式異構體，特別優選3-位的絕對構型為R構型和5-位的絕對構型為S構型的異構體。另外，它可以是外消旋的或旋光的。旋光的異構體可以通過已知的旋光拆分方法由外消旋的異構體中分離出來。
本發明的化合物(I)或其鹽的優選實例如下
(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺，或其鹽，(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸，或其鹽，3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽，或者4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丁酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3--二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基]苯基]丙酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸，或其鹽，2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基丙基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸，或其鹽，3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]丙酸，或其鹽，或者3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸，或其鹽4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸，或其鹽，5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]-4-氟苯基]戊酸，或其鹽，等等。
儘管前述式(I)的化合物或其鹽可以通過例如文獻EPA567026，WO95/21834(基於日本專利申請H6(1994)-15531的PCT申請)，EPA645377(基於日本專利申請H6(1994)-229159的申請)，EPA645378(基於日本專利申請H6(1994)-229160的申請)中所公開的方法或者與之相當的方法來製備，但是其也可以通過下列方法來製備。
也就是說，式(I)的化合物或其鹽可以通過使相應的3-位羧甲基化合物(II)或其鹽或其羧基的活性衍生物與下式的化合物或其鹽反應來製備H2N-R1其中每個符號的定義同上，例如下式所示的。羧基的活性衍生物的實例包括活性酯，酸酐和醯滷(如醯氯)。
作為化合物(II)的鹽，使用與前述化合物(I)的鹽相同的鹽。 或其鹽 或其鹽其中每個符號的定義同前。
優選該反應利用縮合劑例如在溶劑中，最好在鹼的存在下進行。所用溶劑的實例包括烴溶劑如苯，甲苯，己烷和庚烷，滷化溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二氧己環，以及乙腈和二甲基甲醯胺。作為鹼，可以使用有機胺如三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，三亞乙基二胺，四甲基乙二胺，及1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一-7-烯。縮合劑的實例包括肽合成中使用的縮合劑，例如二環己基碳二亞胺，氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺等。
下式所示的化合物或其鹽H2N-R1其中R1的定義同上，通常以約0.5～2摩爾當量，優選約1.0～1.2摩爾當量使用；在使用鹼時，通常以約0.7～5摩爾當量，優選約1.0～2.5摩爾當量使用；在使用縮合劑時，通常以約0.5～5摩爾當量，優選以約1.0～2摩爾的當量使用，相對於1摩爾的式(II)化合物或其鹽或其具有活性的衍生物。反應溫度通常為約0～100℃，優選約20～50℃，反應時間一般為約0.5～24小時，優選約1～5小時。
通過WO95/21834中所描述的方法或與之等價的方法，可以得到前述反應中所使用的化合物或其鹽的外消旋變體。通過本身已知的旋光拆分方法，可以得到化合物(II)或其鹽的旋光體，例如，使前述外消旋變體與旋光的胺基酸酯或其衍生物反應產生醯胺鍵，然後利用蒸餾、重結晶、柱色譜等分離和純化該旋光異構體，之後重新切斷醯胺鍵。
作為選擇，可以通過下式所示的步驟進行酶催化的不對稱水解 其中Piv為新戊醯基，其它符號的定義同前，得到苄基醇衍生物的旋光異構體(S型)，用該旋光異構體作為起始的異構體，根據EPA567026中所述的方法，得到前述化合物(II)或其鹽的(3R，5S)構型。
作為選擇，可以通過下式所示的步驟進行不對稱還原 其中每個符號的定義同前，得到苄基醇衍生物的旋光異構體(S型)，利用該旋光異構體作為起始異構體，根據EPA567026中所描述的方法，得到前述化合物(II)或其鹽的(3R，5S)構型。
作為選擇，在製備前述化合物(I)和(II)或其鹽的每個反應過程中，或者在合成原料化合物的每個反應中，當原料化合物具有氨基、羧基或羥基取代基時，可以將肽合成化學中常用的保護基引入這些基團，並在反應之後，根據需要除去保護基，得到最終的化合物。
作為氨基的保護基，可以使用例如甲醯基，任選取代的C1-6烷基羰基(例如，乙醯基和乙基羰基)，苯基羰基，C1-6烷基-氧基羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，苯氧基羰基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，三苯甲基，鄰苯二甲醯基和N，N-二甲基氨基亞甲基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基)及硝基，且取代基的數目為約1～3個。
作為羧基的保護基，可以使用例如，任選取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，三苯甲基及甲矽烷基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基，乙基羰基和丁基羰基)及硝基，且取代基的數目為約1～3個。
作為羥基的保護基，可以使用例如，任選取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基)，甲醯基，C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基和乙基羰基)，苯氧基羰基，苯甲醯基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，吡喃基，呋喃基和甲矽烷基。作為它們的取代基，可以使用滷原子(例如，氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基)和硝基，且取代基的數目為約1～4個。
另外，作為去除保護基的方法，可以使用已知的方法或與之相當的方法。例如，採用酸，鹼，還原，紫外線，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨或乙酸鈀進行處理的方法。
通過上述方法得到的化合物(I)和(II)或其鹽可以通過常規的分離手段如重結晶，蒸餾和色譜等進行分離與純化。當如此得到的本發明的化合物(I)為游離的化合物時，其可以通過已知的方法或與之相當的方法(例如，中和法)轉化成鹽。反之，如果所得化合物(I)為鹽，則可以通過已知的方法或與之相當的方法將其轉化成游離的化合物或其它的鹽。當所得化合物為外消旋變體時，可以將其轉化成d-型和1-型。
在本發明中，由於式(I)所示的化合物或其鹽以及前藥(下文中將化合物(I)，包括它的鹽和前藥，簡單地稱之為式(I)的化合物，有時稱為化合物(I))低毒性，具有抑制角鯊烯合成酶的活性和降低甘油三酸酯的活性，並且具有良好的降脂活性，所以它們可以作為安全的藥物，用於預防和/或治療高脂血症如哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴子、人等)中的高膽固醇血症和高甘油三酸酯血症，並且可以作為安全的藥物，用於預防和/或治療腎疾病如腎炎和腎病，動脈粥樣硬化，動脈硬化，缺血性疾病，心肌梗死，心絞痛，動脈瘤，腦動脈硬化，末梢動脈硬化，血栓症，高血壓，骨質疏鬆症，糖尿病(例如，基於胰島素抵抗型的糖尿病)，胰腺疾病，以及經皮的冠狀動脈成形術(PTCA)之後的再狹窄。
本發明的實用性詳述如下。
式(I)的化合物具有優異的降低甘油三酸酯的活性和降低膽固醇的活性，以及優異的生物學性能，因此，它適於治療或預防高脂血症，特別是高甘油三酯血症、高脂蛋白血症和高膽固醇血症，以及由此導致的動脈粥樣硬化血液病變及其繼發症，例如，冠狀動脈疾病，腦缺血，間歇性跛行和壞疽。
在這些疾病的治療中，式(I)的化合物可以單獨用於治療，也可以與其它藥物成分如其它的降脂藥或降膽固醇藥組合使用(同時給藥或在不同時間給藥)，這種情況下，這些化合物優選以口服劑型給藥，作為選擇，需要時也可以直腸劑型的栓劑形式給藥。可與之組合的成分的實例包括PPARα拮抗劑如fibrates[例如，安妥明，苯扎貝特，吉非貝齊，非諾貝特，Wy-1463，GW9578等]，煙酸，及其衍生物和類似物[例如，阿西莫司等]和普羅布可及其衍生物和類似物[例如，CGP2881等]，結合膽汁酸的樹脂[例如，消膽胺，cholestypol等]，抑制膽固醇吸收的化合物[例如，谷甾醇和新黴素等]，抑制膽固醇生物合成的化合物[例如，抑制HMG-CoA還原酶的藥物，如洛伐他丁，simastatin，帕伐他丁，atorvastatin，ZD-4522，itavastatin等]，及抑制角鯊烯環氧酶的藥物[例如，NB-598及類似的化合物]。
此外，可與之組合使用的其它成分還包括環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶，例如，萘烷衍生物，氮雜萘烷衍生物和1，2-二氫化茚衍生物。
另外，式(I)的化合物適於治療與高乳糜微粒血症有關的疾病，例如，急性胰腺炎。至於胰腺炎發展的機理，據說是由於乳糜微粒而導致在胰腺毛細血管中存在微小的血栓，或者是胰脂肪酶分解甘油三酸酯而產生的游離脂肪酸因高乳糜微粒血症而增加，並導致強烈的局部刺激。因此，由於本發明的式(I)化合物具有降低甘油三酸酯的活性，所以它們可以治療胰腺炎，進而可以單獨或與已知的治療方法結合用於治療胰腺炎。為了治療該疾病，本發明的化合物(I)或其鹽或其前藥可以通過口腔或局部給藥，也可以單獨使用或與已知的活性化合物組合使用。這種情況下，可與之組合使用的其它成分的實例包括用於抗酶治療的抑肽酶(trasylol)，加貝酯甲磺酸鹽(FOY)，萘莫司他甲磺酸鹽(futhan)，胞磷膽鹼(nicholine)，尿抑制素(miraclide)等。另外，為了止痛目的，可以使用抗膽鹼能藥，非麻醉的止痛藥，及麻醉藥。
式(I)化合物的著名應用實例是繼發性的高脂血症。其包括糖尿病，甲狀腺機能亢進，腎病綜合症和慢性腎衰竭。高脂血症因這些疾病而發展，多數情況下，高脂血症形成所謂加劇這些疾病的惡性循環。考慮到降脂活性，式(I)的化合物適於治療這些疾病，並適於預防這些疾病的惡化。因此，它們可以單獨或與下列藥物組合給藥。
優選它們與下列藥物組合通過口腔給藥治療糖尿病的藥物依帕斯他，avandia benfil，蛇麻素，格列本尿，格列齊特，優降糖，丁苄唑啉，胰島素鋅混懸液製劑，胰島素，拜糖平，醋磺環已脲，甲磺丁脲，bacilcon，氯磺吡脲，iszilins；治療甲狀腺機能亢進的藥物幹甲狀腺粉(thyreoid)，左旋甲狀腺素鈉(thyradin S)，三碘甲狀腺素鈉(cylonine，cylomin)；治療腎病綜合症的藥物強的松龍(predonine)，強的松龍琥珀酸鈉(predonine)，甲基強的松龍琥珀酸鈉(solu-medrol)，倍他米松(rinderon)；抗促凝劑的治療劑潘生丁(bersantine)，克冠二氮卓鹽酸鹽(comelian)等；治療慢性腎衰竭的藥物利尿劑[例如，利尿磺胺(lasix)，丁尿胺(lunetoron)，阿佐醯胺(diart)]，降壓藥(例如，抑制ACE的藥物，恩萘普利(renivace))和Ca拮抗劑(maninhilone)，阻斷α-受體的藥物。
由於高脂血症加劇動脈硬化並導致高血壓，所以式(I)的化合物還適於治療和/或預防高血壓。因此，式(I)的化合物可以單獨或與下列藥物組合給藥。此時可與之組合的藥物的實例包括血管緊張素-II拮抗劑[例如，losartanpotassium(nu-lotan)，candesartan cilexetil(blopress)等]，抑制ACE的藥物[例如，恩萘普利(renivace)，賴諾普利(zestril，longes)，地拉普利(adecut)，卡託普利等]，鈣拮抗劑[例如，阿姆羅赫甲磺酸鹽(amlodin，norvasc)，滿你地平鹽酸鹽(calslot)等]，降壓利尿劑，阻斷α-受體的藥物，阻斷β-受體的藥物等。
再一顯著的示例是與血液膽固醇增加相伴隨的骨質疏鬆症。式(I)的化合物可以用於治療和/或預防與血液膽固醇增加相伴隨的骨質疏鬆症，因為它們具有優異的降脂活性。於是，式(I)的化合物可以單獨或與下列藥物組合給藥。此時可與之組合的藥物的實例包括性激素及相關的藥物[例如，雌激素製劑，ipriflavone(osten)，raloxifene，osatelone，替勃龍等]，降鈣素，維生素D製劑[例如，α-鈣醇，鈣三醇等]，骨消溶抑制劑如雙膦酸酯(例如，etidronate，chlodronate等)，以及骨生成促進劑如氟化合物，PTH等。
前述抑制角鯊烯合成酶的已知化合物，抑制角鯊烯合成酶的化合物分別見WO9504025，WO0000458，WO98029380，WO9812170，JP-AH10(1998)-298134，JP-A H10(1998)-298177，JP-A H10(1998)-316634，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.39，2971-2979(1996)and TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.281，746-752(1997)，可以如本發明的式(I)化合物一樣用於預防和/或治療骨質疏鬆症。
本發明的式(I)化合物的其它可能的用途是用於抑制血栓的形成。血液甘油三酸酯水平與血液凝固中涉及的因子VII是明確相關的，且ω-3脂肪酸的吸收降低甘油三酸酯，同時抑制血液凝固，因而，高甘油三酸酯血症促進血栓形成。另外，由於高脂血患者的VLDL較正常脂血者的VLDL更強烈地增加血管內皮細胞的纖溶酶原活化劑抑制劑的分泌，所以還認為甘油三酸酯(下文中稱之為TG)降低溶解血纖維蛋白的活性。因此，考慮到其降低TG的活性，式(I)的化合物適於預防和/或治療血栓的形成。於是，它們可以通過口腔給藥單獨或與下列已知藥物組合使用。
防止血栓形成的藥物血液凝固抑制劑[例如，肝素鈉，肝素鈣，丙酮苄羥香豆素鈣(warfarin)]，溶血栓的藥物[例如，尿激酶]，抗血小板的藥物[例如，阿司匹林，磺胺甲基異噁唑(anturane)，潘生丁(persantine)，acropidin(噻氯吡啶)，西洛他唑(pletaal)]。
此外，本發明的化合物(I)具有優異的增加高密度脂蛋白膽固醇的活性並且低毒性。因此，這些化合物及其鹽除了可以安全地用作，例如，預防和/或治療原發性低-高-密度脂蛋白-膽固醇血症，Tangier疾病等的藥物之外，還可以用作預防和/或治療哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、猴子、人等)心肌梗死，動脈粥樣硬化疾病，動脈硬化疾病，高脂血症，糖尿病，糖尿病併發症等疾病的藥物。因而，它們可用於治療和/或預防動脈粥樣硬化，動脈硬化，高脂血症，糖尿病及其併發症，糖尿病性腎病，糖尿病性神經病變，糖尿病性視網膜病變，心律不齊，末梢血管疾病，血栓症，胰腺疾病，缺血性心臟病，腦缺血，心肌梗死後綜合症，瓣膜疾病，早老性痴呆等。另外，它們還適於治療和預防缺血性心臟病，很多這種疾病發生在患有原發性低-高-密度脂蛋白-膽固醇血症，Tangier疾病和絕經後糖尿病的患者身上。此外，它們還適於治療和預防高脂血症，特別是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症和高膽固醇血症，以及由此導致的動脈粥樣硬化疾病和繼發性疾病，例如，冠狀動脈疾病，腦缺血，動脈瘤，腦動脈硬化，末梢動脈硬化，間歇性跛行，壞疽等。
本發明的式(I)所示的化合物的其它引人注目的應用實例是預防和/或治療早老性痴呆。已經知道，血液膽固醇的增加是早老性痴呆的危險因素。式(I)所示的化合物及其鹽和前藥可以用來預防和/或治療早老性痴呆，因為它們具有優異的增加高密度脂蛋白膽固醇和降脂活性。為此，它們可以單獨或與下面列舉的藥物組合給藥。可與之組合的的藥物有，例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如ARICEPT，EXELON等)，抑制澱粉狀β-蛋白的產生和/或分泌的藥物(如γ或β分泌酶抑制劑，例如JT-52，LY-374973等，或者SIB-1848等)，澱粉狀蛋白β凝聚抑制劑(如PTI-00703，BETABLOC(AN-1792)等)等等。
此外，由於本發明的式(I)所示的化合物具有降血糖的活性，並在肥胖型糖尿病大鼠身上表現出降血糖活性，所以它們提高了對胰島素的抵抗力。考慮到它們的生物學性能，它們特別適於治療和/或預防高血糖症及由此導致的繼發性疾病，例如，在糖尿病性腎病和腎機能不全中觀察到的併發症，貧血，異常的骨代謝，嘔吐，連續嘔吐，食欲不振，腹瀉等，神經官能症如神經病，糖尿病性神經病，糖尿病性視網膜疾病，糖尿病性血管症以及胰島素抗性和由此導致的疾病，例如，高血壓和異常的糖耐受性，以及它們的繼發性疾病，例如，心臟病，腦缺血，間歇性跛行，necropathy等。
本發明的增加高密度脂蛋白膽固醇的藥物可以單獨使用，或者與其它降血糖藥物或降壓藥物組合起來，用作治療和/或預防這些疾病的藥物。這種情況下，優選這些化合物以口腔給藥的劑型給藥，需要時，它們可以直腸給藥或栓劑的劑型給藥。可與之混合的組分的實例包括(1)胰島素製劑(如人類胰島素等)，(2)磺醯脲製劑(如格列本脲，甲磺吡脲等)，(3)α-葡糖苷酶抑制劑(如voglibose，阿卡波糖等)，(4)胰島素敏感性增強劑(如pioglitazone，troglitazone等)，(5)醛糖還原酶抑制劑(如epalrestat，tolurestat等)，(6)glycation抑制劑(如氨基胍等)，等等。
還可以與婦科治療的藥物，如治療絕經疾病的藥物(結合的雌激素，雌二醇，庚酸睪丸素/雌二醇戊酸酯等)，治療乳腺癌的藥物(他莫西芬檸檬酸鹽等)，治療子宮內膜異位和/或子宮肌瘤的藥物(利普安，炔羥雄烯異唑等)等相混合，或者與這些藥物和治療糖尿病的藥物的組合相混合。
此外，還可以與降壓藥混合。其實例包括(1)利尿劑(如速尿靈，supironolactone等)，(2)交感神經抑制劑(如阿替洛爾等)，(3)血管緊縮素II拮抗劑(如losartan，candesartan cilexetil等)，(4)血管緊縮素I轉化酶抑制劑(如恩萘普利，地拉普利鹽酸鹽等)，(5)鈣拮抗劑(如硝苯地平，滿你地平鹽酸鹽等)，等等。
式(I)的化合物可以口服或注射、滴注、吸入或直腸給藥的非口服方式使用，或者以局部給藥的方式使用。它們可以其本身或者以藥物組合物製劑(例如，粉劑，顆粒，片劑，丸劑，膠囊，注射劑，糖漿，乳劑，酏劑，懸浮液，溶液)的形式使用。也就是說，至少一種本發明化合物可以單獨使用或者與藥學上可接受的載體(輔藥，賦形劑，補充劑和/或稀釋劑)混合使用。
藥物組合物可以根據常規的方法配製成各種劑型。這種劑型一般可通過混合/捏合活性成分與如賦形劑、稀釋劑、載體等添加劑來製備。本文中的非口腔給藥方式包括皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內注射和滴注。能注射的組合物，例如用於無菌注射的水性懸浮液或油性懸浮液，可以根據現有技術中已知的方法利用適當的分散劑或潤溼劑或懸浮劑來製備。無菌可注射的組合物可以是在無菌條件下於無毒稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，所述稀釋劑或溶劑可以通過非經口給藥方式如水溶液的方式給藥。能夠使用的可接受的載體或溶劑的例子包括水，Ringer溶液，等滲鹽溶液等。此外，還可以使用無菌非揮發性油作為普通溶劑或懸浮溶劑。為此，可以使用任何非揮發性油或脂肪酸。可以包含天然的、合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸，或者天然的、合成的或半合成的甘油單酸、二酸或三酸酯。
直腸給藥的栓劑可以通過混合該藥物與適宜的非刺激性賦形劑來製備，該賦形劑在常溫下為固體，在腸道溫度下為液體，並在直腸中熔化釋放藥物，如可可油和聚乙二醇。
作為經口給藥的固體劑型，有前面提到的粉劑，顆粒，片劑，丸劑和膠囊。這種劑型可以通過混合和/或捏合活性成分化合物與至少一種添加劑例如，蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露醇(D-甘露醇)，多元醇(multitol)，糊精，澱粉(如玉米澱粉)，微晶纖維素，瓊脂，藻朊酸鹽，殼多糖，脫乙醯殼多糖，果膠，黃蓍膠，阿拉伯膠，白明膠，膠原蛋白，乾酪素，白蛋白，合成的或半合成的聚合物或甘油酯來製備。這種劑型還可以包括其它常規的添加劑如惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥基苯甲酸酯類和山梨糖，抗氧劑如抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸，崩解劑(如floscaromerose sodium)，粘合劑(如羥丙基纖維素)，增稠劑，緩衝劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。片劑和丸劑還可以通過進一步的腸溶衣來製備。用於經口給藥的液體製劑實例包括藥學上可接受的乳液，糖漿，酏劑，懸浮劑和溶液。它們可以包含本領域中常用的惰性稀釋劑，例如水和需要時的添加劑。這些經口給藥的液體可以根據常規方法通過混合活性成分化合物與惰性稀釋劑及需要時的其它添加劑來製備。
對於經口給藥，本發明的活性成分化合物通常適於以約0.01～99wt％，優選約0.1～90wt％的量混入，一般以約0.5～50wt％的量混混入，這取決於劑型。
某些病人的劑量取決於年齡，體重，總的身體狀況，性別，飲食，給藥時間，給藥方法，排洩速度，各種藥物的組合，治療時治療病人的病狀程度，或者考慮到其它因素。
包含本發明的化合物(I)的降低脂類的藥劑如降低甘油三酸酯的藥劑等是低毒的，可以安全地使用。日劑量取決於病人的身體狀況和體重，化合物的種類，給藥途徑等。當用作預防和/或治療高脂血症的藥劑時，成人(體重60kg)的日劑量為對於口服藥，約1～500mg，優選約10～200mg活性成分[化合物(I)]；對於非口服藥，約0.1～100mg，優選約1～50mg，通常為約1～20mg活性成分。在該範圍內沒有觀察到毒性。
下面的實施例、製備實施例和試驗實施例將更詳細地闡述本發明，但不能理解成是對本發明範圍的限制。
1H NMR譜是通過Varian Gemini200(200MHz)型波譜儀，利用四甲基矽烷作為內標物進行測量的，且所有δ值均以ppm表示。混合溶劑中的數值除非另有說明，均為各溶劑的體積混合比。％是指重量百分數，除非另有說明。另外，矽膠柱色譜中洗脫溶劑的比例為體積比，除非另有說明。本文中使用的室溫(常溫)是指約20～30℃的溫度。
實施例中各個符號的意義如下。
Ac乙醯基，Prn正丙基，Me甲基，Bun正丁基，Et乙基，Pri異丙基，Et2O乙醚，s，單峰，d雙重峰，t三重峰，q四重峰，dd雙雙重峰，dt雙三重峰，m多重峰，br寬峰，J耦合常數。
實施例1(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將(3R，5S)-7-氯-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(JP-A H09(1997)-136880，實施例11-(4)，1.1g，2.30mmol)，乙酸酐(0.52g，5.06mmol)，4-二甲基氨基吡啶(100mg)和吡啶(11ml)在室溫下攪拌30分鐘。該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用1N鹽酸，水和飽和的氯化銨水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，減壓濃縮得到(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.2g，2.31mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-197.3°(c＝0.22，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1736，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.943(3H，s)，1.022(3H，s)，2.026(3H，s)，2.819(1H，dd，J＝5.4，16.4Hz)，3.081(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，3.553(1H，d，J＝14.0Hz)，3.616(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.857(1H，d，J＝11.4Hz)，3.888(3H，s)，4.331(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.578(1H，d，J＝14.0Hz)，6.259(1H，s)，6.647(1H，s)，6.98-7.34(5H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將該溶液滴加到1-丙磺醯胺(0.35g，2.81mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合無中。室溫下攪拌2小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.06g，1.70mmol，88％)，其為無定形的粉末。
D22-151.9°(c＝0.41，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2600(br，NH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，t，J＝7.5Hz)，0.954(3H，s)，1.013(3H，s)，1.76-1.96(2H，m)，2.033(3H，s)，2.87-2.90(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.556(1H，d，J＝14.4Hz)，3.617(3H，s)，3.709(1H，d，J＝11.4Hz)，3.863(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.345(1H，t，J＝5.8Hz)，4.567(1H，d，J＝14.4Hz)，6.270(1H，s)，6.681(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.42(5H，m)，9.217(1H，br)。
元素分析(C29H37N2O9SCl·H2O)計算值C，54.15；H，6.11；N4.36。實測值C，53.90；H，6.07；N，4.67。
實施例2(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將得自實施例1-(2)的(3R，5S)-N-丙磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.64 g，1.02mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將該混合物用水(50-ml)稀釋，加入1N鹽酸將pH調至3或更低(在下文中有時將該過程稱為″酸化後″)，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將該混合物用飽和的氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶3)重結晶，得到(3R，5S)-N-丙磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.50g，0.857mmol，84％)，其為無色的粉末。
熔點135-137℃[α]D22-171.2°(c＝0.31，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2500(br，OH，NH)，1716，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.658(3H，s)，1.033(3H，t，J＝7.4Hz)，1.051(3H，s)，1.76-1.95(2H，m)，2.77-2.98(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.33-3.44(3H，m)，3.574(1H，d，J＝14.6Hz)，3.596(3H，s)，3.887(3H，s)，4.389(1H，t，J＝6.0Hz)，4.460(1H，d，J＝14.6Hz)，6.180(1H，s)，6.652(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.43(5H，m)，9.290(1H，br)。
元素分析(C27H35N2O8SCl)計算值C，55.62；H，6.05；N，4.80。實測值C，55.27；H，5.82；N，4.63。
實施例3(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。室溫下攪拌1小時之後，減壓濃縮該溶液，並將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)。將該溶液滴加到丁磺醯胺(0.39g，2.81mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。室溫下攪拌2小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.06g，1.66mmol，86％)，其為無色的無定形粉末。
D22-130.4°(c＝0.21，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2500(br，NH)，1728，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.875(3H，t，J＝7.0Hz)，0.954(3H，s)，1.013(3H，s)，1.26-1.46(2H，m)，1.63-1.89(2H，m)，2.031(3H，s)，2.86-2.90(2H，m)，3.08-3.16(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.554(1H，d，J＝14.4Hz)，3.614(3H，s)，3.707(1H，d，J＝11.4Hz)，3.862(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.344(1H，t，J＝5.9Hz)，4.563(1H，d，J＝14.4Hz)，6.273(1H，s)，6.682(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.37(5H，m)，9.144(1H，br)。
實施例4(3R，5S)-N-丁磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將(3R，5S)-N-丁磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.8g，1.25mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。其用飽和的氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(3R，5S)-N-丁磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.60g，1.00mmol，80％)，其為無色的稜晶。
熔點123-125℃[α]D22-153.5°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2500(br，OH，NH)，1716，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.658(3H，s)，0.925(3H，t，J＝7.0Hz)，1.051(3H，s)，1.38-1.50(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.828(1H，dd，J＝5.4，15.4Hz)，2.935(1H，dd，J＝6.2，15.4Hz)，3.13-3.24(1H，m)，3.35-3.43(3H，m)，3.579(1H，d，J＝15.0Hz)，3.601(3H，s)，3.889(3H，s)，4.36-4.49(2H，m)，6.186(1H，s)，6.653(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.42(5H，m)，9.00-9.15(1H，br)。
元素分析(C28H37N2O8SCl·0.5H2O)計算值C，55.48；H，6.32；N，4.62。實測值C，55.28；H，6.12；N，4.24。
實施例5(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將3-乙醯氧基丙基溴化物(13g，71.9mmol)，硫脲(6.0g，79.2mmol)和乙醇(20ml)的混合物在100℃下攪拌1小時。在減壓下蒸出溶劑，將剩餘物溶解於水(100ml)，在0℃下向該水溶液中通入氯氣20分鐘。沉澱物用乙酸乙酯(100ml)萃取，蒸出過量的氯氣，並用5％的亞硫酸氫鈉水溶液洗滌3次。用飽和的鹽水洗滌之後，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(3-乙醯氧基丙基)磺醯氯無色油狀物。在冰冷卻下，將該油狀物溶解於四氫呋喃(10ml)和濃氨水(28％，10ml)中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-乙醯氧基丙基磺醯胺(3.0g，16.6mmol，23％)，其為無色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13700-3500(br，NH)，1732(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.079(3H，s)，2.14-2.28(2H，m)，3.19-3.26(2H，m)，4.215(2H，t，J＝6.2Hz)，4.82-5.00(2H，br)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將該溶液滴加到得自實施例5-(1)的3-乙醯氧基丙基磺醯胺(0.42g，2.30mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.99mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.1g，1.61mmol，84％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.9°(c＝0.37，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2600(br，NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.000(3H，s)，2.027(6H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.43-3.52(3H，m)，3.612(3H，s)，3.710(1H，d，J＝11.4Hz)，3.866(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.033(2H，t，J＝5.8Hz)，4.062(1H，t，J＝5.8Hz)，4.14-4.23(1H，m)，4.350(1H，t，J＝5.8Hz)，4.559(1H，d，J＝13.8Hz)，6.269(1H，s)，6.683(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.37(5H，m)。
元素分析(C31H39N2O11ClS·1.5H2O)計算值C，52.43；H，5.96；N，3.94。實測值C，52.44；H，5.19；N，4.19。
實施例6(3R，5S)-N-(3-羥基丙基)磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺
將得自實施例5的(3R，5S)-N-(3-乙醯氧基丙基)磺醯基-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.8g，1.17mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.1ml)和乙醇(8ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(3R，5S)-N-(3-羥基丙基)磺醯基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.59g，0.985mmol，84％)，其為無色的粉末。
熔點133-135℃[α]D22-177.2°(c＝0.19，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.659(3H，s)，1.049(3H，s)，1.99-2.13(2H，m)，2.777(1H，dd，J＝5.2，15.8Hz)，2.970(1H，dd，J＝6.6，15.8Hz)，3.198(1H，d，J＝11.0Hz)，3.38-3.55(4H，m)，3.603(3H，s)，3.714(2H，t，J＝6.2Hz)，3.890(3H，s)，4.36-4.47(2H，m)，6.191(1H，s)，6.661(1H，s)，6.98-7.44(5H，m)，9.4-9.6(1H，br)。
元素分析(C27H35N2O9ClS·0.5H2O)計算值C，53.33；H，5.97；N，4.61。實測值C，53.31；H，5.67；N，4.47。
實施例7(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將苯硫酚(0.83g，7.53mmol)以及28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.59g)和甲醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將3-氯丙磺醯胺(2.0g，13.1mmol)的甲醇(15ml)溶液加到上述混合物中，並在60℃下攪拌2小時。減壓蒸出溶劑之後，將剩餘物溶解於乙酸乙酯，用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)進行重結晶，得到3-苯硫基丙磺醯胺(2.6g，11.2mmol，86％)，其為無色的粉末。
熔點98-101℃IRνmax(KBr)cm-13323，3233(NH)，1311，1296，1136，896，740，690。
1H-NMR(CDCl3)δ2.09-2.24(2H，m)，3.067(2H，t，J＝6.8Hz)，3.25-3.33(2H，m)，4.65-4.85(2H，br)，7.22-7.40(5H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2g，3.85mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將該溶液滴加到得自實施例7-(1)的3-苯硫基丙磺醯胺(1.1g，4.75mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6.17mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮。向剩餘物中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和乙醇(20ml)，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.99g，2.88mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-138.6°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1714，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.042(3H，s)，2.07-2.18(2H，m)，2.805(1H，dd，J＝6.0，15.4Hz)，2.915(1H，dd，J＝7.2，15.4Hz)，2.999(2H，t，J＝7.0Hz)，3.185(1H，d，J＝13.0Hz)，3.400(1H，d，J＝14.6Hz)，3.52-3.66(3H，m)，3.585(3H，s)，3.878(3H，s)，4.380(1H，dd，J＝6.0，7.2Hz)，4.467(1H，d，J＝14.6Hz)，6.175(1H，s)，6.650(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.43(10H，m)，9.30-9.50(1H，br)。
元素分析(C33H39ClN2O8S2·H2O)計算值C，55.88；H，5.83；N，3.95。實測值C，56.01；H，5.19；N，3.96。
實施例8(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將乙醯氯(0.40g，5.06mmol)加到得自實施例7的(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1g，1.45mmol)，吡啶(0.51g，6.50mmol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(8ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水(2次)洗滌，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到(3R，5S)-N-(3-苯硫基丙磺醯基)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.69g，0.941mmol，65％)，其為無色的無定形粉末。
D22-126.3°(c＝0.20，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2500(br，NH)，1732，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.945(3H，s)，1.003(3H，s)，2.022(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，2.928(2H，t，J＝7.0Hz)，3.52-3.59(3H，m)，3.614(3H，s)，3.704(1H，d，J＝11.0Hz)，3.860(1H，d，J＝11.0Hz)，3.883(3H，s)，4.329(1H，t，J＝5.2Hz)，4.567(1H，d，J＝14.0Hz)，6.275(1H，s)，6.687(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.41(10H，m)，9.13-9.17(1H，br)。
元素分析(C35H41ClN2O9S2·0.5H2O)計算值C，56.63；H，5.70；N，3.77。實測值C，56.49；H，5.66；N，4.05。
實施例9(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 (1)將2-巰基吡啶(0.83g，7.53mmol)，28％甲醇鈉的甲醇溶液(1.59g)以及甲醇(15ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將3-氯丙磺醯胺(2.0g，13.1mmol)的甲醇(15ml)溶液加到上述混合物中，並在60℃下攪拌2小時。蒸出溶劑之後，將剩餘物溶解於乙酸乙酯，並用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯胺(1.4g，6.03mmol，46％)，其為黃色的油狀物。
IRνmax(KBr)cm-13267(NH)，1327，1149，910，760。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23-2.38(2H，m)，3.302(2H，t，J＝7.2Hz)，3.346(2H，t，J＝7.4Hz)，5.156(2H，br)，6.99-7.04(1H，m)，7.193(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.54(1H，m)，8.407(1H，d，J＝4.4Hz)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(1.4g，11.8mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2g，3.38mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.1ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(10ml)，並將該溶液滴加到得自實施例9-(1)得到的3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯胺(1.4g，6.03mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.75g，6.17mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水，並蒸出四氫呋喃。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。向剩餘物中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)和乙醇(20ml)，並將該混合物在60℃下攪拌1小時。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1.99g，2.87mmol，75％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.7°(c＝0.41，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，NH，OH)，1714，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.652(3H，s)，1.040(3H，s)，2.20-2.33(2H，m)，2.814(1H，dd，J＝6.0，15.4Hz)，2.943(1H，dd，J＝7.0，15.4Hz)，3.15-3.43(4H，m)，3.53-3.66(3H，m)，3.596(3H，s)，3.881(3H，s)，4.387(1H，dd，J＝6.0，7.0Hz)，4.466(1H，d，J＝14.6Hz)，5.01-5.10(1H，br)，6.173(1H，s)，6.651(1H，s)，6.96-7.47(8H，m)，8.398(1H，d，J＝3.4Hz)，9.16-9.66(1H，br)。
元素分析(C32H38ClN3O8S2·2H2O)計算值C，52.78；H，5.81；N，5.77。實測值C，52.77；H，5.72；N，6.14。
實施例10(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺 將乙醯氯(0.40g，5.06mmol)加到得自實施例9的(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(1g，1.44mmol)，吡啶(0.51g，6.50mmol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。室溫下攪拌1小時之後，向該混合物中加水(8ml)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到(3R，5S)-N-[3-(吡啶-2-基)硫基丙磺醯基]-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙醯胺(0.63g，0.858mmol，60％)，其為無色的無定形粉末。
D22-114.4°(c＝0.35，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13400-2400(br，NH)，1732，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.946(3H，s)，1.007(3H，s)，2.025(3H，s)，2.15-2.33(2H，m)，2.827(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，2.932(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.231(2H，t，J＝7.0Hz)，3.26-3.38(1H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.625(3H，s)，3.710(1H，d，J＝11.4Hz)，3.861(1H，d，J＝11.4Hz)，3.886(3H，s)，4.346(1H，dd，J＝5.2，5.8Hz)，4.568(1H，d，J＝14.2Hz)，6.277(1H，s)，6.683(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.54(8H，m)，8.38-8.41(1H，m)，9.10-9.30(1H，br)。
實施例11N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸 (1)在冰冷卻下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.41g)和三乙胺(0.54g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽(0.49g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。在將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加入乙酸乙酯(50ml)，用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸乙酯，其為無色的結晶。
熔點148-149℃1H-NMR(CDCl3)δ0.638(3H，s)，0.917(3H，d，J＝3.6Hz)，0.946(3H，d，J＝3.6Hz)，1.046(3H，s)，1.260(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35-1.85(3H，m)，2.693(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.913(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.140(1H，d，J＝12.2Hz)，3.369(1H，d，J＝14.2Hz)，3.607(3H，s)，3.608(1H，d，J＝14.2Hz)，3.890(3H，s)，4.160(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.58(3H，m)，6.13-6.22(2H，m)，6.614(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.39(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例11-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸乙酯(1.15g)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(20ml)溶液中，並在60℃下攪拌30分鐘。濃縮反應溶液，用1N鹽酸中和，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層經洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-亮氨酸(0.81g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，0.83-1.02(6H，m)，1.042(3H，s)，1.48-1.77(3H，m)，2.715(1H，dd，J＝5.8，14.7Hz)，2.903(1H，dd，J＝7.2，14.7Hz)，3.159(1H，d，J＝12.0Hz)，3.380(1H，d，J＝14.4Hz)，3.597(1H，d，J＝12.0Hz)，3.598(3H，s)，3.882(3H，s)，4.33-4.58(3H，m)，6.149(1H，s)，6.33-6.42(1H，m)，6.618(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.42(3H，m)。
實施例12N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸
(1)在冰冷卻下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.61g)和三乙胺(0.8g)加到(3 R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g)和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.63g)的N，N-二甲基甲醯胺(15ml)溶液中。在將反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加入乙酸乙酯(60ml)，依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。剩餘物經乙醚重結晶純化，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲氧基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯，其為無色的針狀物。
熔點110-111℃1H-NMR(CDCl3)δ0.643(3H，s)，0.922(3H，d，J＝3.0Hz)，0.949(3H，d，J＝1.6Hz)，1.049(3H，s)，1.42-1.85(3H，s)，2.691(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.905(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.28(1H，d，J＝14.4Hz)，3.05-3.22(1H，m)，3.619(3H，s)，3.722(3H，s)，4.35-4.68(3H，m)，6.175(1H，s)，6.28-6.42(1H，m)，6.608(1H，d，J＝1.6Hz)，6.94-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(10ml)加到得自實施例12-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲氧基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯(1.28g)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)溶液中，並在60℃下攪拌40分鐘。待反應溶液冷卻之後，加水(20ml)，並用乙醚(30m1)萃取。分離出含水部分，將溶液的pH用1N鹽酸調節至3或更低，用乙酸乙酯(40ml)萃取，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(1.2g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.646(3H，s)，0.930(6H，d，J＝5.6Hz)，1.033(3H，s)，1.45-1.82(3H，m)，2.693(1H，dd，J＝5.4，14.5Hz)，2.947(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.178(1H，d，J＝11.8Hz)，3.399(1H，d，J＝14.2Hz)，3.610(3H，s)，3.614(1H，d，J＝11.8Hz)，4.073(3H，s)，4.363(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，4.451(1H，d，J＝14.2Hz)，4.52-4.66(1H，m)，6.158(1H，s)，6.57-6.66(2H，m)。
實施例13N-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸 將吡啶(0.43ml)和乙醯氯(0.33g)加到得自實施例1 2的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.7g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，在室溫下攪拌。向反應溶液中加水(8ml)並攪拌3小時之後，分離出有機層，用1N鹽酸洗滌，用水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，剩餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到N-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.15g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.912(6H，d，J＝4.2Hz)，0.952(3H，s)，0.994(3H，s)，1.45-1.78(3H，m)，2.032(3H，s)，2.699(1H，dd，J＝5.2，14.5Hz)，2.924(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，3.541(1H，d，J＝14.2Hz)，3.611(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.0Hz)，3.869(1H，d，J＝11.0Hz)，3.894(3H，s)，4.338(1H，dd，J＝5.4，6.7Hz)，4.45-4.63(2H，m)，6.247(1H，s)，6.63-6.72(2H，m)，6.94-7.38(5H，m)。
實施例14N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸 (1)0℃下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.42g)和三乙胺(0.55g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和D-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.47g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。待將反應溶液在室溫下攪拌20分鐘之後，加水(50ml)並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物通過矽膠色譜進行純化(洗脫劑，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.02(15H，m)，1.48-1.75(3H，m)，2.695(1H，dd，J＝6.2，14.5Hz)，2.899(1H，dd，J＝6.6，14.5Hz)，3.369(1H，d，J＝13.4Hz)，3.622(3H，s)，3.709(3H，s)，3.892(3H，s)，4.362(1H，t，J＝5.8Hz)，4.514(1H，d，J＝13.4Hz)，4.56-4.68(1H，m)，6.276(1H，s)，6.35-6.46(1H，m)，6.601(1H，d，J＝1.4Hz)，6.95-7.38(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例14-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸甲酯(1.1g)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(10ml)溶液中，並在60℃下攪拌20分鐘。向反應溶液中加水(20ml)，用1N鹽酸中和，並用乙醚萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-亮氨酸(0.95g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.02(15H，m)，1.45-1.75(3H，m)，2.713(1H，dd，J＝5.2，14.2Hz)，2.951(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.370(1H，d，J＝14.0Hz)，3.615(3H，s)，3.891(3H，s)，4.350(1H，dd，J＝5.2，7.3Hz)，4.42-4.62(2H，m)，6.257(1H，s)，6.608(1H，s)，6.64-6.77(1H，m)，6.93-7.38(5H，m)。
實施例15N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸 (1)在0℃下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.41g)和三乙胺(0.54g)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(0.46g)的N，N-二甲基甲醯胺(12ml)溶液中。待反應溶液在室溫下攪拌30分鐘之後，加水(30ml)並用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層依次用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，並通過加入乙醚濾出沉澱的結晶，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸甲酯，其為無色的針狀物(0.96g)。
熔點145-146℃1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.102(3H，s)，2.509(2H，t，J＝7.6Hz)，2.710(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.923(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，3.143(1H，d，J＝12.0Hz)，3.380(1H，d，J＝14.2Hz)，3.579(3H，s)，3.609(1H，d，J＝12.0Hz)，3.736(3H，s)，3.892(3H，s)，4.35-4.52(2H，m)，4.63-4.73(1H，m)，6.155(1H，s)，6.456(1H，d，J＝8.0Hz)，6.617(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(4ml)加到得自實施例15-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸甲酯(0.9g)的四氫呋喃(5ml)和甲醇(15ml)溶液中，並在60℃下攪拌40分鐘。向反應溶液中加水(30ml)，並用乙醚(30ml)萃取。向水層加入1N鹽酸，將溶液的pH調節至3或更小，並用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。由剩餘物得到的結晶經乙酸乙酯和己烷重結晶，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-L-蛋氨酸(0.76g)，其為無色的稜晶。
熔點129-130℃1H-NMR(CDCl3)δ0.644(3H，s)，1.047(3H，s)，1.85-2.35(5H，m)，2.45-2.65(2H，m)，2.729(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，2.915(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.169(1H，d，J＝12.2Hz)，3.397(1H，d，15.6Hz)，3.606(3H，s)，3.615(1H，d，J＝12.2Hz)，3.889(3H，s)，4.34-4.52(2H，m)，4.58-4.73(1H，m)，6.159(1H，s)，6.625(1H，d，J＝1.8Hz)，6.64-6.73(1H，m)，6.94-7.42(5H，m)。
實施例16N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸 (1)按實施例15那樣，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(2.0g)和D-蛋氨酸甲酯(1.0g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.9g)，其為無色的結晶。
熔點142-143℃1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.050(3H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.062(3H，s)，2.45-2.58(2H，m)，2.704(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，2.925(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，3.05-3.22(1H，m)，3.386(1H，d，J＝14.4Hz)，3.624(1H，d，J＝11.8Hz)，3.625(3H，s)，3.793(3H，s)，4.090(3H，s)，4.390(1H，t，J＝6.6Hz)，4.481(1H，d，J＝14.4Hz)，4.63-4.75(1H，m)，6.182(1H，s)，6.571(1H，d，J＝8.2Hz)，6.616(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96-7.42(5H，m)。
(2)按實施例15那樣，利用1N氫氧化鈉(6ml)對得自實施例16-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.7g)進行鹼水解，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸(1.5g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.647(3H，s)，1.030(3H，s)，1.85-2.28(2H，m)，2.051(3H，s)，2.526(2H，t，J＝7.8Hz)，2.706(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，2.952(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.191(1H，d，J＝11.8Hz)，3.396(1H，d，J＝14.6Hz)，3.613(3H，s)，3.621(1H，d，J＝11.8Hz)，3.892(3H，s)，4.22-4.75(3H，m)，6.168(1H，s)，6.614(1H，br)，6.85-7.43(5H，m)。
實施例17N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸 (1)按實施例15那樣，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.5g)和D-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(0.71g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.6g)，其為無色的結晶。
熔點103-104℃1H-NMR(CDCl3)δ0.946(9H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.049(3H，s)，2.42-2.58(2H，m)，2.709(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.908(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.367(1H，d，J＝14.0Hz)，3.631(3H，s)，2.739(3H，s)，3.894(3H，s)，4.377(1H，t，J＝6.4Hz)，4.512(1H，d，J＝14.0Hz)，4.63-4.75(1H，m)，6.290(1H，s)，6.58-6.68(2H，m)，6.95-7.38(5H，m)。
(2)利用1N氫氧化鈉(8ml)，對得自實施例17-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸甲酯(1.3g)進行鹼水解，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-D-蛋氨酸(0.92g)，其為無色的結晶。
熔點161-162℃1H-NMR(CDCl3)δ0.938(9H，s)，1.92-2.28(2H，m)，2.039(3H，s)，2.533(2H，t，J＝7.2Hz)，2.728(1H，dd，J＝5.4，14.5Hz)，2.973(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.372(1H，d，J＝13.8Hz)，3.627(3H，s)，3.895(3H，s)，4.379(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.490(1H，d，J＝13.8Hz)，4.62-4.75(1H，m)，6.274(1H，s)，6.622(1H，d，J＝1.4Hz)，6.88-7.42(5H，m)。
實施例18(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.39g，2.38mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.16mmol)和D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.41g，2.27mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.55g，5.41mmol)。
將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。用5％硫酸氫鉀，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水對其進行洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶純化，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸叔丁酯(1.3g，2.21mmol，100％)，其為無色的片狀物。
熔點127-128℃[α]D22-162.6°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13329(br，NH)，1732，1678(C＝O).
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(9H，s)，1.376(3H，d，J＝6.8Hz)，1.454(9H，s)，2.679(1H，dd，J＝6.6，14.4Hz)，2.848(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，3.353(1H，d，J＝14.0Hz)，3.626(3H，s)，3.890(3H，s)，4.36-4.54(3H，m)，6.287(1H，s)，6.437(1H，d，J＝7.8Hz)，6.594(1H，d，J＝1.4Hz)，6.95-7.31(5H，m)。
元素分析(C31H41N2O7Cl·0.5H2O)計算值C，62.25；H，7.08；N，4.68。實測值C，62.09；H，7.08；N，4.49。
(2)將得自實施例18-(1)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸酯(0.75g，1.27mmol)和三氟乙酸(2ml)混合，在室溫下攪拌10分鐘，並蒸出溶劑。剩餘物經重結晶純化，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.53g，0.994mmol，78％)，其為無色的針狀物。
熔點184-186℃[α]D22-198.5°(c＝0.12，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.939(9H，s)，1.445(3H，d，J＝7.2Hz)，2.710(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.939(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.370(1H，d，J＝13.8Hz)，3.625(3H，s)，3.896(3H，s)，4.371(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.493(1H，d，J＝13.8Hz)，4.559(1H，quintet，J＝7.2Hz)，6.277(1H，s)，6.617(1H，d，J＝1.6Hz)，6.703(1H，d，J＝7.2Hz)，6.97-7.34(5H，m)。
元素分析(C27H33N2O7Cl)計算值C，60.84；H，6.24；N，5.26。實測值C，60.94；H，6.60；N，4.99。
實施例19(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.19g，1.15mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，1.05mmol)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.18g，1.15mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.26g，2.62mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶4)，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸乙酯(0.62g，1.07mmol，100％)，其為無色的稜晶。
熔點139-132℃[α]D22-191.4°(c＝0.17，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1739，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，1.044(3H，s)，1.256(3H，t，J＝7.4Hz)，1.396(3H，d，J＝7.4Hz)，2.700(1H，dd，J＝5.6，14.8Hz)，2.903(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.141(1H，d，J＝11.6Hz)，3.374(1H，d，J＝14.6Hz)，3.608(3H，s)，3.610(1H，d，J＝11.6Hz)，3.888(3H，s)，4.183(2H，q，J＝7.4Hz)，4.38-4.55(3H，m)，6.159(1H，s)，6.270(1H，d，J＝6.6Hz)，6.610(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)。
元素分析(C29H37N2O8Cl·H2O)計算值C，58.53；H，6.61；N，4.71。實測值C，58.27；H，6.46；N，4.57。
(2)將得自實施例19-(1)的(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸乙酯(0.52g，0.901mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.44g，0.801mmol，89％)，其為無色的粉末。
熔點133-135℃[α]D22-188.5°(c＝0.23，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1732，1651(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.040(3H，s)，1.433(3H，t，J＝7.4Hz)，2.725(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.889(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.164(1H，d，J＝12.0Hz)，3.386(1H，d，J＝14.2Hz)，3.599(1H，d，J＝12.0Hz)，3.601(3H，s)，3.881(3H，s)，4.37-4.55(3H，m)，6.158(1H，s)，6.475(1H，d，J＝6.6Hz)，6.619(1H，d，J＝1.6Hz)，6.96-7.36(5H，m)。
實施例20(2S)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 將乙醯氯(0.12g，1.53mmol)加到得自實施例19-(2)的(2S)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.24g，0.437mmol)，吡啶(0.16g，1.97mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在60℃下攪拌3小時，然後向該混合物中加水(4ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(2S)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(60mg，0.102mmol，23％)，其為無色的無定形粉末。
D22-170.7°(c＝0.13，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.892，0.932，0.987(total 3H，each s)，1.26-1.36(3H，m)，1.969，2.005(each1/2×3H，s)，2.55-2.75(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.460(1H，d，J＝13.8Hz)，3.575，3.586(total 3H，each s)，3.68-3.89(2H，m)，3.874(3H，s)，4.33-4.49(3H，m)，6.227(1H，s)，6.610(1H，s)，6.97-7.31(5H，m)。
元素分析(C29H35N2O9Cl·H2O)計算值C，57.19；H，6.12；N，4.60。實測值C，57.17；H，5.98；N，4.53。
實施例21(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.19g，1.15mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，1.05mmol)和D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.16g，1.15mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.26g，2.62mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸甲酯(0.61g，1.08mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-173.9°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1743，1660(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.643(3H，s)，1.048(3H，s)，1.409(3H，t，J＝7.4Hz)，2.679(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，2.894(1H，dd，J＝6.8，14.8Hz)，3.145(1H，d，J＝10.8Hz)，3.383(1H，d，J＝14.6Hz)，3.57-3.66(1H，br)，3.619(3H，s)，3.738(3H，s)，3.890(3H，s)，4.381(1H，dd，J＝6.6，6.8Hz)，4.482(1H，d，J＝14.6Hz)，4.564(1H，t，J＝7.4Hz)，6.174(1H，s)，6.428(1H，d，J＝7.8Hz)，6.608(1H，s)，6.96-7.35(5H，m)。
元素分析(C28H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，58.79；H，6.34；N，4.90。實測值C，58.67；H，6.40；N，4.74。
(2)將得自實施例21-(1)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸甲酯(0.51g，0.906mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷重結晶(1∶1)純化，得到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.37g，0.674mmol，74％)，其為無色的粉末。
熔點130-132℃[α]D22-173.9°(c＝0.36，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1732，1658(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.650(3H，s)，1.035(3H，s)，1436(3H，t，J＝7.4Hz)，2.690(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.926(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.177(1H，d，J＝12.2Hz)，3.393(1H，d，J＝14.2Hz)，3.608(1H，d，J＝12.2Hz)，3.610(3H，s)，3.888(3H，s)，4.33-4.58(3H，m)，6.163(1H，s)，6.608(1H，s)，6.661(1H，d，J＝7.0Hz)，6.96-7.35(5H，m)。
實施例22(2R)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸 將乙醯氯(0.10g，1.28mmol)加到得自實施例21-(2)的(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(0.20g，0.364mmol)，吡啶(0.13g，1.64mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。待於60℃下攪拌3小時之後，向該混合物中加水(4ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，並用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。整個有機層用1N鹽酸(1ml)和飽和的鹽水洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到(2R)-2-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基丙酸(60mg，0.102mmol，28％)，其為無色的無定形粉末。
D22-142.5°(c＝0.11，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1730，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.892，0.934，0.989(total 3H，each s)，1.25-1.35(3H，m)，1.971，2.005(each 1/2×3H，s)，2.55-2.75(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.458(1H，d，J＝12.4Hz)，3.577，3.586(total 3H，each s)，3.68-3.81(2H，m)，3.870(3H，s)，4.35-4.57(3H，m)，6.227(1H，s)，6.612(1H，s)，6.94-7.31(5H，m)。
元素分析(C29H35N2O9Cl·H2O)計算值C，57.19；H，6.12；N，4.60。實測值C，57.41；H，5.73；N，4.73。
實施例23反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸 (1)室溫下，將氰基膦酸二乙酯(0.37g，2.30mmol)加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，2.09mmol)和凝血酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.19mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，然後加入三乙胺(0.46g，4.60mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用水，5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸甲酯(1.2g，1.98mmol，95％)，其為無色的無定形粉末。
D22-186.0°(c＝0.24，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13500-3200(br，OH)，1732，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.639(3H，s)，0.85-0.99(2H，m)，1.048(3H，s)，1.27-1.50(3H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.17-2.29(1H，m)，2.641(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，2.837(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.05-3.20(3H，m)，3.378(1H，d，J＝14.6Hz)，3.606(1H，d，J＝11.4Hz)，3.608(3H，s)，3.670(3H，s)，3.894(3H，s)，4.37-4.48(2H，m)，5.912(1H，br)，6.156(1H，s)，6.614(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.40(5H，m)。
元素分析(C33H43N2O8Cl)計算值C，62.80；H，6.87；N，4.44。實測值C，62.82；H，7.06；N，4.20。
(2)將得自實施例23-(1)的反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸甲酯(1.0g，1.58mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml，2次)萃取，並用飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.50g，0.810mmol，51％)，其為無色的無定形粉末。
D22-194.3°(c＝0.26，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1712，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.641(3H，s)，0.88-1.00(2H，m)，1.048(3H，s)，1.26-1.53(3H，m)，1.78-1.85(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.19-2.31(1H，m)，2.648(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.841(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.06-3.18(3H，m)，3.379(1H，d，J＝14.2Hz)，3.604(1H，d，J＝11.4Hz)，3.606(3H，s)，3.892(3H，s)，4.37-4.48(2H，m)，5.958(1H，br)，6.154(1H，s)，6.616(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99-7.40(5H，m)。
元素分析(C32H41N2O8Cl)計算值C，62.28；H，6.70；N，4.54。實測值C，62.07；H，6.81；N，4.61。
實施例24反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸 室溫下，將乙醯氯(0.13g，1.70mmol)加到得自實施例23-(2)的反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.3g，0.486mmol)，吡啶(0.17g，2.19mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在室溫下攪拌1.5小時之後，向該混合物中加水(5ml)。將該混合物攪拌過夜，有機層用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基甲基-1-環己烷羧酸(0.28g，0.425mmol，87％)，其為無色的無定形粉末。
D22-177.9°(c＝0.32，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH)，1732，1678(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.08(2H，m)，0.945(3H，s)，1.013(3H，s)，1.26-1.52(3H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.029(3H，s)，2.18-2.30(1H，m)，2.643(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.831(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.05-3.15(2H，m)，3.531(1H，d，J＝14.0Hz)，3.608(3H，s)，3.714(1H，d，J＝11.4Hz)，3.861(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.376(1H，dd，J＝5.4，7.2Hz)，4.533(1H，d，J＝14.0Hz)，6.061(1H，br)，6.253(1H，s)，6.639(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.37(5H，m)。
元素分析(C34H43N2O9Cl)計算值C，61.95；H，6.58；N，4.25。實測值C，62.05；H，6.70；N，4.11。
實施例25N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-(S)-環己基丙氨酸 (1)根據實施例15中所述的方法，對(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.0g)和(S)-環己基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.51g)進行反應處理，得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基-(S)-環己基丙氨酸甲酯(1.3g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.640(3H，s)，1.046(3H，s)，0.75-1.85(13H，m)，2.698(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.85-2.97(1H，m)，3.05-3.45(2H，m)，3.610(3H，s)，3.707(3H，s)，3.894(3H，s)，4.15-4.68(3H，m)，6.08-6.25(1H，m)，6.157(1H，s)，6.622(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.42(5H，m)。
(2)將1N氫氧化鈉(5ml)加到得自實施例25-(1)的N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基-(S)-環己基丙氨酸甲酯(1.3g)的四氫呋喃(6ml)和甲醇(15ml)溶液中，並在60℃下攪拌30分鐘。將該反應溶液通過加水(50ml)進行稀釋，用1N鹽酸中和，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。從剩餘物中得到N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]-(S)-環己基丙氨酸(1.1g)，其為無色的無定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.649(3H，s)，0.75-1.83(13H，m)，1.043(3H，s)，2.717(1H，dd，J＝5.8，14.5 Hz)，2.904(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.162(1H，d，J＝12.2Hz)，3.383(1H，d，J＝14.4Hz)，3.601(3H，s)，3.608(1H，d，J＝12.2Hz)，4.072(3H，s)，4.35-4.63(3H，m)，6.153(1H，s)，6.27-6.36(1H，m)，6.623(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.42(5H，m)。
實施例262-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸 (1)方法A室溫下，將1.23g(32.5mmol)硼氫化鈉加到1.287g(6.494mmol)3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯的甲醇(50ml)溶液中，並在室溫下攪拌1小時。將反應溶液倒入水中，並用乙醚萃取3次。將收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1，然後1/1)，得到2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。
方法B在冰冷卻下，將1M的硼烷-四氫呋喃溶液(400ml，0.4mol)滴加到3-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸甲酯(78.6g，0.4mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，並在70℃下攪拌2小時。向反應溶液中加水(10ml)，以中止反應，並減壓蒸出溶劑。向剩餘物中加水(100ml)，並將該混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。萃取液用1N鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸出溶劑。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(10∶1，然後1∶1)]，得到2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。其為無色液體，產量53.3g，產率79％。
IRνmax(純的)cm-13417，2953，2889，1718，1601，1520，1444，1313，1201，1159，1134，1088，1049，995，744。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(1H，brs)，3.27(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.1Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，d，J＝2.2Hz)。
(2)方法C在冰冷卻下，將40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(100g，230mmol)溶液滴加到得自實施例26-(1)的2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(39.08g，229.7mmol)，三苯基膦，鄰苯二甲醯亞胺(33.8g，230mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯。其無需進一步純化，即用於下一步驟中。
將上面得到的2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯與一水合肼(11.1ml，230mmol)的乙醇(500ml)溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑，向剩餘物中加入乙酸乙酯並攪拌，濾出沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。收集濾液並濃縮，將濃縮物溶解於甲醇(200ml)，並用濃鹽酸(25ml)處理。將其濃縮，加入乙酸乙酯，並收集所產生的沉澱物，得到2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。其為淡棕色粉末，數量22.38g，產率57％。
方法D將甲磺醯氯(4.88ml，63mmol)加到得自實施例26-(1)的2-(2-羥基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(10.2g，60mmol)和三乙胺(11.7ml，84mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，並攪拌10分鐘。濾出不溶物，並蒸出溶劑。將剩餘物與鄰苯二甲醯亞胺鉀(14.45g，78mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(200ml)的混合溶液在110℃下攪拌15小時。反應溶液用水(1000ml)稀釋，並用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸餾。向剩餘物中加入己烷-乙酸乙酯，並濾出結晶。重新將結晶溶解於乙酸乙酯，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸餾。向剩餘物中加入己烷-乙醚，並濾出結晶，得到2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(10g，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，6.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.65-7.78(2H，m)，7.78-7.90(2H，m)。
將上面得到的2-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(50g，0.167mmol)和一水合肼(16.2ml，0.334mmol)的乙醇(700ml)溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸出溶劑，加入乙酸乙酯(600ml)，濾除不溶物，並用乙酸乙酯(400ml×3)進一步洗滌該不溶物。合併乙酸乙酯溶液之後，在減壓下將其蒸出，並將剩餘物溶解於甲醇(20ml)。在冰冷卻下，加入濃鹽酸(13.9ml)製得鹽酸鹽，加入乙酸乙酯-乙醚，並濾出沉澱的結晶，得到2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(16.4g，48％)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.23-3.44(4H，m)，3.84(3H，s)，6.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)。
(3)在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(4.10ml，27.0mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(11.7g，24.6mmol)，得自實施例26-(2)的2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.05g，24.6mmol)，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.04ml，27.0mmol)和三乙胺(5.13ml，36.8mmol)的四氫呋喃(80ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，並在室溫下攪拌1小時。收集所產生的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯。其為白色粉末，數量13.67g，產率88％。
熔點81-83℃[α]D22-175.6°(c＝0.994，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝5.5Hz，14.3Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.07-3.23(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.2Hz)，3.51-3.63(3H，m)，3.60(3H，s)，3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，4.18-4.25(1H，m)，4.35-4.45(2H，m)，6.13(1H，s)，6.38(1H，brt，J＝5.5Hz)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝3.2，6.6Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.27(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34-7.39(2H，m)；IRνmax(KBr)cm-13439，3318，2942，1717，1663，1481，1281，1067。
元素分析(C32H37ClN2O9·1.0DMF)計算值C，59.87；H，6.32；N，5.98。實測值C，59.77；H，6.33；N，5.76。
(4)方法E將1N氫氧化鈉水溶液(40ml)加到得自實施例26-(3)的2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(12.85g，20.43mmol)的甲醇(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(45ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸。
白色粉末，數量11.31g，產率90％方法F室溫下，將亞硫醯氯(11.7g，98.7mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(17g，32.9mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.3ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(100ml)，並將該混合物加入得自實施例26-(2)的2-(2-氨基乙基)呋喃-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(8.2g，42.8mmol)，三乙胺(10.8g，107mmol)和四氫呋喃(100ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(2∶1)]，得到2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(22.1g，32.9mmol，100％)，其為無色的無定形粉末。
D22-174.4°(c＝0.27，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13319(NH)，1722，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.934(3H，s)，1.024(3H，s)，1.007(3H，s)，2.024(3H，s)，2.589(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.803(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.194(2H，t，J＝6.6Hz)，3.513(1H，d，J＝14.0Hz)，3.550(2H，t，J＝6.6Hz)，3.597(3H，s)，3.711(1H，d，J＝11.0Hz)，3.823(3H，s)，3.855(1H，d，J＝11.0Hz)，3.887(3H，s)，4.369(1H，dd，J＝5.8，7.4Hz)，4.513(1H，d，J＝14.0Hz)，6.237(1H，s)，3.27-6.37(1H，br)，6.615(1H，d，J＝2.0Hz)，6.636(1H，t，J＝1.8Hz)，6.95-7.36(6H，m)。
元素分析(C34H39N2O10Cl)計算值C，60.85；H，5.86；N，4.17。實測值C，60.49；H，5.79；N，3.88。
將上面得到的2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸甲酯(22.1g，32.9mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(70ml)和乙醇(140ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(100ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(200ml)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過乙醇-水(1∶1)重結晶，得到2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸(10.4g，16.9mmol)，其為無色的粉末。
熔點126-129℃[α]D22-190.2°(c＝0.990，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝5.3，14.5Hz)，2.85(1H，dd，J＝7.9，14.1Hz)，3.13-3.24(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.46-3.63(3H，m)，3.58(3H，s)，3.88(3H，s)，4.34-4.45(2H，m)，6.12(1H，s)，6.51(1H，t，J＝5.1Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝3.8，6.2Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.23-7.33(3H，m)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1659，1481，1283，1063。
元素分析(C31H35ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.66；H，5.81；N，4.49。實測值C，59.65；H，5.87；N，4.32。
實施例272-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸 將乙醯氯(0.31ml，4.34mmol)滴加到得自實施例26-(4)的2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸(0.762g，1.239mmol)和吡啶(0.45ml，5.57mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，並按其現狀攪拌2小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯)，得到2-[2-[[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸。其為無色的泡沫狀物，數量0.438g，產率54％。
D22-179.9°(c＝0.993，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，2.03(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.5，14.5Hz)，3.13-3.30(2H，m)，3.47-3.85(5H，m)，3.60(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(1H，t，J＝6.6Hz)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，6.23(1H，s)，6.46(1H，brt，J＝5.5Hz)，6.61(1H，s)，6.67(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(1H，t，J＝4.9Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.27-7.37(3H，m)。
IRνmax(純的)cm-13348，2941，1724，1676，1479，1282，1246，733。
元素分析(C33H37ClN2O10·0.5H2O)計算值C，59.50；H，5.75；N，4.21。實測值C，59.86；H，5.89；N，4.16。
實施例285-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸 (1)室溫下，將乙基氯甲醯乙酸鉀(91.32g，0.4841mol)[通過如下方法得到在冰冷卻下，逐漸地將叔丁醇鉀(112g，1mol)加到氯甲酸乙酯(123g，1mol)和甲酸乙酯(74g，1mol)的異丙醚(500ml)溶液中，在室溫下攪拌過夜，收集所生成的沉澱物，用異丙醚洗滌，並乾燥(數量150g)]加到3-氧代戊二酸二甲酯(84.30g，0.4841mol)的吡啶(300ml)溶液中，並在90℃下攪拌1天。濃縮反應溶液，將其倒入水中，並用乙酸乙酯萃取3次。將收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1)，得到5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯。其為黃色液體，數量88.61g，產率68％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，4.14(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43(1H，s)。IRνmax(純的)cm-1724，1275，1242，1174，1076。
(2)在-78℃下，將1.0M的硼烷四氫呋喃(328ml，0.328mol)溶液滴加到得自實施例28-(1)的5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-乙酸甲酯(88.61g，0.3279mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，並在室溫下攪拌8小時。蒸出反應溶液中的溶劑，向其中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並蒸出溶劑。所得剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1-2/1-1/1)，得到5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙基酯。其為黃色液體，數量36.98g，產率47％(回收的原料24.98g，回收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(1H，brt，J＝5.3Hz)，3.34(2H，t，J＝6.2Hz)，3.86(3H，s)，3.99(2H，brq，J＝5.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40(1H，s)。
IRνmax(純的)cm-13440，1720，1263，1236，1174，1076。
(3)在冰冷卻下，將甲磺醯氯(21.0g，0.183mol)滴加到得自實施例28-(2)的5-(2-羥基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯(36.98g，0.1527mol)和三乙胺(31.9ml，0.229mol)的乙醚(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出所生成的沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸出所收集濾液中的溶劑。將所得剩餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(300ml)，向其中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(33.9g，0.183mol)，並在室溫下攪拌過夜。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。通過過濾收集所生成的沉澱，並用水洗滌之，得到N-[2-(5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺。
白色粉末，數量44.6g，產率79％熔點122-123℃1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，s)，7.69-7.76(2H，m)，7.79-7.85(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-11735，1716，1452，1398，1367，1247，1176，1081。
(4)將得自實施例28-(3)的N-[2-(5-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基呋喃-2-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺(0.86g，2.31mmol)和一水合肼(0.11ml，2.31mol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到粗產物5-(2-氨基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯。在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(0.38ml，2.52mmol)滴加到(2R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.004g，2.101mmol)，上面得到的5-(2-氨基乙基)-4-甲氧基羰基呋喃-2-羧酸乙酯粗產物和三乙胺(0.44ml，3.15mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將水倒入反應溶液中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/3)，得到5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸2-乙基和4-甲基酯。
無色的泡沫狀物，數量0.832g，產率57％[α]D22-153°(c＝1.002，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3H，s)，1.04(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.77(1H，brs)，2.59(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝8.1，14.7Hz)，3.13(1H，d，J＝11.6Hz)，3.23-3.38(3H，m)，3.52-3.65(3H，m)，3.60(3H，s)，3.87(3H，s)，3.89(3H，s)，4.29-4.41(4H，m)，6.13(1H，s)，6.37(1H，brt，J＝5.1Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.8，7.2Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.34-7.41(3H，m)。
IRνmax(純的)cm-13375，2954，1718，1655，1479，1279，1234，1171，1070，731。
(5)將1N氫氧化鈉水溶液(4ml)加到得自實施例28-(4)的5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸2-乙基和4-甲基酯(0.616g，0.879mmol)的甲醇(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(6ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到5-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]乙基]呋喃-2，4-二羧酸。
白色粉末，數量0.417g，產率72％熔點155-157℃[α]D22-171.3°(c＝1.006，甲醇)1H-NMR(CD3OD)δ0.83(3H，s)，0.93(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝6.9，14.9Hz)，2.74(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝11.4Hz)，3.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(1H，d，J＝11.4Hz)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.57(3H，s)，3.65(1H，d，J＝14.4Hz)，3.88(3H，s)，4.35(1H，t，J＝6.7Hz)，4.40(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，s)，6.5 1(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07-7.25(3H，m)，7.35(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1715，1655，1481，1283，1173，1065，768。
元素分析(C32H35ClN2O11·0.5H2O)計算值C，57.53；H，5.43；N，4.19。實測值C，57.70；H，5.52；N，4.07。
實施例295-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸 (1)在65℃下，將5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(5.240g，27.78mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.40g，29.2mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30ml)中攪拌0.5小時。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。通過過濾收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到N-[[5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺。
淡棕色粉末，數量7.766g，產率93％熔點108-109℃1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.93(2H，s)，6.41(1H，d，J＝3.8Hz)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-1715，1406，1393，1296，1148，947，735。
元素分析(C16H13NO5)計算值C，64.21；H，4.38；N，4.68。實測值C，64.05；H，4.33；N，4.93。
(2)將得自實施例29-(1)的N-[[5-(乙氧基羰基)呋喃-2-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺(0.70g，2.34mmol)和一水合肼(0.11ml，2.34mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得的溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到5-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。在室溫下，一邊攪拌一邊將氰基膦酸二乙酯(0.39ml，2.55mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1,015g，2.124mmol)，上面得到的5-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯粗品和三乙胺(0.44ml，3.19mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並減壓蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，然後1/3)，得到5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4-1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸乙酯。
白色粉末，數量1.238g，產率93％用乙酸乙酯-乙醚重結晶，得到白色的結晶。
熔點162-164℃[α]D22-218.1°(c＝1.006，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.5，14.5Hz)，3.14(1H，d，J＝12.0Hz)，3.38(1H，d，J＝14.2Hz)，3.60(1H，d，J＝11.8Hz)，3.60(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.42-4.50(4H，m)，6.15(1H，s)，6.35(1H，d，J＝3.2Hz)，6.37(1H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2，7.4Hz)，7.08-7.21(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-13322，2978-2878，1725，1676，1645，1483，1294，1138，1067，766。
元素分析(C32H37ClN2O9)計算值C，61.09；H，5.93；N，4.45。實測值C，61.07；H，5.87；N，4.38。
(3)將1N氫氧化鈉水溶液(2ml)加到得自實施例29-(2)的5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4-1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸乙酯(0.754g，1.199mmol)的甲醇(10ml)-四氫呋喃(10ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並在攪拌下將1N鹽酸(3ml)滴加到所得的水溶液中。收集所生成的沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到5-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸。
白色粉末，數量0.471g，產率65％熔點128-131℃[α]D22-219.3°(c＝0.990，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ0.64(3H，s)，1.04(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.92(1H，dd，J＝8.1，14.7Hz)，3.18(1H，d，J＝12.6Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，3.60(3H，s)，3.60(1H，d，J＝12.4Hz)，3.89(3H，s)，4.39-4.49(4H，m)，6.13(1H，s)，6.38(1H，d，J＝3.4Hz)，6.61(1H，s)，6.64(1H，t，J＝5.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.34(2H，s)。
IRνmax(KBr)cm-13310，2940，2650-2500，1717，1655，1526，1481，1283，1065，768。
元素分析(C30H33ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.06；H，5.62；N，4.59。實測值C，59.29；H，5.32；N，4.59。
實施例303-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸 (1)在-78℃和氮氣流下，將1.6M的正丁基鋰己烷溶液(100ml，160mmol)滴加到呋喃-3-甲醇(7.840g，79.92mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，並在冰冷卻下攪拌1小時。將其冷卻至-78℃，加入10g碎乾冰，並一邊攪拌反應溶液一邊將溫度從-78℃逐步升高至室溫。蒸出反應溶液中的溶劑，向所得剩餘物中加入約10％的氯化氫甲醇溶液(200ml)，並加熱回流攪拌過夜。在減壓下蒸出反應溶液中的溶劑，所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1，然後1/1)，得到3-(羥基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯。
棕色液體，數量10.14g，產率81％1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.79(2H，s)，6.55(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝1.6Hz)。
IRνmax(純的)cm-13411，1713，1443，1308，1200，1014。
(2)在冰冷卻下，將甲磺醯氯(5.53ml，71.4mmol)滴加到得自實施例30-(1)的3-(羥基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯(10.14g，64.94mmol)和三乙胺(13.6ml，97.4mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出所生成的沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸出所收集的濾液中的溶劑。將所得剩餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺(80ml)，加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(33.9g，0.183mol)，並在60℃下攪拌4小時。將水倒入反應溶液中，並在室溫下攪拌0.5小時。濾出並收集所生成的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到N-[[2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺。
淡棕色粉末，數量13.18g，產率71％熔點140-143℃1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，5.15(2H，s)，6.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70-7.81(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)。
IRνmax(KBr)cm-11726，1709，1412，1394，1348，1316，1296，1082，947，814，731，714。
(3)將得自實施例30-(2)的N-[[2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基]甲基]鄰苯二甲醯亞胺(0.77g，2.68mmol)和一水合肼(0.13ml，2.68mmol)的乙醇(20ml)溶液加熱回流1小時。蒸出反應溶液中的溶劑，所得的溼粉末用乙酸乙酯洗滌，並濃縮所收集的濾液，得到3-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯。
在室溫和攪拌下，將氰基膦酸二乙酯(0.44ml，2.93mmol)滴加到(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1.166g，2.440mmol)，上面得到的3-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯粗品和三乙胺(0.51ml，3.66mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入水中，並用乙酸乙酯萃取2次。所收集的有機層用無水硫酸鎂乾燥，並蒸出溶劑。所得粗產物通過矽膠柱色譜進行純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，然後1/3)得到3-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸甲酯粗品。
將1N氫氧化鈉水溶液(2ml)加到上面得到的化合物的甲醇(20ml)溶液中，並在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液，用水稀釋，並將1N鹽酸(3ml)在攪拌下滴加到所得的水溶液中。收集所得的沉澱物，用水洗滌，並乾燥，得到3-[[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基]甲基]呋喃-2-羧酸。
白色粉末，數量0.531g，產率36％熔點125-128℃[α]D22-208.7°(c＝1.004，甲醇)
1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.04(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.19(1H，d，J＝12.2Hz)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.58(3H，s)，3.66(1H，d，J＝12.2Hz)，3.88(3H，s)，4.35-4.45(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.2Hz)，6.10(1H，s)，6.55(1H，d，J＝1.8Hz)，6.59(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92-6.99(2H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)cm-13300-2500，1655，1481，1283，1067。
元素分析(C30H33ClN2O9·0.5H2O)計算值C，59.06；H，5.62；N，4.59。實測值C，58.77；H，5.54；N，4.43。
實施例314-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸 (1)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將該混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)。將該溶液加到4-氨基苯乙酸甲酯鹽酸鹽(0.46g，2.30mmol)，三乙胺(0.48g，4.80mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物中加水，並用乙酸乙酯(50ml)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[乙酸乙酯-己烷(1∶1)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(1.21g，1.81mmol，94％)，其為無色的無定形粉末。
D22-130.8°(c＝0.38，甲醇)IRνmax(KBr)cm-11738，1680(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.018(3H，s)，2.024(3H，s)，2.811(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，2.997(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.53 1(1H，d，J＝14.2Hz)，3.588(2H，s)，3.616(3H，s)，3.683(3H，s)，3.624(1H，d，J＝11.8Hz)，3.873(1H，dd，J＝11.8Hz)，3.892(3H，s)，4.401(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.553(1H，d，J＝14.2Hz)，6.292(1H，s)，6.639(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.48(9H，m)，7.880(1H，br)。
元素分析(C35H39N2O9Cl)計算值C，63.01；H，5.89；N，4.20。實測值C，62.66；H，6.04；N，4.25。
(2)將得自實施例31-(1)的4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸甲酯(1.0g，1.50mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌1小時。將該混合物用水(50ml)稀釋，並用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。萃取液用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(0.74g，1,21mmol，81％)，其為無色的針狀物。
熔點142-144℃[α]D22-132.8°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH)，1714，1653(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.645(3H，s)，1.040(3H，s)，2.820(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，3.016(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.171(1H，d，J＝11.8Hz)，3.370(1H，d，J＝14.0Hz)，3.607(5H，s)，3.614(1H，d，J＝11.8Hz)，3.889(3H，s)，4.40-4.49(2H，m)，6.176(1H，s)，6.615(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.47(9H，m)，7.931(1H，br)。
元素分析(C32H35N2O8Cl·0.5H2O)計算值C，61.98；H，5.85；N，4.52。實測值C，62.00；H，6.25；N，4.13。
實施例324-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸 將乙醯氯(90mg，1.15mmol)加到得自實施例31-(2)的4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(0.2g，0.327mmol)，吡啶(0.12g，1.47mmol)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中。在室溫下攪拌1.5小時之後，向該混合物中加水(5ml)，並進一步攪拌過夜。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]，得到4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯乙酸(73mg，0.112mmol，34％)，其為無色的無定形粉末。
D22-136.4°(c＝0.14，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.941(3H，s)，1.002(3H，s)，2.002(3H，s)，2.813(1H，dd，J＝4.0，14.0Hz)，3.040(1H，dd，J＝7.8，14.0Hz)，3.524(1H，d，J＝13.8Hz)，3.560(2H，s)，3.610(3H，s)，3.729(1H，d，J＝10.6Hz)，3.857(1H，d，J＝10.6Hz)，3.888(3H，s)，4.430(1H，dd，J＝4.0，7.8Hz)，4.530(1H，d，J＝13.8Hz)，6.286(1H，s)，6.645(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.43(9H，m)，8.222(1H，br)。
元素分析(C34H37N2O9Cl·H2O)計算值C，60.85；H，5.86；N，4.17。實測值C，61.14；H，5.81；N，4.35。
實施例333-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)室溫下，將羰基二咪唑(12.9g，79.9mmol)加到4-乙醯基氨基苯甲酸(13g，72.6mmol)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中。在室溫下攪拌6小時之後，向該混合物中加入丙二酸單乙酯的鎂鹽(12.5g，43.6mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液洗滌2次，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(14.77g，59.3mmol，82％)，其為無色的片狀物。
熔點93-94℃IRνmax(KBr)cm-13483(NH)，1743，1714，1674(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.260(9/10×3H，t，J＝7.4Hz)，1.333(1/10×3H，t，J＝7.4Hz)，2.214(3H，s)，3.962(9/10×2H，s)，4.127(1/10×2H，q，J＝7.4Hz)，4.214(9/10，×2H，q，J＝7.4Hz)，5.617(1/10×1H，s)，7.632(2H，d，J＝8.8Hz)，7.740(1/10×2H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.84(1H，br)，7.905(9/10×2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C13H15NO4·0.3H2O)計算值C，61.31；H，6.17；N，5.50。實測值C，61.49；H，6.10；N，5.55。
(2)在0℃下，將硼氫化鈉(2.9g，77.1mmol)加到得自實施例33-(1)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(14.7g，59.3mmol)的甲醇(150ml)溶液中。在0℃下攪拌10分鐘之後，用5％的KHSO4停止反應，並蒸出溶劑。剩餘物用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1，100ml)萃取3次，並用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並通過矽膠柱色譜[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(2.1)]和乙酸乙酯-己烷(1∶1)的重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(11.2g，44.4mmol，75％)，其為無色的稜晶。
熔點102-103℃
IRνmax(KBr)cm-13600-3200(br，OH，NH)，1722，1668(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.266(3H，t，J＝7.2Hz)，2.162(3H，s)，2.62-2.80(2H，m)，4.181(2H，q，J＝7.2Hz)，5.093(1H，dd，J＝5.2，7.8Hz)，7.312(2H，d，J＝8.4Hz)，7.393(1H，br)，7.466(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C13H17NO4)計算值C，62.14；H，6.82；N，5.57。實測值C，62.20；H，6.77；N，5.66。
(3)將得自實施例33-(2)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-3-羥基丙酸乙酯(11.2g，44.6mmol)，三乙胺(5.4g，53.6mmol)，甲磺醯氯(5.6g，49.1mmol)和乙酸乙酯(100ml)的混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該溶液中加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(7.5g，49.1mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並用5％硫酸氫鉀水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥之後，將混合物減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]並經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)-2-丙烯酸乙酯(8.0g，34.3mmol，77％)，其為無色的稜晶。
熔點126-127℃IRνmax(KBr)cm-13308(NH)，1793，1674(C＝O)，1633(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.335(3H，t，J＝7.0Hz)，2.196(3H，s)，4.261(2H，q，J＝7.0Hz)，6.362(1H，d，J＝16.2Hz)，7.474(2H，d，J＝8.4Hz)，7.556(2H，d，J＝8.4Hz)，7.631(1H，d，J＝16.2Hz)。
元素分析(C13H15NO3)計算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。實測值C，66.97；H，6.36；N，6.16。
(4)將10％的鈀碳(0.7g)加到得自實施例33-(3)的3-(4-乙醯基氨基苯基)-2-丙烯酸乙酯(7.8g，33.4mmol)的乙醇(100ml)溶液中。在室溫下進行常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶10)重結晶，得到3-(4-乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(8.3g，35.3mmol，100％)，其為無色的稜晶。
熔點52-53℃IRνmax(KBr)cm-13308(NH)，1732，1666(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.233(3H，t，J＝7.4Hz)，2.156(3H，s)，2.588(2H，t，J＝7.4Hz)，2.910(2H，t，J＝7.4Hz)，4.121(2H，q，J＝7.4Hz)，7.146(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.46(1H，br)，7.408(2H，d，J＝8.4Hz)。
元素分析(C13H17NO3)計算值C，66.36；H，7.28；N，5.95。實測值C，66.28；H，7.31；N，5.99。
(5)將得自實施例33-(4)的3-(4-乙醯基氨基苯基)丙酸乙酯(8.0g，34.0mmol)，濃鹽酸(30ml)和乙醇(30ml)的混合物加熱回流2小時。濃縮反應溶液，剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4.0g，17.4mmol，51％)，其為無色的稜晶。
熔點143-153℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1726(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ0.823(3H，t，J＝7.2Hz)，2.389(2H，t，J＝7.2Hz)，2.653(2H，t，J＝7.2Hz)，3.753(2H，q，J＝7.2Hz)，6.988(2H，d，J＝8.8Hz)，7.069(2H，d，J＝8.8Hz)。
元素分析(C11H16NO2Cl)計算值C，57.52；H，7.02；N，6.10。實測值C，57.43；H，6.75；N，6.19。
(6)室溫下，將亞硫醯氯(0.34g，2.81mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2.2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(0.5g，0.962mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.02ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(3ml)，並將其加到得自實施例33-(5)的3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.24g，1.06mmol)，三乙胺(0.24g，2.41mmol)和四氫呋喃(3ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑乙酸乙酯-己烷(3∶4)]，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.51g，0.734mmol，76％)，其為無色的無定形粉末。
D22-128.5°(c＝0.20，甲醇)IRνrmax(KBr)cm-13327(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.954(3H，s)，1.018(3H，s)，1.238(3H，t，J＝7.2Hz)，2.022(3H，s)，2.584(2H，t，J＝7.2Hz)，2.807(1H，dd，J＝5.2，13.8Hz)，2.912(2H，t，J＝7.2Hz)，2.988(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.530(1H，d，J＝13.8Hz)，3.616(3H，s)，3.727(1H，d，J＝11.4Hz)，3.872(1H，d，J＝11.4Hz)，3.892(3H，s)，4.123(2H，q，J＝7.2Hz)，4.405(1H，dd，J＝5.2，7.2Hz)，4.555(1H，d，J＝13.8Hz)，6.295(1H，s)，6.645(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97-7.43(9H，m)，7.823(1H，s)。
元素分析(C37H43N2O9Cl·0.3H2O)計算值C，63.43；H，6.27；N，4.00。實測值C，63.39；H，6.09；N，3.95。
(7)將得自實施例33-(6)的3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(0.4g，0.575mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙醇(5ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。將其用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯)並經乙酸乙酯-己烷(1∶2)重結晶，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(0.16g，0.256mmol，45％)，其為無色的稜晶。
熔點144-146℃[α]D22-124.5°(c＝0.16，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13600-2400(br，COOH，OH，NH)，1724，1689，1655(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.647(3H，s)，1.039(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.4Hz)，2.824(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.918(2H，t，J＝7.4Hz)，3.009(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.167(1H，d，J＝11.6Hz)，3.369(1H，d，J＝13.8Hz)，3.607(3H，s)，3.614(1H，d，J＝11.6Hz)，3.890(3H，s)，4.40-4.49(2H，m)，6.184(1H，s)，6.612(1H，s)，6.96-7.44(9H，m)，7.907(1H，s)。
元素分析(C33H37N2O8Cl·1.5H2O)計算值C，60.78；H，6.18；N，4.30。實測值C，60.65；H，6.02；N，4.18。
實施例343-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 將乙醯氯(2.0g，25.2mmol)加到得自實施例33-(7)的3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(4.5g，7.20mmol)，吡啶(2.6g，32.4mmol)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。在室溫下攪拌3小時之後，向該混合物中加水(40ml)，並進一步攪拌過夜。分出有機層，並用1N鹽酸和飽和的鹽水洗滌。將其用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-丙酮-乙酸乙酯(3∶1.5∶0.1)]，得到3-[4-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(3.2g，4.68mmol，65％)，其為無色的無定形粉末。
D22-124.7°(c＝0.25，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13323(br，NH)，3600-2400(br，COOH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.936(3H，s)，0.991(3H，s)，1.998(3H，s)，2.643(2H，t，J＝7.0Hz)，2.813(1H，dd，J＝5.4，14.0Hz)，2.914(2H，t，J＝7.0Hz)，3.034(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.510(1H，d，J＝13.8Hz)，3.608(3H，s)，3.709(1H，d，J＝10.8Hz)，3.844(1H，d，J＝10.8Hz)，3.887(3H，s)，4.438(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.522(1H，d，J＝13.8Hz)，6.282(1H，s)，6.642(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.52(9H，m)，8.193(1H，br)。
實施例353-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸 (1)方法A將10％的鈀碳(0.5g)加到3-(3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(10g，45.2mmol)的乙醇(200ml)溶液中，將該混合物在室溫和氫氣氣氛下進行12小時的常壓催化還原。濾除催化劑，並減壓濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯(100ml)，並向其中加入4N的氯化氫乙酸乙酯溶液(15ml)。蒸出溶劑，並將剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(10.4g，45.3mmol，100％)，其為無色的稜晶。
方法B將10％的鈀碳(2.5g)加到3-(3-硝基苯基)-2-丙酸乙酯(25g，0.113mol)的乙醇(500ml)溶液中，並滴加甲酸(29g，0.622mol)。在室溫下攪拌6小時之後，濾除催化劑，並向濾液中加入4N的氯化氫乙酸乙酯(30ml)溶液。蒸出溶劑，剩餘物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗滌，得到3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(24g，0.104mol，92％)，其為無色的稜晶。
熔點124-131℃IRνmax(KBr)cm-13200-2400(br，NH3+)，1726(C＝O)。
1H-NMR(D2O)δ1.075(3H，t，J＝7.4Hz)，2.643(2H，t，J＝7.4Hz)，2.906(2H，t，J＝7.4Hz)，4.002(2H，q，J＝7.4Hz)，7.16-7.43(4H，m)。
(2)室溫下，將亞硫醯氯(0.67g，5.61mmol)加到得自實施例1-(1)的(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-乙酸(1g，1.92mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(0.03ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中。攪拌1小時之後，將混合物減壓濃縮。將剩餘物溶解於四氫呋喃(5ml)，並將其加到得自實施例35-(1)的3-(3-氨基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(0.48g，2.11mmol)，三乙胺(0.24g，2.41mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。將其在室溫下攪拌30分鐘，加水，並蒸出四氫呋喃。剩餘物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將其用1N鹽酸，以及飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物通過矽膠柱色譜進行純化[洗脫劑己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.2g，1.73mmol，90％)，其為無色的無定形粉末。
D22-123.1°(c＝0.23，甲醇)IRνmax(KBr)cm-13314(NH)，1732，1682(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.958(3H，s)，1.024(3H，s)，1.236(3H，t，J＝7.0Hz)，2.024(3H，s)，2.603(2H，t，J＝7.4Hz)，2.811(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，2.927(2H，t，J＝7.4Hz)，2.996(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.538(1H，d，J＝14.2Hz)，3.619(3H，s)，3.732(1H，d，J＝11.4Hz)，3.873(1H，d，J＝11.4Hz)，3.894(3H，s)，4.128(2H，q，J＝7.0Hz)，4.410(1H，dd，J＝6.2，7.4Hz)，4.564(1H，d，J＝14.2Hz)，6.301(1H，s)，6.644(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93-7.39(9H，m)，7.810(1H，br)。
元素分析(C37H43N2O9Cl)計算值C，63.92；H，6.23；N，4.03。實測值C，63.57；H，6.52；N，3.82。
(3)方法C將得自實施例35-(2)的3-[3-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸乙酯(1.1g，1.58mmol)，1N氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60℃下攪拌30分鐘。將其用水(50ml)稀釋，並在酸化之後，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。合併萃取液，用飽和的鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘物經乙酸乙酯-己烷(1∶1)重結晶，得到3-[3[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並氧氮雜庚因-3-基]乙醯基]氨基苯基]丙酸(1.0g，1.66mmol，100％)，其為無色的針狀物。
方法D室溫下，將三乙胺(2.0g，19.6mmol)