用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液及製備方法
2023-12-08 23:31:56 1
專利名稱：用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液及製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物技術領域，涉及一種乙醯半胱氨酸含漱液。
背景技術：
中國每年有約320萬癌症病人，已經對我國國民健康構成巨大威脅。放、化療以及進行骨髓移植治療已成為患者抗癌的常規手段，能夠收到顯著的治療效果。但這些手段在抑制癌變細胞的同時也對人體自身免疫系統造成不同程度的損害，伴隨各類感染的發生。而作為非角質化的部位，口腔黏膜發生潰瘍是接受放療患者最容易出現的併發症，尤其是接受頭部放療的患者，其口腔潰瘍發病率接近100%。口腔潰瘍的症狀主要表現為黏膜紅斑、水腫、潰瘍，同時疼痛難忍，妨礙患者進食等。口腔潰瘍的發生不僅影響了癌症患者的生活質量，更為重要的是會干擾其治療的預期進程，甚至部分患者由於嚴重口腔潰瘍而中斷治療。目前，臨床醫師對於此類患者口腔潰瘍的護理與治療缺乏有效的藥物與手段。臨床上，對於上述問題常見的處理手段比較保守，局限在加強口腔護理，食鹽水衝洗，定期刷牙，避免辛辣，熱，酸性或粗糙食物，避免飲酒與吸菸以及用冰塊進行物理方法緩解等方面。因此，針對此類病人的訴求，有針對性的開發口腔潰瘍治療新藥，對於改善癌症病人的生存狀態，豐富國內癌症輔助治療的手段具有重要的現實意義。乙醯半胱氨酸(N-acetylcysteine)是細胞內還原型穀胱甘肽(GSH)的前體物質，它可以直接清除體內自由基，增強機體抗氧化應激能力，並可減少炎性細胞因子、趨化因子和黏附分子產生。此外，乙 醯半胱氨酸還可以調節機體免疫狀態和細胞凋亡程序。由於乙醯半胱氨酸具有顯著的抗氧化活性以及調節機體免疫功能的藥理作用，同時，氧化應激反應與炎症反應之間存在著多種錯綜複雜而又密切的聯繫。因此，對乙醯半胱氨酸藥用價值的深入挖掘與開發有著巨大的現實意義。
發明內容
本發明的目的是提供一種用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。本發明的第二個目的是提供一種用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法。本發明的技術方案概述如下用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，包括如下步驟按質量，將少量純化水冷卻至5 20°C，加入1-30份乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液調節pH值至5. 0 7. 0，待乙醯半胱氨酸溶解後，在5 20°C條件下，加入0.1 I份溶液穩定劑、0. 01 0. 2份矯味劑和0.1 2份防腐劑混合；再加入5 25份泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置12 24h，過濾，濾液加純化水至100份，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。所述溶液穩定劑由質量比為1:2-6的螯合劑和溶液緩衝劑組成，所述螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鈉，所述溶液緩衝劑為檸檬酸鈉。
所述矯味劑由質量比為1:0. 2-0. 6的甜味劑與香精組成，所述甜味劑為蔗糖，糖精鈉，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤蘚糖醇；所述香精為草莓香精、桂花香精、薄荷香精或檸檬香精。所述防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯。上述方法製備的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。本發明的優點本發明的含漱液同時兼備了迅速止痛、防治潰瘍，特別是具有能夠抑制接受放、化療以及骨髓移植治療患者潰瘍的持續擴大以及促進創面癒合的藥用功效。本發明的方法工藝簡單，易於實現工業化規模生產，且產品穩定性高、活性成分單一明確、質量可控性好，豐富了臨床癌症輔助治療用藥的品種，為放療病人的護理工作提供了良好的選擇。本製劑均勻性好，穩定性強，粘度適中，工藝穩定，成本低。對多種原因引起的口腔潰瘍能夠起到迅速緩解疼痛，阻斷潰瘍加劇，加速潰瘍面癒合的效果。
圖1為接受輻射前正常口腔黏膜照片。圖2為空白組接受輻射後口腔黏膜照片。
圖3為高劑量組接受輻射後口腔黏膜照片。
圖4為中劑量組接受輻射後口腔黏膜照片。
圖5為低劑量組接受輻射後口腔黏膜照片。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。但這些實施例的目的是為了使本領域的技術人員能夠更好地理解本發明，並不構成對本發明的限制。本發明的含漱液的主要活性成分一乙醯半胱氨酸與黏膜成膜劑一泊洛沙姆呈高度溶解、分散狀態。成膜劑泊洛沙姆在口腔黏膜表面形成覆蓋後，首先阻斷了潰瘍與口腔內環境的接觸，可以迅速緩解由於口腔內環境因素所致的疼痛感。其次，泊洛沙姆發揮了藥物載體的作用，在形成黏膜覆蓋的同時乙醯半胱氨酸輸送至潰瘍局部，發揮其藥理作用，達到促進潰瘍癒合的目的。輻射是由不同能量的電磁波尤其是X、y射線等高能量電磁波，a、^粒子、超熱中子等放射性粒子以及鈾、氡、鈽等放射性同位素引起的一種能量傳遞方式。通常根據輻射頻率及作用形式，分為(致)電離輻射和非(致)電離輻射兩種類型。電離輻射與物質作用，能夠直接或間接引起物質發生電離效應。非電離輻射一般不引起物質分子的電離，只導致分子的振動、轉動或電子能激狀態的改變。不管是電離輻射還是非電離輻射引起損傷的機理，都離不開輻射能量傳遞幹擾體內抗氧化防禦系統，破壞細胞內氧化還原平衡，基於氧化應激反應產生大量R0S，進而引發包括炎症反應在內的各種級聯反應，因此吸收輻射能量進而損傷生物分子這條途徑。實施例1用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，包括如下步驟將少量純化水冷卻至10°C，加入15g乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液調節PH值至6. 0，待乙醯半胱氨酸溶解後，在10°C條件下，加入0. 5g溶液穩定劑、0. 05g矯味劑和0. 5g防腐劑混合；再加入20g泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置18h，過濾，濾液加純化水至100g，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。溶液穩定劑由質量比為1:4的螯合劑乙二胺四乙酸和溶液緩衝劑檸檬酸鈉組成。矯味劑由質量比為1:0. 4的甜味劑蔗糖與草莓香精組成。防腐劑為對羥基苯甲酸丙酯。實施例2用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，包括如下步驟將少量純化水冷卻至15°C，加入IOg乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鉀水溶液調節PH值至6，待乙醯半胱氨酸溶解後，在15°C條件下，加入0. 4g溶液穩定劑、
0.1g矯味劑和Ig防腐劑混合；再加入15g泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置16h，過濾，濾液加純化水至I00g，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。溶液穩定劑由質量比為1:3的螯合劑乙二胺四乙酸鈉和溶液緩衝劑檸檬酸鈉組成。矯味劑由質量比為1:0. 3的甜味劑三氯蔗糖與桂花香精組成。
防腐劑為對羥基苯甲酸丙酯。實施例3用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，包括如下步驟將少量純化水冷卻至5°C，加入Ig乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液調節PH值至5. 0，待乙醯半胱氨酸溶解後，在5°C條件下，加入0.1g溶液穩定劑、
0.Olg矯味劑和0.1g防腐劑混合；再加入5g泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置12h，過濾，濾液加純化水至100g，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。溶液穩定劑由質量比為1:2的螯合劑乙二胺四乙酸和溶液緩衝劑檸檬酸鈉組成。矯味劑由質量比為1:0. 2的甜味劑糖精鈉與薄荷香精組成。本實施例的甜味劑糖精鈉也可以用甜菊素或赤蘚糖醇替換，實驗證明也可以產生相似的效果。防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯。實施例4用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，包括如下步驟將少量純化水冷卻至20°C，加入30g乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鉀水溶液調節PH值至7. 0，待乙醯半胱氨酸溶解後，在20°C條件下，加入Ig溶液穩定劑、
0.2g矯味劑和2g防腐劑混合；再加入25g泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置24h，過濾，濾液加純化水至100g，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。溶液穩定劑由質量比為1:6的螯合劑乙二胺四乙酸鈉和溶液緩衝劑檸檬酸鈉組成。矯味劑由質量比為1:0. 6的甜味劑木糖醇與檸檬香精組成。防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯。本口腔潰瘍含漱液使用方法是取本含漱液10ml，口腔含漱I分鐘後吐出，每天使用3 5次。實施例5一、主要成分的安全性評價
1.乙醯半胱氨酸安全性評價多年來大量不同類型的動物實驗已經證實，多種給藥方式下，乙醯半胱氨酸都顯示出極大的耐受劑量。同時，乙醯半胱氨酸在臨床上已有30多年的應用歷史，來自健康受試者以及撲熱息痛過量服用患者的絕大部分數據證實了其應用的安全性。一項持續了 2年的研究結果顯示，口服乙醯半胱氨酸的有效安全劑量範圍為8. 6mg/kg/day 60mg/kg/day。2.泊洛沙姆 127安全性評價一般來講，任何處方內的泊洛沙姆 F127都不參與體內代謝。對於大鼠，注射給予1. 5g/kg的劑量時，泊洛沙姆 F127的消除半衰期約為21h，且24h內絕大部分通過尿液排洩，約5%通過肝臟排洩，1%通過腎臟排洩掉。來自生產廠商德國BASF的一份研究報告顯示，泊洛沙姆 F12 7在實驗動物狗體內未顯示系統吸收。對於狗動脈內給予泊洛沙姆 F127 (100mg/kg)後，30h內75%的泊洛沙姆 F127以原型分子從尿液中排出，與大鼠體內的情形相似，表現出較好的安全性。通過對上述動物實驗的結果進行分析後，可以預見洛沙姆 F127通過人類受損的口腔黏膜進行吸收進入機體循環的量是可以忽略的。本發明中以泊洛沙姆作為口腔黏膜成膜劑是安全的。二、口腔潰瘍含漱液的藥效驗證藥效驗證試驗採用了 6tlCo Y射線照射實驗動物口腔黏膜造模的方式對口腔潰瘍含漱液的藥效進行驗證。實驗動物健康金黃地鼠40隻，雌雄各半，體重IOOg左右。動物分組實驗動物被隨機分成4組，每組10隻，4組實驗動物分別為空白組與低劑量組(藥物質量含量為5%)、中劑量組(藥物質量含量為10%)與高劑量組(藥物質量含量為15%)。(低劑量組、中劑量組和高劑量組均採用實施例1的方法製備)。造模與給藥採用的放射劑量為SOGy，照射距離80cm，2次/周，連續照射3次，最後一次照射次日分組給藥，3次/天。空白組動物給予純化水。給藥方式在動物口腔潰瘍處進行含漱液的塗抹。試驗結果試驗進行至第9天，空白組動物口腔黏膜均表現為5級深度潰瘍；低劑量組9隻動物口腔黏膜處於5級深度潰瘍狀態，I只處於4級潰瘍；中劑量組有7隻處於4級潰瘍狀態，I只處於5級潰瘍狀態，2隻處於3級潰瘍狀態；高劑量組中8隻實驗動物口腔黏膜處於3級潰瘍狀態，I只處於2級潰瘍狀態，I只處於4級潰瘍狀態。此試驗結果表明，口腔潰瘍含漱液對於受到輻射而引發的口腔潰瘍具有切實的防護及治療作用。實驗證明，實施例2-4的方法製備的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液對於受到輻射而引發的口腔潰瘍具有切實的防護及治療作用。實驗證明，實施例1-4製備的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液對於進行化療或骨髓移植治療後潰瘍具有切實的防護及治療作用。
權利要求
1.用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，其特徵是包括如下步驟 按質量，將少量純化水冷卻至5 20°C，加入1-30份乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液調節pH值至5. O 7. 0，待乙醯半胱氨酸溶解後，在5 20°C條件下，加入O.1 I份溶液穩定劑、O. 01 O. 2份矯味劑和O.1 2份防腐劑混合；再加入5 25份泊洛沙姆，攪拌至泊洛沙姆溶解，靜置12 24h，過濾，濾液加純化水至100份，即製得用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。
2.根據權利要求1所述的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，其特徵是所述溶液穩定劑由質量比為1:2_6的螯合劑和溶液緩衝劑組成，所述螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鈉，所述溶液緩衝劑為檸檬酸鈉。
3.根據權利要求1所述的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，其特徵所述矯味劑由質量比為1:0. 2-0. 6的甜味劑與香精組成，所述甜味劑為蔗糖，糖精鈉，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤蘚糖醇；所述香精為草莓香精、桂花香精、薄荷香精或檸檬香不目ο
4.根據權利要求1所述的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液的製備方法，其特徵所述防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯。
5.權利要求1-4之一的方法製備的用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液。
全文摘要
本發明公開了一種用於治療口腔潰瘍的乙醯半胱氨酸含漱液及製備方法，製備方法包括如下步驟按質量，將少量純化水冷卻，加入乙醯半胱氨酸，攪拌混合，在攪拌下，調節pH值至，待乙醯半胱氨酸溶解後，加入溶液穩定劑、矯味劑和防腐劑混合；再加入泊洛沙姆，攪拌至溶解，靜置，過濾，濾液加純化水，即制。本發明的方法製備的含漱液同時兼備了迅速止痛、防治潰瘍，特別是具有能夠抑制接受放、化療以及骨髓移植治療患者潰瘍的持續擴大以及促進創面癒合的藥用功效。本發明的方法工藝簡單，易於實現工業化規模生產，且產品穩定性高、活性成分單一明確、質量可控性好，豐富了臨床癌症輔助治療用藥的品種，為放療病人的護理工作提供了良好的選擇。
文檔編號A61P1/02GK103027891SQ201210485760
公開日2013年4月10日 申請日期2012年11月25日 優先權日2012年11月25日
發明者毛慧華, 王超, 王雅瓊, 朱濤, 邱東旭, 宇學峰 申請人:天津坤健生物製藥有限公司