一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法

2023-12-08 20:40:36 2

專利名稱：一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法
技術領域：
本發明涉及一種l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法。
背景技術：
l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因，CAS號為[1672-88-4]。分
子結構如下圖所示
l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因是一類硝基呋喃衍生物， 是一種抗感染藥劑藥品，主要用於尿路感染，其抗菌的特性類似呋喃妥因與呋喃坦啶。 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因抗菌譜較廣，對大多數革蘭陽性菌及 陰性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌及化膿性鏈球菌等。臨床上用於 敏感菌所致的泌尿系統感染，如腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。對沙門菌、志賀 菌、大腸桿菌、變形桿菌、鏈球菌及葡萄球菌等均有抗菌作用，在一定濃度下對毛滴蟲、賈第 鞭毛蟲也有活性。細菌對本品不易產生耐藥性，與磺胺及抗生素也無交叉耐藥性。臨床上 主要用於菌痢、腸炎、傷寒、副傷寒及外用治療陰道滴蟲病。其作用機制為幹擾細菌氧化還 原酶從而阻斷細菌的正常代謝。 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因目前報導有以下兩條反應路 線 1、從5-硝基呋喃丙烯醛和1-氨基海因反應製備 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因是在1955年首先在J.Pharm. Soc.J即an75， 117 (1955)報導了該產品的製備工藝。它的主體結構主要是採用3-(5-硝 基_2-呋喃基)丙烯醛(或稱5-硝基呋喃丙烯醛)和1-氨基海因反應製備而得。合成工 藝的關鍵在於這兩個重要中間體的製備。 l-氨基海因中間體的製備是該產品的關鍵步驟，其合成工藝主要包括以下兩類
1. 1以水合肼和氯乙酸為起始原料 反應首先在水合肼和氯乙酸之間進行，所得反應產物酯化後，製備成相應的鹽酸 鹽。所得產物然後用氰酸鉀處理，製備得到氨基羰基肼乙酸酯，再進一步進行環合反應，制 備得到l-氨基海因。
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或者採用改進的工藝
formula see original document page 4 這類工藝的主要缺點是這種方法的收率太低，通常不超過20-30% (Ber.31，164， 1898)。在隨後的對該工藝的改進中，收率都沒有明顯獲得增加，僅35-40%。如Acta PoloniaPharmaceutica 16， 1， (1959)，以及Przemysl Chemiczny 11,306,(1955)。這大大 降低了該工藝的工業化價值。 1. 2苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合路線 苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合形成l-氨基海因結構，產率較理想。全部合 成工藝的主要反應包括以下六步
「nmq， nh2conh2
L0018」 formula see original document page 4
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formula see original document page 4 該類工藝最早是在1959年提出(J. Pharm. Pharmacol. 11， 108， 1959)，該工藝採用 苯甲醛先與縮氨基脲進行醛胺縮合，所得產物苯亞甲基縮氨基脲在乙醇/乙醇鈉作用下與 氯乙酸乙酯反應，得到海因結構，在酸作用下水解後得到l-氨基海因。 苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合形成l-氨基海因結構，產率較理想，收率為 70%左右。雖然它比第一類工藝收率明顯提高，但由於合成路線較長，使得總收率仍然較 低，且文獻報導該工藝的最大缺點是產物的純度低，尤其是在大規模生產時更為明顯。該工 藝所製得的1-氨基海因由於純度低，不能很好地進行純化結晶，導致所得最終產品的純度 低，含有大量難以脫除的雜質。
2、從5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因衍生物反應製備 W09841520報導了採用5_硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因結構的化合物進行反 應，並在反應過程中通過精餾的方式將形成的羰基副產物移除，從而使得反應平衡不斷向 右進行，從而獲得了較高的收率。最佳取代氨基海因結構的化合物是5-硝基呋喃氨基海因 (又名呋喃妥因)，採用呋喃妥因為原料時，收率可以達到88%，但其他取代結構的氨基海
因收率較差。
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該工藝主要缺點是一是設備要求極大提高，二是反應精餾操作穩定性較難掌握， 車間放大困難，三是該反應的原子經濟性差，而且如原料呋喃妥因本身就是一種呋喃類抗 感染藥，成本較高。
綜上可知 1.採用水合肼與氯乙酸作為反應原料，由於該反應選擇性很差，反應步驟過多造 成了總收率太低； 2.採用苯亞甲基縮氨基脲與氯乙酸乙酯縮合，現有的工藝不僅產品的純度不能滿 意，同時在進行產業化生產時有很大困難； 3.採用呋喃妥因作為反應原料，則成本過高，且車間設備和生產要求極高，難以形 成工業化生產。 現有的合成方法，均採用5-硝基呋喃丙烯醛與氨基海因或者取代氨基海因衍生 物進行醛胺縮合反應製備而得。現有工藝中均存在反應路線過長，收率低，純度差等缺點， 在不同的反應步驟中，還涉及到吡啶、水合肼等有毒有害物質，以及易燃、易爆、毒害性大的 有機溶劑的使用，汙染大，這樣不但加重回收工作和對環境影響的壓力，而且也增加了生產 成本。

發明內容
本發明目的針對現有技術存在的問題，提供一種工藝簡便、成本低、三廢少、環境
友好的l-((3-(5-硝基_2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法。 本發明提供一種l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法，
是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯為主要原料，經過醛胺縮合、縮合關環
反應製備獲得目標化合物；所述醛胺縮合反應，包括了縮氨基脲製備、酸化、醛胺縮合反應
三步，從水合肼原料出發，採用一鍋法工藝，合成縮氨基脲經酸化後直接與5-硝基呋喃丙
烯醛進行醛胺縮合；目標產物是通過縮合關環反應製備；化學反應式如下
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製備步驟如下 (1)醛胺縮合反應在反應釜中投入質量百分比為50%水合肼溶液和尿素，攪拌 溶解，加熱到IO(TC回流反應2 6小時；回流反應完成後，用濃鹽酸酸化，調節pH值到3 5之間；繼而滴加5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液進行醛胺縮合，在1 -3小時內滴加完畢， 常溫下攪拌1 3小時，加熱到8(TC回流0. 5 3小時，冷卻過濾乾燥得到固體產物5-硝 基呋喃丙烯醛縮氨基脲。 (2)縮合關環反應向反應釜中加入步驟1反應得到的5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基 脲，加入乙醇作為反應溶劑，攪拌，同時分別滴加氯乙酸乙酯和乙醇鈉的乙醇溶液，控制滴 加速度以保持物料回流，回流溫度80°C ;加入完畢，8(TC回流反應0. 5 2h ;反應完畢，蒸 去大部分乙醇，降溫到0 15t:，加入稀鹽酸進行酸化，調節pH值到3 5，析出黃色或桔 黃色固體，過濾，水洗，甩幹後進烘，乾燥得到目標產物1- ((3- (5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞 基)氨基)海因。 本發明所述合成方法中醛胺縮合反應中反應物50%水合肼溶液、尿素、5-硝基 呋喃丙烯醛的重量比為1 : 0. 9 1. 8 : 1. 33 1. 67。所述5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶 液的重量百分濃度為30% -50%。 本發明所述合成方法中縮合關環反應中反應物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲、乙 醇、氯乙酸乙酯、乙醇鈉的重量比為1 : 2 : 0. 55 0.60 : O. 61 0. 91。所述乙醇鈉的 乙醇溶液中乙醇鈉的濃度為2mol/L-3mol/L。所述稀鹽酸濃度w/v為10_15%。
本發明的優點 (1)1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法中第一步反應是 醛胺縮合反應，包括了縮氨基脲製備、酸化、醛胺縮合反應三步。本發明從水合肼原料出發， 採用一鍋法工藝，合成縮氨基脲後不經分離，酸化後直接與5-硝基呋喃丙烯醛進行醛胺縮 合，省去酸析、濃縮、結晶和過濾等工藝過程，並大大提高了反應收率。 (2)1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法中目標產物是通 過縮合關環反應製備得到海因結構的目標產物，而傳統工藝路線中均是通過5-硝基呋喃 丙烯醛與氨基海因或者取代氨基海因發生醛胺縮合反應製備。本發明的工藝路線可大大減 少反應步驟，提高反應的原子經濟性。醛胺縮合後可以對鹼性較強的取代肼的兩個活潑氫 加以保護，再與氯乙酸乙酯進行縮合反應，生成海因結構。本路線原子經濟性高，工藝合理， 解決了因生成副產物而導致的產率低的問題，並且大大減少了有毒有害的水合肼的危害。
(3)不使用氯仿、苯等易致癌、易致畸、易突變的毒害性較大的有機溶劑，既符合環
6境保護的政策，又切實保障了物料成本的降低。 本發明與已報導的方法相比，具有反應路線短，工藝簡便、原料易得、合成中免去 了使用易燃、易爆、有毒等化學溶劑，收率較原工藝高出了 5個百分點，具有收率高、純度 好、成本低、三廢少、環境友好等特點。
具體實施例方式
本發明下面結合實施例作進一步的詳細說明，但本發明的範圍並不局限於實施 例。 實施例1 1、在500L反應釜中投入100kg 50%水合肼溶液和90kg尿素，溶解，攪拌，加熱到 10(TC回流反應6h。回流反應完成後，再用濃鹽酸調節pH值到3-4之間，繼而滴加5-硝基 呋喃丙烯醛133kg的乙醇溶液(50%， w/w)，在lh內滴加完畢，常溫劇烈攪拌反應3h，加熱 到8(TC回流反應3h，冷卻過濾乾燥得到固體產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲162kg。以 5_硝基呋喃丙烯醛計，收率90% 。 2 、在2000L反應釜中，加入上步反應得到的產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，攪拌。同時分別緩慢滴加氯乙酸乙酯122. 5kg和1000L的乙醇鈉的 乙醇溶液(2. Omol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流溫度80°C ;加入完畢，8(TC回流 反應O. 5h。反應完畢，蒸去大部分乙醇，降溫到15t:，加入15%稀鹽酸(IOOOL， w/v)進行 酸化，調節pH值到4-5，析出黃色或桔黃色固體，過濾，水洗，甩幹後進烘，乾燥得到目標產 物l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因185kg。以5-硝基呋喃丙烯醛縮氨 基脲計，收率70%。
實施例2 1、在500L反應釜中投入100kg 50%水合肼溶液和180kg尿素，溶解，攪拌，加熱 到IO(TC回流反應2h。回流反應完成後，再用濃鹽酸調節pH值到4-5之間，繼而滴加5-硝 基呋喃丙烯醛167kg的乙醇溶液(30%， w/w)，在3h內滴加完畢，常溫劇烈攪拌反應lh，加 熱到8(TC回流反應0. 5h，冷卻過濾乾燥得到固體產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲190kg。 以5-硝基呋喃丙烯醛計，收率85% 。 2、在2000L反應釜中，加入上步反應得到的產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，攪拌。同時分別緩慢滴加氯乙酸乙酯135kg和1000L的乙醇鈉的乙 醇溶液(3. Omol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流溫度80°C ;加入完畢，80°C回流反 應2h。反應完畢，蒸去大部分乙醇，降溫到(TC，加入10^稀鹽酸(w/v)進行酸化，調節pH值 到3-4，析出黃色或桔黃色固體，過濾，水洗，甩幹後進烘，乾燥得到目標產物l-((3-(5-硝 基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因205kg，收率78%。
實施例3 1、在500L反應釜中投入100kg 50%水合肼溶液和120kg尿素，溶解，攪拌，加熱 到IO(TC回流反應4h。回流反應完成後，再用濃鹽酸調節pH值到3-4之間，繼而滴加5-硝 基呋喃丙烯醛133kg的乙醇溶液(40%， w/w)，在1. 5h內滴加完畢，常溫劇烈攪拌反應2h， 加熱到8(TC回流反應2h，冷卻過濾乾燥得到固體產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲170kg。 以5-硝基呋喃丙烯醛計，收率95% 。
2、在2000L反應釜中，加入上步反應得到的產物5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲 224kg和448kg的乙醇，攪拌。同時緩慢滴加氯乙酸乙酯125kg和1000L的乙醇鈉的乙 醇溶液(2. 4mol/L)，控制滴加速度以保持物料回流，回流溫度80°C ;加入完畢，8(TC回流 反應1.5h。反應完畢，蒸去大部分乙醇，降溫到l(TC，加入15%稀鹽酸(w/v)進行酸化， 調節PH值到3-4，析出黃色或桔黃色固體，過濾，水洗，甩幹後進烘，乾燥得到目標產物 l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因200kg，收率76%。
權利要求
一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法，是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯為主要原料，經過醛胺縮合、縮合關環反應，製備獲得目標化合物，其特徵在於所述醛胺縮合，包括了縮氨基脲製備、酸化、醛胺縮合反應三步，採用一鍋法工藝，從水合肼原料出發，合成縮氨基脲經酸化後直接與5-硝基呋喃丙烯醛進行醛胺縮合反應；目標化合物是通過縮合關環反應製備；化學反應式如下F2009101552713C00011.tif
2. 根據權利要求l所述的l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法，其特徵在於所述製備步驟如下(1) 醛胺縮合反應在反應釜中投入質量百分比為50%水合肼溶液和尿素，攪拌溶解，加熱到IO(TC回流反應2 6小時；回流反應完成後，用濃鹽酸酸化，調節pH值到3 5之 間；繼而滴加5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液進行醛胺縮合，在1 -3小時內滴加完畢，常 溫下攪拌1 3小時，加熱到8(TC回流0. 5 3小時，冷卻過濾乾燥得到固體產物5-硝基 呋喃丙烯醛縮氨基脲；(2) 縮合關環反應向反應釜中加入步驟1反應得到的5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲， 加入乙醇作為反應溶劑，攪拌，同時分別滴加氯乙酸乙酯和乙醇鈉的乙醇溶液，控制滴加速 度以保持物料回流，回流溫度80°C ;加入完畢，80°C回流反應0. 5 2h ;反應完畢，蒸去大部 分乙醇，降溫到0 15t:，加入稀鹽酸進行酸化，調節pH值到3 5，析出黃色或桔黃色固 體，過濾，水洗，甩幹後進烘，乾燥得到目標產物l-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨 基)海因。
3. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特徵在於所述醛胺縮合反應中反應物重量比為50%水合肼溶液尿素5-硝基呋喃丙烯醛為i : o. 9 i. 8 : i. 33 i. 67。
4. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特徵在於所述縮合關環反應中反應物的重量比為5-硝基呋喃丙烯醛縮氨基脲乙醇氯乙酸乙酯乙醇鈉的重量比為1 : 2 : 0. 55 0. 60 : O. 61 O. 91。
5. 根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於所述5-硝基呋喃丙烯醛的乙醇溶液的 重量百分濃度為30 50%。
6. 根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於所述乙醇鈉的乙醇溶液中乙醇鈉的濃 度為2mol/L 3mol/L ;所述稀鹽酸濃度w/v為10 15%。
全文摘要
一種1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亞基)氨基)海因合成方法，是以5-硝基呋喃丙烯醛、水合肼、尿素和氯乙酸乙酯為主要原料，經過醛胺縮合、縮合關環反應製備獲得，工藝簡便、原料易得、合成中免去了使用易燃、易爆、有毒等化學溶劑，收率較原工藝高出了5個百分點以上，具有收率高、純度好、成本低、三廢少、環境友好等特點。
文檔編號C07D405/12GK101792433SQ20091015527
公開日2010年8月4日 申請日期2009年12月10日 優先權日2009年12月10日
發明者張治國, 徐官根, 徐林斌 申請人:浙江科技學院;台州明翔化工有限公司