預防或治療肥胖和相關病症的新的n-氨磺醯基-哌啶醯胺的製作方法

2023-12-08 22:31:51 4

專利名稱：：預防或治療肥胖和相關病症的新的n-氨磺醯基-哌啶醯胺的製作方法預防或治療肥胖和相關病症的新的N-氨磺醯基-哌啶醯胺本發明涉及新的N-氨磺醯基-哌啶醯胺及其生理學可接受的酸加成鹽，涉及包含它們的藥物組合物，其製備方法，及其用於治療肥胖和相關病症的用途。WO03/088908公開了在哌啶環上具有特定取代模式的N-氨磺醯基-哌啶醯胺。WO03/088908中的化合物大多用於治療心律不齊、IKur-相關病症、胃腸道障礙、糖尿病、認知障礙和相關病症。US2004/0167185描述了治療和預防癌症領域中的幾種N-氨磺醯基-艱咬醯胺。開發適合於通過抑制哺乳動物和人碳酸酐酶而抑制脂肪形成來治療和/或預防肥胖的化合物的方法從文件WO02/07821中可以獲知。本發明的目的是提供用於治療和/或預防肥胖及其並發和/或繼發疾病或病症的新藥物，它非常有效且可以以簡單方式獲得。現已令人驚奇地發現了某些新的N-氨磺醯基-哌啶醯胺和它們生理學可接受的酸加成鹽適合於治療和/或預防肥胖及其並發和/或繼發疾病或病症。本發明涉及通式I化合物，其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基;亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基囟素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CFs取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；雜芳基；C0-烷基；CO-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的CO-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的C0-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CF3、CN取代或未取代的C0-雜芳基；C0-0-烷基；C0-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CN、CF3取代或未取代的CO-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；CO-NH-烷基；C0-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CFs取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;S0廣烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的S0廣芳基；或者；其中，R1和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的另外的雜原子的5或6元環；其可含有1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、滷素、CN、CF3取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含1個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且任選被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、卣素、CF3和CN取代的芳基取代；和它們的生理學可接受的酸加成鹽。通式I化合物適用於治療和/或預防哺乳動物和人的青光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神經性疼痛、肥胖、II型糖尿病、代謝症候群、酒精依賴和/或癌症及其並發和/或繼發性疾病或病症。26更特別地，在通式I化合物中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被囟素取代或未取代的亞烷基雜芳基；R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；C0-環烷基；C0-亞烷基芳基；C0-雜芳基；CO-0-烷基；C0-0-環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-0-亞烷基芳基；CO-0-雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的CO-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者R3和R4—起形成可任選包含l到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，並且其也可被芳基取代。更加特別地，在通式I化合物中，Rl選自H，烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被滷素取代的亞烷基雜芳基；R2選自亞烷基烷氧基；亞坑基環烷基；C0-烷基；C0-環烷基；CO-亞烷基芳基；C0-雜芳基；CO-NH-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CN、CF3取代的C0-NH-亞烷基芳基;C0-NH-雜芳基;S02-NH2;或者；Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，囟代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CFs取代的芳基，和/或雜芳基取代；並且其也可包含羰基；並且其也可與芳基稠合；R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者R3和R4—起形成選自吡咯烷基、哌啶基-對-苯基、哌溱基-對-苯基和嗎啉代的環。在本發明特別優選的實施方案中，如果R2不包含C0基團，那麼Rl僅是H。在本發明另一個特別優選的實施方案中，R3和R4都是H。在式I化合物中或在本發明範圍內所述的其它化合物中，取代基是或包含烷基、環烷基、亞烷基、烷氧基，這些取代基各自是直鏈或支鏈，且具有1到8個，優選1到6個，更優選1到4個碳原子。合適的取代基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、叔亞丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。當式I化合物中的取代基代表卣素時，氟、氯、溴或碘是適合的。優選氯和溴。當式I化合物中的取代基代表芳基時，其意指基於取代模式的具有足量氫原子的單芳環系。然而，稠環系和螺旋芳基環系也包括在該定義中。合適的芳基取代基是苯基、1H-茚、9H-芴、萘、蒽和菲。當式I化合物中的取代基代表雜芳基時，芳環系指的是芳環系中的一個或多個碳原子被選自氧和/或氮和/或硫的雜原子取代。合適的雜芳基是吡咯、呋喃、噻吩、吲嗪、吲哚、異吲咮、苯並呋喃、苯並噢喻、吡唑、咪唑、噁唑、異喁唑、噻唑、異漆唑、三唑、四唑、噻二唑、吡咬、吡喃、漆喃、查啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、吡喚和三喚。通式I化合物的生理學相容的酸加成鹽是它們與無機酸，例如硫酸、磷酸或氫卣酸，優選鹽酸，或與有機酸，例如低級脂肪一元羧酸，二元羧酸或三元羧酸如馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸，或與磺酸，例如低級烷烴磺酸如曱磺酸或三氟甲磺酸，或任選在苯環上被卣素或低級烷基取代的苯磺酸，如對甲苯磺酸反應形成的常規鹽。優選通式I化合物的鹽酸鹽。其中R3和R4不都是H的式I化合物及其生理學可接受的酸加成28鹽可以如下製備通過將式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage29與式III氨磺醯基氯反應，R3、得到式IV化合物formulaseeoriginaldocumentpage29然後將式IV化合物與胺H2NR1反應得到式V化合物formulaseeoriginaldocumentpage29將式V化合物進一步與R2X反應得到式I化合物，其中X選自ClBr和Iformulaseeoriginaldocumentpage29可選擇地，其中R3和R4不都是H的式I化合物可以如下製備:通過將式IV化合物與胺HNR1R2反應，得到式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage30其中R3和R4都是H的式I化合物可以如下製備通過將式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage30應，與被保護基PG、優選叔丁氧羰基或苄基保護的式VIa或與式VIb的試劑反應，formulaseeoriginaldocumentpage30得到式VII化合物formulaseeoriginaldocumentpage30然後將式VII化合物與胺H2NR1反應得到式VIII化合物接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是苄基，那麼可以通過氬化除去PG,優選在氫和催化劑如Pd的存在下。可選擇地，其中R3和R4都是H的式I化合物可以如下製備通過將式VII化合物與胺HNR1R2反應，得到式IX化合物進一步將式VIII化合物與R2X反應得到式IX化合物，其中X選自Cl、Br和Iformulaseeoriginaldocumentpage31接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是節基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物可以如下製備通過將式X化合物formulaseeoriginaldocumentpage32得到式XI化合物亂與保護試劑PG反應formulaseeoriginaldocumentpage32然後將式XI化合物與醛R2'-CH0反應，得到式XII化合物formulaseeoriginaldocumentpage32XII其中，R2'選自烷基；環烷基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；和亞烷基環烷基；然後，在適當條件下將式XII化合物的保護基PG裂解除去，然後將未受保護的化合物與氨磺醯氯C1S02-冊2反應，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氬的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。可選擇地，其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物可以如下製備通過在適當條件下將式XII化合物的保護基PG裂解除去，然後將未受保護的化合物與被保護基PG、優選叔丁氧羰基或苄基保護的式VIa氨磺醯氯反應，或與式VIb試劑反應oIIPG—n—s—civiaIIoo得到式XIII化合物PG—N—S—N一i!\R2'N+\VlbH、/CM;、N'、,ZXIIIN0=S=0NPGH接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是爺基，那麼可以通過氬化除去PG,優選在氬和催化劑如Pd的存在下。在另一個可替代的方案中，其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物可以如下製備通過將式X化合物NH。與保護試劑PG反應，XH得到式XI化合物NH。然後將式XI化合物與酮R2，-CORl，反應，得到式XIV化合物，33X/G-pformulaseeoriginaldocumentpage34其中，Rl'選自烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基卣素；亞烷基亞芳氧基烷基，亞烷基亞芳基二烷基胺；和被烷基、烷氧基、滷素、CN、CFs取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2'選自烷基；環烷基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；和亞烷基環烷基；然後在適當條件下將式XIV化合物的保護基PG裂解除去，然後將未受保護的化合物與被保護基PG、優選叔丁氧羰基或苄基保護的式VIa氨磺醯氯反應，或與式VIb試劑反應，formulaseeoriginaldocumentpage34XV接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是苄基，那麼可以通過氳化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。式I化合物也可以如下製備通過將式II化合物o與保護試劑PG反應，得到式XVII化合物o然後將式XVII化合物與胺NHR1R2反應，得到式XVIII化合物，R1、,2N、NxvmIPG然後在適當條件下將式XVIII化合物的保護基PG裂解除去，然後將未受保護的化合物與磺醯胺(sulfamide)反應得到式I化合物，或者與式III化合物反應得到式I化合物，或者與式VIa或VIb化合物反應得到式XIX化合物NXIXo二s二o,N、H、PG接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。X\NG-D.在另一實施方案中，式I化合物是如下製備的通過將其中R1是H的式VXIIIa化合物H、，R2VPGXVIIIa與式XX化合物反應R5-N-C=0XX其中，R5選自烷基；環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基芳基；得到式XXI化合物formulaseeoriginaldocumentpage36然後在適當條件下除去式XXI化合物的保護基PG，然後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式III化合物反應得到式I化合物，或與式Via或VIb化合物反應得到式XXII化合物formulaseeoriginaldocumentpage36接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。式I化合物也可以擇一地如下製備通過將其中Rl是H的式VXIIIa化合物H,R2、XV川aPG與式XXIII化合物反應OCl-S一R6IIOXXIII其中，R6選自烷基；被烷基、烷氧基.未取代的芳基；得到式XXIV化合物卣素、CF3、CN取代或OR6NPGXXIV然後在適當條件下裂解除去式XXIV化合物的保護基PG，然後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式III化合物反應得到式I化合物，或與式VIa或VIb化合物反應得到式XXV化合物formulaseeoriginaldocumentpage37接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG,優選在氯化氫的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。在本發明的另一實施方案中，式I化合物可以如下製備通過將式XI化合物formulaseeoriginaldocumentpage38與式XXIII化合物反應，得到式XXVI化合物formulaseeoriginaldocumentpage38然後在適當條件下裂解除去式XXVI化合物的保護基PG，然後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式III化合物反應得到式I化合物，或與式VIa或VIb化合物反應得到式XXVII化合物formulaseeoriginaldocumentpage38接著在適當條件下從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。在本發明的另一實施方案中，式I化合物可以如下製備通過將式VIII化合物formulaseeoriginaldocumentpage39與式XX化合物反應R5-N=O0XX得到式xxvin化合物formulaseeoriginaldocumentpage39然後在適當條件下裂解除去式XXVIII化合物的保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氫的存在下。如果保護基是節基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氬和催化劑如Pd的存在下。在本發明的另一實施方案中，式I化合物可以如下製備通過將式XI化合物xxvmtableseeoriginaldocumentpage31與式XXIX化合物反應,R5Cl、HXXIX得到式XXX化合物tableseeoriginaldocumentpage31然後在適當條件下裂解除去式XXX化合物的保護基PG,得到式XXXI化合物tableseeoriginaldocumentpage31進一步地，然後將式XXXI化合物與式III氨磺醯氯反應得到式I化合物，或者然後將式XXXI化合物與式Via或VIb化合物反應得到式XXXII化合物formulaseeoriginaldocumentpage41PG然後在適當條件下裂解除去式XXXII化合物的保護基PG，得到式I化合物。如果保護基是叔丁氧羰基，那麼可以在酸性條件下除去PG，優選在氯化氬的存在下。如果保護基是千基，那麼可以通過氫化除去PG，優選在氫和催化劑如Pd的存在下。如果需要的話，可以將不依賴於R3和R4上的取代模式的所得式I化合物的游離鹼轉變為它們生理學可接受的酸加成鹽，或者，可以將不依賴於R3和R4上的取代模式的所得式I化合物的酸加成鹽轉變為式I的游離鹼。另一方面，本發明也涉及治療或預防哺乳動物和人的青光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神經病性疼痛、肥胖、II型糖尿病、代謝症候群、酒精依賴和/或癌症及其並發和/或繼發疾病或病症的方法，包括給有此需求的個體施用治療有效量的式I化合物或其生理學相容的酸加成鹽。本發明的肥胖打算包括引起體重增加的任何體脂的增加，包括作為優選方式的肥胖的醫學定義，但不限於此。因此本發明也涉及非醫學的體重減輕，例如美容性的體重減輕，並包括大體上改善身體外觀。而且，術語"肥胖"也打算包括藥物誘導的肥胖和/或少年肥胖。本發明的哺乳動物和人的肥胖並發疾病及其並發和/或繼發疾病或病症尤其包括代謝症候群和/或X症候群和心血管疾病。用於本申請的術語"代謝症候群"打算涵蓋複雜的臨床現象一一除了向心性肥胖之外，主要包括高血壓，尤其是高動脈壓；胰島素抵抗，尤其是II型糖尿病；葡萄糖不耐受；異常脂蛋白血症，尤其是高甘油三酸酯血症，伴隨與低HDL-膽固醇發生的異常脂蛋白血症，和高尿酸血症，其可以導致痛風。根據來自美國心臟病協會的信息，代謝症候群與胰島素抵抗緊密相連。一些人是遺傳誘發的胰島素抵抗。後天因素，例如身體脂肪過量和身體不活動可以在這些人中引發胰島素抵抗和代謝症候群。大部分胰鳥素抵抗的人有向心性肥胖。胰島素抵抗和代謝危險因素之間在分子水平上的生物學機理還沒有完全明了，似乎很複雜。一組具有發展成代謝症候群風險的人是那些患有糖尿病的人，平。另一組人主要是血壓高的那些人，他們沒有糖尿病和胰島素抵抗，但他們通過分泌大量胰島素來補償。該病症被稱為高胰島素血症。第三組是心臟病發作的倖存者，不像高血壓患者，他們具有高胰島素血症而沒有異常的葡萄糖水平。代謝症候群在諸如美國等較高發達國家中變得日益普遍，在美國，估計有大約20-25%的美國成年人患有代謝症候群。不存在公認的用於診斷代謝症候群的標準。由全美膽固醇教育計劃(NCEP)專家組對成人高血膽固醇檢測、評價和治療的第三份報告(成人治療組III)(ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII))提出的標準是最流行的和廣泛使用的。根據ATPIII標準，代謝症候群由下列組成中的三個或更多個的存在來確定以腰圍測量為標準的向心性肥胖(男性-大於40英寸；女性-大於35英寸)。空腹血液甘油三酯大於或等於150mg/dL。血液HDL膽固醇(男性-低於40mg/dL;女性-低於50mg/dL)血壓大於或等於130/85mmHg。空腹葡萄糖大於或等於110mg/dL。術語"X症候群"與術語"代謝症候群"緊密相關，通常認為命名的是相同的疾病或病症。然而，根據美國心臟病協會的信息，術語"X症候群"也指心臟病症，其中胸痛和心電圖變化意味著存在缺血性心臟病，但卻沒有冠心病的血管造影結果。患有心臟x症候群的患者有時也有脂質異常。術語"心血管疾病"與肥胖聯用時通常被理解為是指冠心病，其可以導致心力衰竭、腦血管疾病，其可例如伴隨著中風的風險增加，和外周閉塞性動脈疾病。由於它們固有的性質，也預期通式I化合物或它們的生理學相容的酸加成鹽對於與肥胖無關的糖尿病病症或疾病的治療有用。這些糖尿病病症或疾病包括例如II型糖尿病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性微血管病或糖尿病性大血管病變。其它的肥胖並發和/或繼發疾病可為諸如膽石形成等膽囊疾病、睡眠呼吸暫停症候群、諸如骨關節炎等整形外科併發症以及心理社會性病a通式I化合物被進一步認為作為抗驚厥劑在哺乳動物和人的癲癇的預防或治療中是有用的。本發明的通式I化合物是哺乳動物碳酸酐酶抑制劑，尤其是II和/或V亞型人碳酸酐酶同功酶(-hCA1I和/或hCAV)。秀理^試^l^才法在藥理學試驗方法中引用的實施例序號對應於下述製備實施例。1.人碳酸酐酶同功酶II(hCAII)的體外抑制通過使用自動取樣器(CyBiWell⑧)用重蒸餾水稀釋96孔微量培養板中的通式I試驗化合物。從不同稀釋板中用移液裝置(TecanGenesis⑧)將多份20jLi1等份試樣轉移至96孔黑色測定板中。第二步，加入148nl磷酸氫二鉀緩衝液(20mM，pH7.4)，第三步，將20pl酶溶液(溶於磚酸氫二鉀緩衝液中的1jiM源自紅細胞的人碳酸酐酶II(Sigma-Aldrich))在室溫下培養60分鐘，在預培養期結束時(FLU-l)讀取螢光信號(TecanUltra⑧螢光閱讀器；激發波長280nm;發射波長465nm)。預培養期過後，加入20丹碌醯胺(dansylamide)水溶液(溶於鹽酸中的1mM丹磺醯胺(Sigma-Aldrich)),在37X:下，在60分鐘內每10分鐘讀取一次螢光信號。為了計算，使用在60分鐘時間點(FLU-2)的螢光數據。分析混合物的總體積為208pl。碳酸酐酶II的最終濃度是10—7M/L，丹磺醯胺的最終濃度是2.25xl(T6，化合物的最終濃度從l(T8M/L到l(T5M/L。作為化合物溶劑的DMSO的最終濃度是O.lmM。各個微量培養板還包括不含化合物和酶的空白對照，不含化合物和依索唑胺的對照(最終濃度5xl(TM/L)。所有數據反映出一個測量結果。通過下式計算，數據表示為％抑制%抑制=100((l-(FLU-2cFLU-2空白—FLU-1加+FLU-1空白)/(FLU-2柳-FLU-2空白-FLU—1順一FLU-1空白))通過使用Prism4軟體，各個化合物的°/抑制數據和各自的最終濃度用於IC5。的計算。通過應用用於非線性回歸(曲線擬合)的Prism算法來計算濃度作用圖具有可變斜率和約束的S形劑量響應最大值100，最小值0。在該試驗模型中，列於下表1中通式I試驗物質顯示出了下面給出的ICs。值:表l:試驗物質的體外hCAII抑制作用tableseeoriginaldocumentpage44該研究在雄性或雌性C57B1/6小鼠中進行(n-8-12每組)。將小鼠保持在顛倒的12/12h光/暗循環(22:OO時光照)中。它們可隨意進食(高熱量膳食)和飲水。每日測量食物攝入和耗水量。將通式I試驗化合物混懸於ly。甲基纖維素水溶液和2%(v/v)泊洛沙姆188(Lutrol68@)中，通過口服管飼法以100mg/kg/天的劑量給藥。在7.00-9.00h施用一半劑量；在15.00-15.30h施用剩餘的一半劑量。在上述試驗^^莫型中，與下表2給出的對照相比較，試驗物質引起了動物24小時食物攝入百分數的降低。表2:試驗物質對食物攝入的影響實施例序號食物攝取[相對於對照的y。]183178419932663本發明進一步提供了包含藥理學有效量的通式I化合物或其生理學相容的酸加成鹽和進一步包含常規的藥學可接受的賦形劑和/或載體的藥物組合物或藥物。適當的藥學可接受的賦形劑和/或載體是本領域公知的，包括藥用級澱粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、乙醇、清潔劑、乳化劑或水(優選無菌的)。該組合物可為組合物的混合製劑，或者可為用於同時、分別或順序使用(包括給藥)的聯合製劑。用於前述適應症的本發明化合物或它們的生理學相容的酸加成鹽可通過任何常規方法給藥，例如口服(包括吸入)、胃腸外、黏膜(例如頰、舌下、鼻腔)、直腸或經皮給藥，並且這些組合物相應地適合於以上給藥方法。對於口服給藥，化合物可以製成液體或固體，例如溶液劑、糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠嚢和錠劑。液體製劑通常包括化合物或生理學可接受的鹽在適當的水性或非水性液體載體例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油中形成的混懸劑或溶液劑。該製劑還可包含助懸劑、防腐劑、調味劑或著色劑。可以使用任何合適的常規用於製備固體製劑的藥學栽體製備組合物的片劑形式。這些載體的實例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。可以使用常規包嚢方法製備組合物的膠囊形式。例如，可以使用標準載體製備包含該活性成分的粉末、顆粒或小球，然後將其填入硬明膠膠嚢；可選擇地，可以通過使用任何適當的藥學載體製備分散劑或混懸劑，例如樹膠水溶液、纖維素、矽酸鹽或油，然後將分散劑或混懸劑填入軟明膠膠嚢。因為要經過消化道，所以用於口服給藥的組合物可被設計成抗降解來保護活性成分，例如在片劑或膠嚢上的製劑外部包衣。典型的胃腸外組合物包括化合物或生理學相容的酸加成鹽溶於無菌水性或非水性載體或胃腸外可接受的油中形成的溶液劑或混懸劑，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。可選擇地，溶液可以凍幹，然後在給藥前用適當的溶劑將其還原。用於鼻腔或口服給藥的組合物可方便地被製成氣霧劑、滴劑、凝膠劑和散劑。氣霧劑製劑通常包括有效成分溶於生理學可接受的水性或非水性溶劑中形成的溶液劑或細微混懸劑，通常在密閉容器中以無菌形式的單劑量或多劑量數量存在，其可以採用藥筒的形式或用霧化裝置再注滿使用。可選擇地，密閉容器可為單個配藥裝置，例如單次劑量鼻腔吸入器或裝有計量閥的氣霧劑分配器，其目的是一旦容器中的內容物耗盡就拋棄。當劑型包含氣霧劑分配器時，其就包含藥學可接受的拋射劑。氣霧劑劑型還可以採用泵式噴霧器的形式。適合於頰或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中的活性成分與栽體例如糖和阿拉伯膠、西黃蓍膠或明膠和甘油一起配製。用於直腸或陰道給藥的組合物方便地是栓劑(包含常規的栓劑基質例如可可豆脂)、陰道栓劑、陰道片劑、泡沫劑或灌腸劑的形式。適合於經皮給藥的組合物包括軟骨、凝膠劑、貼劑和包括粉末注射劑在內的注射劑。方便地，該組合物是單位劑型例如片劑、膠囊或安瓿。本發明的藥物組合物在預防和/或治療肥胖、肥胖的並發和/或繼發性疾病；其它醫療體重減輕和非醫療相關的體重減輕；和/或糖尿病病症或疾病中是有用的。本發明的化合物和它們生理學相容的酸加成鹽通常以藥物組合物給藥，由於本文公開的化合物的存在，因此這是本發明重要的和新穎的實施方案。在本發明的實施方案中，提供了包含一種或多種容器的藥物包裝或試劑盒，其中的容器裝有一種或多種本發明藥物組合物的種書寫材料例如使用說明書，或者政府機構管制的藥物產品的製造、使用或銷售規定的通告形式，該通告反映了該機構批准製造、使用或銷售用於人或獸類給藥。本發明的另一方面提供了如上所述藥物組合物的製備方法。製備可以通過本領域^^知的標準技術完成，包括將本發明的化合物與藥學可接受的賦形劑和/或栽體聯合。該組合物可是任何形式，包括片劑、液體、膠嚢和粉末劑或食品產品形式，例如功能性食品。在最後一種情況下，食品產品本身可用作藥學可接受的栽體。該化合物或組合物優選給有此需求的患者且以足以預防和/或治療病況、病症或疾病症狀的量施用。對於本發明的所有方面，特別是醫療方面，化合物或組合物的施用有給藥方案，該方案將最終由主治醫師決定，且要考慮諸如所使用的化合物、動物類型、年齡、體重、症狀的嚴重性、給藥方法、副作用和/或其它禁忌症的因素。具體定義的劑量範圍可以通過帶有完全監視患者病情好轉和恢復的標準設計臨床試驗確定。這些試驗可使用低百分比的動物最大耐受刑量的升高劑量方案作為人的起始劑量。本發明生理學可接受的化合物將正常地以日給藥方案(成年患者)施用，例如口服lmg到2000mg的劑量，優選30mg到1000mg,例如10到250mg或者靜脈注射、皮下或肌內劑量為0.1mg至!j100mg,優選0.1mg至'j50mg，伊J如1多』25mg的通式I化合物或其生理學可接受的鹽作為游離鹼，該化合物每天給藥l到4次。本發明使用的化合物還可以對兒童或青少年給藥，這些病例中的個體給藥方案將需要由醫師特別地調整，通常包含比對成人給藥更低的劑量。合適地，該化合物將在連續的治療周期內施用，例如至少一周，但通常是幾周到幾個月的較長時期。本發明還提供了美容方法(非治療性的)，用於維持給定的體重，或用於美容性的體重減輕，該方法包括施用本發明其它方面的化合物，優選與藥學可接受的載體或稀釋劑聯合。該化合物或組合物優選給有此需求或者迫切希望的個體施用，且以足以維持給定體重或用於美容性體重減輕的量給予。另一方面，通式I化合物和它們的生理學相容的酸加成鹽可與一種或多種活性劑(作為藥物聯合組合物)方便地聯合給予，這些活性劑選自抗糖尿病劑；減肥藥或食慾調節劑；心血管活性劑，尤其是抗高血壓藥；利尿劑；改變脂質水平的活性劑，尤其是脂質降低劑；和用於治療和/或預防糖尿病引起的或糖尿病相關的併發症的活性成分。合適的抗糖尿病藥包括例如胰島素、澱粉不溶素、GLP-1和GLP-2衍生物，例如，W098/08871中公開的那些和口服有效的降血糖活性成分。口服有效的降血糖活性成分優選包括磺脲類，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列波脲(glibomuride)或格列齊特；雙胍類，例如二甲雙胍；氯茴苯酸類，例如瑞格列奈；腎上腺素能激動劑；喁二唑烷二酮類；葡萄糖苷酶抑制劑，例如ct-葡萄糖苷酶抑制劑，如米格列醇或阿卡波糖；高血糖素受體拮抗劑，GLP-l激動劑，鉀通道開放劑如二氮嗪或WO97/26265或W099/03861中公開的那些；CB-1(大麻素-l受體)拮抗劑/反相激動劑；胰島素致敏物質，如噻唑烷二酮類，如曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或W097/41097中公開的那些化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氫-3-曱基-4-氧代-2-喹唑啉基曱氧基]苯-l]甲基]-2，4-噢唑烷二酮；胰島素受體激酶活化劑；參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝臟酶抑制劑，例如糖原磷酸化酶抑制劑；和葡萄糖吸收和葡萄糖排洩調節劑。合適的抗肥胖藥或食慾調節劑包括一種或多種5-HT(5-羥色胺)轉運抑制劑，NE(去甲腎上腺素)轉運抑制劑、CB-1(大麻素-1受體)拮抗劑/反相激動劑、ghrelin抗體、ghrelin拮抗劑、H3(組胺H3)拮抗劑/反相激動劑、MCH1R(黑色素濃縮激素1R)拮抗劑、MCH2R(黑色素濃縮激素2R)激動劑/拮抗劑、NPY1(神經肽YY1)拮抗劑、NPY2(神經肽YY2)激動劑、NPY5(神經肽YY5)拮抗劑、來普汀(leptin)、來普汀衍生物、阿片樣物質拮抗劑、阿立新拮抗劑、BRS3(蛙皮素受體亞型3)激動劑、CCK-A(縮膽囊素-A)激動劑、CNTF(睫狀節神經細胞營養因子)、CNTF衍生物、GHS(生長激素促分泌受體)激動劑、SHT2c(5-羥色胺受體2c)激動劑、Mc3r(黑皮質素3受體)激動劑、Mc4r(黑皮質素4受體)激動劑、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、GLP-1(胰高血糖素樣肽l)激動劑、託吡酯、植物藥物化合物57、ACC2(乙醯輔酶A羧化酶-2)抑制劑、P3腎上腺素能激動劑、DGAT1(二醯基甘油醯基轉移酶l)抑制劑、DGAT2(二醯基甘油醯基轉移酶2)抑制劑、FAS(脂肪酸合酶)抑制劑、PDE(磷酸二酯酶)抑制劑、甲狀腺激素B激動劑、UCP-1(解偶聯蛋白1)、2或3活化劑、醯基雌激素、糖皮質激素拮抗劑、11HSD-1(11-P羥基類固醇脫氫酶1型)抑制劑、SCD-1(硬脂醯-輔酶A去飽和酶-l)抑制劑、二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉運抑制劑、二羧酸鹽轉運抑制劑、葡萄糖轉運抑制劑、磷酸鹽轉運抑制劑及其藥學可接受的鹽和酯。合適的食慾調節劑(食慾抑制劑)包括西布曲明或西布曲明單和二去甲活性代謝物；苯氟拉明或右芬氟拉明；馬吲哚、安非拉酮或芬特明；來普汀或修飾的來普汀；右旋苯丙胺和苯丙胺。合適的脂肪酶抑制劑包括奧利司他、panclicins、自微生物體分離出的脂肪酶抑制劑，如lipstatin(源自毒三素鏈黴菌)、ebelactoneB(源自i^re;^o邊ycesa6i/rflWei3s/力、這些4匕合物的合成衍生物；2-氧代-4H-3，1-笨丙噁嗪-4-酮衍生物如Alizyme'sATL-962或結構相關的化合物；2-氨基-4H-3，l-苯丙喁嗪-4-酮衍生物或已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜提取物或從該提取物分離出的化合物如3-甲基醚高良薑黃素(源自高良姜)；合適的CBr大麻素拮抗劑包括利莫那班、SLV319、SR147778和CP-945598。合適的心血管活性劑包括血管緊張素II受體拮抗劑，例如阿比沙坦、節基氯沙坦、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、enoltasosartan、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨醯氯沙坦、依貝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奧美沙坦、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦；KisseiKRH-94、LusofarmacoLR-B/057、Lusofa簡coLR-B/081、LusofarmacoLRB/087、SearleSC-52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任何生理學相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯；daglutril;非選擇性cx-腎上腺素受體拮抗劑，例如妥拉唑林或酚苄明；選擇性ot-腎上腺素受體拮抗劑，例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或烏拉地爾；P-腎上腺素受體拮抗劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、塞利洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美託洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；oc-和p-腎上腺素受體混合拮抗劑，例如卡維地洛或拉貝洛爾；神經節阻斷劑，例如利舍平或胍乙啶；oc2-腎上腺素受體激動劑(包括中樞作用ct2-腎上腺素受體激動劑)，例如可樂定、胍法辛、胍那節、甲基多巴和莫索尼定；腎素-抑制劑，例如alskiren;ACE-抑制劑，例如貝那普利、卡託普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利或群多普利；混合的或選擇性內皮素受體拮抗劑，例如阿曲生坦、波生坦、clazosentan、達盧生坦、sitaxsentan、替峻生坦、BMS-193884或J-104132;直接血管擴張劑，例如二氮嗪、雙肼屈嗪、肼屈嚷或米諾地爾；混合的ACE/NEP-抑制劑，例如奧馬曲拉；ECE-抑制劑，例如FR-901533;PD-069185;CGS-26303;CGS-34043;CGS-35066;CGS-30084;CGS-35066;SM-19712;Ro0677447;選擇性NEP-抑制劑；後葉加壓素拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮或螺內酯；血管緊張素疫苗；和烏洛騰生II受體拮抗劑.合適的利尿劑包括噻嗪類利尿劑，例如阿爾噻唪、貝美噻嗪、苄氟噻嗪、節氫氯噻喚、千噻嗪、布噻喚、氯噻嗪、環噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻溱、甲氯噻喚、對氟噻*、泊利噻溱、四氯噻嗪、三氯噻嗪；噻喚類似物利尿劑，例如氯米非那胺、氟噻酮、氯非那胺、氯帕胺、氯索隆、芬喹唑、吲達帕胺、美夫西特、美託拉宗、喹乙宗、曲帕胺、希帕胺；髓袢利尿劑，例如阿佐塞米、布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、託塞米；留鉀(potassiumsparing)利尿劑，例如阿米洛利、烯睪丙酸鉀、螺內酯、氨苯蝶啶，或任何前述利尿劑的任意生理學相容的互變異構體、鹽、溶劑化物、前藥或酯。合適的改變脂質水平的活性劑包括改變脂質代謝的化合物，例如抗血脂過多的活性成分和抗類脂活性成分，如HMGCoA還原酶抑制劑，例如阿託伐他汀、貝伐他汀(berivastatin)、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格侖伐地汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀或其任意生理學相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯；膽固醇轉運/膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸再攝取抑制劑或微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；減少食物攝取的化合物，PPAR(-過氧化物酶體增生物激活受體)和RXR激動劑以及作用於P細胞的ATP依賴性鉀通道的活性劑；fibricacids，例如苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特或吉非貝齊；考來烯胺、考來替泊、普羅布考、依澤替米貝和右旋甲狀腺素；HMGCoA合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、膽固醇脂轉移蛋白(CETP)抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、抗氧化劑、PPARcc激動劑、FXR受體調節劑、LXR受體激動劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張素系統抑制劑、微粒體甘油三酯傳運抑制劑、膽汁酸再攝取抑制劑、PEAR8激動劑、甘油三酯合成抑制劑、轉錄調節子、篁烯環氧化酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導物、血小板聚集抑制因子、5-L0或FLAP抑制劑、PPAR8部分激動劑、以及煙酸或煙酸受體激動劑及其藥學可接受的鹽和酯。可適用於與本發明通式I化合物聯合使用的其它活性劑可選自CART激動劑、H3拮抗劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRFBP拮抗劑、urocortin激動劑、03-激動劑、MSH(促黑色素細胞激素)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5HT調節劑、MA0抑制劑、促生長激素神經肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯蛋白2或3調節劑、來普汀激動劑、多巴胺激動劑(溴隱亭、doprexin)、RXR調節劑、hCNTF激動劑和TR-p-激動劑。本發明優選的藥物聯用組合物包括至少一種通式I化合物和至少一種雙胍的聯合；至少一種通式I化合物和至少一種fibricacid的聯合；至少一種通式I化合物和至少一種HMGCoA還原酶抑制劑的聯合；以及至少一種通式I化合物和至少一種胰島素致敏物質的聯合。優選的與一種或多種上述活性劑聯合使用的通式I化合物是4-苯基-哌嗪-l-磺醯胺；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-l-磺醯胺；4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-磺醯胺；4-吡啶-4-基-哌嗪-l-磺醯胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-磺醯胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-磺醯胺；4-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-哌嗪-1-磺醯胺和/或4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嚷-l-磺醯胺。二甲雙胍是與至少一種通式I化合物聯用的優選的雙胍。與至少一種通式I化合物聯合使用的優選的fibricacids是苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特和/或吉非貝齊。最優選非諾貝52特。與至少一種通式I化合物聯合使用的優選的HMGCoA還原酶抑制劑是阿託伐他汀、貝伐他汀、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格侖伐地汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀或其任何生理學相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。最優選辛伐他汀、洛伐他汀和/或普伐他汀。與至少一種通式I化合物聯合使用的優選的胰島素致敏物質是噻唑烷二酮類，尤其是曲格列酮、環格列酮、吡格列酮和/或羅格列酮。最優選羅格列酮和吡格列酮。本發明更優選的聯用是4-苯基-哌喚-l-磺醯胺與二甲雙胍；4-苯基-哌溱-1-磺醯胺與非諾貝特；4-苯基-哌喚-l-磺醯胺與辛伐他汀和4-苯基-哌漆-l-磺醯胺與羅格列酮的聯用。在上述藥物聯用組合物和本發明的藥物聯用組合物的一個實施方案中，通式I化合物可以獲得且與不同活性劑一起給藥，例如在一個聯用單位劑型如在一個片劑或一個膠嚢中，即物理聯合。在該聯用單位劑型中，通式I化合物和不同活性劑可以彼此分開，例如通過所述片劑的不同層，例如通過使用本領域已知的惰性中間層；或通過所述膠嚢內的不同隔室。相應的活性劑或它們的藥學可接受的鹽也可以是它們的水合物形式使用或包括用於結晶的其它溶劑化物。單位劑型可是固定的聯合。單位劑型、尤其是通式I化合物和一種或多種不同活性劑的固定聯合是該實施方案優選的替代方案。在另一個實施方案中，通式I化合物和不同活性劑可以獲得且以兩個或多個分離單位劑型給藥，例如以兩個或多個片劑或膠囊，片劑或膠囊物理上是彼此分開的。這兩個或多個分離的單位劑型可以同時或分步(分別)給藥，例如按任何次序順序地一個接著一個。因此，通式I化合物和不同活性劑可以在一天內以任何次序同時給藥或在不同時間給藥，通常由醫生處方來確定最佳給藥方案。下列實施例旨在進一步解釋本發明，而不是限制其範圍。實施例1:脲-類似物(R1-H，R2-CO-NH-C6H4F;boc-叔丁氧羰基)formulaseeoriginaldocumentpage541.1在氮氣氛下，向0.7g1_氟-4-異氰酸根合苯的25ml二氯甲烷的水冷溶液中逐滴加入1.0g4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液。在Ot:下攪拌該混合物10min.，然後在室溫下攪拌16hrs。用水稀釋反應混合物，然後用飽和NaCl水溶液洗滌。分層後用硫酸鈉乾燥有機層，減壓蒸發，得到1.6g4-{[[(4氟苯基)-氨基]-羰基]氨基}-哌啶-l-甲酸叔丁酯。^NMR(Sppm，400MHz):7.37[2H]，7.04[2H]，8.34[1H，NH〗，6.13[1H，NH]，1.40[9H]。1.2將1.6g4-{[[(4氟苯基)氨基]羰基]氨基}哌啶_1-甲酸叔丁酯溶於50ml二氯甲烷。將該溶液冷卻至0匸，然後加入2.3ml三氟乙酸。室溫下攪拌40hrs以後，減壓蒸發反應混合物，用曱苯處理2次。真空乾燥以後，得到2.4gl-"-氟苯基)-3-哌啶一-基-脲的三氟乙酸鹽。^NMR(Sppm，400MHz):7.39[2H〗，7.05[2H]，8.51[1H，NH]，6.56[1H，NH]。1.3將2.4gl-(4-氟苯基)-3-哌啶-4-基-脲-三氟乙酸-鹽、7ml三乙胺和1.17g磺醯胺溶於70ml二喁烷，回流(130X:)5hrs。減壓除去溶劑以後，用二氯甲烷/甲醇的9:l混合物作為洗脫液通過快速色譜法純化粗產物。得到1.0g4-{[[(4氟苯基)氨基]-羰基]氨基)哌啶-l-磺醯胺，熔點219.6-221.2X:。實施例2:脲-類似物(Rl=CH2C6H5，R2=CO-NH-C6H5;boc=叔丁氣羰基)2.1將2.6g乙酸鈉、5.0g4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2.0ml乙酸和2.1ml苯甲醛在200mlTHF中混合，並在室溫下攪拌4hrs。加入8.8g三乙酸基硼氫化鈉以後，攪拌混合物20hrs。然後減壓除去溶劑，並將剩餘物溶於甲基-叔丁基醚和水的混合物中。用NaOH將水層調節成鹼性，並用甲基-叔丁基醚萃取2次。用30ml0.1NHC1洗滌合併的有機層3次，用50ml0.1NHC1洗滌5次。然後合併水層，並用NaOH調節成鹼性，接著用曱基-叔丁基醚萃取2次。用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發。得到4.9g4-(苄氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯的油狀產物。力NMR(5ppm，400MHz):3.82[s，2H]，4.01[2H]，2.81[2H]，2.67[1H]，1.86[2H]，1.30[2H]，1.45[s，9H]。2,2在冰冷卻下，向0.187ml異氰酸苯酯的25ml二氯甲烷溶液中逐滴加入0，5g4-(節氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液。室溫攪拌5hrs以後，用水和用飽和NaCl水溶液洗滌反應混合物3次。分離有機層，用硫酸鈉乾燥，並真空蒸發。在冰箱中從乙酸乙酯/正己烷中結晶出粗產物，得到0.55g4-[(苯胺基羰基)(節基)氨基]哌咬-1-甲酸叔丁酯。HNMR(Sppm，400MHz):4.61[1H]，4.46[s，2H〗，4.21[2H]，2.83[2H]，2.67[1H]，1.83[2H〗，1.56[2H]，1.44[s，9H]。2.3在水冷條件下將0.94ml三氟乙酸加到0.5g4-[(苯胺基-羰基)(千基)氨基]哌啶-l-甲酸叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液中。室溫攪拌16hrs以後，減壓蒸發反應混合物，並將剩餘物吸收在甲基-叔丁基醚和水的混合物中。加入NaOH溶液將水層調節成鹼性，並用甲基-叔丁基醚萃取3次。用飽和NaCl水溶液洗滌合併的甲基-叔丁基醚層，用硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發，得到0.23gl-千基-3-苯基-l-哌啶-4基-脲。H腿(Sppm，400MHz):4.52[1H],4.52[s，2H]，3.13[2H]，2.75[2H〗，1.84[2H]，1.59[2H]。2.4將O.2g1-節基-3-苯基-l-哌啶-4基-脲和0.075g磺醯胺溶於50ml二喁烷，並回流5hrs。然後真空濃縮反應混合物，並將剩餘物溶於水。攪拌3小時以後，過濾分離剩餘物，並用甲基-叔丁基醚攪拌剩餘物。過濾並真空千燥，得到0.23g粗產物，使用二氯甲烷/甲醇(19:l)作為洗脫液通過快速色i普法純化該粗產物。分離出50mg純的4-[(苯胺基羰基)-(苄基)氨基]哌啶-l-磺醯胺(熔點188-189x:)。實施例3:取代的醯胺(R1=CH3;R2=C6H11:boc=叔丁氧羰基)563.1將2.0g4-氧代哌啶-l-甲酸叔丁酯、1.23g乙酸鈉、0.98ml乙酸和1.56mlN-曱基環己胺溶於100mlTHF，並在室溫下攪拌1小時。然後加入4.25g三乙酸基硼氫化鈉，在室溫下攪拌反應混合物18小時。減壓濃縮反應混合物，將剩餘物吸收在水和甲基-叔丁基醚的混合物中。將水層調節成鹼性，並用甲基-叔丁基醚萃取2次。最後，用0.1NHC1洗滌有機層2次，合併水層，通過加入NaOH溶液使其成為鹼性(pH10)。用甲基-叔丁基醚萃取(2次)以後，用硫酸鈉乾燥有機層，並真空蒸發。分離出1.3g油狀的4-[環己基-(甲基)氨基]哌啶-l-甲酸叔丁酯，不經進一步純化就直接使用。'H腿(8ppm，400MHz):4.12[2H]，2.69[2H]，2.63[1H]，2.50[1H]，2.23[s,3H]，1.45[s，9H]。3.2將1.25g4-[環己基(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶於100ml二氯甲烷，用3.0ml三氟乙酸處理，並在室溫下保持2天。然後減壓濃縮反應混合物，將剩餘物吸收在水和甲基-叔丁基醚的混合物中。用氯化鈉飽和水層，並用曱基-叔丁基醚萃取水層3次。用硫酸鈉乾燥有機層，真空除去溶劑，得到0.8gN-環己基-N-甲基哌啶-4-胺，它不經進一步純化就直接使用。^NMR(Sppm，400MHz):3.12[2H]，2.60[1H〗，2.59[2H〗，2.53[1H〗，2.26[s，3H〗。3.3將0.8gN-環己基-N-甲基哌啶-4-胺和0.47g磺醯胺溶於5770ml二喁烷，並回流3小時。然後減壓濃縮反應混合物，將剩餘物吸收在水和甲基-叔丁基醚的混合物中。用水和用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發，得到0.7g4-[環己基(甲基)氨基]哌啶-l-磺醯胺。匿(Sppm，400MHz):6.66[s，2H]，3.44[2H]，2.52[2H〗，2.48[1H]，2.48間，2.15[s，3H〗。用HC1的異丙醇溶液處理胺，形成鹽酸鹽，隨後蒸發溶劑。測定熔點為240—242匸。'OMR(Sppm，400MHz):6.86[2H〗，3,34〖2H〗，3.32[s，3H〗。實施例4:取代的醯胺(R1=H;R2=C6Hlhboc-叔丁氧羰基)4.1將1.23g乙酸鈉、2.4g4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯、1.0ml乙酸和l.0g環己酮混合在150mlTHF中，並在室溫下攪拌3hrs。然後加入4.25g三乙酸基硼氫化鈉，室溫攪拌反應混合物16hrs。減壓濃縮反應混合物以後，將剩餘物吸收在甲基-叔丁基醚和水的混合物中，用碳酸鈉將其調節成鹼性，至pH9。用0.INHC1洗滌有機層4次。然後用NaOH將水層調節成鹼性，並用甲基-叔丁基醚萃取水層2次。用水和用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機層，用硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸發，得到2.4g油狀的4-(環己基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。!HNMR(Sppm，400MHz):4.03[2H]，2.78[2H]，2.74[1H]，2.56[1H]，1.83[4H]，1.73[2H]，1.45[9H]。4.2將2.3g4-(環己基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶於100ml二氯甲烷，並在冰冷條件下用6.3ml三氟乙酸處理。室溫攪拌16hrs以後，減壓濃縮反應混合物。將剩餘物吸收在水和甲基-叔丁基醚的混合物中。用氫氧化鈉將水層調節成鹼性，並用甲基-叔丁基醚萃取5次。然後用水和用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。分離出1.15g油狀的N-環己基-哌啶-4-胺，它不經進一步純化就直接使用。^麗R(5ppm，400MHz):3.08[2H〗，2.68[1H]，2.60[2H]，2.58[1H〗，1.85[4H]，1.72[2H]。4.3將1.1gN-環己基-哌咬-4-胺和0.7g磺醯胺溶於100ml二嚙烷，並回流5小時。然後減壓除去溶劑，並將所得的剩餘物吸收在水和二氯甲烷的混合物中。用水和用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發，得到0.8g4-(環己基氨基)哌啶-l-磺醯胺。^NMR(Sppm，400MHz):6.83[2H〗，3.36[2H]，2.59[1H]，2.57[2H]，2.48[1H]，1.79[4H]。用HC1的異丙醇溶液處理胺，形成鹽酸鹽，隨後蒸發溶劑。測定熔點高於2401C。^NMR(Sppm，400MHz):6.83[2H]，3.53[2H]，3.25[1H]，3.08[1H]，2.56[2H]，2.10[2H]。實施例5:磺醯胺(Rl=CH2C6H5;R2=S02C6H4CH3:boc=叔丁氧羰基)5.1將1.5g4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁酯和1.13ml三乙胺溶於20ml二氯甲烷。在冰冷條件下，在氮氣氛下向該混合物中加入1.57g對甲苯磺醯氯的15ml二氯甲烷溶液，然後在室溫下攪拌反應混合物2天。用水、碳酸氫鈉溶液、水和用飽和NaCl水溶液洗滌之後，用硫酸鈉乾燥有機層，真空蒸發，得到真空乾燥後的2.6g4-{[(4-曱基苯基)磺醯基]氨基}哌啶-l-甲酸叔丁酯。丄H醒(5ppm，400MHz):7.70[2H]，7.67[d，1H]，7.39[2H],3.70[2H]，3.13[1H]，2.75[1H]，2.39[s，3H]，1.36[s，9H]。5.2在冰冷卻和氮氣氛下，向1.3g4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯的40mlDMF溶液中加入0.62g叔丁醇鉀。30min以後逐滴加入0.69g千基溴的5mlDMF溶液。在室溫下攪拌該混合物20小時。進行後處理(Forworkup),減壓除去溶劑，將剩餘物吸收到甲基-叔丁基醚中。用水和用飽和NaCl水溶液洗滌該溶液，用硫酸鈉乾燥，最後真空濃縮。用正己烷和乙酸乙酯的混合物(9:1)作為洗脫液，通過快速色i脊法純化粗產物。除了回收0.69g原料以外，分離出0.51g4-{節基[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。^NMR(Sppm，400MHz):7.76[2H]，7.41[2H]，7.38[2H]，7.33[2H〗，7.25[1H]，4.39[s，2H]，3.86[1H〗，3.80[2H]，2.63[2H]，2.41[s，3H]，1.31[s，9H]。5.3將0.5g4-{節基[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.86ml三氟乙酸溶於15ml二氯曱烷，並在室溫下攪拌60小時。用二氯甲烷稀釋混合物，並用0.1N氫氧化鈉溶液攪拌。然後分離有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空蒸發，得到0.36g薩節基-4-甲基-^"哌啶-4-基苯磺醯胺。NMR(8ppm，400MHz):7.74[2H]，7.40[2H]，7.39[2H]，7.34[2H〗，7.25[1H]，4.40[s，2H]，3.69[1H]，2.77[2H]，2.40[s，3H〗，2.31[2H]。5.4將0.36gf節基-4-甲基-^哌啶-4-基苯磺醯胺和0.12g磺醯胺在5ml二鳴烷中回流8小時。真空濃縮反應混合物，將剩餘物吸收到甲基-叔丁基醚中，然後用水、碳酸鈉溶液、水和用飽和NaCl水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥以後，真空蒸發有機層，得到O.4g4-(節基[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}哌啶-l-磺醯胺。醒(5ppm，400MHz):7.78[2H〗，7.41[2H]，7.40[2H]，7.35[2H]，7.27[1H]，6.67[s，2H]，4.42[s，2H]，3.70[1H]，3.35[2H]，2.43[2H]，2.41[s，3H]。實施例6:磺醯胺(Rl和R2構成苯基-取代的哌嗪系統boc=叔丁氧羰基)6.1將2.0g4-氧代哌咬-l-甲酸叔丁酯、1.23g乙酸鈉、0.98ml乙酸和1.83ml1-苯基哌溱混合在150mlTHF中，並在室溫下攪拌2小時。然後加入4.25g三乙酸基硼氫化鈉，並再攪拌16小時。進行後處理，真空濃縮反應混合物，並將剩餘物吸收到曱基-叔丁基醚和水中。通過加入碳酸鈉溶液將該混合物調節成鹼性(pH-10)。然後用0.1NHC1洗滌有機層6次，通過加入稀氫氧化鈉溶液將水層(合併的第3、4和5部分)調節成鹼性。用甲基-叔丁基醚萃取以後，用水和用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮。分離出2.0g4-(4-苯基哌嗪-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯。^NMR(Sppm,400MHz):7.26[2H]，6.93[2H],6.85[1H]，4.15[2H]，3.20[2H]，2.73[2H]，2.72[2H]，2.42[1H]，1.46[s，9H]。6.2將1.9g4-(4-苯基哌溱-1-基)哌咬-1-甲酸叔丁酯和4.25ml三氟乙酸溶於100ml二氯曱烷，並攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，並將剩餘物吸收到甲基-叔丁基醚和水中。用氫氧化鈉溶液鹼化以後，用甲基-叔丁基醚萃取水層。然後過濾分離出水層中的沉澱物，用水洗滌，在50"C下真空乾燥，得到O.67gl-苯基-4-哌咬-4-基哌嗪。^NMR(8ppm，400MHz):7.25[2H〗，6.93[2H]，6.85[1H]，3.21[2H]，3.16[2H]，2.73[2H〗，2.61[2H〗，2.38[1H〗。6.3將0.65gl-苯基-4-哌啶-4-基哌溱和0.30g磺醯胺溶於50ml二噍烷，並回流3小時。減壓濃縮反應混合物。當剩餘物被水吸收時，沉澱就開始了，繼續攪拌1小時該過程才完成。過濾後，在二氯曱烷的存在下攪拌沉澱物1小時，再次過濾，並在50t:下真空千燥。分離出0.68g4-(4-苯基哌嗪-l-基)哌啶-l-磺醯胺。^NMR(Sppm，400MHz):7.20[2H〗，6.92[2H〗，6.76[1H],6.69[s，2H]，3.50[2H]，3.11[2H]，2.64[2H]，2.54[2H]，2.31[1H]。通過用HCl/異丙醇溶液處理，將該化合物轉變成相應的HC1鹽。重結晶得到O.52g產物，熔點222-227匸。實施例7:擇一引入磺醯胺官能團々s、、。ooo、HNO■0,0H600o2Y々\\ooN(CH3).3。oH600N(CH3):3'27.1用30分鐘時間，向4.36ml異氰酸氯磺醯酯的50ml二氯甲烷的水冷溶液中逐滴加入4.8ml叔丁醇的50ml二氯甲烷溶液。在冷卻條件下進一步攪拌30分鐘以後，將該混合物逐滴加到7.68g4-哌啶酮水合物HC1鹽和14.6ml三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中。在冷卻條件下攪拌45分鐘後，使反應混合物回至室溫，並攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用0.1NHC1洗滌3次(60ml每次)，和用飽和NaCl水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥後，真空濃縮有機層，得到7.2g粗產物。用二氯曱烷/甲醇混合物(9:l)作為洗脫液，經過快速色鐠法純化，得到6.0g[(4-氧代哌啶-1-基)磺醯基]氨基曱酸叔丁酯。NMR(5ppm，400MHz,DMS0-d6):丄H-腿:3.56[t，4H]，2.44[t，4H〗，1.42[s，9H]。與以上實施例1到6中的任何一個相同，進行進一步的反應步驟。實施例8:擇一引入磺醯胺官能團formulaseeoriginaldocumentpage648.1用15分鐘時間，在冰冷卻條件下，向2.6ml叔丁醇的20ml二氯甲烷溶液中逐滴加入2.4ml異氰酸氯磺醯酯。攪拌15分鐘以後，加入6，9g4-二甲基-氨基吡啶。除去冰冷條件，在室溫下攪拌反應混合物1小時，這時白色沉澱物形成。用130ml二氯甲烷稀釋混合物，並用水洗滌數次，最後用飽和NaCl水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥以後，真空濃縮有機層，得到6.4g結晶反應物(叔丁氧羰基){[4-(二甲基iminio)p比咬-l(4歷-基〗碌醯基〗azanide。卞NMR(5ppm，400MHz，CDC13):8.46[d,2H]，6.98[d，2H]，3.23[s，6H]，1.26[s，9H]。8.2將O.5g(叔丁氧羰基){[4-(二曱基iminio)吡啶-1(4歷-基]磺醯基)azanide、0.26g4-哌咬酮水合物HCl-鹽和0.205g4-二甲氨基吡啶溶於50ml二喁烷，並在501C下加熱4小時。真空濃縮反應混合物，並將剩餘物吸收到二氯甲烷中。用稀硫酸氫鉀溶液洗滌2次以後，用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到0.23[(4-氧代哌啶-1-基)磺醯基]-氨基曱酸叔丁酯。用二氯甲烷萃取合併的水層，又得到O.07g產物。力腿(Sppm,徹MHz,CDC13):3.74[t，4H]，2.58[t,4H]，1.49[s，9H]。與以上實施例l到6中的任何一個相同，進行進一步的反應步驟。實施例9:取代的磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage659.1將IOg(65mmol)派咬酮鹽酸鹽和7.7ml(1.1eq，71.6mmol)二曱基氨磺醯氯溶於丙酮/水的混合物(l:1，400ml)中。加入20ml(2.2eq，143mmol)三乙胺，並在室溫下攪拌該反應4天。然後蒸發溶劑，並將剩餘物溶於乙酸乙酯。然後用水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，得到期望的磺醯胺的白色固體(12.55g，95%產率)。!H腿(Sppm，400MHz，CDC13):2.49(t，4H，/-6.24Hz)，2.79(s，6H)，3.53(t，4H，/-6.12Hz)。9.2將0.35g(1.7mmol)步驟9.1得到的磺醯胺溶於10ml二氯乙烷，接著溶於l.05eq(1.78mmol)戊胺和1.5eq(2.55mmol)三乙酸基硼氫化鈉。室溫攪拌反應過夜，然後用1MNaOH洗滌。用乙醚萃取水層。用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機層，然後用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。將粗產物裝栽到0.5g聚合物-支持的甲苯磺酸上。用MeOH，然後用2MNH3的MeOH溶液洗滌樹脂，回收純的胺。力NMR(Sppm，400MHz，CDC13):0.69(t，3H，/=7Hz)，1.20(m，9H)，1.72(m，2H)，2.38(m，1H)，2.42(t，2H，/=7Hz)，2.60(s，6H)，2.65(td，2H，/-2，13Hz)，3.43(2H，td，3，13Hz)。13CNMR(Sppm,400MHz，CDC13):14.0，22.6，29.6，30.1，32.3，38.2，45.2，46.9，54.3。9.3將0.036mmol步驟9.2得到的胺溶於1ml二氯甲烷，並與1.5eq，0.054mmol乙酖氯和0.054mmol(1.5eq，15mg)聚合物-支持的三乙胺混合。在0.054mmol(1.5eq，26mg)氨甲基化聚苯乙烯加到反應混合物中以前，混合物室溫振蕩反應3天。然後再振蕩1天。濾除樹脂，用二氯乙烷衝洗，真空蒸發溶劑，回收期望的磺醯胺(sulfama邁ides)。實施例10:取代的磺醯胺(boc=叔丁氧羰基)10.1將0.35g(17.57mmol)4-氧代哌咬-l-甲酸叔丁酯溶於100ml二氯乙烷中，接著加入1.05eq(18.44mmol)胺和1.5eq.(26.36mmol)三乙酸基硼氫化鈉。室溫攪拌反應過夜。然後用1MNaOH洗滌反應混合物，用乙醚萃取水層。用飽和NaCl水溶液洗滌合併的有機層，然後用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑得到所需的純的胺取代的哌啶。10.2將18mmol步驟10.1得到的胺取代的哌啶溶於ml二氯甲烷中，並與19，8咖o1(1.1eq.)醯氟和27mmol(3.76ml，1.5eq.)三乙胺混合。室溫攪拌反應3天。然後用飽和NaCl水溶液使反應混合淬滅，用二氯甲烷萃取水層。用疏酸鎂乾燥合併的有機層，真空蒸發溶劑。用40-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，通過快速色譜法純化粗化合物，得到期望的羰基取代的哌啶。10.3將12.21隨o1步驟IO.2得到的羰基取代的哌啶溶於20%三氟乙酸的45ml二氯甲烷溶液中。攪拌反應l小時。真空蒸發溶劑，以定量產率得到期望的羰基取代的哌啶的三氟乙酸鹽。該化合物不進行進一步純化，在下一步驟中以粗產品使用。10.4將O.84mmol步驟10.3得到的羰基取代的哌啶的三氟乙酸鹽溶於20ml二氯乙烷中，將9.51mmol(3g)與聚合物結合的碳酸四烷基銨加入到該混合物中。在濾除樹脂之前攪拌反應1天，並用二氯甲烷衝洗。除去溶劑得到羰基取代的哌啶的游離鹼性胺。在0t:下，將1.68mmo1(2eq.)叔丁醇緩慢加入到1,68mmol(2eq.，0.145ml)異氰酸氯磺醯酯的10ml二氯甲烷溶液中。在其冷卻到0r以前，將反應加熱至室溫1小時。將0,47ml(3.36mmol;4eq.)三乙胺加入到該反應中，接著加入以上步驟10.4得到的游離鹼性胺的5ml二氯甲烷溶液。加熱反應到室溫，攪拌過夜。用INHC1洗滌反應混合物，用硫酸鎂乾燥有機層，真空蒸發溶劑。用50%乙酸乙酯/庚烷洗脫，通過快速色鐠法純化粗化合物，得到boc-保護的磺醯胺的白色固體(0.185g,55%產率)。10.5將0.12mmol步驟10.4得到的boc-保護的磺醯胺溶於20%TFA的1ml二氯甲烷溶液中，攪拌反應2小時。然後真空蒸發溶劑，以定量產率得到白色固體——期望的最終產物的三氟乙酸鹽(42mg)。實施例11:雜芳基-取代的磺醯胺(boc=叔丁氧羰基)11.1在冰塊冷卻下(5TC)，在90分鐘內向26mL叔丁醇的200mL二氯甲烷溶液中逐滴加入24mL異氰酸氯磺醯酯。攪拌60分鐘以後，分成多次加入69g4-二甲氨基吡啶。除去冰冷條件，在室溫下攪拌反應混合物l小時，這時形成了白色沉澱物。用200mL二氯甲烷稀釋混合物，並用500mL水洗滌混合物。然後加入1.1L二氯曱烷，用水(0.5L每次)洗滌所得的溶液4次，最後用鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥以後，真空濃縮有機層得到76.5g結晶反應物(叔丁氧羰基){[4-(二甲基iminio)吡啶-l(4歷-基]磺醯基lazanide,其熔點為180-181匸。1H-腿(8ppm，400MHz,CDC13):8.46[d，2]，6.98[d，2]，3.23[s，6]，1.26[s，9]11.2將50g(叔丁氧羰基)U4-(二甲基iminio)吡啶-l(4H)-基]磺醯基)azanide、30.6g4-哌咬酮水合物HC1鹽和24.3g4-二甲氨基吡啶溶於1.5L二喁烷，並在55C下加熱16小時。真空濃縮反應混合物，將剩餘物吸收到二氯曱烷中。用稀硫酸氬鉀溶液洗滌3次以後，用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到32.8g[(4-氧代哌啶-1-基)磺醯基]-氨基甲酸叔丁酯，其熔點為107-109"C。NMR(Sppm，400MHz，CDC13):3.74[t，4]，2.58[t，4]，1.49[s，9]。11.3將14g[(4-氧代哌啶-1-基)磺醯基]氨基曱酸叔丁酯溶於600mLTHF中，並加入5.7g3-氨基吡咬和6.2g乙酸鈉。向該混合物中加入4.9mL乙酸和7.4mL原鈦酸四異丙酯，然後在室溫下攪拌反應混合物5小時。然後分成多次加入21.3g四乙酸基硼氫化鈉，並在室溫下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物，將剩餘物吸收到二氯甲烷和水的混合物中。水層和一些固體分離，並用二氯甲烷攪拌。為了更好的分離，離心(400(Jrpm)處理合併的有機層。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發後得到20g亮綠色的油。從MTB-E(100mL)中結晶，得到8.34g純的{[4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}氨基甲酸叔丁酯，其熔點為UOC(分解)。力NMR(Sppm，400MHz，DMSO-cU:10.92[s，br，l]，8.00[d，l]，7.76[dd，1〗，7.11[dd，l]，7.02[dd，l]，3.62[m，2]，3.42[m，l]，2.99[m，2]，1.97[m，2]，1,44[s，9],1.38[m，2]。11.4將28.6g{[4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-1-基]磺醯基}氨基甲酸叔丁酯幾乎完全溶於1.5L二氯甲烷中，然後加入15g4-(三氟甲基)-苯基異氰酸酯。在401C下攪拌該反應混合物"h。過濾反應混合物(分離出0.9g原料)並真空濃縮。在500mLMTB-E和500mL水的混合物中攪拌該剩餘物1小時，這時產物開始沉澱出來。過濾分離固體，用MTB-E和水洗滌，然後在60TC下真空乾燥。分離出41.4g{[4-(吡啶-3-基{[4-(三氟曱基)苯基]-氨基曱醯基}氨基)-哌啶-i-基]磺醯基}氨基甲酸叔丁酯，其熔點為145t:(起泡)。蘭(Sppm，400MHz，DMS0-d6):10.88[s，br，1〗，8.61[d，l]，8,45[dd，l]，8，11[s，l]，7.70[dd，l]，7.61[d，2〗，7.55[d，2〗，7.50[dd，l]，4.43[m，2〗，3.67[m，l]，2.95[m，2〗，1.92[m，2],1.36[s，9]，1.22[m，2〗。11.5向1.3g{[4-(吡啶-3-基{[4-(三氟曱基)苯基]-氨基甲醯基}氨基)-哌啶-l-基]磺醯基}氨基曱酸叔丁酯的100mL二氯甲烷溶液中加入1.8mL三氟乙酸。室溫攪拌該混合物30小時。然後真空濃縮反應混合物，並將所得的油狀剩餘物吸收到MTB-E中，這時產物開始結晶。2小時後過濾分離固體，然後減壓乾燥。用MTB-E和水的混合物攪拌所得的剩餘物。除去一些不溶性產物(O.13g)以後，分離出有機層，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌，這時產物沉澱出來。合併的結晶物4-(吡啶-3-基{[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基}-氨基)哌啶-l-磺醯胺的產率是O.57g，其熔點為188-191X:。力NMR(Sppm，400MHz，DMSO-d6):8.62[d，l]，8,47[dd,l]，8,14[s，l]，7.71[dd，l]，7.62[d，2〗，7.55[d，2]，7.52[dd,l]，4.36[m，2〗，3.50[m，l]，2.62[m，2]，1.93[m，2]，1.26[m，2]。根據上述實施例1到8中的任何一個，已經以極好的產率合成了下列化合物。表3:通式I的其它化合物tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74實施例I:包含實施例6的化合物I的膠囊實施例6的化合物I70mg玉米澱粉60mg乳糖250mg乙酸乙酯(=EA)適量用EA將活性成分、玉米澱粉和乳糖處理成均質的糊狀混合物。研磨該糊狀物，將所得的顆粒放在適合的託盤上，並在45"下千燥，以除去溶劑。將幹顆粒通過粉碎機，並在混合機中與其它下列輔料一起混和滑石5mg硬脂酸鎂5mg玉米澱粉10mg然後灌裝入400mg膠囊(=0號膠嚢)。權利要求1.式I化合物，其中，R1選自H；烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的芳基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基滷素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；雜芳基；CO-烷基；CO-環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代的CO-芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的CO-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的CO-雜芳基；CO-O-烷基；CO-O-環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的CO-O-芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的CO-O-亞烷基芳基；CO-O-雜芳基；CO-NH-烷基；CO-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的CO-NH-亞烷基芳基；CO-NH-雜芳基；SO2-NH2；SO2-烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的SO2-芳基；或者；其中，R1和R2一起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的另外的雜原子的5或6元環；其可任選含有1或2個雙鍵；其也可被烷基，滷代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、滷素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含1個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含1個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且任選被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代的芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4一起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、滷素、CF3和CN取代的芳基取代；和它們的生理學可接受的酸加成鹽。2.根據權利要求1的化合物，其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被滷素取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；C0-環烷基；CO-亞烷基芳基；C0-雜芳基；C0-0-烷基；C0-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；且其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基取代。3.根據任一權利要求1或2的化合物，其中，Rl選自H、烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被卣素取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；CO-環烷基；CO-亞烷基芳基；CO-雜芳基；CO-NH-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CFs取代的CO-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或石充的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、滷素、CN、CF3取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成選自吡咯烷基、哌啶基-對-苯基、哌嗪基-對-苯基和嗎啉代的環。4.根據權利要求1到3任一項的化合物，條件是如果R2不含C0基團，那麼Rl只能是H。5.根據權利要求l到4任一項的化合物，其中R3和R4都是H。6.藥物組合物，包含(a)藥理學有效量的式I化合物，其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基卣素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；雜芳基；C0-烷基；C0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的C0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的C0-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的C0-雜芳基；C0-0-烷基；C0-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、面素、CN、CF3取代或未取代的CO-0-亞烷基芳基；CO-0-雜芳基；C0-NH-烷基；C0-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、囟素、CN、CF;取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CFs取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;S0廣烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的S0廠芳基；或者；其中，R1和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的另外的雜原子的5或6元環；其可含有1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且被烷基、烷氧基、離素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的芳基；雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、卣素、CF3和CN取代的芳基取代；它們的生理學可接受的酸加成鹽；和(b)常規的藥學可接受的賦形劑和/或載體。7.根據權利要求6的組合物，其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被滷素取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；C0-環烷基；C0-亞烷基芳基；C0-雜芳基；C0-0-烷基；CO-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的CO-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環，其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基取代。8.根據任一權利要求6或7的組合物，其中，Rl選自烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被卣素取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；CO-環烷基；C0-亞烷基芳基；C0-雜芳基；CO-NH-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、g素、CN、CF3取代的C0-NH-亞烷基芳基；CO-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，面代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、滷素、CN、CF3取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成選自吡咯烷基、哌啶基-對-苯基、哌嗪基-對-苯基和嗎啉代的環。9.根據權利要求6到8任一項的組合物，條件是如果R2不含C0基團，那麼Rl只能是H。10.根據權利要求6到9任一項的組合物，其中，R3和R4都是H。11.製備式I化合物的方法:其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基面素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；雜芳基；C0-烷基；CO-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的CO-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的C0-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的C0-雜芳基；CO-0-烷基；CO-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的CO-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；C0-NH-烷基；CO-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CFs取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;S0廣烷基；被烷基、烷氧基、囟素、CF3、CN取代或未取代的S0廠芳基；或者；其中，R1和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的另外的雜原子的5或6元環；其可任選含有1或2個雙鍵;其也可被烷基，囟代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、S素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的芳基；雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、滷素、CF3和CN取代的芳基取代；和它們的生理學可接受的酸加成鹽，其特徵在於a)其中R3和R4不都是H的式I化合物是如下製備的通過將式11化合物formulaseeoriginaldocumentpage8的氨磺醯氯反應N—/R4得到式IV化合物\NH一o=s=oformulaseeoriginaldocumentpage9IV其中，然後將式IV化合物與胺H2NR1反應，得到式V化合物b)其中R3和R4不都是H的式I化合物是如下製備的通過將式IV化合物與胺HNR1R2反應，得到式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage9其中，將式V化合物進一步與R2X反應得到式I化合物，其中，X選自Cl、Br和I,formulaseeoriginaldocumentpage9c)其中R3和R4都是H的式I化合物是如下製備的通過將式11化合物formulaseeoriginaldocumentpage10與被保護基PG，優選叔丁氧羰基保護的式VIa氨磺醯氯反應，或與式VIb試劑反應，formulaseeoriginaldocumentpage10其中，然後將式VII化合物與胺H2NR1反應，得到式VIII化合物formulaseeoriginaldocumentpage10其中，進一步將式VIII化合物與RM反應得到式IX化合物中，X選自Cl、Br和I其接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG,得到其中R3和R4都是H的式I化合物；d)其中R3和R4都是H的式I化合物是如下製備的通過將式VII化合物與胺HNR1R2反應得到式IX化合物N接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物；e)其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物是如下製備的通過將式X化合物X與保護試劑PG反應，得到式XI化合物formulaseeoriginaldocumentpage11formulaseeoriginaldocumentpage12PG其中，然後將式XI化合物與醛R2'-CH0反應，得到式XII化合物:R2'H.CH.NPGXII其中，R2，選自烷基；環烷基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；和亞烷基環烷基；其中，然後將式XII化合物的保護基PG裂解除去，和其中，然後將未受保護的化合物與氨磺醯氯C1S0廣冊2反應得到式I化合物；其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物如下製備，通過將式XII化合物的保護基PG裂解除去，然後將其中未受保護的化合物與式VIa的被保護基PG,優選叔丁氧羰基保護的氨磺醯氯反應，或與式VIb的試劑反應，formulaseeoriginaldocumentpage12得到式XIII化合物formulaseeoriginaldocumentpage12接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物；formulaseeoriginaldocumentpage13f)其中R2包含亞甲基間隔基團CH2的式I化合物是如下製備的通過將式X化合物formulaseeoriginaldocumentpage13其中，然後將式XI化合物與酮R2，-CORl，反應，得到式XIV化合物，formulaseeoriginaldocumentpage13其中，Rl，選自烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基卣素；亞烷基亞芳氧基烷基、亞烷基亞芳基二烷基胺；和被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2，選自烷基；環烷基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；和亞烷基環烷基；其中，然後將式XIV化合物的保護基PG裂解除去，和其中，然後將未受保護的化合物與式Via的被保護基PG，優選叔丁氧羰基保護的氨磺醯氯反應，或與式VIb試劑反應，與保護試劑PG反應得到式XI化合物formulaseeoriginaldocumentpage14得到式xv化合物formulaseeoriginaldocumentpage14接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到其中R3和R4都是H的式I化合物，g)式I化合物是如下製備的通過將式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage14與保護試劑PG反應，formulaseeoriginaldocumentpage14得到式xvn化合物o其中，然後將式XVII化合物與胺NHR1R2反應，得到式XVIII化合物，formulaseeoriginaldocumentpage14其中，然後將式XVIII化合物的保護基PG裂解除去，和其中，然formulaseeoriginaldocumentpage14後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或者與式HI化合物反應得到式I化合物，或者與式VIa或VIb化合物反應得到式XIX化合物formulaseeoriginaldocumentpage15接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物；h)式I化合物是如下製備的通過將其中Rl是H的式VXIIIa化合物、formulaseeoriginaldocumentpage15與式XX化合物反應R5-N=C=0XX其中，R5選自烷基；環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的芳基；被烷基、烷氧基、g素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基芳基；和雜芳基；得到式XXI化合物formulaseeoriginaldocumentpage15其中，然後裂解除去式XXI化合物的保護基PG，其中，然後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式III化合物反應得到式I化合物，或與式Via或VIb化合物反應得到式XXII化合物OR5、人，R2,NNH、,ZXXIINO二S二O,N、H、PG接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物；i)式I化合物是如下製備的通過將其中Rl是H的式VXIIIa化合物H、，R2Vxvm丫PG與式XXIII化合物反應ci--S—R6IIOXXIII其中，R6選自烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基；得到式XXIV化合物oo《//R6N和其中，然後其中，Gp基護化\GnNIPX式然將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式III化合物反應得到式I化合物，或與式Via或VIb化合物反應得到式XXV化合物tableseeoriginaldocumentpage31接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG,得到式I化合物:j)式I化合物是如下製備的通過將式XI化合物與式XXIII化合物反應得到式XXVI化合物tableseeoriginaldocumentpage31其中，然後裂解除去式XXVI化合物的保護基PG，和其中，然後將未受保護的化合物與磺醯胺反應得到式I化合物，或與式HI化合物反應得到式I化合物，或與式Via或VIb化合物反應得到式XXVII化合物o二s二oIXXVIIHPG接著從所得的中間產物中裂解除去保護基PG，得到式I化合物k)式I化合物是如下製備的通過將式VIII化合物R1.NH與式XX化合物反應得到式XXVIII化合物R1,N0=S=〇,N、H、PGR5-N-O0VIIIXXo人NNHR5o二s二o人HPGxxvm物其中，然後裂解除去式XXVIII化合物的保護基PG得到式I化合1)式I化合物是如下製備的通過將式XI化合物formulaseeoriginaldocumentpage19其中，然後裂解除去式XXX化合物的保護基PG得到式XXXI化合物formulaseeoriginaldocumentpage19和其中，然後將式XXXI化合物與式III的氨磺醯氯反應得到式I化合物，或者與式Via或VIb化合物反應得到式XXXII化合物formulaseeoriginaldocumentpage19與式XXIX化合物反應得到式xxx化合物formulaseeoriginaldocumentpage19和其中，然後裂解除去式XXXII化合物的保護基PG得到式I化合物；並且如果需要的話，將所得式I的游離鹼轉變為它們的生理學可接受的酸加成鹽，或者式I化合物的酸加成鹽轉變為式I的游離鹼。12.根據權利要求ll的方法，其中，R1選自H;烷基；環烷基；亞垸基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被卣素取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；CO-烷基；C0-環烷基；C0-亞烷基芳基；C0-雜芳基；C0-0-垸基；CO-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的CO-NH-芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代的CO-冊-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基;S02-冊2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；和其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代;其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基取代。13.根據任一權利要求11或12的方法，其中，Rl選自烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；芳基；亞烷基芳基；雜芳基；被卣素取代的亞垸基雜芳基；其中，R2選自亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；C0-烷基；CO-環烷基；C0-亞烷基芳基；CO-雜芳基；C0-NH-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、面素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CFs取代的CO-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;或者；其中，Rl和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的雜原子的5或6元環；其可任選包含1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，未被取代或被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H、烷基、環烷基；或者其中，R3和R4—起形成選自吡咯烷基、哌啶基-對-苯基、哌嗪基-對-苯基和嗎啉代的環。14.根據權利要求11到13任一項的方法，條件是如果R2不含C0基團，那麼Rl只能是H。15.根據權利要求ll到14任一項的方法，其中，R3和R4都是H。16.式I化合物和它們的生理學可接受的酸加成鹽用於製備預防和/或治療和/或防止哺乳動物和人的青光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神經病性疼痛、肥胖、II型糖尿病、代謝症候群、酒精依賴和/或癌症及其並發和/或繼發疾病或病症的藥物的應用，其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基卣素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CFs取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基烷基環烷基；雜芳基；C0-烷基；C0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的CO-芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的C0-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的C0-雜芳基；C0-0-烷基；CO-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的CO-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；CO-NH-烷基；C0-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF;取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的C0-NH-亞烷基芳基；CO-NH-雜芳基；S02-NH2;S0廣烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的S0廣芳基；或者；其中，R1和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或疏的另外的雜原子的5或6元環；其可任選含有1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；其也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含1個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CF3、CN取代的芳基；雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1個到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、fi素、CF3和CN取代的芳基取代。17.治療或預防哺乳動物和人的青光眼、癲癇、雙相性精神障礙、偏頭痛、神經病性疼痛、肥胖、II型糖尿病、代謝症候群和/或癌症及其並發和/或繼發疾病或病症的方法，包括給有此需求的個體施用治療有效量的式I化合物，R3一N其中，Rl選自H;烷基；環烷基；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；被一個或多個烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的芳基；亞烷基芳基；亞烷基亞芳基烷基；亞烷基亞芳基卣素；亞烷基亞芳氧基烷基；亞烷基亞芳基二烷基胺；雜芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CN、CF3取代或未取代的亞烷基雜芳基；其中，R2選自環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基；取代或未取代的亞烷基芳基，但不被呋喃或呋喃基取代；亞烷基烷氧基；亞烷基環烷基；雜芳基；CO-烷基；C0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的C0-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的C0-亞烷基芳基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的C0-雜芳基；C0-0-烷基；C0-0-環烷基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF;取代的C0-0-芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CN、CF3取代或未取代的CO-0-亞烷基芳基；C0-0-雜芳基；CO-NH-烷基；C0-NH-環烷基；被烷基、烷氧基、g素、CN、CF3取代的C0-NH-芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CN、CF3取代或未取代的CO-NH-亞烷基芳基；C0-NH-雜芳基；S02-NH2;S0廣烷基；被烷基、烷氧基、滷素、CF3、CN取代或未取代的S0廣芳基；或者；其中，R1和R2—起形成可任選包含1到2個獨立選自氮、氧和/或硫的另外的雜原子的5或6元環；其可任選含有1或2個雙鍵；其也可被烷基，卣代烷基，被烷基、烷氧基、羥基、卣素、CN、CF3取代或未取代的芳基，和/或雜芳基取代；其也可包含羰基；也可與芳基稠合；其中，R3和R4獨立選自H，烷基，環烷基，包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子的環烷基；包含l個或多個選自氮和/或氧的雜原子，且被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代的環烷基；芳基；被烷基、烷氧基、囟素、CF3、CN取代的芳基；雜芳基；被烷基、烷氧基、卣素、CF3、CN取代或未取代的雜芳基；亞烷基芳基；或者其中，R3和R4—起形成可任選包含1個到2個獨立選自氮和/或氧原子的雜原子的5或6元環，其也可被芳基，或被烷基、烷氧基、卣素、CF3和CN取代的芳基取代；和它們的生理學可接受的酸加成鹽。全文摘要本發明涉及新的通式I的N-氨磺醯基-哌啶醯胺及其生理學可接受的酸加成鹽，涉及包含它們的藥物組合物，它們的製備方法，及其用於治療肥胖及其並發和/或繼發疾病和/或相關病症的應用。文檔編號C07D409/12GK101326166SQ200680045984公開日2008年12月17日申請日期2006年12月8日優先權日2005年12月9日發明者D·賴歇,H·沃爾戴克,J·安特爾,M·沃爾,M·菲恩格斯,P-C·格雷戈裡,U·肖恩申請人:索爾瓦藥物有限公司