抗血管生成化合物的製作方法

2023-12-10 07:31:12

專利名稱：抗血管生成化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗血管生成活性的新型化合物及製備和使用這些化合物的方法。

背景技術：
血管生成是形成新血管的基本過程，其對諸如再生、發育和傷口恢復等多種正常身體活動是必要的。儘管血管生成在正常條件下是高度可調(highly regulated)的過程，但是很多疾病(表徵為「血管生成疾病」)因未調節的血管生成而引發或加重。例如，眼睛的新血管形成已被暗示為最常見的失明原因。在一些諸如關節炎等的現有病症中，新形成的毛細血管侵入關節並破壞軟骨。在糖尿病中，在視網膜中形成的新毛細血管侵入玻璃體、出血並引起失明。實體瘤的生長和轉移也是血管生成依賴型的(J.Folkman，Cancer Res.，46467-473(1986)，J.Folkman，J.Natl.Cancer Inst.，824-6(1989))。例如，已經顯示，擴大至2mm以上的腫瘤通過誘導新毛細血管生長而獲取它們自身的血液供應。一旦這些新血管植入腫瘤中，它們向腫瘤細胞提供進入循環並轉移至遠距離部位如肝、肺和骨的手段(N.Weidner，等，N.Engl.J.Med.，3241-8(1991))。
已鑑定出多種與血管生成相關因子血管生成素-2(「Ang-2」)結合的肽(Oliner，J.等，Cancer Cell，204(6)，507-516(2004))。Ang-2結合肽已顯示具有抗血管生成活性。
對本說明書中任何現有技術的參考並非且不應當被認為是任何形式的承認或暗示所參考的現有技術形成公知常識的一部分。


發明內容
本發明提供了基於Ang-2結合肽的抗血管生成靶向化合物(targeting compound)(AA靶向化合物)，其具有可用於很多應用的獨特的特異性和生物學特性。本發明的抗血管生成靶向化合物通過共價連接抗血管生成靶向劑與抗體結合部位而形成。本發明還提供了包括本發明的靶向化合物和可藥用載體的藥物組合物。在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列x1x2x3x4x5x6Dx8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO161) 其中 x1可以是任何殘基，x2可以是任何殘基，x3可以是任何芳香性胺基酸殘基，x4可以是任何殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x6可以是任何殘基，x8可以是D或E，x9可以是包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x10可以是D或E，x11可以是包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x12可以是任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x14可以是任何芳香性胺基酸殘基，x15可以是D或E，x16可以是任何殘基，x17可以是任何芳香性胺基酸殘基，x18可以是任何殘基，x19可以是任何殘基，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時可以不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。x2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或者x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x8可以是E。x8可以是D。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x10可以是E。x10可以是D。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。x13可以是K。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。x14可以是或NF。x15可以是D。x15可以是E。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO162) 其中 x1、x2、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基， x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基， x5可以是P、hP、dhP或BnHP之一， x9和x11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基， x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
x20可以是任何殘基，或者當x22和x21不存在時可以不存在， x21可以是任何殘基，或者當x22不存在時可以不存在， x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。x2可以選自R、H、AcK或CbcK。x2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。X11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。x14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。x17可以是CF。x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1AcKx3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQID NO163) 其中x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP。
x9和X11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。表7中的化合物22、24、29、30、31、32、33、44、45、56、57、58、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35和42例證了由本式覆蓋的本發明方面。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。x11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。x14可以是CF。或x14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1Nx3x4x5x6DEx9Dx11x12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO164)， 其中 x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和x11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。表7中的化合物23、25、28、56、57和58例證了本發明的這些方面。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。X11可以是Dap。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9DKx12x13x14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO165)， 其中x1、x2、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP。
x9可以是任何殘基，並且可選自L、I、K、ThA和AcK，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9Dx11Tx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO166)其中 x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA任一種，x11可以是K、Dab、Dap、AcK、C或R中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。x3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x11可以是Q。x11可以是N。x11可以是C。x11可以是K。x11可以是AcK。x11可以是Dab。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO167) 其中 x2可以是K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK中任一種。x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x2可以是K。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。
x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QAcKx3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ IDNO168) 其中 x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x5可以是P。x5可以是HP。x5可以是DHP。x5可以是BnHP。x9可以是L。x9可以是I。x9可以是TA。x9可以是ThA。x9可以是K。x9可以是AcK。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QNx3Qx5LDEx9DKTx13x14DQx17MLQQG(SEQ ID NO169) 其中，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基， x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO170) 其中 x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP之一，x9和x11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1AcKx3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO171) 其中x1、x4、x6、x12、x18、x19、x19中每個可獨立地為任何殘基，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和X11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
表7中的化合物22、24、29、30、33、34、35、36、37、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、54、55和62例證了被本式覆蓋的本發明方面。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1Nx3x4x5x6DEx9Dx11x12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO172)， 其中，x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9和x11每個可獨立地為包含親核性或親電性側鏈的任何殘基，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
表7中的化合物23、25、28、56、57和58例證了被本式覆蓋的本發明方面。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 x1x2x3x4x5x6DEx9DKx12Lx14Dx16x17x18x19x20x21x22(SEQ IDNO173) 其中x1、x4、x6、x12、x16、x18、x19中每個可獨立地為任何殘基，x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，且x9可以是任何殘基並且可以選自L、I、K、ThA和AcK，x20可以是任何殘基或者當x22和x21不存在時不存在，x21可以是任何殘基或者當x22不存在時可以不存在，x22可以是任何殘基或者不存在。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9Dx11TLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO174) 其中x2可以是AcK、N、R、H、Nick、CbcK，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種，x11可以是K、Dab、AcK、C或R中任一種。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Qx2x3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO175) 其中x2可以是K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK中任一種，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QAcKx3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ IDNO176) 其中，x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
在一些實施方式中，本發明提供包含肽的靶向劑，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 QNx3Qx5LDEx9DKTLx14DQx17MLQQG(SEQ ID NO177) 其中x3、x14和x17每個可獨立地為任何芳香性胺基酸殘基，x5可以是P、hP、dhP或BnHP，x9可以是K、AcK、Ile、L或ThA中任一種。
本發明的化合物可以包括氨基-端(N-端)封端基團或羧基-端(C-端)封端基團。N-端封端基團可以是「ac」C(O)CH3)(例如，表7中的化合物21、22、23、24、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40，41、42、43、44、45、46、47、48、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63)。本發明的化合物可以包含DCB基團作為N-端封端基團(例如，表7中的化合物49)。本發明的化合物可以包含DFB基團作為N-端封端基團(例如，表7中的化合物50)。本發明的化合物可以包含PyC基團作為N-端封端基團(例如，表7中的化合物51)。本發明的化合物可以包含2-PEG基團作為N-端封端基團(例如，表7中的化合物52)。C-端封端基團可以是「am」NH2。
在一些實施方式中，本發明提供血管生成素受體-拮抗劑(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Q1x2Y3Q4x5L6D7E8x9D10x11T12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22(SEQ ID NO178) 其中 x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基(linking residue)，x5選自P、hP、dhP或BnHP，x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA和連接殘基，x14選自芳族殘基和連接殘基，x15選自D和連接殘基，x16選自Q、N和連接殘基，x18選自M和連接殘基，x19選自L、I和連接殘基，並且其中Q1、x9、x11、x13、x15、x16、x18、x19和G22之一是包含親核性側鏈的連接殘基，所述親核性側鏈可直接或經由中間連接子而共價鍵合至抗體的結合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T和S、或者N-端或C-端。
在一些實施方式中，本發明提供血管生成素受體-拮抗劑(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括與下述序列基本同源的序列 Q1x2Y3Q4x5L6D7x8x9D10x11x12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22(SEQ ID NO193) 其中 x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基，x5選自P、hP、dhP或BnHP，x8是E或連接殘基，x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，x12是T或連接殘基，x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，x14選自芳族殘基和連接殘基，x15選自D和連接殘基，x16選自Q、N和連接殘基，x18選自M和連接殘基，x19選自L、I和連接殘基，並且其中Q1、x9、x8、x11、x12、x15、x16、x18、x19和G22之一是包含親核性側鏈的連接殘基，所述親核性側鏈直接或經由中間連接子可共價鍵合至抗體的結合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T、S、Dap、Dab、S的同系物、C的同系物、K的同系物、或者N-端或C-端。
連接殘基可以選自K、Y、T、Dap和Dab。連接殘基可位於X9、X11、X12、X15、X16、X18和X19之一上。在一些實施方式中，X11是連接殘基。表7和8提供在不同連接殘基上共價鍵合於h38C2的結合部位的本發明化合物的例子。
x2可以選自K、N、AcK。其中x2是N的本發明的示例性化合物是23、25、28、56、57和58。其中x2是AcK的本發明示例性化合物是22、24、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)、44、45、46、47、48、49、50、51、52、54、55、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87和91。
x5可以選自P、hP和dhP。其中x5是P的本發明示例性化合物是21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)、44、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90和91。其中x5是HP的本發明示例性化合物是35、45、46和47。其中x5是DHP的本發明示例性化合物是34。
x8可以是E。
x11可以選自K、AcK、Dab和Dap。其中x11是AcK的本發明示例性化合物是30和32。其中x11是Dab的本發明示例性化合物是54。其中x11是Dap的本發明示例性化合物是55。
x12可以是T。
x13可以選自K、L、HL、Nva和I。其中x13是K的本發明示例性化合物是31和32。其中x13是HL的本發明示例性化合物是42。其中x13是Nva的本發明示例性化合物是41。其中x13是I的本發明示例性化合物是36。
x14可以選自F、Y、W、BPA、CF和NF。其中x14是F的本發明示例性化合物是44。其中x14是BPA的本發明示例性化合物是46和56。其中x14是CF的本發明示例性化合物是47、57和62。其中x14是NF的本發明示例性化合物是45、48和58。
本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、43(a)44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90和91。
本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列24、25、26、27、28、29、30、34、35、37、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、54、55、56、57、58、59、60、61、62、75、76、77、78和79。
本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與選自下組的一種或多種化合物基本同源的序列24、25、27、28、29、30、34、35、37、41、42、43、44、45、46、47、48、56、57、58、60、62、75、76、77、78和79。
本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列22、34、41、43、44、48和91。
本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列27、28、29、43、45和48。
本發明的化合物用於靶向Ang2，並且顯示出優於現有Ang2靶向劑的有利性能。在本發明的一些方面，有利的本發明的藥劑和化合物在半衰期與IC50值之間提供了有吸引力的平衡。
在本發明的一些實施方式中，x9和x11中的至少一個殘基是包含胺基酸的連接殘基，其側鏈能夠分別與包含親電體或親核體的化學基團共價結合。
連接殘基的存在為本發明的靶向劑提供了與支架(scaffold)、大分子及其它部分(moiety)鍵合的極大靈活性。特別地，本發明的化合物可以可靠、牢固且有效地共價連接至支架諸如抗體。驚人地，已經發現，使連接殘基位於肽的某些關鍵位置導致增加的穩定性和/或肽的結合。
連接殘基是可用於通過連接殘基的氨基端、羧基端或側鏈進行共價結合的胺基酸殘基。連接殘基可以是K。在其它實施方式中，連接殘基可以是Y。在其它實施方式中，連接殘基可以是T。連接殘基可以是Dab。連接殘基可以是Dap。在一些實施方式中，連接殘基選自K、Dab、Dap、Y和T。
在其它實施方式中，連接殘基可以是C。連接殘基可以是R。連接殘基可以是S。連接殘基可以是N。連接殘基可以是Q。連接殘基可以是D。連接殘基可以是E。
連接殘基可以是任何一個殘基。在一些實施方式中，連接殘基可以是x9。連接殘基可以是x11。在一些實施方式中，已經發現，使用賴氨酸和修飾賴氨酸殘基的側鏈作為連接殘基可提供一些優勢，包括在該部位允許特異性的、可靠的、直接的且有效的化學共價鍵。
參考上式(SEQ ID NOs161-178和SEQ ID NO193)，以及更通常地 x1可以是Q。x1可以是T。x1可以是S。x1可以是R。x1可以是H。x2可以是N。x2可以是R。x2可以是H。x2可以是AcK。x2可以是Nick。x2可以是CbcK。在一些實施方式中，x2可以選自K、N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自N、R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK、Nick或CbcK。X2可以選自R、H、AcK或CbcK。X2可以選自R、H或AcK。在一些包含連接子和抗體的本發明實施方式中，x2可以是K。x3可以是F。x3可以是Y。x3可以是W。x3可以是BPA。x3可以是CF。或x3可以是NF。x4可以是Q。x4可以是M。x4可以是E。x4可以是K。x6可以是M。x6可以是L。x6可以是I。x8可以是E。x8可以是D。X9可以是L。x9可以是I。X9可以是TA。X9可以是ThA。X9可以是K。X9可以是AcK。X9可以是連接殘基。x10可以是E。x10可以是D。x11可以是Q。X11可以是N。X11可以是C。X11可以是K。X11可以是AcK。X11可以是Dab。X11可以是Dap。X11可以是連接殘基。x12可以是T。x12可以是R。x12可以是K。x13可以是L。x13可以是HL。x13可以是Nva。x13可以是I。x13可以是HchA。x13可以是HF。x13可以是ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL、Nva、I、HchA、HF和ThA。在一些實施方式中，x13可以選自L、HL和Nva。x14可以是F。x14可以是Y。x14可以是W。x14可以是BPA。X14可以是CF。或x14可以是NF。x15可以是D。x15可以是E。x16可以是Q。x16可以是N。x17可以是F。x17可以是Y。x17可以是W。x17可以是BPA。X17可以是CF。或x17可以是NF。x18可以是M。x19可以是L。x19可以是I。x20可以是Q。x20可以是N。x21可以是Q。x21可以是N。x22可以是G。
在本發明的一些方面，本發明的AA靶向劑可以包括任何血管生成素2拮抗劑。
在本發明的一些方面，本發明的AA靶向劑可以包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的序列基本同源的序列SEQ ID NO21、SEQ ID NO22、SEQ ID NO23、SEQ ID NO24、SEQ ID NO25、SEQID NO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ IDNO30、SEQ ID NO31、SEQ ID NO32、SEQ ID NO33、SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ ID NO36、SEQ ID NO37、SEQ ID NO38、SEQID NO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ IDNO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO49、SEQ ID NO50、SEQ ID NO51、SEQID NO52、SEQ ID NO53、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ IDNO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQ ID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63、SEQ ID NO64、SEQID NO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ IDNO69、SEQ ID NO70、SEQ ID NO71、SEQ ID NO72、SEQ ID NO73、SEQ ID NO74、SEQ ID NO75、SEQ ID NO76、SEQ ID NO77、SEQID NO78、SEQ ID NO79、SEQ ID NO80、SEQ ID NO81、SEQ IDNO82、SEQ ID NO83、SEQ ID NO84、SEQ ID NO85、SEQ ID NO86、SEQ ID NO87、SEQ ID NO88、SEQ ID NO89、SEQ ID NO90、SEQID NO91、SEQ ID NO92、SEQ ID NO93、SEQ ID NO94、SEQ IDNO95、SEQ ID NO96、SEQ ID NO97、SEQ ID NO98、SEQ ID NO99、SEQ ID NO100、SEQ ID NO101、SEQ ID NO102、SEQ ID NO103、SEQ ID NO104、SEQ ID NO105、SEQ ID NO106、SEQ ID NO107、SEQ ID NO108、SEQ ID NO109、SEQ ID NO110、SEQ ID NO111、SEQ ID NO112、SEQ ID NO113、SEQ ID NO114、SEQ ID NO115、SEQ ID NO116、SEQ ID NO117、SEQ ID NO118、SEQ ID NO119、SEQ ID NO120、SEQ ID NO121、SEQ ID NO122、SEQ ID NO123、SEQ ID NO124、SEQ ID NO125、SEQ ID NO126、SEQ ID NO127、SEQ ID NO128、SEQ ID NO129、SEQ ID NO130、SEQ ID NO131、SEQ ID NO132、SEQ ID NO133、SEQ ID NO134、SEQ ID NO135、SEQ ID NO136、SEQ ID NO137、SEQ ID NO138、SEQ ID NO139、SEQ ID NO140、SEQ ID NO141、SEQ ID NO142、SEQ ID NO143、SEQ ID NO144、SEQ ID NO145、SEQ ID NO146、SEQ ID NO147、SEQ ID NO148、SEQ ID NO149、SEQ ID NO150、SEQ ID NO151、SEQ ID NO152、SEQ ID NO153、SEQ ID NO154、SEQ ID NO155、SEQ ID NO156、SEQ ID NO157、SEQ ID NO158、SEQ ID NO159、SEQ ID NO160、SEQ ID NO161、SEQ ID NO162、SEQ ID NO163、SEQ ID NO164、SEQ ID NO165、SEQ ID NO166、SEQ ID NO167、SEQ ID NO168、SEQ ID NO169、SEQ ID NO170、SEQ ID NO171、SEQ ID NO172、SEQ ID NO173、SEQ ID NO174、SEQ ID NO175、SEQ ID NO176、SEQ ID NO177、SEQ ID NO178、SEQ ID NO191、SEQ ID NO192和SEQ ID NO193。
在一些方面，本發明提供選自下組的AA靶向劑 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO29) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO28) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63)DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 醯胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺基-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；和 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類。
在一些方面，本發明提供具有式I的AA靶向劑-連接子共軛物及其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑化物和前體藥物 L-[AA靶向劑](I) 其中 [AA靶向劑]是選自下組的肽 R1-QKY QPL DEL DKTLYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO21) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO22) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO23) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO68) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 醯胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO58) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是指靶向劑的氨基端殘基的氨基部分，並且是NH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類； R2是指靶向劑的羧基端殘基的羧基端部分，並且是COOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3，C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 L是具有式-X-Y-Z的連接子部分，其中 X是任選存在的，並且為生物相容性聚合物、嵌段共聚物、C、H、N、O、P、S、滷素(F、Cl、Br、I)或其鹽、烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基(phosphoalkyl)、磷酸烯基或磷酸炔基，其附著至構成AA靶向劑的殘基之一上； Y是任選存在的識別基團，其至少包含環結構；和 Z是反應基團，其能夠與抗體結合部位中的側鏈共價鍵合。
在描述本發明的上述方面時，R1的起始NH基團由所述肽的N-端氨基-酸殘基提供；因此NHC(O)CH3表示與肽的N-端共價結合的C(O)CH3基團，並且在整個說明書和權利要求書的其它地方可被寫作C(O)CH3等。因此，R1可以寫為 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 類似地，在描述本發明的上述方面時，R2的起始C(O)基團由所述肽的C-端氨基-酸殘基提供；因此C(O)NH2表示與肽的C-端共價結合的NH2基團，並且在其它地方可被寫作NH2等。因此，R2可以寫為R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類。
在所列舉的肽序列中，不標準的胺基酸殘基被附在括號內。在一些情況中，肽的氨基末端被附著至下述封端基團之一二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG。
在其它方面，本發明提供根據下述的化合物 具有選自下組的分子式的化合物 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO132)； R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO133) R1-Q(AcK)Y QPL DEK(L)DK(Ac)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO134)；和 R1-Q(AcK)Y QPL DEK(Ac)DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO135)； 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類，且 K(L)是附著至連接子L的賴氨酸殘基，其中L能夠與抗體結合部位中的胺基酸側鏈形成共價鍵。
在一些實施方式中，K(L)是
其中L是具有式-X-Y-Z-的連接子部分，其中 X是
其中選擇v和w，以使X的主鏈長度是6-12個原子 Y是包含至少一個環結構的識別基團；和 Z是能夠與醛縮酶抗體結合部位中的胺基酸側鏈形成共價鍵的反應基團。
在一些實施方式中Y具有任選取代的結構
其中a、b、c、d和e獨立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在具有足夠化合價的任何兩個環位置獨立地附著至X和Z；並且a、b、c、d、e或f中的不超過四個同時為氮。
在一些實施方式中，Z選自取代的1，3-二酮或醯基β-內醯胺。
在一些實施方式中Z具有下面的結構
其中q＝0、1、2、3、4或5。在其它實施方式中，q＝1、2或3。
在式I的一些實施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22P-R21-P』-R23- 其中 P和P』獨立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯醯胺；在聚合物骨架或者聚合物側鏈上具有胺基團的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物(poly(N，N，N-trimethylaminoacrylatechloride))、聚(甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如聚絲氨酸、聚蘇氨酸、多穀氨醯胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個獨立地為共價鍵、-O-、-S-、-NRb-、醯胺、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持約200個原子或較少。
在式I的一些實施方式中，X附著至[AA靶向劑]中的胺基酸殘基，並且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環基-R23-，其中t是0至50。
在式I的一些實施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-。其中u和v獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的一些實施方式中，R21和R23獨立地是-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I的一些實施方式中，如果t＞1或如果X是-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環烷基-R23、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環基-R23-，則Y是存在的。
根據式I的示例性化合物(其中R1是NHC(O)CH3或DFB，R2是C(O)NH2，且連接子部分的X部分是「O」PEG)，包括

如式II說明的本發明另一方面是AA靶向化合物，其包含經由中間連接子L′與抗體的結合部位共價鍵合的AA靶向劑。AA靶向化合物的抗體部分可以包括完整(全長)抗體、獨特的抗體片段、或任何其它抗體形式，如該術語在本文使用的情況。在一個實施方式中，抗體是人化(humanized)形式的鼠醛縮酶抗體，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。在另一實施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠醛縮酶抗體的可變區和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。在進一步實施方式中，抗體是完全人化形式(fullyhuman version)的鼠醛縮酶抗體，其包含來自天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的多肽序列。
抗體-L′-[AA靶向劑] (II)； 及其可藥用的鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑合物和前體藥物； 其中 [AA靶向劑]是選自下組的肽 R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO21) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO22) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO23) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO68) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 醯胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO58) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO63)，其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類，且 L』是具有式X-Y-Z』的連接子部分，其中 X是附著至構成AA靶向劑的殘基之一的生物相容性聚合物或嵌段共聚物； Y是任選存在的識別基團，其至少包含環結構；和 Z是與抗體結合部位中的側鏈共價鍵合的基團。
在所列舉的肽序列中，不標準的胺基酸殘基被附在括號內。在一些情況中，肽的氨基末端被附著至下述封端基團之一二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG。
在式II化合物的一些實施方式中，X是 -R22-P-R23-或-R22-P-R21-P』-R23- 其中 P和P』獨立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯醯胺；在聚合物骨架或者聚合物側鏈上具有胺基團的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物(poly(N，N，N-trimethylaminoacrylatechloride))、聚(甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如多絲氨酸、多蘇氨酸、多穀氨醯胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個獨立地為共價鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持約200個原子或以下。
在式II化合物的一些實施方式中，X附著至[AA靶向劑]中的胺基酸殘基，並且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環基-R23-，其中t是0至50。
在式II化合物的一些實施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式II化合物的一些實施方式中，R21和R23獨立地是-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
本發明的一些方面提供選自下組的化合物 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L』)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO136) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L』)T L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO137) R1-Q(AcK)Y QPL DEK(L』)DK(Ac)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO138)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(L』)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO139) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類，且 K(L』)是附著至連接子L』的賴氨酸殘基，其中L與抗體結合部位中的胺基酸側鏈共價結合。
在一些實施方式中，K(L』)是
L』是具有式X-Y-Z』的連接子部分，其中 X是
其中v和w被選擇，以便X的主鏈長度是6-12個原子； Y是至少包含環結構的識別基團；和 Z』是連接部分，其包含與抗體結合部位中胺基酸側鏈的共價連接。
在一些實施方式中，Y具有下述任選取代的結構
其中a、b、c、d和e獨立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在足夠化合價的任何兩個環位置獨立地附著至X和Z』；並且a、b、c、d、e或f中不超過四個同時為氮。
在一些實施方式中，Z』具有下述結構

其中q＝0、1、2、3、4或5，-N-抗體是指與具有氨基的抗體結合部位中的胺基酸側鏈的共價鍵。在其它方面，q＝1、2或3。
以式III說明的本發明的另一方面是這樣的靶向化合物，其中兩個可以相同或不同的AA靶向化合物每一個都與抗體的結合部位共價鍵合。AA靶向化合物的抗體部分可以包括完整(全長)抗體、獨特的抗體片段或任何其它的抗體形式，如該術語在本文所使用的情況。在一個實施方式中，抗體是人化形式的鼠醛縮酶抗體，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。在另一實施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠醛縮酶抗體的可變區和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。在進一步的實施方式中，抗體是完全人化形式(fully human version)的鼠醛縮酶抗體，其包含來自天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的多肽序列。
抗體[-L』-[AA靶向劑]]2(III) 其中 [AA靶向劑]、抗體和L』如根據式II所定義。
本發明還提供了遞送或施用本發明的AA靶向化合物的方法及利用本發明的AA靶向化合物進行治療的方法。例如，治療(包括預防)對象中與異常血管生成有關的疾病或病症的方法，包括向對象施用治療有效量的本發明AA靶向化合物。可以被治療的疾病和病症包括癌症、關節炎、高血壓、腎臟疾病、銀屑病、與眼病有關的眼部血管生成、感染或外科手術、黃斑變性、糖尿病性視網膜病等。
本發明的另一方面包括利用本發明的AA靶向化合物用於診斷目的的方法。例如，AA靶向化合物可以被用於與異常血管生成有關的疾病或病症的診斷，所述異常血管形成包括癌症、關節炎、銀屑病、與眼病有關的眼部血管生成、感染或外科手術、黃斑變性、糖尿病性視網膜病等。



圖1圖解了根據式II或式III的一個實施方式。
圖2圖解了根據式II或式III的一個實施方式。
圖3圖解了根據式II或式III的一個實施方式。
圖4A和4b各自圖解了根據式II或式III的一個實施方式。
圖5A和5b各自圖解了根據式II或式III的一個實施方式。
圖6A和圖6B圖解了本發明的靶向劑-連接子共軛物的固相合成。
圖7A圖解了m38c2、h38c2和人種系的可變域的胺基酸序列比對。構架區(FR)和互補決定區(CDR)根據Kabat等定義。星號標記出m38c2與h38c2或h38c2與人種系之間的差異。圖7B圖解了人化38c2IgG1的一個實施方式的輕鏈和重鏈胺基酸序列(分別為SEQ ID NOs189和190)。
圖8顯示了可用作連接子反應基團的各種結構。結構A-C與抗體結合部位的表面可及的活性親核基團(例如，賴氨酸或半胱氨酸側鏈)形成可逆共價鍵。結構A-C中的R』1、R』2、R′3和R4表示取代基，其包括例如C、H、N、O、P、S、滷素(F、Cl、Br、I)或其鹽。X是N、C或任何其它雜原子。這些取代基也可以包括基團，諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、或磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。R』2和R′3可以是環狀的，如在結構B和C中所示例，而X可以是雜原子。例如，如果X是N並且如果R』1和R3形成環狀結構的一部分，結構A可以與活性親核體形成不可逆共價鍵。結構D-G可以與抗體結合部位中的活性親核基團形成不可逆共價鍵。在這些結構中，R」1和R」2表示C、O、N、滷化物或離去基團諸如甲磺醯基或甲苯磺醯基。
圖9顯示了適合用抗體結合部位中的活性胺基酸側鏈進行活性修飾的各種親核體並且其因此可用作連接子反應基團。註解(A)醯基β-內醯胺；(B)簡單的二酮；(C)琥珀醯亞胺活性酯；(D)馬來醯亞胺；(E)具有連接子的滷代乙醯胺；(F)滷代酮；(G)環己基二酮；和(H)醛。波形線表示與連接子或靶向劑其餘部分的附著點。X指滷素。
圖10顯示了抗體結合部位中的親核(「nu」)側鏈與圖8中的化合物A-G的加成。抗體-Nu-是指與抗體結合部位中具有親核體的胺基酸側鏈的共價鍵。
圖11顯示了抗體結合部位中的親核性側鏈與圖9中的化合物A-H的加成。抗體-Nu-是指與抗體結合部位中具有親核體的胺基酸側鏈的共價鍵。
圖12顯示下述物質的合成
圖13顯示下述物質的合成
圖14顯示下述物質的合成
圖15顯示下述物質的合成
圖16顯示下述物質的合成
圖17顯示下述物質的合成
圖18顯示下述物質的合成
圖19顯示下述物質的合成
圖20顯示下述物質的合成
圖21顯示下述物質的合成
圖22顯示下述物質的合成
圖23顯示下述物質的合成
圖24顯示下述物質的合成
圖25顯示下述物質的合成
圖26顯示下述物質的合成
圖27顯示下述物質的合成
圖28顯示下述物質的合成
圖29圖解了本發明的一個實施方式。
圖30圖解了本發明的一個實施方式。
圖31圖解了本發明的一個實施方式。
圖32圖解了本發明的一個實施方式。
圖33圖解了本發明的一個實施方式。
圖34圖解了本發明的一個實施方式。
圖35圖解了本發明的一個實施方式。
圖36圖解了本發明的一個實施方式。
圖37圖解了本發明的一個實施方式。
圖38圖解了本發明的一個實施方式。
圖39圖解了本發明的一個實施方式。
圖40圖解了本發明的一個實施方式。
圖41圖解了本發明的一個實施方式。

具體實施例方式 定義 下述縮寫、術語和短語如下文所定義被用於本文。
表1胺基酸縮寫 胺基酸 一字母縮寫 三字母或其它縮寫 丙氨酸 A Ala 精氨酸 R Arg 天冬醯胺N Asn 天冬氨酸D Asp 半胱氨酸C Cys 穀氨酸 E Glu 穀氨醯胺Q Gln 甘氨酸 G Gly 組氨酸 H His 異亮氨酸I Ile 亮氨酸 L Leu 賴氨酸 K Lys 甲硫氨酸M Met 苯丙氨酸F Phe 脯氨酸 P Pro 絲氨酸 S Ser 蘇氨酸 T Thr 色氨酸 W Trp 酪氨酸 Y Tyr 纈氨酸 V Val 脫氫脯氨酸 -- DHP 羥基脯氨酸 -- HP 高環己基丙氨酸 -- HChA 胺基酸 一字母縮寫 三字母或其它縮寫 高苯丙氨酸 HF 噻唑基丙氨酸 ThA 正纈氨酸 Nva 高亮氨酸 HL ε-醯基賴氨酸 AcK 4-苯甲醯基苯丙氨酸 BPA 4-羧基苯丙氨酸 (CO2H)F還為CF ε-氯苄基氨基甲酸酯(ClBn氨基甲酸酯)K 賴氨酸 也為CbcK 二氨基丁酸 Dab 二氨基丙酸 Dap 4-硝基苯丙氨酸 NO2FalsoNF (2S，4R)-4-羥基脯氨酸 BnHP 4-羧基苯丙氨酸 (CO2H)F還為CF ε氯苄基氨基甲酸酯賴 (ClBn氨基甲酸酯)K 氨酸 也為CbcK 二氨基丁酸 Dab 二氨基丙酸 Dap 4-硝基苯丙氨酸 NO2FalsoNF (2S，4R)-4-羥基脯氨酸 BnHP 菸鹼基賴氨酸(Nictinyl Nick lysine) 噻吩基丙氨酸 TA 靶向劑的每一個具有氨基的側鏈都可以用如本文所述的R1終止。靶向劑的每一個具有COOH/COO-的側鏈可以用如本文所述的R2終止。
脫氫脯氨酸或DHP是指
羥基脯氨酸或HP是指
高環己基丙氨酸(Homocyclohexyl alanine)或HChA是指
高苯丙氨酸(Homophenyl alanine)或HF是指
噻唑基丙氨酸或ThA是指
正纈氨酸或Nva是指
高亮氨酸或HL是指
ε-醯基賴氨酸或AcK是指
4-苯甲醯苯丙氨酸或BPA是指
4-羧基苯丙氨酸或(CO2H)F或CF是指
ε-氯苄基氨基甲酸酯賴氨酸或(ClBn氨基甲酸酯)K或CbcK是指
二氨基丁酸或Dab是指
二氨基丙酸或Dap是指
4-硝基苯丙氨酸或NO2F或NF是指
噻吩基丙氨酸或TA是指
煙醯基賴氨酸(Nicotinyl Lysine)(Nick)是指
醯胺2-PEG是指
二氯苯甲醯或DCB是指
二氟苯甲醯或DFB是指
吡啶基甲酸酯或PyC是指
「O」PEG或OP是指
「4」PEG或4P是指
顯示為附著至賴氨酸殘基。
除非另外指出，通過「D」前綴，例如D-Ala或N-Me-D-Ile，本說明書和所附權利要求書中所述的肽中的胺基酸和氨醯基殘基的α-碳的立體化學是天然的或「L」構型。Cahn-Ingold-Prelog「R」和「S」命名被用於詳細說明在肽的N-端處的一些醯基取代基中的手性中心的立體化學。命名「R，S」的意思是表示兩種對映體形式的外消旋混合物。該術語遵循在R.S.Cahn等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5385-415(1966)中所述的命名法。
″多肽″、″肽″和″蛋白質″互換地用於指胺基酸殘基的聚合物。如本文所用的，這些術語適用其中一個或多個胺基酸殘基是相應的天然出現的胺基酸的人工化學類似物的胺基酸聚合物。這些術語也適用天然出現的胺基酸聚合物。胺基酸可以處於L或D形式，只要肽的結合功能被保持。肽可以是環狀的，在該肽內的兩個不相鄰的胺基酸之間具有分子內鍵，例如主鏈與主鏈環化、側鏈與主鏈環化以及側鏈與側鏈環化。環狀肽可以通過本領域熟知的方法製備。例如參見美國專利6,013,625。
所有肽序列按照普遍接受的慣例進行書寫，由此α-N-端胺基酸殘基位於左側，而α-C-端胺基酸殘基位於右側。如本文所用的，術語「N-端」是指肽中胺基酸的游離α-氨基，而術語「C-端」是指肽中胺基酸的游離α-羧酸末端。利用基團進行N-封端的肽是指在N-端胺基酸殘基的α-氨基氮上具有基團的肽。利用基團進行N-封端的胺基酸是指在α-氨基氮上具有基團的胺基酸。
「基本同源的″意指在所定義的肽序列長度上至少約75％(優選至少約80％，更優選至少約90％，或最優選至少約95％的胺基酸殘基匹配。基本同源的序列包括在其長度上共享至少65％胺基酸殘基的序列，並且至少10％的非共享序列是保守置換。基本同源的序列可以通過使用序列數據銀行中可用的標準軟體進行序列比較而鑑定，諸如可於ncbi.nlm.nih.gov得自National Cancer Center for BiotechologyInformation的BLAST程序。
一般而言，「取代的」是指如下所定義的這樣的基團其中一個或多個連接其中所包含的氫原子的鍵被連接非氫或非碳原子的鍵代替，所述非氫或非碳原子諸如但不限於，滷素原子如F、Cl、Br和I；基團中的氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基團；基團中的硫原子，諸如硫醇基團、烷硫基和芳硫基基團、磺基(sulfone groups)、磺醯基和亞碸基團(sulfoxide groups)；基團中的氮原子，諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺和烯胺；基團中的矽原子，諸如三烷基甲矽烷基、二烷基芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基；以及在各種其它基團中的雜原子。取代的烷基以及還有取代的環烷基以及其它基團也包括其中一個或多個連接碳(一個或多個)或氫(一個或多個)原子的鍵被連接雜原子的鍵取代的基團，諸如羰基、羧基和酯基中的氧；基團諸如亞胺、肟、腙和腈中的氮。如本文所用的，「任選取代的」基團也可以是取代的或未取代的。因此，例如，「任選取代的烷基」是指取代的烷基和未取代的烷基兩者。
短語「未取代的烷基」是指不包含雜原子的烷基。因此，該短語包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。該短語也包括直鏈烷基的支鏈異構體，其包括但不限於通過例子提供的下列基團-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)以及其它。該短語不包括環烷基。因此，短語未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可以與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子(一個或多個)、氮原子(一個或多個)和/或硫原子(一個或多個)結合。可能的未取代的烷基包括具有1到20個碳原子的直鏈與支鏈烷基。可選地，這樣的未取代的烷基具有1到10個碳原子或者是具有1到約6個碳原子的低碳烷基。其它未取代的烷基包括具有1到3個碳原子的直鏈與支鏈烷基並且包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。
短語「取代的烷基」指這樣的烷基基團其中一個或多個連接碳(一個或多個)或氫(一個或多個)的鍵被連接非氫或非碳原子的鍵代替，所述非氫或非碳原子諸如但不限於，滷素原子如F、Cl、Br和I；基團中的氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基團；基團中的硫原子，諸如硫醇基團、烷硫基和芳硫基基團、磺基、磺醯基和亞碸基團；基團中的氮原子，諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺和烯胺；基團中的矽原子，諸如三烷基甲矽烷基、二烷基芳基甲矽烷基、烷基二芳基甲矽烷基和三芳基甲矽烷基；以及在各種其它基團中的雜原子。取代的烷基也包括其中一個或多個連接碳(一個或多個)或氫(一個或多個)原子的鍵被連接雜原子的鍵取代的基團，所述雜原子諸如羰基、羧基和酯基中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈的基團中的氮。取代的烷基包括其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被一個或多個連接氟原子的鍵取代的烷基基團以及其它。取代烷基的一個例子是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括這樣的基團其中一個或多個連接碳或氫原子的鍵被連接氧原子的鍵取代，以使取代的烷基基團含有羥基、烷氧基、芳氧基或雜環氧基基團。還有其它的烷基基團包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、雜環基胺(heterocyclylamine)、(烷基)(雜環基)胺、(芳基)(雜環基)胺或二雜環基胺基團的烷基基團。
短語「未取代的亞烷基」是指如上所定義的二價的未取代烷基。因此，亞甲基、亞乙基和亞丙基每一個都是未取代亞烷基的例子。短語「取代的亞烷基」是指如上所定義的二價的取代烷基。取代或未取代的低碳亞烷基基團具有1至約6個碳。
短語「未取代的環烷基」是指環狀烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，以及用如上所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環。該短語也包括多環烷基，諸如但不限於金剛烷基、降冰片基(norbornyl)和二環[2.2.2]辛基等，以及用如上所定義的直鏈和支鏈烷基取代的這類環。因此，該短語包括甲基環己基等。該短語不包括含有雜原子的環烷基基團。未取代的環烷基可以結合至母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。在一些實施方式中，未取代的環烷基具有3到20個碳原子。在其它實施方式中，這樣的未取代烷基具有3到8個碳原子，而在其它實施方式中，這樣的基團具有3到7個碳原子。
短語「取代的環烷基」相對於未取代的環烷基與取代的烷基相對於未取代的烷基具有相同的含義。因此，該短語包括但不限於氧代環己基、氯代環己基、羥基環戊基和氯甲基環己基。
短語「未取代的芳基」是指不含雜原子的芳基基團。因此，該短語包括但不限於作為例子的苯基、聯苯基、蒽基和萘次甲基。儘管短語「未取代的芳基」包括含有稠環諸如萘的基團，但是其不包括具有與環成員結合的其它基團諸如烷基或滷基團的芳基，因此芳基諸如甲苯基在本文被認為是如在下文所述的取代的芳基基團。通常，未取代的芳基可以是具有6至約10個碳原子的低碳芳基。一個未取代的芳基是苯基。然而，未取代芳基可以與母體化合物中的一個或多個碳原子、碳原子、氧原子(一個或多個)、氮原子(一個或多個)和/或硫原子(一個或多個)結合。
短語「取代的芳基」相對於未取代的芳基與取代的烷基相對於未取代的烷基具有相同的含義。然而，取代的芳基也包括其中芳香碳之一與上述非碳或非氫原子結合的芳基基團，以及也包括其中芳基的一個或多個芳香碳與本文所述的取代和/或未取代烷基、烯基或炔基結合的芳基基團。這包括這樣的結合排列其中芳基的兩個碳原子與烷基、烯基或炔基的兩個原子結合以定義稠環體系(例如，二氫萘基或四氫萘基)。因此，短語「取代的芳基」包括但不限於甲苯基和羥基苯基以及其它基團。
短語「未取代的烯基」是指直鏈和支鏈以及環狀基團，諸如關於如上所定義的未取代烷基所述的那些基團，只是在兩個碳原子之間存在至少一個雙鍵。例子包括但不限於乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基和己二烯基以及其它基團。未取代的低碳烯基具有1至約6個碳。
短語「取代的烯基」相對於未取代的烯基與取代的烷基相對於未取代的烷基具有相同的含義。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子結合於與另一碳雙鍵結合的碳的烯基，並且包括這樣的烯基其中非碳或非氫原子之一與不參與連接另一碳的雙鍵的碳結合。例如，-CH＝CH-OCH3和-CH＝CH-CH2-OH都是取代的烯基。其中CH2基團被羰基取代的氧代烯基諸如-CH＝CH-C(O)-CH3也是取代烯基。
短語「未取代的亞烯基」是指二價的如上所定義的未取代烯基。例如，-CH＝CH-是示例性的未取代亞烯基。短語「取代的亞烯基」是指二價的如上所定義的取代烯基。
短語「未取代的炔基」是指直鏈和支鏈基團，諸如關於如上所定義的未取代烷基所述的那些基團，只是至少一個三鍵存在於兩個碳原子之間。例子包括但不限於-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)及其它基團。未取代的低碳炔基具有1至約6個碳。
短語「取代的炔基」相對於未取代的炔基與取代的烷基相對於未取代的烷基具有相同的含義。取代的炔基包括這樣的炔基其中非碳或非氫原子結合於與另一碳三鍵結合的碳，並且包括其中非碳或非氫原子結合於不參與連接另一碳的三鍵的碳那些炔基。例子包括但不限於氧代炔基，其中CH2基團由羰基取代，諸如-C(O)-CH≡CH-CH3和-C(O)-CH2-CH≡CH。
短語「未取代的亞炔基」是指如上所定義的二價未取代炔基。-C≡C-是未取代亞炔基的例子。短語「取代的亞炔基」是指如上所定義的二價取代炔基。
短語「未取代的芳烷基」是指其中未取代烷基的氫或碳鍵被如上所定義的連接芳基的鍵取代的如上所定義的未取代烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氫原子被連接苯基鍵取代，例如如果甲基的碳與苯的碳結合，則該化合物是未取代的芳烷基(即苄基)。因此，該短語包括但不限於基團諸如苄基、聯苯甲基和1-苯乙基(-CH(C6H5)(CH3))。
短語「取代的芳烷基」相對於未取代的芳烷基與取代的芳基相對於未取代的芳基具有相同的含義。然而，取代的芳烷基也包括其中該基團的烷基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團。取代的芳烷基的例子包括但不限於-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)。
短語「未取代的芳烯基」是指如上所定義的未取代烯基，其中該未取代烯基的氫或碳鍵用如上定義的連接芳基的鍵取代。例如，乙烯基是未取代的烯基基團。如果該烯基基團的氫原子被連接苯基的鍵取代，諸如如果烯基的碳與苯的碳結合，則該化合物是未取代的芳烯基基團(即苯乙烯基團)。因此，該短語包括但不限於基團諸如苯乙烯、聯苯乙烯基和1-苯基乙烯基(-C(C6H5)(CH2))。
短語「取代的芳烯基」相對於未取代的芳烯基與取代的芳基相對於未取代的芳基具有相同的含義。取代的芳烯基也包括其中該基團的烯基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團。取代的芳烯基的例子包括但不限於-CH＝C(Cl)(C6H5)和-CH＝CH(2-甲基苯基)。
短語「未取代的芳炔基」是指如上所定義的未取代炔基，其中該未取代炔基的氫或碳鍵用如上所定義的連接芳基的鍵取代。例如，乙炔是未取代的炔基。如果該乙炔基團的氫原子被連接苯基的鍵取代，諸如如果該乙炔的碳與苯的碳結合，則該化合物是未取代的芳炔基基團。因此，該短語包括但不限於基團諸如-C≡C-苯基和-CH2-C≡C-苯基。
短語「取代的芳炔基」相對於未取代的芳炔基與取代的芳基相對於未取代的芳基具有相同的含義。然而，取代的芳炔基也包括其中該基團的炔基部分的碳或氫鍵被連接非碳或非氫原子的鍵取代的基團。取代的芳炔基的例子包括但不限於-C≡C-C(Br)(C6H5)和-C≡C(2-甲基苯基)。
短語「未取代的雜烷基」是指如上所定義的未取代的烷基，在該烷基中碳鏈被一個或多個選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜烷基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代烷基)。例如，未取代的雜烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、硫醚、烷基氨基烷基、氨基烷氧基和其它此類基團。通常，未取代的雜烷基含有1-5雜原子，以及特別含有1-3個雜原子。在一些實施方式中，未取代的雜烷基包括例如烷氧基烷氧基烷氧基基團諸如乙氧基乙氧基乙氧基。
短語「取代的雜烷基」相對於未取代的雜烷基與取代的烷基相對於未取代的烷基具有相同的含義。
短語「未取代的雜亞烷基」是指如上所定義的二價的未取代雜烷基。例如，-CH2-O-CH2-和-CH2-NH-CH2CH2-都是示例性未取代雜亞烷基。短語「取代的雜亞烷基」是指如上所定義的二價的取代雜烷基基團。
短語「未取代的雜烯基」是指如上所定義的未取代烯烴基團，在該基團中碳鏈被一個或多個選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜烯基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代的烷基或烯烴)。短語「取代的雜烯基」相對於未取代的雜烯基與取代的雜烷基相對於未取代的雜烷基具有相同的含義。
短語「未取代的雜亞烯基」是指如上所定義的二價的未取代雜烯基。因此，-CH2-O-CH＝CH-是未取代雜亞烯基的例子。短語「取代的雜亞烯基」是指如上所定義的二價的取代雜烯基。
短語「未取代的雜炔基」是指如上所定義的未取代炔基基團，在該基團中碳鏈被一個或多個選自N、O和S的雜原子中斷。含有N的未取代的雜炔基在碳鏈中可以具有NH或N(未取代的烷基、烯烴或炔烴)。短語「取代的雜炔基」相對於未取代的雜炔基與取代的雜烷基相對於未取代的雜烷基具有相同的含義。
短語「未取代的雜亞炔基」是指如上所定義的二價的未取代雜炔基基團。因此，-CH2-O-CH2-C≡C-是未取代的雜亞炔基的例子。短語「取代的雜亞炔基」是指如上所定義的二價的取代雜炔基基團。
短語「未取代的雜環基」是指芳環和非芳環化合物，其包括單環、雙環和多環化合物，諸如但不限於奎寧環基(quinuclidyl)，其含有3個或多個環成員，其中的一個或多個是諸如但不限於N、O和S的雜原子。儘管短語「未取代的雜環基」包括稠環，諸如苯並咪唑基，但是其不包括具有與環成員之一結合的其它基團如烷基或滷素基團的雜環基基團，因為諸如2-甲基苯並咪唑基的化合物是取代的雜環基基團。雜環基的例子包括但不限於含有1至4個氮原子的不飽和3至8元環，諸如但不限於吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3三唑基、2H-1，2，3三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H四唑基等)；含有1至4個氮原子的飽和3至8元環，諸如但不限於吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1至4個氮原子的稠合不飽和雜環基團，諸如但不限於吲哚基、異氮茚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環，諸如但不限於噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環，諸如但不限於嗎啉基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環基團，例如苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噁嗪基(例如，2H-1，4-苯並噁嗪基)；含有1至3個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環，諸如但不限於噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環，諸如但不限於噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2個硫原子的飽和3至8元環，諸如但不限於噻吩基、二氫二噻烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二硫酮基(dihydrodithionyl)、四氫噻吩基、四氫噻喃基；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環，諸如但不限於苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噻嗪基(例如，2H-1，4-苯並噻嗪基等)、二氫苯並噻嗪基(例如，2H-3，4-二氫苯並噻嗪基等)；含有氧原子的不飽和3至8元環諸如但不限於呋喃基；含有1至2個氧原子的不飽和稠合雜環，諸如苯並間二氧雜環戊烯基(例如，1，3-苯並間二氧雜環戊烯基等)；含有氧原子和1至2個硫原子的不飽和3至8元雜環，諸如但不限於二氫氧雜噻烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1至3個氧原子和1至2個硫原子的飽和3至8元雜環，諸如1，4-氧硫雜環己烷；含有1至2個硫原子的不飽和稠環，諸如苯並噻吩基、苯並間二氧雜環戊烯基；以及含有氧原子和1至3個氧原子的不飽和稠合雜環，諸如苯並氧雜噻烯基(benzoxathiinyl)。雜環基團也包括上述環中的一個或多個S原子與一個或兩個氧原子雙鍵結合(亞碸和碸)的那些基團。例如，雜環基團包括四氫噻吩基、氧化四氫噻吩基和1，1-二氧化-四氫噻吩基。在一些實施方式中，雜環基團含有5或6個環成員。在其它實施方式中，雜環基團包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、硫代嗎啉基、其中硫代嗎啉的S原子與一個或多個O原子結合的硫代嗎啉基、吡咯基、高哌嗪基、噁唑烷-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、噁唑基、奎寧環基、噻唑基、異噁唑基、呋喃和四氫呋喃基。
短語「取代的雜環基」是指如上所定義的未取代的雜環基團，其中環成員之一與非氫原子結合，諸如如上關於取代烷基和取代芳基所述般。例子包括但不限於2-甲基苯並咪唑基、5-甲基苯並咪唑基、5-氯苯並咪唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基。
短語「未取代的雜芳基」是指如上所定義的未取代的芳香雜環基團。因此，未取代的雜芳基包括但不限於呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、苯並咪唑基和苯並噻唑基。短語「取代的雜芳基」是指如上所定義的取代的芳香雜環基團。
短語「未取代的雜環烷基」是指如上所定義的未取代的烷基基團，其中所述未取代的烷基基團的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環基團的鍵來取代。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果該烷基的氫原子被連接雜環基團的鍵取代，諸如如果甲基的碳與吡啶的2位碳(與吡啶的N相鍵合的碳之一)或吡啶的3位碳或4位碳結合，則該化合物是未取代的雜環烷基基團。
短語「取代的雜環烷基」相對於未取代的雜環烷基與取代的芳烷基相對於未取代的芳烷基具有相同的含義。取代的雜環烷基也包括其中非氫原子與該雜環烷基的雜環基團中的雜原子結合的那些基團，所述雜原子諸如但不限於哌啶基烷基的哌啶環中的氮原子。
短語「未取代的雜環烯基」是指如上所定義的未取代的烯基基團，其中該未取代的烯基基團的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環基團的鍵來取代。例如，乙烯基是未取代的烯基。如果該乙烯基的氫原子被連接雜環基團的鍵取代，諸如如果該乙烯基的碳與吡啶的2位碳或吡啶的3位碳或4位碳結合，則該化合物是未取代的雜環烯基基團。
短語「取代的雜環烯基」相對於未取代的雜環烯基與取代的芳烯基相對於未取代的芳烯基具有相同的含義。然而，取代的雜環烯基也包括其中非氫原子與該雜環烯基的雜環基團中的雜原子結合的那些基團，所述雜原子諸如但不限於哌啶基烯基的哌啶環中的氮原子。
短語「未取代的雜環炔基」是指如上所定義的未取代的炔基基團，其中該未取代的炔基基團的氫或碳鍵用連接如上所定義的雜環基團的鍵取代。例如，乙炔是未取代的炔基。如果乙炔的氫原子被連接雜環基團的鍵取代，諸如如果該乙炔的碳與吡啶的2位碳或吡啶的3位碳或4位碳結合，則該化合物是未取代的雜環炔基基團。
短語「取代的雜環炔基」相對於未取代的雜環炔基與取代的芳炔基相對於未取代的芳炔基具有相同的含義。取代的雜環炔基也包括這樣的基團，其中非氫原子與該雜環炔基的雜環基團中的雜原子結合，所述雜原子諸如但不限於哌啶基炔基的哌啶環中的氮原子。
短語「未取代的烷氧基」是指這樣的羥基在該羥基中連接氫原子的鍵被連接如上所定義的其它未取代的烷基的碳原子的鍵取代。
短語「取代的烷氧基」是指這樣的羥基(-OH)，其中連接氫原子的鍵被連接如上所定義的其它取代烷基的碳原子的鍵取代。
可藥用的鹽包括與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或者與鹼性或酸性胺基酸的鹽。無機鹼的鹽包括例如下述物質的鹽即，鹼金屬如鈉或鉀；鹼土金屬如鈣和鎂；或者鋁；以及氨。有機鹼的鹽包括例如下述物質的鹽即，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。無機酸的鹽包括例如下述物質的鹽即，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機酸的鹽包括例如下述物質的鹽即，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。鹼性胺基酸的鹽包括例如精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。酸性胺基酸包括例如天冬氨酸和穀氨酸。
″互變異構體″是指彼此相平衡的化合物的異構形式。異構形式的濃度取決於該化合物被發現的環境並且可能是不同的，這取決於例如該化合物是否是固體還是在有機或者水溶液中。例如在水溶液中，酮一般地與它們的烯醇形式相平衡。因此，酮與它們的烯醇被稱為彼此的互變異構體。如本領域技術人員容易理解的，各種官能團及其它結構可以顯示出互變異構現象，並且式I、II和III化合物的所有互變異構體都在本發明的範圍之內。
按照本發明的化合物可以是溶劑化的，尤其是水合的。水合可以化合物或者包括該化合物的組合物的製造期間發生，或者水合可由於化合物的吸水性以而隨時間發生。
一些實施方式是被稱為前體藥物的衍生物。表達「前體藥物」表示藥學上或治療上活性的藥物的衍生物，例如酯和醯胺，其中該衍生物與所述藥物相比具有增強的特性，例如，諸如增強的遞送和治療價值，並且所述衍生物通過酶或化學過程可以被轉化為所述藥物。參見例如R.E.Notari，Methods Enzymol.112309-323(1985)；N.Bodor，Drugs ofthe Future 6165-182(1981)；H.Bundgaard，Chapter 1in Designof Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)；和A.G.Gilman et al.，Goodman And Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)。因此，前體藥物可以被設計為改變藥物的代謝穩定性或者傳遞特性、掩蓋藥物的副作用或毒性、改善藥物的味道或者改變藥物的其它特徵或性質。
本發明的化合物包括在任何或所有不對稱原子上的富集或拆分的旋光異構體，這根據描述是顯而易見的。外消旋和非對映混合物以及單獨的旋光異構體可以被分離或合成，以便基本上沒有它們的對映或非對映成分。所有這樣的立體異構體在本發明的範圍內。
術語″羧基保護基″如本文所用是指保護羧酸的酯基團，其用於防護或保護羧酸官能團，同時允許涉及化合物其它官能部位的反應可以進行。羧基保護基被公開在例如Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，pp.152-186，John Wiley & Sons，New York(1981)中，該文獻因此通過參考併入本文。另外，羧基保護基可以被用作前體藥物，藉此羧基保護基可以被容易地通過例如酶解作用進行體內斷裂，以釋放生物活性母體。T.Higuchi和V.Stella在″Pro-drugs as Novel DeliverySystems」，Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，American ChemicalSociety(1975)中提供了關於前體藥物概念的討論，該文獻因此通過參考併入本文。這類羧基保護基是本領域技術人員所熟知的，其已經廣泛用在盤尼西林和頭孢菌素領域的羧基保護中，如在美國專利3,840,556和3,719,667；S.Kukolja，J.Am.Chem.Soc.936267-6269(1971)；和G.E.Gutowski，Tetrahedron Lett.211779-1782(1970)中所述，所述文獻的公開內容因此通常參考併入本文。可用作含羧基化合物的前體藥物的酯的例子可見於例如Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application(E.B.Roche，ed.)，Pergamon Press，New York(1987)，pp.14-21，其因此通過參考併入本文。代表性的羧基保護基是C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；滷代烷基；烯基；環烷基及其取代衍生物，諸如環己基、環戊基等；環烷基烷基及其取代衍生物，諸如環己基甲基、環戊基甲基等；芳基烷基，例如苯乙基，或苄基及其取代衍生物，諸如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳基烯基，例如苯基乙烯基等；芳基及其取代衍生物，例如5-2，3-二氫化茚基等；二烷基氨基烷基(例如，二甲氨基乙基等)；烷醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、戊醯氧基甲基(valerytoxymethyl)、異丁醯氧基甲基、異戊醯氧基、1-(丙醯氧基)-1-乙基、(1-新戊醯氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙醯氧基)-1-乙基、新戊醯氧基甲基、丙醯氧基甲基等；環烷醯氧基烷基，諸如環丙基羰氧基甲基、環丁基羰氧基甲基、環戊基羰氧基甲基、環己基羰氧基甲基等；芳醯氧基烷基，諸如苯甲醯氧基甲基、苯甲醯氧基乙基等；芳基烷基羰氧基烷基，諸如苄基羰氧基甲基、2-苄基羰氧基乙基等；烷氧羰基烷基，諸如甲氧羰基甲基、環己氧羰基甲基、1-甲氧羰基-1-乙基等；烷氧羰基氧基烷基，諸如甲氧羰基氧基甲基、叔丁氧羰基氧基甲基、1-乙氧羰基氧基-1-乙基、1-環己氧羰基氧基-1-乙基等；烷氧羰基氨基烷基，諸如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，諸如甲氨基羰基氨基甲基等；烷醯基氨基烷基，諸如乙醯基氨基甲基等；雜環基羰氧基烷基，諸如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，諸如二甲氨基羰基甲基、二乙氨基羰基甲基等；(5-(烷基)-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)烷基，諸如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)烷基，諸如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等。
術語″N-保護基″或″N-保護的″如本文所用是指那些意圖保護胺基酸或肽的N-端或者意圖在合成步驟期間保護胺基酸不進行不需要的反應的基團。常用的N-保護基公開在例如Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York(1981)中，該文獻因此通過參考併入。例如N-保護基可以包括醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯、叔丁基乙醯、2-氯乙醯、2-溴乙醯、三氟乙醯、三氯乙醯、鄰苯二醯、鄰硝基苯氧基乙醯、a-氯丁醯苯甲醯、4-氯苯甲醯、4-溴苯甲醯、4-苯甲醯等；磺醯基，諸如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等；形成氨基甲酸酯的基團，諸如苄氧羰基、對氯苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對氯苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、對溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基，2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙氧基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2，-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫羰基等；烷基，諸如苄基、三苯甲基、苄氧甲基等；甲矽烷基，諸如三甲基甲矽烷基等。在一些實施方式中，N-保護基是甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、新戊醯、叔丁基乙醯、苯基磺醯、苄基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
如本文所用，「滷」、″滷素″或″滷化物″是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，任何保護基、胺基酸或其它化合物的縮寫，除非另外指明，按照其常見用法、公認的縮寫或者IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature，Biochem.11942-944(1972)。
如本文所用，″基本純的″意指足夠均質而顯示不存在根據標準分析方法測定而容易檢測的雜質，所述標準分析方法諸如本領域技術人員評估該類純度的薄層層析(TLC)、凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)，或者足夠純，以致進一步的純化將不會可檢測地改變物質的物理及化學性質，諸如酶及生物活性。基本純包括這樣的組合物，其中AA靶向劑或AA靶向化合物形成該組合物的主要組分，諸如構成組合物中物質的約50％、約60％、約70％、約80％、約90％或者約95％或以上。純化化合物以產生基本化學純的化合物的方法是本領域技術人員已知的。基本化學純的化合物然而可以是立體異構體的混合物。在這些情況中，進一步的純化可以增加化合物的比活性。然而，AA靶向劑無需總是以特定的純化狀態提供。部分純化的成分在一些實施方式中具有實用性並且這取決於期望的用途。例如，可以產生較大的AA-靶向劑總收率的純化方法可能產生較低的相對純化程度。
如本文所用，″生物活性″是指化合物、組合物或其它混合物的體內活性，或者是指體內施用化合物、組合物或其它混合物之後產生的生理反應。生物活性因此包括此類化合物、組合物及混合物的治療效果、診斷效果和藥物活性。術語″生物活性的″或″功能的″當用作含有多肽的本發明AA靶向劑或其組合物的修飾劑時是指表現出至少一種為AA靶向劑的特徵或類似於AA靶向劑的活性的多肽。
如本文所用，″藥物動力學″是指隨時間的過去所施用的化合物在血清中的濃度。藥效學是指隨時間的過去所施用的化合物在靶及非靶組織中的濃度以及在靶組織(例如，功效)和非靶組織(例如，毒性)上的效果。藥物動力學或藥效學上的改進例如可以針對特定的靶向劑或生物製劑進行設計，諸如通過使用不穩定的鍵或通過改變任何連接子的化學性質(例如，改變溶解度、電荷等)。
如本文所用，短語「有效量」和「治療有效的量」是指AA靶向劑或包含AA靶向劑的化合物的量，該量用於或能夠支持AA靶向劑的一種或多種生物活性特徵水平上可觀察的變化，或者是指足以賦予有益效果的劑量，所述有益效果例如在其接受者上的症狀改善。對於任何特定對象而言，具體的治療有效的劑量水平將取決於多種因素，包括被治療的症狀或疾病、所述症狀或疾病的嚴重度、具體化合物的活性、給藥途徑、化合物的清除速率、治療的持續期間、與該化合物聯合應用或同時應用的藥物、對象的年齡、體重、性別、飲食和一般健康狀態等，以及醫學領域及科學熟知的其它因素。治療有效的劑量可以是足以在被治療的組織中產生可測量的血管生成抑制的AA靶向化合物的量，即血管生成抑制量。血管生成的抑制可以通過免疫組織化學，或者通過本領域技術人員抑制的其它方法原位測量。在測定「治療有效量」時考慮的各種通常的考慮因素是本領域技術人員已知的，並且在例如Gilman，A.G.，et al.，Goodman And Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill(1990)；and Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中予以描述。
一方面，本發明提供各種靶向化合物，其中AA靶向劑與抗體的結合部位共價結合。
另一方面，本發明包括改變AA靶向劑的至少一種物理或生物特徵的方法。該方法包括直接地或者通過連接子共價連接AA靶向劑與抗體的結合部位。可以被改變的AA靶向劑的特徵包括但不限於結合親和性、對降解的易感性(例如，通過蛋白酶)、藥物動力學、藥效學、免疫原性、溶解性、親油性、親水性、疏水性、穩定性(或者更穩定或者較不穩定，以及計劃的降解)、硬度、柔性、抗體結合的調節等。同樣，特定AA靶向劑的生物學效力可以通過加入由抗體提供的效應子功能(一種或多種)來增加。例如，抗體提供效應子功能諸如互補調節的效應子功能。不希望束縛於任何理論，AA靶向化合物的抗體部分通常可以延長較小大小的AA靶向劑在體內的半衰期。因此，在一方面，本發明提供用於增加AA靶向劑的有效循環半衰期的方法。
在另一方面，本發明提供通過共價連接AA靶向劑與抗體結合部位來調節抗體結合活性的方法。儘管不希望束縛於任何理論，大量減少的抗體與抗原結合可能是由於鍵合的AA靶向劑立體阻礙了抗原接觸抗體結合部位。可選地，如果由共價鍵修飾的抗體結合部位的胺基酸側鏈對於與抗原的結合是重要的，則大量減少的抗原結合可能發生。通過比較，當鍵合的AA靶向劑沒有立體阻礙抗原與抗體結合部位時和/或當由共價鍵修飾的抗體結合部位的胺基酸側鏈對於與抗原的結合不重要時，可產生大量增加的抗體與抗原的結合。
在另一發明，本發明包括修飾抗體結合部位以產生針對Ang-2的結合特異性的的方法。此類方法包括共價連接抗體結合部位中的活性胺基酸側鏈與如本文所述的AA靶向劑-連接子化合物的連接子上的化學部分，其中AA靶向劑基於Ang-2結合肽。連接子的化學部分距離AA靶向劑足夠遠以便當AA靶向劑-連接子化合物與抗體結合部分共價鍵合時AA靶向劑可以與其同源物(cognate)結合。通常，抗體不被認為是針對靶分子特異的。在一些實施方式中，在共價連接之前抗體對Ang-2的親和性在約1×10-5摩爾/升以下。然而，在抗體共價鍵合至AA靶向劑-連接子化合物之後，該修飾的抗體優選對靶分子具有至少約1×10-6摩爾/升的親和性，可選地，至少約1×10-7摩爾/升，可選地，至少1×10-8摩爾/升，可選地，至少1×10-9摩爾/升，或者可選地，至少約1×10-10摩爾/升。
AA靶向劑 AA靶向劑是選自下組的肽 R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO29) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO28) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO40) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO43) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO44) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO45) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQID NO46) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO47) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO48) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63) DCB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO51) 醯胺2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO52) R1-Q(ClBn氨基甲酸酯K)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQID NO53) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO54) R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO56) R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO57) R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO61) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2；(SEQ IDNO62)和 R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LFD QFM LQQ G-R2；(SEQ ID NO63) 其中 R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且 R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類，且 AA靶向化合物可以利用本領域熟知的技術製備。通常，肽基AA靶向劑的合成是第一步並且如本文所述進行。靶向劑然後被衍生以便與連接成分(連接子)鍵合，其然後與抗體結合。本領域技術人員容易理解，所使用的具體合成步驟取決於三種成分的確切性質。因此，本文所述的AA靶向劑-連接子共軛物和AA靶向化合物可以被容易地合成。
AA靶向劑肽可以通過本領域技術人員已知的多種技術來合成。對於固相肽合成，示例性技術的概述可見於Chemical Approaches to theSynthesis of Peptides and Proteins(Williams et al.，eds.)，CRC Press，Boca Raton，FL(1997)。
通常，期望的肽AA靶向劑按照本領域熟知的步驟在固相上連續合成。參見例如美國專利申請號2003/0045477)。連接子可以部分或完全的在固相上附著至所述肽，或者可以在肽從樹脂上移走之後利用溶液相技術來添加(參見圖6A和6B)。例如，含有N-保護的氨基和羧酸的連接部分可以被附著至樹脂諸如4-羥甲基-苯氧甲基-聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)。N-保護基可以通過合適的酸(例如，對於Boc用TFA)或鹼(例如，對於Fmoc用哌啶)來去除，並且肽序列以正常的C-端至N-端方式發展(參見圖6A)。可選地，肽序列可以首先合成，並且連接子被最後添加至N-末端胺基酸殘基(參見圖6B)。又一方法必須在合成期間脫保護合適的側鏈並用適當的反應性連接子衍生。例如，賴氨酸側鏈可以被脫保護並與具有活性酯的連接子反應。可選地，帶有已經附著至側鏈(參見圖6B)或者在一些情況下附著至α-氨基氮的適當保護的連接子部分的胺基酸衍生物可以作為增長的肽序列而被添加。
在固相合成結束時，靶向劑-連接子共軛物從樹脂移走並脫保護，或者連續操作或者在一個操作中進行。靶向劑-連接子共軛物的移走和脫保護可以通過用斷裂試劑處理樹脂結合的肽-連接子共軛物在一個操作中完成，所述斷裂試劑例如含三氟乙酸的清除劑，諸如苯甲硫醚(thianisole)、水或乙二硫醇。在靶向劑脫保護和釋放之後，可以進行靶向劑肽的進一步衍生。
完全脫保護的靶向劑-連接子共軛物通過一系列色譜步驟進行純化，所述色譜步驟採用下述類型任一種或全部以乙酸酯形式在弱鹼性樹脂上的離子交換；在未衍生的聚苯乙烯-二乙烯基苯上的疏水吸附色譜法(例如AMBERLITE XAD)；矽膠吸附色譜法；在羧甲基纖維素上的離子交換色譜法；分配色譜法，例如在SEPHADEX G-25、LH-20上，或者反流分布法；高效液相色譜(HPLC)，特別是在辛基-或十八基甲矽烷基-二氧化矽結合相柱填料上的反相HPLC。
完全脫保護的靶向劑-連接子偶聯物通過一系列色譜步驟進行純化，所述色譜步驟採用下述類型任一種或全部以乙酸酯形式在弱鹼性樹脂上的離子交換；在未衍生的聚苯乙烯-二乙烯基苯上的疏水吸附色譜法(例如AMBERLITE XAD)；矽膠吸附色譜法；在羧甲基纖維素上的離子交換色譜法；分配色譜法，例如在SEPHADEX G-25、LH-20上，或者反流分布法；高效液相色譜(HPLC)，特別是在辛基-或十八基甲矽烷基-二氧化矽結合相柱填料上的反相HPLC。
抗體 「抗體」如本文所用包括含有重鏈和/或輕鏈的多肽分子，其具有免疫反應活性。抗體包括為B細胞及其變體產物的免疫球蛋白以及為T細胞及其變體產物的T細胞受體(TcR)。免疫球蛋白是包含一種或多種多肽的蛋白質，所述多肽基本由免疫球蛋白κ和λ、α、γ、δ、ε和mu恆定區基因以及無數免疫球蛋白可變區基因編碼。輕鏈被分為κ或λ。重鏈被分為γ、mu、α、δ或ε，其進而分別定義免疫球蛋白類型，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。重鏈的亞類也是已知的。例如，人中的IgG重鏈可以是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亞類中任一種。
典型的免疫球蛋白結構單元已知包含四聚體。每個四聚體由兩對相同的多肽鏈組成，每一對具有一個″輕″鏈(大約25kD)和一個″重″鏈(大約50-70kD)。每個鏈的N-端定義了主要負責抗原識別的大約100至110或更多胺基酸的可變區。術語可變輕鏈(VL)和可變重鏈(VH)分別是指這些輕鏈和重鏈。抗體的胺基酸可以是天然或非天然出現的。
含有兩個結合部位的抗體是二價的，原因在於它們具有兩個互補或抗原識別部位。通常的天然二價抗體是IgG。儘管脊椎動物抗體通常包含兩個重鏈和兩個輕鏈，僅重鏈抗體是已知的。參見Muyldermans等，TRENDS in Biochem.Sci.26(4)230-235(1991)。此類抗體是二價的並且通過重鏈成對而形成。抗體也可以是多價的，如IgA二聚形式以及五聚IgM分子的情況。抗體也包括雜交抗體，其中抗體鏈與參考的哺乳動物抗體鏈分別一致。一對重鏈和輕鏈具有特定於一個抗原的結合部位，而另一對重鏈和輕鏈具有特定於不同抗原的結合部位。此類抗體被稱為雙特異性的，因為它們能同時結合兩個不同的抗原。抗體也可以是單價的，例如諸如Fab或Fab』片段的情況。
抗體以全長完整抗體存在，或者以很多通過用不同的肽酶或化學品消化而產生的充分表徵的片段存在。因此，例如，胃液素消化在鉸鏈區中二硫鍵下面的抗體，以產生F(ab』)2，Fab的二聚體，其自身是通過二硫鍵連接至VH-CH1的輕鏈。F(ab』)2可以在溫和條件下被還原，以斷裂鉸鏈區中的二硫鍵，從而將F(ab』)2二聚體轉化成Fab′單體。Fab′單體主要是具有部分鉸鏈區的Fab片段(關於其它抗體片段的更詳細的描述，參見例如Fundamental Immunology(W.E.Paul，ed.)，RavenPress，N.Y.(1993))。作為另一例子，用木瓜蛋白酶部分消化可以產生單價Fab/c片段。參見M.J.Glennie等，Nature 295712-714(1982)。儘管各種抗體片段按照完整抗體的消化進行定義，本領域技術人員將理解，多種抗體片段中的任一種可以重新化學合成或者通過重組DNA技術來合成。因此，術語抗體如本文所用也包括通過全抗體修飾產生的抗體片段、重新合成的抗體片段、或者從重組DNA技術獲得的抗體片段。本領域技術人員理解，存在著這樣的情況其中使用抗體片段而不是全抗體是有利的。例如，較小的抗體片段的尺寸允許快速的清除並且可以導致到達實體瘤的機會改進。
重組抗體可以是常規的全長抗體、雜交抗體、重鏈抗體、已知來自蛋白水解的抗體片段、抗體片段諸如Fv或單鏈Fv(scFv)、單域片段諸如VH或VL、雙抗體、結構域缺失的抗體、微型抗體(minibodies)等。Fv抗體大小為大約50kD並且包含輕鏈和重鏈的可變區。輕鏈和重鏈可以在細菌中表達，其中它們被裝配到Fv片段中。可選地，兩個鏈可以被工程而形成鏈間二硫鍵以產生dsFv。單鏈Fv(″scFv″)是單個多肽，其包含通過插入的接頭序列而連接的VH和VL序列結構域，使得當多肽摺疊時所產生的三級結構模擬抗原結合部位的結構。參見J.S.Huston等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.855879-5883(1988)。本領域技術人員將理解，取決於具體的表達方法和/或所期望的抗體分子，可以進行適當的重組抗體處理，以獲得期望的重構或重裝配抗體。例如參見Vallejo and Rinas，Biomed Central.，在全球資訊網URLmicrobialcellfactories.com/content/3/1/11可得。
單域抗體是最小的抗體功能結合部位(大小大約13kD)，對應於重VH或輕VL鏈的可變區。參見美國專利6,696,245、WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。單域抗體被充分表達在細菌、酵母和其它低級真核生物表達系統中。相對於全長抗體，結構域缺失抗體使結構域諸如CH2被刪除。在很多情況中，此類結構域缺失抗體，特別是CH2缺失抗體，相對於它們的全長抗體提供了改進的清除。雙抗體通過締合含有兩個VH結構域的第一融合蛋白與含有兩個VL結構域的第二融合蛋白而形成。雙抗體，像全長抗體，是二價的並且可以是雙特異性的(bi-specific)。微型抗體是包含連接至CH3的VH、VL或scFv的融合蛋白，該連接直接進行或者通過插入的IgG鉸鏈進行。參見T.Olafsen等，Protein Eng.Des.Sel.17315-323(2004)。微型抗體，像結構域缺失抗體，被工程以保留全長抗體的結合特異性，但是具有改進的清除，原因在於它們的分子量較小。
T細胞受體(TcR)由兩個鏈構成的二硫鍵合的異源二聚體。所述兩個鏈通常是二硫鍵合的，剛好在裝配抗體鉸鏈區的短伸展胺基酸段中的T細胞胞膜的外面。每個TcR鏈由一個抗體狀可變域和一個恆定域組成。全TcR具有大約95kD的分子量，其中單個鏈的大小在35至47kD之間變化。也包括在TcR含義內的是受體的部分，例如諸如可變區，其可以利用本領域熟知的方法作為可溶蛋白而產生。例如美國專利6,080,840及A.E.Slanetz和A.L.Bothwell，Eur.J.Immunol.21179-183(1991)描述了通過將TcR的胞外域粘接至Thy-1的糖基磷脂醯肌醇(GPI)膜錨著點序列而製備的可溶性T細胞受體。分子在缺乏CD3的情況下被表達在細胞表面上，並且通過用磷脂醯肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)處理可以從膜切割。可溶性TcR也可以通過偶聯TcR可變域與抗體重鏈CH2或CH3結構域來製備，基本如在美國專利5,216,132和G.S.Basi等，J.Immunol.Methods 155175-191(1992)中所述，或者作為可溶性TcR單鏈來製備，如通過E.V.Shusta等，Nat.Biotechnol.18754-759(2000)或P.D.Holler等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.975387-5392(2000)所述。本發明的一些實施方式使用TcR「抗體」作為可溶性抗體。TcR的結合部位可以通過參考CDR區和其它框架殘基群利用上面針對抗體所述相同的方法來鑑定。
結合部位是指參與抗原結合的抗體分子的部分。抗原結合部位通過重(″H″)鏈和輕(″L″)鏈的N-端可變(″V″)區的胺基酸殘基而形成。抗體可變區包含三個高度分歧的伸展(three highly divergent stretches)，其被稱為″高可變區″或″互補決定區″(CDR)，其插入被稱為″框架區″(FR)的更保守的側面伸展(flanking stretches)之間。輕鏈的這三個高可變區(LCDR1、LCDR2和LCDR3)和重鏈的三個高可變區(HCDR1、HCDR2和HCDR3)相對於彼此被排列在三維空間中，以形成抗原結合表面或口袋(pocket)。在重鏈抗體或VH結構域中，抗原結合部位通過重鏈的三個高可變區形成。在VL結構域中，抗原結合部位通過輕鏈的三個高可變區形成。
在特定抗體中構成結合部位的胺基酸殘基的身份可以利用本領域熟知的方法測定。例如，抗體CDRs可以被鑑定為最初由Kabat等定義的高可變區。參見E.A.Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th ed.，Public Health Service，NIH，WashingtonD.C.(1992)。CDRs的位置也可以被鑑定為最初由Chothia及其他人描述的結構環結構。例如參見C.Chothia and A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987)；C.Chothia等，Nature 342877-883(1989)；和A.Tramontano等，J.Mol.Biol.215175-182(1990)。其它方法包括「AbM定義」，其是Kabat與Chothia之間的折衷，並且使用OxfordMolecular′s AbM抗體模擬軟體(現在為Accelrys)獲得，或者包括CDRs的「接觸定義(contact definition)」，其在R.M.MacCallum等，J.Mol.Biol.262732-745(1996)中闡述。表2基於各種已知的定義鑑定了CDRs 表2CDR定義 CDR Kabat AbMChothia 接觸 L1 L24-L34L24-L34L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56L50-L56L50-L56 L46-L55 L3 L89-L97L89-L97L89-L97 L89-L96 H1 (Kabat H31-H35B H26-H35B H26-H32..H3 H30-H35B 編號) 4 H1 (Chothia H31-H35H26-H35H26-H32 H30-H35 編號) H2 H50-H56H50-H58H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102H93-H101 可以從單獨的序列中鑑定抗體中的CDR的綜合指南如下 LCDR1 起始-大約殘基24。
之前的殘基總是Cys。
之後的殘基總是Trp，Tyr-Gln通常在其後，但也可以是Leu-Gln、 Phe-Gln或Tyr-Leu。
長度是10至17個殘基。
LCDR2 起始-在L1結束之後16個殘基。
之前的序列一般是Ile-Tyr，但也可以是Val-Tyr、Ile-Lys或Ile-Phe。
長度通常為7個殘基。
LCDR3 起始-L2結束之後33個殘基。
之前的殘基是Cys。
之後的序列是Phe-Gly-X-Gly。
長度是7至11個殘基。
HCDR1 起始-大約殘基26，在Chothia/AbM定義下在Cys之後四個殘基；在Kabat定義下，起始是後面的5個殘基。
之前的序列是Cys-X-X-X。
之後的殘基是Trp，其後通常是Val，但其後也可以是Ile或Ala。
在AbM定義下，長度是10至12個殘基；Chothia定義不包括最後4個殘基。
HCDR2 起始-在CDR-H1的Kabat/AbM定義結束之後15個殘基。
之前的序列通常是Leu-Glu-Trp-Ile-Gly，但很多變異是可能的。
之後的序列是Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala。
在Kabat定義下，長度是16至19個殘基；AbM定義不包括最後7個殘基。
HCDR3 起始-在CDR-H2結束之後33個殘基(在Cys之後兩個殘基)。
之前的序列是Cys-X-X(通常為Cys-Ala-Arg)。
之後的序列是Trp-Gly-X-Gly。
長度是3至25個殘基。
特定抗體中位於CDR之外、但是通過具有作為結合部位的襯(lining)的一部分(即，其可用於通過結合部位的鍵)的側鏈而構成結合部位一部分的胺基酸殘基的身份，可以利用本領域熟知的方法來鑑定，諸如分子建模和X射線衍射晶體分析法。參見例如L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)。
如所討論的，可用於製備抗體基A靶向化合物的抗體需要在抗體結合部位中的活性側鏈。活性側鏈可以天然存在或者可以通過突變而被置於抗體中。抗體結合部位的活性殘基可以與抗體締合，諸如當該殘基通過存在於首先被鑑定為製備抗體的淋巴樣細胞中的核酸編碼時。可選地，胺基酸殘基可以通過有目的地突變DNA以便編碼特定殘基而產生(參見例如Meares等的WO 01/22922)。活性殘基可以是非天然的殘基，其通過例如利用單一密碼子、tRNA以及氨醯-tRNA進行生物合成引入而產生，如本文所討論的。在另一種方法中，胺基酸殘基或其活性官能團(例如，親核氨基基團或巰基基團)可以被附著至抗體結合部位中的胺基酸殘基。因此，如本文所用，「經過抗體結合部位中的胺基酸殘基」而發生的與抗體的共價鍵意指，鍵可以直接至抗體結合部位的胺基酸殘基，或者通過被連接至抗體結合部位的胺基酸殘基側鏈的化學部分。
催化抗體是一種具有結合部位的抗體來源，所述結合部位包含一個或多個活性胺基酸側鏈。此類抗體包括醛縮酶抗體、β-內醯胺酶抗體、酯酶抗體、醯胺酶抗體等。
一種實施方式包括醛縮酶抗體諸如小鼠單克隆抗體mAb 38C2或mAb 33F12，以及適當人化形式或嵌合形式的此類抗體。小鼠mAb38C2在HCDR3附近但在其外具有活性賴氨酸，並且是一類新型催化抗體的原型，所述催化抗體通過活性免疫以及機械模仿的天然醛縮酶產生。參見C.F.Barbas 3rd等，Science 2782085-2092(1997))。可以使用的其它醛縮酶催化抗體包括通過下述而產生的抗體雜交瘤85A2，ATCC登記號為PTA-1015；雜交瘤85C7，ATCC登記號為PTA-1014；hybridoma 92F9，ATCC登記號為PTA-1017；雜交瘤93F3，ATCC登記號為PTA-823；雜交瘤84G3，ATCC登記號為PTA-824；雜交瘤84G11，ATCC登記號為PTA-1018；雜交瘤84H9，ATCC登記號為PTA-1019；雜交瘤85H6，ATCC登記號為PTA-825；雜交瘤90G8，ATCC登記號為PTA-1016。通過活性賴氨酸，這些抗體利用天然醛縮酶的烯胺機理來催化aldol和retro-aldol反應。參見例如J.Wagner等，Science 2701797-1800(1995)；C.F.Barbas 3rd等，Science 2782085-2092(1997)；G.Zhong等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.383738-3741(1999)；A.Karlstrom等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，973878-3883(2000)。醛縮酶抗體以及產生醛縮酶抗體的方法公開在美國專利6,210,938、6,368,839、6,326,176、6,589,766、5,985,626和5,733,757中。
AA靶向化合物也可以通過連接AA靶向劑與活性半胱氨酸來形成，諸如在硫酯酶和酯酶催化抗體的結合部位中發現的那些半胱氨酸。合適的硫酯酶催化抗體由K.D.Janda等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.912532-2536(1994)描述。合適的酯酶抗體由P.Wirsching等，Science2701775-1782(1995)描述。含有活性胺基酸的抗體可以通過本領域熟知的方法製備，包括突變抗體結合部位殘基以編碼活性胺基酸，或在抗體結合部位中衍生胺基酸側鏈，所述抗體結合部位具有含有反應基團的連接子。
適於用於本文的抗體可以通過常規免疫法、體內活性免疫法(immunization)或者通過體外活性選擇諸如利用噬菌體展示來獲得。抗體也可以通過雜交瘤或細胞融合系統或者體外宿主細胞表達系統來獲得。抗體可以在人或其它動物種類中產生。來自一個動物種類的可以被修飾以便反映另一種類的動物。例如，人嵌合抗體是那些其中抗體的至少一個區來自人免疫球蛋白的抗體。人嵌合抗體通常被理解為具有與非人動物例如嚙齒類動物同源的可變區胺基酸序列，所述嚙齒類動物帶有具有與人免疫球蛋白同源的胺基酸序列的恆定區。相反，人化抗體使用來自非人抗體的CDR序列，其中大部分或全部可變框架區序列和所有的恆定區序列來自人免疫球蛋白。嵌合和人化抗體可以通過本領域熟知到達方法製備，包括CDR接枝法(參見例如N.Hardman等，Int.J.Cancer 44424-433(1989)；C.Queen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.8610029-10033(1989))、鏈改組策略(參見例如Rader等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.958910-8915(1998)、基因工程分子建模方法(參見例如M.A.Roguska等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91969-973(1994))等。
人化非人抗體的方法在本領域已經被描述。優選地，人化抗體具有一個或多個從非人的來源引入其中的胺基酸殘基。這些非人胺基酸殘基經常被稱為″輸入″殘基，其通常取自″輸入″可變域。人化基本上可以按照Winter及其同事的方法通過用高可變區取代響應的人抗體序列進行(參見例如P.T.Jones等，Nature 321522-525(1986)；L.Riechmann等，Nature 332323-327(1988)；M.Verhoeyen等，Science2391534-1536(1988))。因此，此類″人化″抗體是嵌合抗體，其中基本上不到一個完整的人可變域已被來自非人種的相應序列所置換。實際上，人化抗體通常是其中一些高可變區殘基及可能的一些框架(FR)殘基已經被來自嚙齒類動物抗體中的類似部位的殘基置換的人抗體。
在製備人化抗體中所使用的人可變域——包括輕的和重的——的選擇是非常重要的，以便當該抗體意圖用於人治療用途時降低抗原性和人抗鼠抗體(HAMA)反應。按照所謂的″最佳擬合″方法，用於人化的人可變域基於與感興趣的嚙齒類動物可變區的較高程度的同源性而選自已知結構域的文庫(M.J.Sims等，J.Immunol.，1512296-2308(1993)；M.Chothia and A.M.Lesk，J.Mol.Biol.196901-917(1987))。另一種方法使用得自輕鏈或重鏈的特定亞組的所有人抗體的共有序列的框架區。相同的框架可以用於幾種不同的人化抗體(參見例如P.Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.894285-4289(1992)；L.G.Presta等，J.Immunol.，1512623-2632(1993))。
進一步重要的是，抗體被人化，而保留對Z基團的高結合親和性。為實現該目標，根據一種方法，人化抗體通過使用親本和人化序列的三維模型來分析親本序列和各種概念上人化產物進行製備。三維免疫球蛋白模型通常是可得的，並且是本領域技術人員所熟悉的。電腦程式是可得的，其說明並展示了已選的候選免疫球蛋白序列的可能的三維構象結構。對這些展示的檢查允許分析殘基就與Z基團鍵合而言在候選免疫球蛋白序列的功能作用中的可能作用。以此方式，FR殘基可以被選擇，從受體結合併輸入序列，以便獲得期望的抗體特徵，諸如對靶向抗原的親和性增加。
各種形式的人化鼠醛縮酶抗體被考慮。一種實施方式使用人化醛縮酶催化抗體h38c2 IgG1或h38c2 Fab，其具有人恆定域C和C11。C.Rader等，J.Mol.Bio.332889-899(2003)公開了可以用於產生h38c2Fab和h38c2IgG1的基因序列和載體。人種系Vk基因DPK-9和人Jk基因JK4被用作m38c2的κ輕鏈可變域人化的框架，以及人種系基因DP-47和人JH基因JH4被用作m38c2的重鏈可變域的人化的框架。圖7A圖解了m38c2、h38c2和人種系中的可變輕鏈與重鏈之間的序列對比。h38c2可以利用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定域，包括其任一種異型。圖7B圖解了利用G1m(f)異型的h38c2IgG1的一種實施方式，其中該h38c2IgG1的輕鏈和重鏈胺基酸序列被列舉在該圖中。在式II或III的AA靶向化合物的一些實施方式——其中抗體是具有G1m(f)異型的h38c2IgG1——中，Z與重鏈位置99處的賴氨酸殘基的側鏈結合。該殘基在圖7B中以粗體印刷表示。另一實施方式使用包含h38c2的可變域(VL和VH)和來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恆定域的嵌合抗體。
各種形式的人化醛縮酶抗體片段也被考慮。一種實施方式使用h38c2F(ab』)2。h38c2F(ab』)2可以通過蛋白水解消化h38c2IgG1而產生。另一實施方式使用包含來自h38c2的VL和VH結構域的h38c2 scFv，所述結構域任選通過插入的接頭(Gly4Ser)3來連接。
作為人化的可選方法，可以產生人抗體。例如，現在產生轉基因動物(例如，小鼠)是可能的，所述轉基因動物在免疫接種(或者在催化抗體的情況下活性免疫接種)後在缺乏內源免疫球蛋白生產的情況下能夠產生人抗體的全組成成分。例如，已經描述了，嵌合和種系免疫球蛋白基因陣列中的抗體重鏈連接區(JH)基因純合子缺失到此類種系突變小鼠中將導致人抗體在抗原激發後產生。參見例如B.D.Cohen etal，Clin.Cancer Res.112063-2073(2005)；J.L.Teeling等，Blood1041793-1800(2004)；N.Lonberg等，Nature 368856-859(1994)；A.Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.902551-2555(1993)；A.Jakobovits等，Nature 362255-258(1993)；M.Bruggemann等，YearImmunol.733-40(1993)；L.D.Taylor，等Nucleic Acids Res.206287-6295(1992)；M.Bruggemann等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.866709-6713(1989))；和WO 97/17852。
可選地，噬菌體展示技術(參見例如J.McCafferty等，Nature348552-553(1990)；H.J.de Haard等，J Biol Chem 274，18218-18230(1999)；和A.Kanppik等，J Mol Biol，296，57-86(2000))可以被用於體外產生人抗體和抗體片段，使用的是來自未免疫供體的免疫球蛋白可變(V)域基因的所有組成成分。按照該技術，抗體V結構域基因被符合讀框地克隆到絲狀噬菌體的主要或次要外被蛋白中，諸如M13或fd，並且作為功能性抗體片段在噬菌體顆粒的表面上展示。因為絲狀顆粒含有噬菌體基因組的單鏈DNA拷貝，因此基於抗體的功能特性進行的選擇也導致選擇編碼展示那些特性的抗體的基因。因此，噬菌體模擬B-細胞的一些特性。噬菌體展示可以以很多方式進行，並且在例如K.S.Johnson and D.J.Chiswell，Curr.Opin.Struct.Biol.3564-571(1993)進行了綜述。幾種V-基因節段來源也可以用於噬菌體展示。T.Clackson等，Nature，352624-628(1991)從得自免疫小鼠脾臟V基因的小型隨機組合文庫中分離出抗噁唑酮抗體的各種陣列。來自未免疫人類供體V基因的所有組成成分可以被構建，並且抗體與各種抗原陣列(包括自身抗原)基本上可以按照由J.D.Marks等，J.Mol.Biol.222581-597(1991)或A.D.Griffiths等，EMBO J.12725-734(1993)所述的技術進行分離。也可參見美國專利5,565,332和5,573,905；以及L.S.Jespers等，Biotechnology 12899-903(1994)。
如上所述，人抗體也可以通過體外激活的B細胞產生。參見例如美國專利5,567,610和5,229,275；以及C.A.K.Borrebaeck等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.853995-3999(1988)。
本文所述的抗體的胺基酸序列修飾被考慮。例如，改進抗體的結合親和性和/或其它生物特性可能是期望的。抗體的胺基酸序列變體通過將合適的核苷酸變化引入該抗體核酸中或者通過肽合成來製備。此類修飾包括例如從抗體的胺基酸序列中刪除、插入抗體的胺基酸序列中和/或置換抗體的胺基酸序列中的殘基。進行刪除、插入和置換的任何組合以達到最終的結構，條件是最終結構具有期望的特徵。胺基酸變化也可以改變抗體的翻譯後過程，諸如改變糖基話位點的編號或位置。
鑑定為誘變優選位置的抗體的一些殘基或區域的有用方法被稱為″丙氨酸掃描誘變″，如在B.C.Cunningham and J.A.Wells，Science2441081-1085(1989)中usosh。此處，殘基或靶向殘基組被鑑定(例如，帶電殘基諸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)並且被中性或帶負電的胺基酸(最優選Ala或多丙氨酸)置換，以影響胺基酸與連接子的Z基團的相互作用。對取代展示官能敏感性的那些胺基酸位置然後通過在取代部位或者針對取代部位引入此外的或其它的變體而被精修。因此，儘管引入胺基酸序列的部位是預定的，但是本身突變的性質不需要是預定的。例如，為分析在特定部位的突變性能，在目標密碼子或區域處進行丙氨酸掃描或隨機誘變，並且篩選所表達的抗體變體與Z形成共價鍵的能力。
胺基酸序列插入包括氨基-端和/或羧基-端融合，其長度範圍從一個殘基到含一百或更多個殘基的多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的例子包括具有N-端甲硫氨醯殘基的抗體或者與細胞毒性多肽融合的抗體。抗體分子的其它插入變體包括抗-抗體的N-端或C-端與增加抗體的血清半衰期的酶或多肽的融合。
另一類型的變體是胺基酸置換變體。這些變體在抗體分子中具有至少一個被不同殘基置換的胺基酸殘基。對於置換誘變來說最大感興趣的部位包括高可變區，但是FR改變也被考慮。保守置換在″優選置換″的標題下示於下面的表3中。如果此類置換導致生物活性變化，則更多的實質性變化——被命名為″示例性置換″，如下面參考胺基酸種類進一步描述的——可以被引入並對產物進行篩選。
抗體生物特性的實質性改變伴隨選擇置換，所述置換在其保持下述特性的作用上顯著不同(a)在置換區域中的多肽骨架的結構，例如，作為摺疊構象或螺旋構象，(b)靶向部位的分子電荷或疏水性，或者(c)側鏈的體積。天然出現的殘基基於共同的側鏈特性被分成組 (1)疏水性的Nle、Met、Ala、Val、Leu、Ile。
(2)中性疏水性的Cys、Ser、Thr。
(3)酸性Asp、Glu。
(4)鹼性Asn、Gln、His、Lys、Arg。
(5)影響鏈定向的殘基Gly、Pro；和 (6)芳香性的Trp、Tyr、Phe。
非保守置換將產生這些種類之一的成員與另一種類的成員的交換。
任何不參與維持適當的抗體構象的半胱氨酸殘基可以被置換，通常利用絲氨酸，以改進分子的氧化穩定性以及防止異常交聯。相反地，半胱氨酸鍵(一個或多個)可以加至抗體中以改進其穩定性(特別是在抗體是諸如Fv片段的抗體片段情況下)。
一種類型的置換變體涉及置換親本抗體(例如人化或人抗體)的一個或多個高可變區殘基。一般而言，所產生的被選擇用於進一步開發的變體(一種或多種)相對於親本抗體——所述變體從中產生——將具有改進的生物特性。用於產生此類置換變體的方便的方式涉及利用噬菌體展示的親和力成熟。簡言之，幾個高可變區位點(例如，6-7位點)被突變以在每個位點產生所有可能的氨基置換。由此產生的抗體變體以單價方式從絲狀噬菌體顆粒展示為與在每個顆粒內包裝的M13的基因III產物融合。然後，如本文所公開，篩選噬菌體展示的變體的生物活性(例如，結合親和性)。微粒鑑定用於修飾的候選高可變區部位，可以進行丙氨酸掃描誘變以鑑定顯著有助於抗原結合的高可變區殘基。可選地或另外地，分析抗體偶聯物配合物的結構以鑑定抗體與Z基團之間的接觸點可以是有益的。按照本文詳解的技術，此類接觸殘基以及相鄰殘基是置換的候選物。一旦此類變體被產生，使變體組經歷如本文所述的篩選，並且可以選擇在一個或多個相關試驗中具有優良特性的抗體進行進一步開發。
另一類型的抗體胺基酸變體通過在抗體中刪除一個或多個碳水化合物部分和/或通過在抗體中添加不存在的一個或多個糖基化位點改變抗體的原始糖基化模式。
抗體的糖基化通常是N-聯或O-聯的。N-聯是指碳水化合物部分附著至天冬醯胺殘基的側鏈。三肽序列Asn-X」-Ser和Asn-X」-Thr其中X」是除脯氨酸之外的任何胺基酸，通常是碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈的酶附著的識別序列。因此，這些三肽序列的任一種在多肽中的存在產生潛在的糖基化位點。O-聯糖基化是指糖類N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附著至羥基胺基酸，最常見的是絲氨酸或蘇氨酸，儘管也可以使用5-羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸。
糖基化位點與抗體的加成通過更改胺基酸序列以便其含有一個或多個上述三肽序列(對於N-聯糖基化位點而言)而方便地完成。該更改也可以通過一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基加成至原始抗體的序列或通過一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基的置換進行(對於O-聯糖基化位點而言)。
關於效應子作用來修飾抗體可能是期望的，例如，以增強抗體的抗原依賴性細胞介導細胞毒性(ADCC)和/或補體依賴細胞毒性(CDC)。這可以通過在抗體的Fc區引入一個或多個胺基酸置換來實現。可選地，抗體可以被工程化，其具有雙Fc區並且因此可以具有增強的補體溶解和ADCC能力。參見G.T.Stevenson等，Anticancer Drug Des.3219-230(1989)。
為增加抗體的血清半衰期，技術人員可以將補救受體結合表位摻入抗體(特別是抗體片段)中，例如如在美國專利5,739,277中所述。如本文所用，術語″補救受體結合表位(salvage receptor binding epitope)″是指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc區表位，其負責增加IgG分子的體內血清半衰期。
表3胺基酸置換
各種技術已經被開發用於產生全抗體和抗體片段。傳統上，抗體片段經過完整抗體的蛋白水解消化得到(參見例如K.Morimoto and K.Inouye，J.Biochem.Biophys.Methods 24107-117(1992)；M.Brennan等，Science 22981-83(1985))。然而，這些片段現在可以通過重組宿主細胞直接產生。Fab、Fv、VH、VL和scFv抗體片段全部可以在大腸桿菌中表達並且可以從中分泌——這在下面詳細描述，因此允許容易產生大量的這些片段。抗體片段可以從上面討論的抗體噬菌體文庫中分離。可選地，Fab′-SH片段可以從大腸桿菌中直接回收，並進行化學偶聯而形成F(ab′)2片段(P.Carter等，Biotechnology 10163-167(1992))。按照另一種方法，F(ab′)2片段可以從重組宿主細胞培養物直接分離。
多種表達載體/宿主系統可以被用於表達抗體。這些系統包括但不限於微生物諸如用重組噬菌體、質粒或粘粒DNA表達載體轉化的細菌；用酵母表達載體轉化的酵母；用病毒表達載體(例如杆狀病毒)感染的昆蟲細胞；用病毒表達載體(例如，花椰菜花葉病毒，CaMV；菸草花葉病毒，TMV)轉染的或者用細菌表達載體(例如，Ti或pBR322質粒)轉染的植物細胞系統；或動物細胞系統。
用於重組抗體表達中的哺乳動物細胞包括但不限於VERO細胞、HeLa細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系、COS細胞(諸如COS-7)、W138、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562和293細胞以及如本文所述的雜交瘤細胞系。哺乳動物細胞對於那些通常被糖基化並且需要適當的活性重摺疊的抗體製備來說是優選的。優選的哺乳動物細胞包括CHO細胞、雜交瘤細胞和髓樣細胞。
抗體重組表達的一些示例性方案在本文下面描述。
術語″表達載體″或「載體」是指用於從DNA(RNA)序列表達多肽的質粒、噬菌體、病毒或載體。表達載體可以包含轉錄單位，其包含(1)一個或多個控制基因表達的調節序列，例如啟動子或增強子，(2)一個或多個編碼一個或多個多肽的序列，和(3)合適的轉錄起始和終止序列。意圖用於酵母或真核生物表達系統中的表達載體優選包括能夠通過宿主細胞胞外分泌翻譯蛋白的引導序列。可選地，在抗體多肽無需引導序列或轉運序列而被表達的情況下，其可以包括氨基末端的甲硫氨酸殘基。該殘基隨後可以從或可以不從表達的重組蛋白質切割，以提供最終的抗體產物。
抗體特別是抗體片段可以在原核系統諸如大腸桿菌中表達。在另一例子中，編碼特異性結合劑肽的DNA序列可以通過PCR擴增並被克隆到合適的載體諸如例如pGEX-3x(Pharmacia)中。pGEX載體被設計，以產生被載體編碼的包含穀胱苷肽-S-轉移酶(GST)的融合蛋白，以及被插入載體克隆位點中的DNA片段編碼的肽。PCR的引物可以被產生，以包括例如合適的切割位點。pGEX-3x抗體肽構建物被轉化到大腸桿菌XL-1Blue細胞中(Stratagene，La Jolla Calif.)，並且單獨的轉化體被分離並生長。表達的肽融合蛋白然後可以從融合蛋白的GST部分切割。
利用上述重組系統表達編碼抗體的多肽可導致抗體或其片段產生，所述抗體或其片段必須被「重摺疊」(以適當地建立各種二硫橋)以便具有生物活性。
在細菌細胞中產生的抗體特別是抗體片段可以作為在細菌中的不溶性包涵體(inclusion body)而產生。這類抗體可以如下純化。宿主細胞可以通過離心分離而被處死；在0.15M NaCl、10mM Tris，pH 8、1mM EDTA中洗滌；並用0.1mg/ml溶菌酶(Sigma，St.Louis，Mo.)在室溫處理15分鐘。溶胞產物可以通過聲裂法產生，並且細胞碎片可以通過在下離心分離10分鐘而成粒。含有抗體的小球可以再懸浮於50mM Tris，pH 8和10mM EDTA中，在50％甘油上分層，並在6000x g下離心分離30分鐘。小球可以再懸浮於無Mg和Ca離子的標準磷酸緩衝鹽水溶液(PBS)中。抗體可以通過將再懸浮的小球在變性SDS聚丙烯醯胺凝膠中分餾而被進一步純化(前述Sambrook等)。凝膠可以被浸泡在0.4M KCl中，以使蛋白質顯形，其可以缺乏SDS的跑膠緩衝液中被切斷(excise)並電洗脫。
用於表達抗體的哺乳動物宿主系統是本領域技術人員熟知的。宿主細胞株可以基於加工表達蛋白質或產生某些翻譯後修飾——其在提供蛋白質活性方面有用——的特定能力而被選擇。此類多肽的修飾包括但不限於乙醯化、羧化、糖基化、磷酸化、脂質化(lipidation)和醯化作用。不同的宿主細胞諸如CHO、HeLa、MDCK、293、W138以及雜交瘤細胞系等針對此類翻譯後活性具有特異性細胞結構(cellularmachinery)和特徵機制，並且可以進行選擇以確保所引入的異體蛋白的正確修飾和加工。
很多選擇系統可以用於恢復已經被轉化用於重組抗體生產的細胞。此類系統包括但不限於分別在tk-細胞、hgprt-細胞或aprt-細胞中的HSV胸苷激酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶以及腺嘌呤磷酸核糖轉移酶基因。此外，抗代謝物抗性可以被用作選擇下述的基礎DHFR，其賦予甲氨喋呤抗性；gpt，其賦予黴酚酸抗性；neo，其賦予氨基葡糖苷G418抗性以及賦予嗪磺隆抗性；和hygro，其賦予均黴素抗性。可以使用的另外的可選擇基因包括trpB——其允許細胞利用吲哚來代替色氨酸，或hisD——其允許細部利用組醇(histinol)來代替組氨酸。給出轉化體鑑定的可見信號的標記包括花青苷、β-葡糖苷酸酶及其底物GUS、以及螢光酶(luciferase)及其底物螢光素。
在一些情況下，利用上述方法產生的抗體可能需要被「重摺疊」並氧化成合適的三級結構，並使其產生二硫鍵，以便具有生物活性。重摺疊可以利用本領域熟知的很多方法來完成。此類方法包括例如在促溶劑存在下將溶解的多肽試劑暴露於通常在7以上的pH。對促溶劑的選擇類似於對包涵體溶解的選擇。然而，促溶劑通常在較低的濃度下使用。示例性的促溶劑是胍。在大多數情況下，重摺疊/氧化溶解也將含有特定比例的還原劑加其氧化形式以產生特定的氧化還原電勢，其允許發生二硫化物的移動發生以形成半胱氨酸橋。一些常用的氧化還原對包括半胱氨酸/六亞甲基四胺、穀胱苷肽/二硫雙GSH(dithiobisGSH)、氧化銅、二硫蘇糖醇DTT/二噻烷DTT及2-巰基乙醇(bME)/二硫代-bME。在很多情況下，共溶劑可用於增加重摺疊的效率。常用的共溶劑包括甘油、各種分子量的聚乙二醇以及精氨酸。
連接子和連接的化合物 AA靶向劑可直接或經由連接子而與抗體中的結合部位共價連接。合適的連接子可以被選擇為在靶向劑與抗體之間提供足夠的距離。用於製備AA靶向化合物的連接子實施方式一般設計由式-X-Y-Z表示，其中X是連接鏈，Y是識別基團，以及Z是反應基團。連接子可以是線型的或支化的，並且任選包括一個或多個碳環或雜環基團。連接子長度可以按照線型原子數來考慮，其中環部分諸如芳環等通過取環周圍的最短路徑來計數。在一些實施方式中，連接子具有5-15個原子之間的線型伸長，在其它實施方式中為15-30個原子，仍在其它實施方式中為30-50個原子，仍在其它實施方式中為50-100個原子，仍在其它實施方式中為100-200個原子。其它的連接子考慮因素包括對所得到的AA靶向化合物或AA靶向劑-連接子的物理性質或藥物動力學性質的影響，諸如溶解性、親油性、親水性、疏水性、穩定性(或者更穩定或者較不穩定，以及計劃的降解)、硬度、柔性、免疫原性、抗體結合的調節、被引入膠束或脂質體中的能力等。
連接子的連接鏈X包括來自基團C、H、N、O、P、S、滷素(F、Cl、Br、I)或其鹽的任何原子。X也可以包括基團諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。在一些實施方式中，X可以包括一個或多個環結構。在一些實施方式中，連接子是重複聚合物，諸如含有2-100個單元聚乙二醇。
連接子的識別集團Y是任選的，並且如果存在的話則位於反應基團與連接鏈之間。在一些實施方式中，Y位於距離Z1-20個原子處。儘管不希望束縛於任何理論，但是認為識別基團起著將反應基團適當定位到抗體結合部位中以便其可與反應性胺基酸側鏈反應的作用。示例性識別基團包括碳環和雜環，所述環優選具有5或6個原子。然而，也可以使用較大的環。在一些實施方式中，AA靶向劑與Y直接連接而不使用居間的連接子。
Z能夠與抗體結合部位中的反應性側鏈形成共價鍵。在一些實施方式中，Z包括一個或多個C＝O基團，其被排列而形成二酮、醯基β-內醯胺、活性酯、滷代酮、環己基二酮基、醛、馬來醯亞胺、活性烯烴、活性炔烴，或者一般地，含有易於受親核或親電子置換影響的離去基團的分子。其它基團可以包括內酯、酐、α-滷代乙醯胺、亞胺、醯肼或環氧化物。可以與抗體結合部位中的反應性親核基團(例如，賴氨酸或半胱氨酸側鏈)共價結合的示例性連接子親電子反應基團包括醯基β-內醯胺、簡單二酮、琥珀醯亞胺活性酯、馬來醯亞胺、具有接頭的滷代乙醯胺、滷代酮、環己基二酮、醛、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、掩蔽或被護二酮(a例如縮酮)、內醯胺、磺酸酯等、掩蔽C＝O基團諸如亞胺、縮酮、縮醛以及任何其它已知的親電子基團。在一些實施方式中，反應基團包括一個或多個C＝O基團，其被排列以形成醯基β-內醯胺、簡單二酮、琥珀醯亞胺活性酯、馬來醯亞胺、具有接頭的滷代乙醯胺、滷代酮、環己基二酮、或醛。
選擇連接子反應基團或類似的這類基團，用於特定結合部位中的反應性殘基。例如，用以修飾醛縮酶抗體的化學部分可以是酮、二酮、β-內醯胺、活性酯滷代酮、內酯、酐、馬來醯亞胺、α-滷代乙醯胺、環己基二酮、環氧化物、醛、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、掩蔽或被護二酮(例如縮酮)、內醯胺、滷代酮、醛等。
適於通過抗體中的反應性巰基共價修飾的連接子反應基團化學部分可以是二硫化物、芳基滷、馬來醯亞胺、α-滷代乙醯胺、異氰酸酯、環氧化物、硫代酸酯、活性酯、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、掩蔽或被護二酮(例如縮酮)、內醯胺、滷代酮、醛等。
本領域技術人員容易理解，在抗體結合部位中的活性胺基酸側鏈可以具有與AA靶向劑或其連接子上的親核基團反應的親電子基團，而在其它實施方式中，胺基酸側鏈中的活性親核基團與AA靶向劑或連接子中的親電子基團反應。
AA靶向化合物可以通過幾種方法製備。在一種方法中，AA靶向劑-連接子化合物是利用連接子合成的，所述連接子包括一個或多個專門用於與抗體結合部位中的胺基酸的側鏈進行共價反應的反應基團。靶向劑-連接子化合物和抗體在連接子反應基團與胺基酸側鏈形成共價鍵的條件下結合。
在另一方法中，通過合成包含抗體和連接子的抗體-連接子化合物可以實現連接，其中所述連接子包括一個或多個專門用於與AA靶向劑的適當化學部分進行共價反應的反應基團。AA靶向劑可能需要進行修飾，以提高用於與連接子反應基團進行的反應的適宜部分。抗體-連接子和AA靶向劑在連接子反應基團與靶向劑和/或生物製劑共價鍵合的條件下結合。
抗體-AA靶向化合物的另外的方法使用雙連接子設計。在一些實施方式中，AA靶向劑-連接子化合物被合成，其包含AA靶向劑和具有反應基團的連接子。抗體-連接子化合物被合成，其包含抗體和具有易於與第一步的AA靶向劑-連接子的反應基團進行反應的化學基團的連接子。這兩種含連接子的化合物然後在連接子藉此共價鍵合的條件下結合，形成抗體-AA-靶向化合物。
可參與鍵合的示例性官能團包括例如酯、醯胺、醚、磷酸酯、氨基、酮、脒、胍、亞胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、環氧化物、氮丙啶、硫代環氧化物、掩蔽或被護二酮(例如縮酮)、內醯胺、滷代酮、醛、硫代氨基甲酸酯、硫代醯胺、硫代酸酯、硫化物、二硫化物、磷醯胺、磺醯胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、羥基醯胺(hydroxamide)等。
連接子包括來自基團C、H、N、O、P、S、滷素(F、Cl、Br、I)或其鹽的任何原子。連接子也可以包括基團諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。連接子也可以包括一個或多個環結構。如本文所用，「環結構」包括飽和、不飽和和芳香碳環以及飽和、不飽和和發芳香雜環。環結構可以是單環的、二環或多環的，並且包括稠環或非稠環。此外，環結構任選用本領域熟知的官能團取代，其包括但不限於滷素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、-C(O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。上述基團和環的組合也可以存在於AA靶向化合物的連接子中。
本發明的一方面是具有式I的AA靶向劑-連接子偶聯物 L-[AA靶向劑] (I) 其中[AA靶向劑]是AA靶向劑肽。
式I化合物中的連接子部分L可以附著至AA靶向劑的氨基末端、羧基末端或任何胺基酸側鏈。在一些實施方式中，L連接至AA靶向劑的羧基末端。在一些其它實施方式中，L連接至AA靶向劑的氨基末端。仍在其它實施方式中，L連接至親核性或親電性側鏈。對於連接至親電子側鏈的情況，L應當具有易於與親電子側鏈進行共價反應的親核基團。示例性親電子側鏈是Asp和Glu。示例性親核側鏈是Cys、Lys、Ser、Thr和Tyr。對於共價連接至親核側鏈的情況，L應當包含易於與親核側鏈進行共價反應的親電子基團。在另一實施方式中，親核胺基酸被添加至AA靶向劑的羧基末端或氨基末端，並且連接子L 共價附著至該添加胺基酸的側鏈。在一些實施方式中，Lys被添加至AA靶向劑的氨基末端。在一些其它實施方式中，Lys被添加至AA靶向劑的羧基末端。
因此，在那些包含R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2基AA靶向劑的實施方式中，通過連接至i)D、E、K、T和Y的側鏈或ii)氨基或羧基末端而形成的式I的示例性化合物包括下列化合物，其中在胺基酸殘基之後的(Li)表示與該殘基連接 Q(Li)KY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO140) R1-QK(Li)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO141) R1-QKY(Li)QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO142) R1-QKY QPL D(Li)EL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO13) R1-QKY QPL DE(Li)L DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO144) R1-QKY QPL DEL D(Li)KT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO145) R1-QKY QPL DEL DK(Li)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO146) R1-QKY QPL DEL DKT(Li)LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO147) R1-QKY QPL DEL DKT LY(Li)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO148) R1-QKY QPL DEL DKT LYD(Li)QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO149) R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(Li)(SEQ ID NO150) 類似地，在那些包括R1-Q-[ACK]-Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2基AA靶向劑的實施方式中，通過連接至i)D、E、K、T和Y的側鏈或ii)氨基或羧基末端而形成的式I的示例性化合物包括Q(Li)-[AcK]Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO151) R1-Q-[AcK]-Y(Li)QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO152) R1-Q-[AcK]-Y QPL D(Li)EL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO153) R1-Q-[AcK]-Y QPL DE(Li)L DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO154) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL D(Li)KT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO155) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DK(Li)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO156) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT(Li)LYD QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO157) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LY(Li)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO158) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LYD(Li)QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO159) R1-Q-[AcK]-Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(Li)(SEQ ID NO160) 在式I的化合物中，L是具有式X-Y-Z的連接子部分，其中 X是任選存在的生物相容性聚合物或嵌段共聚物，其附著至構成AA靶向劑的殘基之一； Y是至少包含環結構的任選存在的識別基團；和 Z是反應基團，其能夠與抗體結合部位中的側鏈共價鍵合。
在式I化合物的一些實施方式中，X是 -R22-P-R2--或-R22-P-R21-P』-R23- 其中 P和P』獨立地選自聚氧化烯氧化物(polyoxyalkylene oxide)，諸如，聚環氧乙烷、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯和聚丙烯醯胺；在聚合物骨架或者聚合物側鏈上具有胺基團的聚胺，諸如，多賴氨酸、多鳥氨酸、多精氨酸和多組氨酸；非肽聚胺，諸如，聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亞胺)；季銨的聚合物，諸如，聚(N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯氯化物、聚(甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨)；蛋白聚糖，諸如，硫酸軟骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸軟骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸軟骨素-B；多肽，諸如聚絲氨酸、聚蘇氨酸、多穀氨醯胺；天然或合成多糖，諸如，殼聚糖、羥乙基纖維素和類脂； R21、R22和R23每個獨立地為共價鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、或者取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；和 R21、R22和R23被選擇，以便X的主鏈長度保持大約200個原子或以下。
在式I的一些實施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-，其中u和v每個獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在式I化合物的又一實施方式中，R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-NRb-(CH2)v。仍在其它實施方式中，R-2是-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-。
在式I的一些實施方式中，R21和R23每個獨立為-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-NRb-(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-、-(CH2)r-S(O)0-2-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-，其中r、s和v每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
還在其它實施方式中，R21和R23每個獨立為-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-O-(CH2)s-、-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-或-(CH2)r-NRb-(CH2)s和-(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-。
仍在其它實施方式中，R21和R23每一個獨立地具有下述結構
其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45；w、r和s每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；和Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』在每次出現時獨立地為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中v和w每個獨立為1、2、3、4或5，以及Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，vis 1、2或3，w是1、2或3，以及Rb是氫。
在式I的一些實施方式中，L是具有式X-Y-Z的連接子部分，其中 X附著至構成AA靶向劑的殘基之一，並且是任選取代的-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或R22-雜環基-R23-，其中 R22和R23每個獨立為共價鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基； Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基； t是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50； 並且R22和R23大小使得X的主鏈長度保持大約200個原子或以下； Y是任選存在識別基團，其至少包含環結構；和 Z是反應基團，其能夠與抗體結合部位中的側鏈共價鍵合。
在式I的一些實施方式中，如果t＞1或者如果-X是-R22-環烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或R22-雜環基-R23-，則Y存在。
在式I的一些實施方式中，X是 -R22-[CH2-CH2-O]t-R23-， 其中 R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-； u和v每個獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，並且t是0至50。
R23具有下述結構
其中 p是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45； w和r每個獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20； s是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；和 Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基；並且t、u、w、p、v、r和s的值使得X的主鏈長度保持大約200個原子或以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、w和p的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中u、v、t、r和s的值被選擇，以使X的主鏈長度在200個原子以下，可選地在100個原子以下，可選地在75個原子以下，可選地在50個原子以下，可選地在25個原子以下，或者可選地在15個原子以下。
在具有式I的化合物(其中L具有式-X-Y-Z)中，Y的環結構包括飽和、不飽和及芳香性的碳環以及飽和、不飽和及芳香性的雜環。環結構可以是單環、雙環或多環，並且包括稠環或非稠環。此外，環結構任選用本領域熟知的官能團取代，所述官能團包括但不限於滷素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、-CN、-NH2、脒、胍、羥胺、-C(O)NH2、仲醯胺和叔醯胺、磺醯胺、取代或未取代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基和或磷酸炔基。
在具有式I的化合物的一些實施方式中，Y的環結構具有任選取代的結構
其中a、b、c、d和e每個獨立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在足夠化合價的任何兩個環位置獨立地附著至X和Z；並且a、b、c、d、e或f中不超過四個同時為氮。
在構成環結構的原子上任何開放化合價可以通過氫或其它取代基填充，或者可以通過共價附著至X和Z來填充。例如，如果b是碳，則其化合價可以通過氫、諸如滷素的取代基、共價附著至X或共價附著Z來填充。在一些實施方式中，a、b、c、d和e每個是碳，而在其它實施方式中，a、c、d和f每個是碳。在其它實施方式中，a、b、c、d或e中至少一個是氮，以及仍在其它實施方式中，f是氧或硫。在又一實施方式中，Y的環結構是未取代的。在一些實施方式中，Y是苯基。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些其它實施方式中，v是1、2或3，以及w是1、2或3。仍在其它實施方式中，v是1或2以及w是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；以及t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5，以及Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的一些實施方式中，X具有下述結構
其中H1和H1』每個獨立為N、O、S或CH2；r和s每個獨立為1、2、3、4或5；以及t和t』每個獨立為0、1、2、3、4或5。在這些實施方式的一些中，H1和H1』每個獨立為O或CH2；r和s每個獨立為1或2；以及t和t』每個獨立為0或1。
在式I化合物的這些實施方式中的一些中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5，以及Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3。W是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3；r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
在式I化合物的一些實施方式中，X-Y具有下述結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某一實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
在具有式I的化合物——其中L具有式-X-Y-Z——中，反應基團Z含有能夠與抗體結合部位中的胺基酸形成共價鍵的部分。例如Z可以是取代的烷基、取代的環烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜環基或取代的雜環烷基，其中至少一個取代基是1，3-二酮部分、醯基β-內醯胺、活性酯、α-滷代酮、醛、馬來醯亞胺、內酯、酐、α-滷代乙醯胺、胺、醯肼或環氧化物。在一些此類實施方式這，Z是取代的烷基。
Z可以是形成可逆或不可逆共價鍵的基團。在一些實施方式中，可逆共價鍵可以利用二酮Z基團諸如在圖8中顯示的那些來形成。因此，結構A-C可以與抗體結合部位中的活性親核基團(例如賴氨酸或半胱氨酸側鏈)形成可逆共價鍵。圖8結構A-C中的R』1、R』2、R』3和R4代表可以是C、H、N、O、P、S、滷素(F、Cl、Br、I)或其鹽的取代基。這些取代基也可以包括基團，諸如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺基烷基、磺基烯基或磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、或磷酸炔基。R』2和R』3也可以來自如在結構B和C中所示例的環結構。圖8中的X可以是雜原子。形成可逆共價鍵的其它Z基團包括脒、亞胺和其它被圖8中的結構G所包括的反應基團。圖9包括形成可逆共價鍵的其它連接子反應基團的結構，例如B、G、H，並且其中X不是離去基團E和F。
與抗體結合部位形成不可逆共價鍵的Z反應基團包括圖8中的結構D-G(例如，當G是醯亞胺化物(imidate)時)和圖9中的結構A、C和D。當X是離去基團時，圖9中的結構E和F也可以形成不可逆共價鍵。此類結構用於不可逆地將靶向劑-連接子附著至抗體結合部位的活性親核基團。
在其它此類實施方式中，Z是1，3-二酮部分。仍在其它此類實施方式中，Z是被1，3-二酮部分取代的烷基。在一些實施方式中，Z具有下述結構
其中q＝0-5。在一些其它實施方式中，Z具有下述結構
用在AA靶向化合物中以及用於製備AA靶向劑-連接子化合物的一種連接子包括作為Z的1，3-二酮反應基團。在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。

在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。
在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。
在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。仍在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。仍在其它實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
在式I的某些實施方式中，L具有下面的結構
在這些實施方式的一些中，u是0、1、2、3、4或5；v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，u是0；v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，u是0或1；v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
如本文所用，″AA1-AA2-AAn″是指AA靶向劑，其中″AA1″是AA靶向劑序列中的第一胺基酸，如從N-端所測量，″AA2″是AA靶向劑序列中的第二胺基酸，如從N-端所測量，以及″AAn″是AA靶向劑序列中的nth胺基酸，如從N-端所測量。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是0、1、2、3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是0、1、2、3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3，並且在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。


如本文所用是指AA靶向劑，其中″AA1″是AA靶向劑序列中的第一胺基酸，如從N-端所測量，″AA2″是AA靶向劑序列中的第二胺基酸，如從N-端所測量，以及″AAn″是AA靶向劑序列中的nth胺基酸，如從N-端所測量。所述靶向劑進一步包含在任何位置m+1處的Lys殘基，如從N-端所測量。應當意識到，除了在AA靶向劑的主體上連接Lys側鏈之外，也能夠在AA靶向劑的N-端或C-端上連接Lys側鏈。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在某一實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式I的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
向免疫活性的個體施用AA靶向化合物可導致對抗偶聯物的抗體產生。此類抗體可以涉及可變區，其包括抗體個體基因型(idiotype)以及靶向劑或者用於偶聯該靶向劑與抗體的任何連接子。減小AA靶向化合物的免疫原性可以通過本領域熟知的方法來完成，諸如將長鏈聚乙二醇(PEG)-基間隔物等附著至AA靶向化合物。長鏈PEG和其它聚合物已知具有能夠掩蓋外來表位(epitope)的能力，這導致展示外來表位的治療蛋白質的免疫原性降低(N.V.Katre，J.Immunol.144209-213(1990)；G.E.Francis等，Int.J.Hematol.681-18(1998)。可選地，或另外，被施用抗體-AA靶向劑偶聯物的個體可以被施用免疫抑制劑諸如cyclosporin A、抗-CD3抗體等。
在一個實施方式中，AA靶向化合物如式II所示，並且包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前體藥物和藥學上可接受的鹽。
抗體-L』-[AA靶向劑] (II) 在式II的化合物中，[AA靶向劑]如在式I中所定義。L』是連接抗體與靶向劑並且具有式-X-Y-Z』-的連接子部分。在式II的化合物中，X和Y如在式I中所定義，並且抗體是如在本文所定義的抗體。圖10和11分別圖解了在抗體結合部位中的活性親核側鏈與圖8和9中Z部分的加成機制。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在一些實施方式中，其中抗體是醛縮酶催化抗體，Z』-抗體具有下述結構
其中HN-抗體是指在具有氨基的抗體結合部位中的任何側鏈。
在具有式II的化合物中，Z』是包含共價鍵以及連接抗體的0-20個碳原子的連接部分。這在下面顯示，其情況是連接子具有作為反應基團的二酮部分，並且鍵合發生於抗體結合部位中的賴氨酸殘基的側鏈氨基基團。抗體示意性地顯示為二價的，具有所示的每個結合部位的反應性胺基酸側鏈。

下面顯示的另一抗體是這樣的情況其中連接子具有β內醯胺部分作為反應基團，並且鍵合發生於抗體結合部位中的賴氨酸殘基的側鏈氨基基團。抗體示意性地顯示為二價的，具有所示的每個結合部位的反應性胺基酸側鏈。

按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；以及p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是0、1、2、3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是0、1、2、3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；以及w是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2以及w是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3以及q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；以及w是1、2、3、4、5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；以及w是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；以及w是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是1、2、3、4或5；w是1、2、3、4、5或6；q是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是1、2或3；w是1、2或3；並且q是1、2或3。在一些實施方式中，v是1或2；w是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
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在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；p是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；p是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；w是1、2、3、4或5；p是1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；w是1；以及p是3。在一些實施方式中，v是0；t是1或2；w是1；以及p是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是1或2。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；s是3；並且q是0、1、2或3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；s是1或2；並且q是2或3。
按照式II的一些實施方式具有下述結構
在這些實施方式的一些中，v是0、1、2、3、4或5；t是1、2、3、4、5或6；r是1、2、3、4或5；s是0、1、2、3、4或5；並且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、取代或未取代的芳基-C0-6烷基。在一些實施方式中，v是0；t是1、2、3、4、5或6；r是1或2；以及s是3。在一些實施方式中，v是0；t是1、2或3，r是1；以及s是1或2。
可選地，連接子可以具有胺或醯肼作為反應基團，並且抗體可以被工程為具有二酮部分。非天然的含二酮胺基酸可以利用本領域熟知的技術而被容易地引入抗體結合部位中；含有非天然胺基酸的蛋白質已經在酵母和細菌中被產生。例如參見J.W.Chin等，Science301964-966(2003)；L.Wang等，Science 292498-500(2001)；J.W.Chin等，J.Am.Chem.Soc.1249026-9027(2002)；L.Wang，等，J.Am.Chem.Soc.1241836-1837(2002)；J.W.Chin and P.G.Schultz，Chembiochem.31135-1137(2002)；J.W.Chin等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9911020-11024(2002)；L.Wang and P.G.Schultz，Chem.Commun.(1)1-11(2002)；Z.Zhang等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.412840-2842(2002)；L.Wang，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.10056-61(2003)。因此，例如，為將非天然的含有二酮部分的胺基酸插入酵母釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中需要將新成分添加至包括單一密碼子、tRNA和氨醯-tRNA合成酶(aa RS)的蛋白質生物合成裝置中(protein biosynthetic machinery)。例如，來自大腸桿菌(E.coli)的琥珀抑制基因酪氨醯-tRNA合成酶(TyrRS)-tRNACUA對可以被使用，如在J.W.Chin等，Science 301964-966(2003)中關於真核生物所報告。琥珀密碼子被用於編碼感興趣的非天然胺基酸。然後可以產生突變體TyrRS和tRNACUA的文庫，並選擇那些aaRS-tRNACUA對其中TyrRS利用感興趣的非天然胺基酸例如含二酮的胺基酸裝載tRNACUA。隨後，通過克隆和表達在一個或多個抗體結合部位含有琥珀密碼子的基因，可以產生結合了含二酮胺基酸的抗體。
在式II的化合物的一些實施方式中，抗體是全長抗體。在其它實施方式中，抗體是Fab、Fab』F(ab』)2、Fv、VH、VL或scFv。在一些實施方式中，抗體是人抗體、人化抗體或嵌合人抗體。在一些實施方式中，抗體是催化抗體。在一種實施方式中，抗體是人化形式的鼠38c2，其包含來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。在另一實施方式中，抗體是嵌合抗體，其包含來自鼠38c2的可變區和來自人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗體的恆定區。
在這些情況中，兩個或多個AA靶向劑可以連接至單個全長二價抗體。這在下面以式III顯示 抗體[-L』-[AA靶向劑]]2 (III) 也提供了其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前體藥物及藥學上可接受的鹽。
在式III的化合物中，[AA靶向劑]、L′和抗體每個如在式II中所定義。
靶向化合物諸如式II的那些也可以通過將如本文所述的靶向劑-連接子化合物共價鍵合至多價抗體的結合部位而被容易地合成。例如，AA靶向劑-連接子偶聯物——其中連接子包括二酮反應部分，可以用0.5當量的醛縮酶諸如h38C2IgG1溫育，以產生AA靶向化合物。可選地，AA靶向化合物諸如式III的那些可以通過將如本文所述的AA靶向劑-連接子化合物共價鍵合至二價抗體的每個結合部位而產生。
AA靶向化合物的使用方法 本發明的一方面提供用於體內調節Ang-2活性的方法，其包括向對象施用有效量的如上所述的AA靶向化合物。進一步提供治療對象中異常血管生成或血管生成介導的病症的方法。此類方法包括向對象施用治療有效量的如本文所述的AA靶向化合物。如本文所用，血管生成介導的病症是由異常血管生成活動引起的病症，或者其中調節血管生成活性的化合物具有治療用途的病症。可以治療的疾病和病症包括癌症、關節炎、銀屑病、與感染或外科手術有關的眼血管生成、黃斑變性或糖尿病性視網膜病。特別地，治療癌症的方法包括乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、舌癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和膽管癌、小腸癌、泌尿道癌、女性生殖道癌、男性生殖道癌、內分泌腺癌以及皮膚癌；血管瘤；黑素瘤；肉瘤；腦部腫瘤、神經腫瘤、眼部腫瘤和腦膜腫瘤；非白血性白血病；或淋巴瘤。
藥物組合物及施用方法 本發明的另一方面提供AA靶向化合物的藥物組合物。所述AA靶向化合物可以與藥學上可接受的載體混合而形成藥物組合物，用以單獨或與一種或多種其它治療方式結合施用於細胞或對象。
藥物組合物通常被配製為與其預期的給藥途徑相容。本領域技術人員將了解，藥物介質的選擇以及適當的組合物製備將取決於預期用途和給藥方式。給藥途徑的實例包括腸胃外(例如，靜脈內、肌內、髓內、皮內、皮下)、口服(例如，吸入、攝食)、鼻內、經皮(例如，局部)、經黏膜以及直腸給藥。AA靶向化合物的給藥途徑可以可以包括鞘內、直接心室內以及腹膜內遞送。AA靶向化合物可以經由任何腸胃外途徑來施用，或者通過直接注射製劑，或者通過輸注靶向AA化合物製劑與輸注基質諸如生理鹽水、D5W、乳酸鹽林格溶液或者通常使用的輸注基質的混合物。
AA靶向化合物可以使用本領域技術人員熟知的技術來施用。優選地，製劑被配製並被全身施用。配製和使用技術可見於″Remington′sPharmaceutical Sciences，″18th Ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA。對於注射而言，AA靶向化合物可以被配製在水溶液、乳劑或懸浮液中。AA靶向化合物優選在含有生理相容性緩衝劑諸如檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸或磷酸鹽的水溶液中配製。在必要時，此類製劑也可以含有各種張度調節劑、增溶劑和/或穩定劑(例如，鹽諸如氯化鈉，或者糖諸如蔗糖、甘露醇和海藻糖，或者蛋白質諸如白蛋白，或胺基酸諸如甘氨酸和組氨酸，或者表面活性劑諸如聚氧乙烯油酸山梨醇酯(Tweens)，或者共溶劑諸如乙醇、聚乙二醇和丙二醇。
藥物組合物可以含有用於改變、保持或預防例如pH、克分子滲透壓濃度、粘度、透明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、溶解或釋放率、組合物的吸附或滲透的配製材料。合適的配製材料包括但不限於胺基酸(諸如甘氨酸、穀氨醯胺、天冬醯胺、精氨酸、或賴氨酸)；抗微生物劑；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉、或亞硫酸氫鈉)；緩衝劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽、其它有機酸、螯合劑[諸如乙二胺四乙酸(EDTA)]；溶劑(諸如甘油、丙二醇、或聚乙二醇)；糖醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)；懸浮劑；表面活性劑或潤溼劑(諸如普流羅尼類，PEG，山梨聚糖酯，聚山梨酸酯諸如吐溫20、吐溫85，氚核，緩血酸胺，卵磷脂，膽固醇，tyloxapal)；穩定性增強劑(蔗糖或山梨糖醇)；張度增強劑(例如諸如鹼金屬滷化物(優選氯化鈉或氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇)；遞送介質；稀釋劑；賦形劑和/或藥物助劑。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，A.R.Gennaro，ed.，Mack Publishing Company，1990)。
當腸胃外給藥被考慮時，治療組合物可以處於無熱原的、腸胃外可接受的水溶液形式，所述水溶液包含在在藥學上可接受的載體中的AA靶向化合物。一種用於腸胃外注射的載體是無菌蒸餾水，其中AA靶向化合物被配製為無菌的等滲溶。又一種製劑可以涉及AA靶向化合物與一物質的製劑，所述物質諸如可注射微球、生物可降解的顆粒、聚合化合物(聚乳酸、聚乙醇酸)、珠或脂質體，所述製劑提供產品的控制釋放或持續釋放，該產品然後可以經由via a depot injection遞送。也可以使用透明質酸酶，並且這可以具有在循環中促進持續期間的作用。用於引入期望分子的其它合適的工具包括可植入的藥物遞送裝置。
在另一個方面，適於腸胃外給藥的藥物製劑可以在水溶液中配製，優選地，在生理相容的緩衝劑諸如漢克氏溶液、林格溶液或生理緩衝鹽水中配製。水注射懸浮液可以含有增加該懸浮液粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油諸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯諸如油酸乙酯、三酸甘油酯或脂質體。非脂質聚陽離子氨基聚合物也可以用於遞送。任選地，懸浮液也可以含有適當的穩定劑或增加該化合物的溶解性並且允許預備高度濃縮溶液的物質。
被用於體內施用的藥物組合物一般必須是無菌的。這可以通過經過無菌過濾膜過濾來完成。在組合物是凍幹的情況下，可以在凍幹和重構之前或者之後實施使用該方法進行的滅菌。用於腸胃外施用的組合物可以以凍幹形式或在溶液中貯存。另外，腸胃外組合物通常被放入具有無菌入口的容器中，例如具有由皮下注射針可刺穿的塞子的靜脈溶液袋或小瓶。
一旦藥物組合物已經被配製，其可以以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或者脫水或凍乾粉末被貯存在無菌瓶中。此類製劑可以以即用形式貯存或者以需要在給藥之前進行重構的形式(例如，凍幹)貯存。
一個實施方式涉及用於生產單劑量給藥單元的試劑盒。所述試劑盒每個可以含有具有AA靶向化合物的第一容器和具有水性製劑的第二容器。還包括在本發明範圍內的是含有單腔和多腔預填充注射器的試劑盒。
在治療患有伴隨異常血管生成的疾病的哺乳動物——包括人在內時，治療有效量的AA靶向化合物或藥學上可接受的衍生物被施用。給藥頻率將取決於所使用的製劑中的AA靶向化合物的藥物動力學參數。典型地，組合物被施用，直到達到獲得期望效果的劑量。組合物因此可以以單劑量施用，或以多劑量在一段時間內施用(在相同或不同的濃度/劑量下)，或者以連續輸注使用。組合物的給藥途徑和頻率以及劑量在個體與個體之間可以不同並且利用標準技術可以容易地建立。適宜劑量的進一步精化可以常規進行。適宜劑量可以由本領域技術人員通過利用適當的劑量-反應數據來開發。
適宜的劑量和治療方案提供了足以提供治療和/或預防益處的量的活性化合物(一種或多種)。這類反應可以通過在治療患者中建立與未治療患者相比的改善的臨床結果(例如，在靶向區域的血管數量減少，腫瘤大小或體積減小)來監控。典型地，合適的劑量是這樣的化合物量其當如本文所述被施用時，能夠促進抗血管生成反應，和/或至少高於基礎或未治療水平10-50％。
在一些實施方式中，本發明組合物的最有效的給藥方式和劑量方案取決於疾病的嚴重度和病程、患者的健康情況和對治療的反應、以及治療醫師的判斷。因此，本發明組合物的劑量應當針對個體患者進行調節。化合物的有效劑量在約0.1ug/kg/天至約40mg/kg/天的範圍內。AA靶向化合物可以以約0.1mg/kg體重至約15mg/kg體重的日靜脈關注施用。因此，一個實施方式提供了約0.5mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約0.75mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約1.0mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約2.5mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約5mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約10.0mg/kg體重的劑量。另一實施方式提供了約15.0mg/kg體重的劑量。AA靶向化合物或藥學上可接受的衍生物的劑量應當以大約每天一次至每周2次的間隔使用，或者可選地，以大約每周一次至每月一次的間隔使用。在一個實施方式中，劑量被施用，以獲得約0.002mg/ml至30mg/ml的AA靶向化合物或其藥學上可接受的衍生物的血漿濃度峰值。這可以通過無菌注射所施用的成分在合適的製劑中的溶液來實現(可以使用化學領域的技術人員已知的任何合適的製劑溶液)。通過連續輸注AA靶向化合物可以維持期望的血液水平，這通過由驗證的分析方法所測量的血漿水平來確定。
一種向個體施用AA靶向化合物的方法包括向個體施用AA靶向劑-連接子偶聯物並使其在體內與適當抗體的結合部位形成共價化合物。體內形成的AA靶向化合物的抗體部分可以在使用靶向劑-連接子偶聯物之前、同時或之後被施用給個體。如已經討論的，AA靶向劑可以包括連接子/反應部分，或者抗體結合部位可以被適當地改性以與該靶向劑共價結合。可選地，或者另外，抗體在利用適當的免疫原免疫接種後可以存在於個體的循環中。例如，催化抗體可以通過用與載體蛋白偶聯的底物的活性中間體免疫接種後而產生。參見R.A.Lerner和C.F.Barbas 3rd，Acta Chem.Scand.50672-678(1996)。特別地，醛縮酶催化抗體可以通過用連接至二酮部分的匙孔血藍蛋白控制而產生，如由P.Wirsching等，Science 2701775-1782(1995)(commenting onJ.Wagner等，Science 2701797-1800(1995))所述。
本發明也提供在組織和細胞中顯現或定位Ang-2或抗血管生成劑(即AA-靶向劑受體)的方法。在一個實施方式中，可以檢查活體解剖組織中AA靶向劑受體的存在。在另一實施方式中，通過向對象施用包含可檢測標記的AA靶向劑或化合物可以使該對象中的新血管形成成像。如本文所用，術語″可檢測標記″是指可以被體內施用並隨後被檢測的任何分子。示例性的可檢測標記包括放射性標記和螢光分子。示例性放射性核素包括銦-111、鎝-99、碳-11和碳-13。螢光分子包括而不限於螢光素、異藻藍蛋白、藻紅蛋白、若丹明和德克薩斯紅。
聯合治療 腫瘤內的脈管系統通常經歷活躍的血管生成，這導致新血管不斷的形成而支持生長的腫瘤。此類血管原性血管區別於成熟的脈管系統，原因在於血管原性脈管系統表達單內皮細胞表面標誌，包括

整聯蛋白(Brooks，Cell 791157-1164(1994)；WO 95/14714，Int.Filing DateNov.22，1994)以及生血管生長因子的受體(Mustonen和Alitalo，J.CellBiol.129895-898(1995)；Lappi，Semin.Cancer Biol.6279-288(1995))。
本發明也包括與一種或多種腫瘤療法聯合施用一種或多種AA靶向劑，每一種按照適合該治療的方案來使用。聯合治療的組分可以同時或不同時施用。如本文所用，術語″同時施用″和″共同施用″包括基本上同時的施用一種或多種AA靶向化合物和一種其它的腫瘤療法。
如本文所用，術語″不同時″施用包括在不同的時間、以任何順序施用一種或多種AA靶向化合物，無論與否重疊。這包括但不限於利用聯合的組分進行連續治療(諸如預治療、後治療或交錯治療)，以及藥物被交替的方案，或者一種組分被長期施用而其它(一種或多種)被間歇施用的方案。組分也可以以同一組合物或分開的組合物施用，以及可以通過相同或不同的給藥途徑施用。
可以與AA靶向化合物聯合使用的合適的腫瘤療法和並用藥物列舉在表4-6中。
表4批准的腫瘤藥物和適應症 表5臨床上的高級抗血管生成化合物 產品 作用機理 臨床階段 銷售公司 Sorafenib 抑制VEGFR2、VEGFR3、RafBayer/Onyx預登記 激酶和PDGFRa Sutent 抑制VEGFR1、VEGFR2、 預登記 Pfizer VEGFR3、PDGFR、CSF-1、Fit-3 和C-Kit Thalomid作用機理未知的抗血管生成化 IIICelgene 合物 Revlimid作用機理未知的抗血管生成化 IIICelgene 合物 Vatalanib 抑制VEGFR1、VEGFR2、 IIINovartis/Schering VEGFR3、PDGFR和C-Kit ZD-6474 抑制VEGFR2和EGFR IIIAstraZeneca 新伐司他得自鯊魚軟骨的液體提取物， IIIAEterna 其阻斷VEGFR2並抑制 MMP-1、MMP-9和MMP-12 GSK-786024 抑制VEGFR1、VEGFR2和 II GlaxoSmithKline VEGFR3 AEE-788 抑制EGFR、HER2和VEGFRII Novartis AG-13736抑制VEGFR1、VEGFR2和 II Pfizer PDGF AMG706 抑制VEGFR1、VEGFR2、 II Amgen VEGFR3、PDGFR、Ret和C-Kit AZD-2171抑制VEGFR1、VEGFR2、 II AstraZeneca VEGFR3和EGFR BIBF-1120 抑制VEGFR、FGFR 和 II Boehringer Ingelheim PDGFR CP-547,632 抑制VEGFR1和VEGFR2 II Pfizer/OSI Pharma 米哚妥林抑制FLT3激酶、VEGFR2和 II Novartis 各種PKC激酶 SU-6668 抑制VEGFR1、PDGF和FGFR II Pfizer/Taiho CDP-791 抑制VEFR2II UCB/Imclone Systems PI-88 抑制肝素酶，與VEGF、FGF1， II Progen FGF2結合併刺激TFP1的釋放 PCK-3145與層粘連蛋白受體和VEGFR2 II Procyon Biopharma 結合，並下調MMP9表達 阿替莫德抑制IL6和VEGF分泌II Callisto Pharmaceuticals A6 八胺基酸，uPA衍生肽，其抑II Angstrom 制uPAR的活性Pharmaceuticals 血管他丁肽血管他丁抑制劑，其是凝固 II Alchemgen Therapeutics 因子纖溶酶原的片斷 西侖吉肽 環肽，其為α-v integrin拮抗劑IIMerck Enodstatin肽血管生成抑制劑基膠原 IIAlchemgen Therapeutics XVIII片斷 rPF4 Platlet Factor 4的重組形式 IIRepligen ClinicalPartners Vitakin α-v-β-3ingrins的抗體拮抗劑 IIMedImmune Volociximab α-v-β-3ingrins的抗體拮抗劑 IIBiogen Idec/ProteinDesign Labs 2-甲氧雌二醇 雌激素代謝物，其抑制HIF1a IIEntreMed翻譯 AP-23573 抑制mTOR IIAriad Pharmaceuticals Cancertinib TKI，抑制EGFR IIPfizer 輔酶B12 Thalomid衍生物IICelgene 考布他汀A4前體 微管蛋白去穩定劑 IIOxigene 藥物 Endo Tag1抗心血管系統劑(Anti IIMedigeneneovasculature agent)，形成包封在帶正電的脂質體中的紫杉醇 Enzastaurin 蛋白激酶C-β抑制劑IIEli Lilly Ceflatonin 誘導編程性細胞死亡IIChemGenexPharmaceuticals 西立匹特 水飛薊素(silybin)和 IIIndenaphosphatidiylcholine的配合物 INGN-241 基於編碼IL-24的mda-7基因 IIIntrogen Therapeutics的基因治療 OSI-461 抑制cGMP phospodiesterase IIOSI Pharmaceuticals Patupilone 非紫杉烷微管穩定劑IINovartis 角鯊胺 阻斷多種血管生成輔助因子 IIGenaera Tacedinaline Cystostatic組蛋白脫乙醯作用 IIPfizer抑制劑 UCN-01 絲氨酸-蘇氨酸激酶的抑制劑， IINCI包括蛋白激酶C UK-356202尿激酶樣纖維蛋白溶酶原激活IIPfizer劑 表6用在腫瘤中的聯合治療 ABVD 阿黴素、博來黴素、長春鹼和氮烯咪胺 AC阿黴素和環磷醯胺 BEP 博來黴素、鬼臼乙叉甙和順鉑 CAF 環磷醯胺(Cyclosphosphamide)、阿黴素和5-氟尿 嘧啶(5FU) CAV 環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼 卡鉑-鬼臼乙叉甙 卡鉑和鬼臼乙叉甙 ChlVPP苯丁酸氮芥、長春鹼、甲基苄肼和氫化潑尼松 CHOP 環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和氫化潑尼松 CHOP-R環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、氫化潑尼松和利 妥昔單抗 CMF 環磷醯胺、甲氨喋呤和5FU CVAMP 環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和甲-氫化潑尼松 De Gramont5FU和亞葉酸 DHAP 地塞米松、阿糖胞苷和順鉑 DAHP-R地塞米松、阿糖胞苷、順鉑和利妥昔單抗 阿黴素-異環磷醯 阿黴素和異環磷醯胺 胺(Ifostamide) EC表柔比星和環磷醯胺 ECF 表柔比星、環磷醯胺和5FU ECMF 表柔比星、環磷醯胺、甲氨喋呤和5FU EEX 表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱 ECX 表柔比星、順鉑和卡培他濱 ESHAP 鬼臼乙叉甙、甲基-氫化潑尼松、阿糖胞苷和順鉑 FEC 5FU、表柔比星和環磷醯胺 Gemcarbo 2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷和卡鉑 2，2-二氟脫氧胞嘧 2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷和順鉑 啶核苷-順鉑 依立替康-De依立替康、5FU和亞葉酸 Gramont MIC 絲裂黴素C、Ifosamide和順鉑 MM 甲氨喋呤和鹽酸米託蒽醌 MMM 甲氨喋呤、絲裂黴素C和鹽酸米託蒽醌 MVP 絲裂黴素C、長春鹼和順鉑 FOLFOX 5FU、奧沙利鉑(Oxilaplatin)和亞葉酸 FOLFIRI 5FU、亞葉酸和依立替康 紫杉醇-卡鉑 紫杉醇和卡鉑 PmitCebo氫化潑尼松、鹽酸米託蒽醌、環磷醯胺、鬼臼乙 叉甙、博來黴素和長春新鹼 VAD 長春新鹼、阿黴素和地塞米松 VAPEC-B 長春新鹼、阿黴素、氫化潑尼松、鬼臼乙叉甙、 環磷醯胺(Cyclosphosphamide)和博來黴素 長春瑞濱-順鉑 長春瑞濱和順鉑 本發明的多功能性通過下面的實施例闡述，所述實施例闡述的本發明的典型實施方式並且不以任何方式限定權利要求書或說明書。
實施例 實施例1示例性化合物的合成 方案1.利用Fmoc化學的肽鏈的固相合成
實施例2如在實施例1製備的肽從樹脂的斷裂。
肽從樹脂的斷裂
實施例3如在實施例2製備的化合物與連接子的偶聯。
連接子的偶聯
實施例4下式所示結構的合成提供在圖12中。

實施例5下式所示結構的合成提供在圖13中。

實施例6下式所示結構的合成提供在圖14中。

實施例7下式所示結構的合成提供在圖15中。

實施例8下式所示結構的合成提供在圖16中。

實施例9下式所示結構的合成提供在圖17中。

實施例10下式所示結構的合成提供在圖18中。

實施例11下式所示結構的合成提供在圖19中。

實施例12下式所示結構的合成提供在圖20中。

實施例13下式所示結構的合成提供在圖21中。

實施例14下式所示結構的合成提供在圖22中。

實施例15下式所示結構的合成提供在圖23中。

實施例16下式所示結構的合成提供在圖24中。

實施例17下式所示結構的合成提供在圖25中。

儘管該實施例使用實施例12的化合物，但是其也能充分使用實施例13的化合物。此外，儘管該實施例顯示與N-端的鍵合，但是在實施例12和13的化合物的左側上的游離酸也可以被連接至肽上的任何親核側鏈，諸如C、K、S、T或Y側鏈。同樣如在本實施例中所示，在實施例12和13的化合物的右側上的Fmoc保護的氨基被用於通過醯胺鍵連接於識別基團Y。
實施例18下式所示結構的合成提供在圖26中。

儘管該實施例使用實施例15的化合物，但是其也能充分使用實施例14和16的化合物。此外，儘管該實施例顯示與N-端的鍵合，但是在實施例14-16的化合物的左側上的游離酸也可以被連接至肽上的任何親核側鏈，諸如C、K、S、T或Y側鏈。同樣如在本實施例中所示，在實施例14-16的化合物的右側上的游離酸被用於通過醯胺鍵連接於抗體識別基團Y。
實施例19下述物質的合成 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]乙氧基}-丙酸叔丁酯
標題化合物利用經報導的方法來製備(O.Seitz和H.Kunz，J.Org.Chem.62813-826(1997))。將小片金屬鈉加至四(乙二醇)(47.5g，244mmol)的THF(200ml)溶液中並攪拌直到鈉完全溶解。然後加入丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)並在室溫持續攪拌2天。加入另一批丙烯酸叔丁酯(94g，730mmol)並持續再攪拌2天。反應混合物用幾滴1N HCl中和並在減壓下濃縮。殘餘物被懸浮在水中並用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。揮發物經減壓蒸發產生為無色液體的粗產物，其利用矽膠柱純化(42g，51％)。
實施例20下述物質的合成 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸
在冰浴中冷卻3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(6g，18.6mmol)的苯甲醚(20ml)溶液，並加入三氟乙酸(65g)。在室溫3hrs之後，揮發物在減壓下被移除，並將殘餘物在乙酸乙酯(50ml)與5％碳酸氫鈉溶液之間分配。水層用1N HCl酸化，用NaCl飽和，然後用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。減壓下去除揮發物得到為無色液體的產物，其在冷藏之後固化(3.8g，82％)。
實施例21下述物質的合成 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環-2-基]-乙基}-苯基氨基甲醯)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸 將來自實施例20的化合物(0.6g，1.8mmol)溶解在二氯甲烷10ml)和4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環-2-基]-乙基}-苯胺(0.3g，1.4mmol)中之後在室溫加入EDCI(0.28g，1.8mmol)。室溫1小時之後，用水洗滌RM並經硫酸鈉乾燥。揮發物蒸發並在利用二氯甲烷中的1至15％甲醇的矽膠柱上純化產生膠狀的標題化合物(0.47g，32％)。
實施例22下述物質的合成 4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基甲基)-[1，3]二氧戊環-2-基]-乙基}-苯胺
向經烘箱乾燥的乾淨燒瓶中裝入6-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(3.7g，15.72mmol)、幹CH2Cl2(20ml)，之後向該燒瓶中加入二TMS乙二醇(38.5ml，157.3ml)，並將得到的溶液在氮氣下伴隨攪拌冷卻至-5℃。向反應混合物中加入TMSOTf(300μl)並將溶液在-5℃攪拌6h。反應用吡啶(10ml)猝滅並倒入飽和NaHCO3中。混合物用EtOAc萃取，有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，產生黃色固體。用己烷研磨該固體，產生自由流動的淺黃色固體(3.5g，72％)，其被溶解在EtOAc(50ml)中並在帕爾振蕩器中以50psi氫氣壓開始氫化。兩小時之後，將反應經過C鹽墊過濾，C鹽墊用CH2Cl2/MeOH充分洗滌，合併的有機物濃縮，產生油狀的標題化合物(1.46g，100％)，其在靜置後凝固。
實施例23下述物質的合成 4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯(10)的合成
步驟16-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(11) 向反應容器(加熱並真空乾燥，裝備有磁旋棒)中加入四氫呋喃和二異丙氨基鋰(2M庚烷/乙基苯/四氫呋喃；69.4mL，138.9mmol)。將溶液冷卻至-78℃。滴加戊烷-2，4-二酮(7.13mL，69.4mmol)並將溶液在-78℃攪拌30分鐘。加入一份4-硝基苄基溴(15.0g，69.4mmol)。將溶液中乾冰/丙酮浴中移走，使其升至室溫並攪拌16小時。將溶液冷卻至大約0℃，並用1M HCl猝滅該反應。減壓下去除四氫呋喃。將粗物質溶解到二氯甲烷中並用1M HCl和鹽水洗滌。水層用二氯甲烷再次洗滌。合併的二氯甲烷被乾燥(Na2SO4)並在減壓下去除利用5％至15％乙酸乙酯/己烷進行梯度急驟柱層析(FCC)，得到標題化合物(8.5g，52％；黃色固體)。1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.45(s，1H)，δ3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
步驟24-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁酸(12) 200mL四氫呋喃、6-(4-硝基-苯基)-己烷--2，4-二酮(8.0g，34.0mmol)和二氫-吡喃-2，6-二酮(3.88g，34.0mmol)被加至反應容器中。該反應容器用氬吹掃三次。加入大約200mg鈀(10wt％，在活性碳上)。反應容器再用氬吹掃三次並將過量的氫引入氣球中。溶液在室溫攪拌16小時。減壓下去除氫並通過經C鹽過濾去除催化劑。減壓下去除四氫呋喃得到標題化合物(10.5g，97％，黃色固體)。
步驟34-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10) 向反應容器(加熱並真空乾燥，裝備有磁旋棒)中加入4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁酸(10.53g，33.0mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(3.8g，33.0mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.3g，33.0mmol)和二氯甲烷(250mL)。溶液在氮氣下於室溫攪拌16小時，然後用10％檸檬酸、鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。減壓下去除二氯甲烷。70％乙酸乙酯/己烷的FCC產生標題化合物(7.4g，黃色固體，54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.46(s，1H)，δ2.89(t(&m)，J＝8.1Hz(for the t)，7H)，δ2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，δ2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，δ2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.21(p，J＝6.6Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。
實施例24下述物質的合成 3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁醯氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯，(20)的合成
步驟13-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 在0℃將Na金屬(催化的)加入丙烯酸叔丁酯(6.7mL，46mmol)和2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(20.7g，138mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中並將混合物在室溫攪拌過夜。去除溶劑並將剩餘的油溶解在EtOAc(100mL)中。有機層用水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，真空去除溶劑，產生對應於標題化合物的油狀物，其被直接用於下一步。(M+1)＝279。
步驟23-{2-[2-(2-甲苯磺醯基磺醯氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將對甲苯磺醯氯(22.3g，117mmol)按份加入3-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(16.3g，58.6mmol)和吡啶60mL的攪拌溶液中(240mL)，並將混合物攪拌過夜。反應用水(300mL)猝滅並分離有機層。水層用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合併的有機層用HCl(1N，100mL)、水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，真空去除溶劑，產生對應於標題化合物的油狀物，其被直接用於下一步。(M+1)＝433。
步驟33-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將NaN3(35g，538mmol)加至3-{2-[2-(2-甲苯磺醯基磺醯氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(20g，46mmol)在DMF(150mL)中的攪拌溶液中，並將反應攪拌過夜。反應用水(200mL)稀釋並用EtOAc(4×100mL)萃取。有機層用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌並經Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，產生油狀物。柱色譜法EtOAc/Hex(1∶4)產生對應於3-{2-[2-(2-疊氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯的油狀物，(M+1)＝304。該油狀物利用在EtOAc中的Pd(5％，在碳上)在氫下(1atm.)氫化3天。通過過濾去除催化劑，並真空去除溶劑，產生對應於標題化合物的油狀物，(M+1)＝278。
步驟43-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁醯氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯 將4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯(1.5g，3.6mmol)、3-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)和DIEA(1.3μL，7.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室溫攪拌過夜。真空去除溶劑並利用柱色譜法EtOAc/MeOH(95∶5)純化殘餘油，產生為透明油狀物的標題化合物，(M+1)＝579。
步驟53-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁醯氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-酯 將3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨基甲醯]-丁醯氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁酯(400mg，0.692mmol)溶解在TFA/CH2Cl2(1∶1，3mL)中，並將混合物攪拌過夜。去除溶劑，產生為酸性中間體的油狀物。將該油狀物溶解在含DIEA(569μL，3.09mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(119mg，1.03mmol)和EDC(197mg，1.0mmol)的CH2Cl2(4mL)中，並將混合物攪拌過夜。去除溶劑，利用柱色譜法EtOAc/MeOH(95∶5)純化殘餘油狀物，產生油狀物，為標題化合物，(M+1)＝620。
實施例25AA靶向化合物的合成 實施例17或18的化合物可以通過下述方法與抗體38C2鍵合將在磷酸緩衝鹽水(10mg/mL)中的1mL抗體38C2加至12μL的10mg/mLAA靶向劑的貯存液中，在使用前將所得到的混合物在室溫保持2小時。
實施例26下述物質的合成提供在圖27中。

儘管該實施例使用實施例12的化合物，其也能充分使用實施例13的化合物。
實施例27 C.Rader，等，J.Mol.Biol.332889-899(2003)詳解了製備h38c2的方法。下述詳述了在該參考文獻中的結果、材料和方法。
人化Vκ基因DPK-9和人Jκ基因JK4被用作κ輕鏈可變域的人化的框架，而人VH基因DP-47和人JH基因JH4被用作m38C2的重鏈可變域人化的框架。如由Kabat等定義的所有互補決定區(CDR)殘基以及在輕鏈和重鏈可變域中的確定框架殘基，從m38C2被移植到人框架上。移植框架殘基的選擇可以基於小鼠mAb 33F12Fab(PDB 1AXT)的晶體結構。mAb 33F12Fab在可變域和相同的CDR長度上與m38c2共享92％的序列同源性。此外，33F12和m38C2具有相似的催化活性。框架殘基由輕鏈的五個殘基和重鏈的七個殘基組成(圖7A)並且包括可能直接或間接m38C2的催化活性的殘基。這些包括m38C2的活性賴氨酸LysH93，其位於重鏈的框架區3(FR3)中。六個殘基SerH35、ValH37、TrpH47、TrpH103和PheL98——它們在小鼠mAbs 33F12與38C2之間是保守的，位於LysH93ε氨基的5-

半徑內。這些殘基在人化中也是保守的。LysH93位於小鼠mAbs 33F12和38C2的高疏水性底物結合部位的底部。除CDR殘基之外，很多框架殘基位於該袋中。在這些殘基中，LeuL37、GlnL42、SerL43、ValL85、PheL87、ValH5、SerH40、GluH42、GlyH88、IleH89和ThrH94被移植到人框架上。
表達 通過融合人化可變域與人恆定域Cκ和Cγ11，h38C2最初作為在大腸桿菌中表達的Fab而產生。接下來，利用被工程用於在哺乳動物細胞中的人IgG1表達的PIGG載體，h38c2IgG從h38c2Fab形成。使來自瞬時轉染的人293T細胞的上清液在重組蛋白質A上經歷親合色譜法，產生大約1mg/L h38C2IgG1。通過SDS-PAGE之後考馬斯藍染色確立純度。
β-二酮化合物
通過β-二酮與m38c2共價加成形成的烯胺酮具有在λmax＝318nm處的特徵UV吸光度。如同m38C2 IgG，h38C2 IgG在用β-二酮溫育後顯示特徵烯胺酮吸光度。作為陰性對照，具有相同的IgG1同種型作為h38C2但是無活性賴氨酸的重組人抗-HIV-1 gp120mAb b12在用β-二酮溫育後不顯示烯胺酮吸光度。對於β-二酮與m38C2和h38C2結合的定量比較，作者使用了競爭性ELISA。抗體用濃度增加的β-二酮2和3溫育，並針對固定的BSA-偶聯的β-二酮1進行測試。表觀平衡解離常數對於β-二酮2是38μM(m38C2)和7.6μM(h38C2)，對於β-二酮3是0.43μM(m38C2)和1.0μM(h38C2)，這表明對於小鼠和人化抗體而言相似的β-二酮結合特性(圖6)。
分子模擬(Molecular modeling)-h38C2Fab的分子模型通過同源性模擬利用相關酶縮醛抗體小鼠33F12Fab(Protein Data Bank ID1AXT)的晶體結構作為模版來構建。小鼠33F12Fab的晶體結構先前在2.15

的解析度下被測定。4利用INSIGHT II軟體(Accelrys)內的HOMOLOGY模塊比對小鼠33F12和38C2胺基酸序列證實，兩個序列是高度同源的。在兩個可變域中它們在在226個胺基酸中有19個彼此不同，並且它們的CDR共享相同的長度。除了高的序列同源性，兩種結構展示出相當的結構相似性，如通過38C2的低解析度晶體結構所觀察到的。模型中的殘基被突變以符合h38C2胺基酸序列，並且側鏈基於標準旋轉異構體被放置。該模型然後用INSIGHT II中的DISCOVER模塊被最小化，採用100分步，每一最速下降最小化(steepest descent minimization)之後是共軛梯度最小化(conjugategradient minimization)。
h38C2 Fab的構建-m38C2的可變輕鏈域和重鏈域的序列(分別是SEQ ID NOs15和16)以及人種系序列DPK-9(SEQ ID NO17)、JK4(SEQ ID NO18)、DP-47(SEQ ID NO19)和JH4(SEQ ID NOs20、187和188)(V BASE；http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)的序列被用於分別設計人化Vκ和VH的合成裝配的重疊寡核苷酸。避免具有序列NXS/T的N-糖基化位點以及內部限制位點HindIII、Xbal、SacI、ApaI和SfiI。PCR通過利用Expand High Fidelity PCR System(Roche MolecularSystems)來實施。人化Vκ寡核苷酸是L側翼有義(flank sense)(Rader，C.，Ritter，G.，Nathan，S.，Elia，M.，Gout，I.，Junbluth，A.A.，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(有義5』-GAGGAGGAGGAGGAGGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCTCCA-3』SEQ ID NO179)；h38C2L1(有義；5′-GAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGTGACCGCGTCACCATCACTTG-3′)(SEQ ID NO1)；h38C2L2(反義；5′-ATTCAGATATGGGCTGCCATAAGTGTGCAGGAGGCTCTGACTGGAGCGGCAAGTGATGGTGACGCGGTC-3′)(SEQ ID NO2)；h38C2L3(有義；5′-TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCAGTCTCCTAAGCTCCTGATCTAT-3′)(SEQ ID NO3)；h38C2L4(反義；5′-CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATAGATCAGGAGCTTAGGAGACTG-3′)(SEQ ID NO4)；h38C2L5(有義；5′-AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAGTG-3′)(SEQ ID NO5)；h38C2L6(反義；5′-GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGGGTGCCCTGACTACAGAAGTACACTGCAAAATCTTCAGGTTGCAG-3′)(SEQ ID NO6)；L反義側翼(antisense flank)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(反義5』-GACAGATGGTGCAGCCACAGTTCGTTTGATCTCCACCTTGGTCCCTCC-3』SEQ ID NO180)。人化VH寡核苷酸是H側翼有義(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(有義5』-GCTGCCCAACCAGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGA-3』SEQ ID NO181)；h38C2H1(有義；5′-GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTGGCGGTTCCCTGCGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCT-3′)(SEQ IDNO7)；h38C2H2(反義；5′-CTCCAGGCCCTTCTCTGGAGACTGGCGGACCCAGCTCATCCAATAGTTGCTAAAGGTGAAGCCAGAGGCTGCACAGGAGAG-3′)(SEQID NO8)；h38C2H3(有義；5′-TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGCGCAGTGACAACTACGCCACGCACTATGCAGAGTCTGTC-3′)(SEQID NO9)；h38C2H4(反義；5′-CAGATACAGCGTGTTCTTGGAATTGTCACGGGAGATGGTGAAGCGGCCCTTGACAGACTCTGCATAGTGCGTG-3′)(SEQ ID NO10)；h38C2H5(有義；5′-CAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGAGGACACGGGCATTTATTACTGTAAAACG-3′)(SEQ IDNO11)；h38C2H6(反義；5′-TGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTAGCTGAAACTGTAGAAGTACGTTTTACAGTAATAAATGCCCGTG-3′)(SEQ IDNO12)；H側翼反義(flank antisense)(C.Rader等，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000))(反義5』-GACCGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCC-3』SEQ ID NO182)。在裝配之後，人化Vκ和VH分別與人Cκ和Cγ11融合，並且所得到的輕鏈和重鏈片段被融合併SfiI-克隆到嗜菌粒載體pComb3X中，如(C.Rader et al，J.Biol.Chem.27513668-13676(2000)；C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratorymanual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))所述。為富集具有正確h38C2序列的克隆，Fab被展示在噬菌體上並通過對與BSA偶聯的固定β-二酮1(JW)進行一輪淘洗而進行選擇。從單克隆生產可溶性Fab，並通過ELISA利用偶聯於辣根過氧化物酶(Jackson ImmunoResearch Laboratories)的驢抗-人F(ab′)2多克隆抗體作為二抗測試與固定JW-BSA的結合。通過DNA測序利用引物OMPSEQ(5』-AAGACAGCTATCGCGATTGCAG-3』SEQ ID NO183)和PELSEQ(5』-CTATTGCCTACGGCAGCCGCTG-3』SEQ ID NO184)(C.F.Barbas 3rd等，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.，(2001))分析陽性克隆的輕鏈和重鏈編碼序列，以分別證實h38C2的裝配Vκ和VH序列。
h38C2 IgG1的構建、生產和純化-最近描述的載體PIGG(C.Rader et al，FASEB J.，162000-2002(2002))被用於h38C2IgG1的哺乳動物表達。哺乳動物表達載體PIGG-h38c2被圖解在圖23中。9kb載體包含由雙向CM啟動子構建物驅動的重鏈γ1和輕鏈κ表達盒。利用引物PIGG-h38C2H(有義；5′-GAGGAGGAGGAGGAGGAGCTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTG-3′)(SEQ ID NO13)和GBACK(5』-GCCCCCTTATTAGCGTTTGCCATC-3』SEQ ID NO185)(C.F.Barbas 3rd et al，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))，在嗜菌粒載體pComb3X中擴增來自h38C2Fab的VH編碼序列，用SacI和ApaI消化，並克隆到適當消化的載體PIGG中。利用引物PIGG-h38C2L(有義5′-GAGGAGGAGGAGGAGAAGCTTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCCTACGGGGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCC-3′)(SEQ ID NO14)和LEADB(5』-GCCATGGCTGGTTGGGCAGC-3』SEQ ID NO186)((C.F.Barbas 3rd et al，Phage DisplayA laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))，在嗜菌粒載體pComb3X中擴增來自h38C2Fab的輕鏈編碼序列，用HindIII和XbaI消化，並克隆到已經含有h38C2重鏈的適當消化的載體PIGG中。中間的和最後的PIGG載體構建物在大腸桿菌菌株SURE(Stratagene)中擴增並用QIAGEN Plasmid Maxi Kit製備。通過利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)瞬時轉染人293T細胞，從所製備的最終PIGG載體構建物生產h38C2 IgG1。轉染細胞被保持在RPMI 1640(Hyclone)中的GIBCO 10％超低IgG(＜0.1％)FCS(Invitrogen)中2周。在此期間，收集培養基並置換三次。使所收集的培養基在重組蛋白質A HiTrap柱(Amersham Biosciences)上經歷親合色譜法。該純化步驟從2,300mL已收集培養基中產生2.45mg h38C2IgG1，如通過利用EppendorfBioPhotometer在280nm下測量光密度所測定。在Slide-A-Lyzer 10K透析盒(Pierce)中對PBS透析之後，利用Ultrafree-15Centrifugal FilterDevice(UFV2BTK40；Millipore)將抗體濃縮至760μg/mL，並經過0.2-μm Acrodisc 13MM S-200Syringe Filter(Pall)無菌過濾。最終產量是2.13mg(87％)。純化的h38C2IgG1通過非還原SDS-PAGE之後通過考馬斯藍染色證實。
烯胺酮形成-抗體(h38C2IgG1或b12IgG1)被加至β-二酮2至25μM抗體結合部位的終濃度和125μM β-二酮。該混合物在室溫溫育10分鐘，之後在SpectraMax Plus 384UV板讀數器(Molecular Devices)上利用SOFTmax Pro軟體(版本3.1.2)獲取UV光譜。
結合測定-除非另外指出，所有溶液是磷酸緩衝鹽溶液(pH 7.4)。將β-二酮2或3的2倍溶液(50μL)加至50μL抗體(h38C2或m38C2)中，並使其在37℃溫育1hr。通過移液混合溶液。抗體的終濃度是0.4至8nM抗體結合部位，並且β-二酮2和3的終濃度分別是10-9至10-2M和10-10至10-4M。Costar 369096-孔板(Corning)的每個孔被塗覆在TBS中的100ng β-二酮的BSA偶聯物。孔然後用TBS中的3％(w/v)BSA封閉。然後，加入50μL抗體/β-二酮混合物，之後加入50μL與辣根過氧化物酶偶聯的羊抗-人Fc IgG多克隆抗體(Pierce)或兔抗-鼠Fc IgG多克隆抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories)的1∶1,000稀釋。這之後加入50μL ABTS底物溶液。在每次加入之間，板被覆蓋，在37℃溫育1h，然後用去離子水洗滌五次。如上所述監控405nm處的吸光度，直到無β-二酮的反應達到合適的值(0.5＜A405＜1.0)。對於每一孔，ELISA信號(vi)的相對抑制利用等式i計算 vi＝(Ao-Ai)/(Ao) (i) 其中Ao是在不存在β-二酮的情況下獲得的ELISA吸光度，以及Ai是在存在β-二酮的情況下獲得的吸光度。對於單價結合蛋白質，與可溶性β-二酮(f)結合的抗體部分等於vj。然而，IgG抗體是二價的，並且ELISA信號僅由雙配體抗體的存在而不是由於單價抗體的存在而被抑制。因此，使用二價抗體的Stevens校正 fi＝(vi)1/2 (ii) 下述關係式被用於測定表觀平衡解離常數(從[ref.37]修改) fi＝fmin+(fmax-fmin)(1+KD/a0)-1 (iii) 其中a0對應於總β-二酮濃度，KD是平衡解離常數，以及fmin和fmax表示當抗體結合部位分別是未佔據或不飽和時的試驗測定值。因為該等式僅在KD值比抗體濃度高至少10倍時有效，因此已經證實，從等式iii測定的KD值滿足該校正。利用KaleidaGraph(版本.0.5，Abelbeck軟體)的非線性最小二乘法擬合程序擬合數據，其中KD、fmax和fmin作為可調參數，並利用等式iv標準化 fnorm＝(fi-fmin)/(fmax-fmin) (iv) 實施例28 Ang-2結合化合物與Ang-2相互作用的能力通過與Tie-2競爭進行測量。
對於競爭性ELISA，人血管生成素-2蛋白質和Tie-2-Fc(R&DSystems)無須載體蛋白而被重構。鼠抗-人Tie-2(Pharmingen)被用作一抗(primary antibody)，而羊抗-鼠-IgG1-HRP(Pierce)被用作二抗。使用來自Pierce的TMB底物。
高結合性半孔板用在50μl PBS中的Ang-2(100ng/孔)溫育並在4℃溫育過夜。板用洗滌緩衝液(0.1％Tween 20，PBS，pH 7.4)洗滌三次，並用Superblock(Scytek)以100μl/孔在室溫(「RT」)封閉1小時。在去除封閉溶液之後，在0.25nM hTie-2-Fc存在下利用Superblock作為稀釋劑加入50μl Ang-2結合肽化合物(1uM和5x連續稀釋)，並在室溫溫育2小時。板用洗滌緩衝液洗滌三次。然後，加入50ul在Superblock中稀釋的0.1ug/ml鼠抗-人Tie-2。在溫育之後，然後加入50ul在Superblock中的羊抗-鼠IgG-HRP的1∶5,000稀釋，並在室溫溫育1小時。在洗滌三次之後，加入50μl(25μl TMB+25μl H2O2)，並溫育3-5分鐘。監控顯色並用25μl 2M H2SO4終止。測量具有540nm糾正波長的OD450nm。在Prism 4軟體(GraphPad)中利用非線性Sigmoidal劑量反應曲線擬合函數計算IC50值(50％的Ang-2-Tie-2結合抑制)。
對於反相競爭性ELISA，使用人Tie-2-Fc、血管生成素-2蛋白質、生物素化抗-人Ang-2抗體和鏈黴抗生物素HRP(R&D Systems)以及來自Pierce的TMB底物。
高結合性半孔板用在50μl PBS中的Tie-2-Fc(50ng/well)溫育並在4℃溫育過夜。板用洗滌緩衝液(0.1％Tween 20，PBS，pH 7.4)洗滌三次，並用Superblock以150μl/孔在室溫(「RT」)封閉1小時。將板洗滌三次。洗滌後，在50ng/ml(0.83nM)Superblock中的Ang-2存在下加入50μl Ang-2結合肽化合物(1uM，5x連續稀釋)，並在室溫溫育1小時。將板洗滌三次，加入50μl在Superblock中的1μg/ml生物素化抗-Ang-2檢測抗體並在室溫溫育2小時。將板洗滌三次，加入50μl鏈黴抗生物素HRP(在Superblock中的1∶200稀釋)，在室溫保持20分鐘。將板洗滌三次，加入50μl(25μl TMB+25μl H2O2)底物溶液並溫育20-30分鐘。用25μl 2M H2SO4終止顯色。測量具有540nm糾正波長的OD450nm。在Prism 4軟體中利用非線性Sigmoidal劑量反應曲線擬合函數計算IC50值(50％的Ang-2-Tie-2結合抑制)。
如通過競爭性ELISA測定的示例性Ang-2結合肽化合物的IC50值呈現在表7中。靶向肽加連接子(如在圖3或圖2和中關於化合物24和25所示)(T)以及經由圖3的連接子與抗體(P)連接的靶向肽的IC50值被提供，除非另外說明。在表7中，SEQ ID NOs21-23的化合物是單獨的Ang-2結合肽，其未與連接子或連接子-抗體偶聯；SEQID NOs65和66的化合物是與連接子-抗體偶聯的Ang-2結合肽，其中所述連接子是4P(「4」PEG)並且具有圖2所示的連接子結構；以及化合物26-63是與連接子-抗體偶聯的Ang-2結合肽，其中所述連接子是OP(「O」PEG)並且具有圖3所示的連接子結構。化合物24-63與人化醛縮酶抗體h38c2偶聯，並且當獲得下面所示的數據時，連接子結構示於圖2(4P)和圖3(OP)中，除另外指出之處。所有示於表中的本發明化合物在N-端用醯基封端，以及在C-端用氨基封端，除另外指出之處(例如化合物26、49、50、51和52)。
在表7中，肽化合物的胺基酸序列被顯示，其中連接子OP或4P的位置在連接子所附著的內部胺基酸殘基之後的括號內標明。對於SEQ ID NO67的化合物，N-端「OP」連接子在肽序列的開始處被標出。
例如，表7中的化合物具有下列序列QAcKY QPL DEL DK(4P)TLYD QFM LQQ G(SEQ ID NO65)。在該實施例中，第二胺基酸殘基是ε醯基賴氨酸，之後是酪氨酸，連接位置(在這種情況下是4P連接子)是賴氨酸殘基11，之後是蘇氨酸。此外，化合物52具有下述序列(醯胺2-PEG)QAcKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFMLQQ G(SEQ ID NO93)。在這種情況下，N-端谷醯胺殘基由醯胺基-2-PEG基團封端，第二胺基酸殘基是ε醯基賴氨酸，並且OP連接子附著至賴氨酸殘基11。
表7和8也顯示了半衰期(T1/2)和「篩選」半衰期(括號中的結果)這實際上是基於較短的測試周期測定T1/2的可選方法。對於「篩選」T1/2，測試化合物被靜脈內施用於雄性Swiss Webster小鼠中。在下述時間點，每時間點從4隻小鼠中經由眶後竇血(retroorbital sinus bleed)採血樣0.08、5和32小時。通過ELISA測定測試化合物的血液水平。數據被報告為32小時比5分鐘下的測試化合物百分比。在利用WinNonlin版本.1(Pharsight Corporation)進行另外的數據分析之後，以相似的方式計算正常T1/2。使數據與基於曲線形狀的模型擬合(即，二指數遞減(bi-exponential decline)將與二室模型擬合等)。最佳擬合(即最低的％CV)的標準基於迭代的重加權最小二乘法。
表7 化 序列 Ang-2 Ang-2 T1/2 合 T P (Sc) 物 IC50 IC50小時 nMnM 21 QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ 25.81 ID NO21) 22 Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G 41.9 (SEQ ID NO22) 23 QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ 27.83 ID NO23) 24 Q(AcK)Y QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G 206.717.4 104 (SEQ ID NO65) (27) 25 QNY QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G 300.340.456 (SEQ ID NO66) 26 (0P)QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G 32.3 58.77 (7) (SEQ ID NO67) 27 QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 29 55.876 117 (SEQ ID NO68) (32) 28 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 175 28.63 100 (SEQ ID NO69) (57) 29 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 83.313.195 (SEQ ID NO70) 77 (33) 30 Q(AcK)Y QPL DEK(0P)D(AcK)T LYD QFM 279 65.4 (17) LQQ G (SEQ ID NO71) 31 Q(AcK)Y QPL DEL DET K(0P)YD QFM LQQ G ＞5K＞1000 (SEQ ID NO72) 32 Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K(0P)YD QFM＞5K＞1000 LQQ G (SEQ ID NO73) 33 Q(AcK)Y QPL DEK(0P)DET LYD QFM LQQ G369.6 88.81 (SEQ ID NO74) 34 Q(AcK)Y QD(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM 224.5 19.75 (31) LQQ G (SEQ ID NO75) 化序列 Ang-2 Ang-2 T1/2 合 T P (Sc) 物 IC50 IC50 小時 nM nM 35 Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ 12116.68 G(SEQ ID NO76) 36 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T IYD QFM LQQ G 2410 152.9 (SEQ ID NO77) 37 Q(AcK)Y QPL DEI DK(0P)T LYD QFM LQQ G 1273 80.05 (SEQ ID NO78) 38 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HChA)YD QFM ＞5K 702.6 LQQ G (SEQ ID NO79) 39 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HF)YD QFM LQQ 4894 258.1 G(SEQ IDNO80) 40 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(ThA)YD QFM LQQ ＞5K 357.8 G (SEQ ID NO81) 41 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(Nva)YD QFM LQQ 1339 23.32 (36) G (SEQ ID NO82) 42 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T(HL)YD QFM LQQ 1342 38.15 (42) G (SEQ IDNO83) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LYD QFM 24014.515 110 LQQ G (SEQ ID NO84)(38) 44 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G 36.9 11.68 58 (SEQ ID NO85) (31) 45 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(NO2F)D 24.7 12.7 68 QFM LQQ G (SEQ ID NO86) (30) 46 Q(AcK)Y QHPL DEThA DK(0P)T L(BPA)D QFM 82.7 25.21(32) LQQ G (SEQ ID NO87) 47 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(CO2H)FD 43.3 20.65(47) QFM LQQ G (SEQ ID NO88) 48 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(NO2F)D82.4 15.75 64 QFM LQQ G (SEQ ID NO89) (35) 49 (DCB)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD28.4 12.45 (24) QFMLQQ G (SEQ ID NO90) 化序列 Ang-2Ang-2T1/2 合 TP(Sc) 物IC50 IC50 小時nM nM 50 (DFB)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD 33 13.56(23) QFMLQQ G(SEQ ID NO91) 51 (PyC)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD 14.3 19.38(18) QFMLQQ G(SEQ ID NO92) 52 (醯胺2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T 133.818.14(31) LYDQFMLQQ G(SEQ ID NO93) 53 Q(ClBn氨基甲酸酯)KY QPL DEL DK(0P)T LYD 146.9 QFM LQQ G(SEQ ID NO94) 54 Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)(0P)T LYD QFM LQQ 291.7 22 G (SEQ ID NO95) 55 Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)(0P)T LYD QFM LQQ 598 34.54 G (SEQ ID NO96) 56 QNY QPL DEL DK(0P)T L(BPA)D QFM LQQ G 92.217.2 (29) (SEQ ID NO97) 57 QNY QPL DEL DK(0P)T L(CF)D QFM LQQ G 110 15.3 (11) (SEQ ID NO98) 58 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 36.912.9 (24) (SEQ ID NO99) 59 QRY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 176.8 16.1 (SEQ ID NO100) 60 QHY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 214 14.4 (SEQ ID NO101) 61 Q(Nick)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM 83.9 LQQ G(SEQ ID NO102) 62 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(CF)D QFM 499 41.3 LQQ G(SEQ ID NO103) 63 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LFD QFM LQQ G(SEQ ID NO104) 如通過反相競爭性ELISA測定的示例性Ang-2結合肽化合物的IC50值呈現在表8中。提供了靶向肽加連接子(如在圖3中所示)以及通過圖3的連接子與抗體(P)連接的靶向肽的IC50值，除非另外說明。在表8中，化合物與人化醛縮酶抗體h38c2偶聯，並且連接子結構示於圖3中(OP)。
表8 平截研究(TRUNCATION STUDY) 重組人Ang-2在0.5μg/mL以100μL塗敷在微量滴定板上，在2-8℃過夜。在所有步驟之間洗滌板並且所有隨後的溫育發生在室溫。板用250Ml/孔的SuperBlock封閉1-3小時。測試化合物以10ng/mL與連接於連接子(如圖3所示)和h38c2的化合物43預混合。然後將100μL的肽混合物在所列舉的終濃度下加入，密封板，並溫育1-2小時。結合的化合物43利用100μL HRP-標記的抗-人IgG試劑的1∶20,000稀釋檢測1-2小時。最後，加入100μL TMB底物10分鐘，反應用100μL 2N H2SO4終止溶液(stop solution)終止。然後在450nm對板進行讀數，在650nm下校正(IC50值示於表9中)。
表9 異種移植研究 Colo205細胞用10％FBS RPMI培養基培養，並且在0.1ml漢克(氏)平衡鹽溶液(HBSS)中的3×106個細胞被皮下注射到裸鼠的上右側肋(upper right flank)中。7-9天之後，動物隨機分成適當數目的組，其中平均腫瘤大小為200-300mm3。然後用規定量的本發明化合物處理小鼠，並且一周測量腫瘤體積兩次。一旦其平均腫瘤體積達到2000mm3，則動物被處死。處死後，稱重腫瘤並保存，用於進一步的組織學研究。通過測量處理組與對照組在腫瘤體積上的差異評價處理功效。結果報告為％T/C，其中％T/C被計算為％T/C＝(Vt-V0)/(Ct-C0)×100，其中V0和Vt是處理組在該組開始和結束時的平均腫瘤體積。C0和Ct是對照組在該組開始和結束時的平均腫瘤體積(表10)。
表10 化序列 ％TC ％TC％TC 合 103 1 物 mg/kg mg/kg mg/kg 1x/wk 1x/wk 1x/wk 27 QKY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 52 (SEQ ID NO68) 28 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 3834 (SEQ ID NO69) 29 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 6028 9 (SEQ ID NO70) 43 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T LYD QFM LQQ G 5327 34 (SEQ ID NO84) 44 Q(AcK)Y QPL DEL DK(0P)T LFD QFM LQQ G 4022 (SEQ ID NO85) 45 Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DK(0P)T L(NO2F)D QFM 47 LQQ G (SEQ IDNO86) 48 Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DK(0P)T L(NO2F)D QFM45 LQQ G (SEQ ID NO89) 58 QNY QPL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G 51 (SEQ ID NO99) 92 PL DEL DK(0P)T LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO192) 60 實施例29下述結構的合成提供在圖28中。

本發明因此已經參考上述代表性實施方式被廣泛地公開和闡述。本領域技術人員理解，可以對本發明進行各種修改而不背離其精神和範圍。所有的出版物、專利申請以及授權的專利在此通過引用而併入，其程度如同每一單獨的出版物、專利申請或授權專利被特定且單獨地表明通過引用而以其全部併入。通過引用併入的文本中所包含的定義在其與本公開的定義牴觸程度上被排除。
應當理解，本發明的一些特徵——其為清楚起見在分開的實施方式的情況下予以描述，也可以組合起來在單個實施方式中提供。相反，本發明的各種特徵——其為簡短起見在單個實施方式的環境下予以描述，也可以單獨提供或以任何合適的亞組合來提供。
特別考慮的是，關於本發明的一個實施方式所討論的任何限定可適用本發明的任何其它實施方式。此外，本發明的任何組合物可以被用在本發明的任何方法中，並且本發明的任何方法可以被用於產生或利用本發明的任何組合物。特別地，在權利要求中所述的本發明的任何方面，單獨的或與一種或多種另外的權利要求和/或本說明書的方面結合，應當被理解為與在權利要求書和/或說明書中其它地方闡述的本發明的其它方面可以組合。
在權利要求中術語″或(or)″應用被用於指″和/或″，除非明確表明僅僅指可選物或者可選物相互排斥，儘管本公開支持僅指可選物以及″和/或″的定義。
如本文說明書中所用，″一(a)″或″一個(an)″可以意指一個或多個，除非另外明確指出。如在本文權利要求(一個或多個)中所用，當與詞語″包括″一起使用時，詞語″一個″或″一個″可以意指一個或多於一個。如本文所用，″另一個″可以指至少第二個或多個。
詞語「包括/包含」和詞語「具有/含有」當關於本申請在此使用時被用於說明所述特徵、整數、步驟或組分的存在，但是不排除一種或多種其它特徵、整數、步驟、組分或其組別的存在或添加。
序列表
COVX科技愛爾蘭有限公司
抗血管生成化合物
7660-102
192
PatentIn version 3.3
1
68
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
1
gagctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga ccgcgtcacc60
atcacttg 68
2
69
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
2
attcagatat gggctgccat aagtgtgcag gaggctctga ctggagcggc aagtgatggt60
gacgcggtc69
3
66
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
3
tatggcagcc catatctgaa ttggtatctc cagaaaccag gccagtctcc taagctcctg60
atctat 66
4
65
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
4
ctgaaacgtg atgggacacc actgaaacga ttggacactt tatagatcag gagcttagga60
gactg65
5
90
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
5
agtggtgtcc catcacgttt cagtggcagt ggttctggca cagatttcac tctcaccatc60
agcagtctgc aacctgaaga ttttgcagtg 90
6
87
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
6
gatctccacc ttggtccctc cgccgaaagt ataagggagg tgggtgccct gactacagaa60
gtacactgca aaatcttcag gttgcag87
7
79
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
7
gaggtgcagc tggtggagtc tggcggtggc ttggtacagc ctggcggttc cctgcgcctc60
tcctgtgcag cctctggct 79
8
81
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
8
ctccaggccc ttctctggag actggcggac ccagctcatc caatagttgc taaaggtgaa60
gccagaggc t gcacaggaga g 81
9
81
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
9
tctccagaga agggcctgga gtgggtctca gagattcgtc tgcgcagtga caactacgcc60
acgcactatg cagagtctgt c 81
10
73
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
10
cagatacagc gtgttcttgg aattgtcacg ggagatggtg aagcggccct tgacagactc60
tgcatagtgc gtg 73
11
76
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
11
caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg cgcgccgagg acacgggcat60
ttattactgt aaaacg76
12
79
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
12
tgaggagacg gtgaccaggg tgccctggcc ccagtagctg aaactgtaga agtacgtttt60
acagtaataa atgcccgtg 79
13
48
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
13
gaggaggagg aggaggagct cactccgagg tgcagctggt ggagtctg 48
14
72
DNA
人工序列

用於產生人化VL的引物
14
gaggaggagg aggagaagct tgttgctctg gatctctggt gcctacgggg agctccagat60
gacccagtct cc72
15
336
DNA
小家鼠
15
gacgttgtga tgacccagac tccactctcc ctgcctgtcc gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagccttcta cacacttatg gaagccccta tttaaattgg120
tacctgcaga agccaggcca gtcgccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgcttt180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaggatc240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaggtac acatcttccg 300
tacacgttcg gaggggggac caaactggaa atcaaa336
16
351
DNA
小家鼠
16
gaggtgaaac tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggaac catgaaactc 60
tcctgtgaaa tttctggatt aactttcaga aattattgga tgtcttgggt ccgccagtct 120
ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga gatctgataa ttatgcaaca 180
cattatgcgg agtctgtgaa agggaagttc accatctcaa gagatgattc caaaagtcgt 240
ctctacctgc aaatgaacag cttaagaact gaagacactg gaatttatta ctgtaaaacc 300
tatttttact cattttctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc t 351
17
287
DNA
智人
17
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctcc287
18
38
DNA
智人
18
gctcactttc ggcggaggga ccaaggtgga gatcaaac 38
19
296
DNA
智人
19
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaga296
20
48
DNA
智人
20
actactttga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
21
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
21
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
22
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

MISC_FEATURE
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
22
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
23
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
23
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
24
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
24
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
25
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
25
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 1015
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
26
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
26
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
27
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
27
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
28
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
28
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
29
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
29
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
30
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
30
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
31
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
31
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Thr Lys Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
32
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
32
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Lys Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
33
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
33
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Glu Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
34
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
去氫脯氨酸
34
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
35
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸
35
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
36
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
36
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Ile Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
37
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
37
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Ile Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
38
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高環己基丙氨酸
38
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
39
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高苯丙氨酸
39
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
40
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
噻唑基丙氨酸
40
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
41
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
正纈氨酸
41
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
42
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高亮氨酸
42
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
43
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸
43
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
44
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
44
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
45
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-硝基苯丙氨酸
45
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
46
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-苯甲醯基苯丙氨酸
46
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
47
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
47
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
48
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-硝基苯丙氨酸
48
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
49
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
二氯苯甲醯基修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
49
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
50
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
二氟苯甲醯基修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
50
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
51
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
吡啶甲酸酯修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
51
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
52
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯胺基-2PEG修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
52
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
53
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-氯苄基氨基甲酸酯賴氨酸
53
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
54
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
二氨基丁酸
54
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
55
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
二氨基丙酸
55
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
56
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(14)..(14)
4-苯甲醯基苯丙氨酸
56
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
57
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
57
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
58
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
58
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
59
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
59
Gln Arg Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
60
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽
60
Gln His Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
61
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
煙醯基賴氨酸
61
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
62
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
62
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
63
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸
63
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
64
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-硝基苯丙氨酸
64
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
65
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
4PEG修飾的賴氨酸
65
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
66
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
4PEG修飾的賴氨酸
66
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
15 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
67
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
O PEG修飾的穀氨醯胺
67
Xaa Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
68
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
68
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
69
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
69
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
70
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
70
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
71
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
71
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
72
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
O PEG修飾的賴氨酸
72
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
73
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
O PEG修飾的賴氨酸
73
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
74
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
O PEG修飾的賴氨酸
74
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Glu Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
75
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
去氫脯氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
75
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
76
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
76
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
77
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
77
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Ile Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
78
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
78
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Ile Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
79
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高環己基丙氨酸
79
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
80
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高苯丙氨酸
80
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
81
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
噻唑基丙氨酸
81
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
82
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
正纈氨酸
82
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
83
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(13)..(13)
高亮氨酸
83
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Xaa Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
84
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
84
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
85
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
85
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
86
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-硝基苯丙氨酸
86
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
87
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-苯甲醯基苯丙氨酸
87
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
15 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
88
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
88
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
89
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-硝基苯丙氨酸
89
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
90
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
二氯苯甲醯基修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
90
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
91
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
二氟苯甲醯基修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
91
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
92
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
吡啶甲酸酯修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
92
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
93
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯胺基-2PEG修飾的穀氨醯胺

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
93
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
94
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
氨基甲酸ε-氯苄酯賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
94
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
95
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的二氨基丁酸
95
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
96
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的二氨基丙酸
96
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
97
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-苯甲醯基苯丙氨酸
97
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
98
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
98
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
99
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
99
Gln Asn Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
100
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
100
Gln Arg Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
101
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
101
Gln His Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
102
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
煙醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
102
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
103
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
4-羧基苯丙氨酸
103
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
104
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸
104
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Phe Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
105
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是任何天然胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
105
Lys Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
106
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
106
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
107
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
107
Gln Xaa Xaa Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
108
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(4)..(4)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
108
Gln Xaa Tyr Xaa Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
109
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
109
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
110
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(6)..(6)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
110
Gln Xaa Tyr Gln Pro Xaa Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
111
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(7)..(7)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
111
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Xaa Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
112
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(8)..(8)
O PEG修飾的天冬氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
112
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Xaa Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
113
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(10)..(10)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
113
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Xaa Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
114
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(12)..(12)
O PEG修飾的賴氨酸
114
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Xaa Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
115
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
O PEG修飾的賴氨酸
115
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
116
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(15)..(15)
O PEG修飾的賴氨酸
116
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Xaa Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
117
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(16)..(16)
O PEG修飾的賴氨酸
117
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Xaa
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
118
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(17)..(17)
O PEG修飾的賴氨酸
118
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
119
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(18)..(18)
O PEG修飾的賴氨酸
119
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Xaa Leu Gln Gln Gly
20
120
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(19)..(19)
O PEG修飾的賴氨酸
120
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Xaa Gln Gln Gly
20
121
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(20)..(20)
O PEG修飾的賴氨酸
121
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Xaa Gln Gly
20
122
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(21)..(21)
O PEG修飾的賴氨酸
122
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Xaa Gly
20
123
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(22)..(22)
O PEG修飾的賴氨酸
123
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Xaa
20
124
21
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(21)..(21)
醯胺化的
124
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln
20
125
20
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(20)..(20)
醯胺化的
125
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln
20
126
19
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(19)..(19)
醯胺化的
126
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu
127
18
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(18)..(18)
醯胺化的
127
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met
128
21
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(8)..(8)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(10)..(10)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(21)..(21)
醯胺化的
128
Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe
1 5 10 15
Met Leu Gln Gln Gly
20
129
20
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(7)..(7)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(20)..(20)
醯胺化的
129
Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe Met
1 5 10 15
Leu Gln Gln Gly
20
130
19
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(6)..(6)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(8)..(8)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(19)..(19)
醯胺化的
130
Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe Met Leu
1 5 10 15
Gln Gln Gly
131
18
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(5)..(5)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(7)..(7)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(18)..(18)
醯胺化的
131
Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe Met Leu Gln
1 5 10 15
Gln Gly
132
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子
132
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
133
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子

misc_features
(14)..(14)
4-硝基-苯丙氨酸
133
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
134
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(9)..(9)
附著的連接子

misc_features
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
134
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
135
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子
135
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
136
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子
136
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
137
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子

misc_features
(14)..(14)
4-硝基-苯丙氨酸
137
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
138
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(9)..(9)
附著的連接子

misc_features
(11)..(11)
ε-醯基賴氨酸
138
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Lys Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
139
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_features
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_features
(11)..(11)
附著的連接子
139
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
140
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
附著的連接子
140
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
141
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
附著的連接子
141
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
142
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(3)..(3)
附著的連接子
142
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
143
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(7)..(7)
附著的連接子
143
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
144
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(8)..(8)
附著的連接子
144
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
145
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(10)..(10)
附著的連接子
145
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
146
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(11)..(11)
附著的連接子
146
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
147
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(12)..(12)
附著的連接子
147
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
148
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(14)..(14)
附著的連接子
148
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
149
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(15)..(15)
附著的連接子
149
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
150
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(22)..(22)
附著的連接子
150
Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
151
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
附著的連接子

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸
151
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
152
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
附著的連接子
152
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
153
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(7)..(7)
附著的連接子
153
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
154
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(8)..(8)
附著的連接子
154
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
155
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(10)..(10)
附著的連接子
155
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
156
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
附著的連接子
156
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
157
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(12)..(12)
附著的連接子
157
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
158
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(14)..(14)
附著的連接子
158
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
159
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(15)..(15)
附著的連接子
159
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
160
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(22)..(22)
附著的連接子
160
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
161
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(2)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4F)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(8)..(8)
Xaa可以是天冬氨酸，穀氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(10)..(10)
Xaa可以是天冬氨酸，穀氨酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(15)..(15)
Xaa可以是天冬氨酸，穀氨酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
161
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
162
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(2)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
162
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
163
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa是任何胺基酸

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
163
Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
164
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa或22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
164
Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
165
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(2)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa或22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
165
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Lys Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
166
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，組氨酸，
煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯 賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，
ε-醯基賴氨酸，半胱氨酸，精氨酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
166
Gln Xaa Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Xaa Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
167
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，
組氨酸，煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯
賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
167
Gln Xaa Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Xaa Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
168
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
168
Gln Lys Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Xaa Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
169
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(3)..(3)
Xaa是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
169
Gln Asn Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Xaa Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
170
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，組氨酸，
煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯 賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

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(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

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(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

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(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
170
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Leu Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
171
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa是任何胺基酸

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

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(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

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(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

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(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
171
Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Leu Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
172
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是包括親核性或親電性側鏈的任何胺基酸

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

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(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
172
Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Xaa Xaa Leu Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
173
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，組氨酸，
煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯 賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(4)..(4)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

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(6)..(6)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是任何胺基酸

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(12)..(12)
Xaa可以是任何胺基酸

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(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(18)..(19)
Xaa可以是任何胺基酸

misc_feature
(20)..(20)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當21位的Xaa和22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存
在

misc_feature
(21)..(21)
Xaa可以是任何胺基酸，或者當22位的Xaa不存在時，Xaa可以不存在

misc_feature
(22)..(22)
Xaa可以是任何胺基酸，或者可以不存在
173
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Asp Lys Xaa Leu Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20
174
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，組氨酸，
煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

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(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

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(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，
ε-醯基賴氨酸，半胱氨酸，精氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
174
Gln Xaa Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
175
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，
組氨酸，煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯
賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

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(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

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(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
175
Gln Xaa Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
176
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(3)..(3)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
176
Gln Lys Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
177
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(3)..(3)
Xaa是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，亮氨酸，
噻唑基丙氨酸

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸

misc_feature
(17)..(17)
Xaa可以是任何芳香性胺基酸
177
Gln Asn Xaa Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Lys Thr Leu Xaa Asp Gln
1 5 10 15
Xaa Met Leu Gln Gln Gly
20
178
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，
組氨酸，煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯
賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，噻唑基丙氨酸，ε-醯基
賴氨酸，連接殘基

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是穀氨醯胺，天冬醯胺，半胱氨酸，賴氨酸，ε-醯基
賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，連接殘基

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸，連接殘基

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是芳香性胺基酸，連接殘基

misc_feature
(15)..(15)
Xaa可以是天冬氨酸，連接殘基

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是穀氨醯胺，天冬醯胺，連接殘基

misc_feature
(18)..(18)
Xaa可以是甲硫氨酸，連接殘基

misc_feature
(19)..(19)
Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，連接殘基
178
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Phe Xaa Xaa Gln Gln Gly
20
179
54
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
179
gaggaggagg aggagggccc aggcggccga gctccagatg acccagtctc tcca54
180
48
DNA
人工序列

用於產生人化VK的引物
180
gacagatggt gcagccacag ttcgtttgat ctccaccttg gtccctcc 48
181
48
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
181
gctgcccaac cagccatggc cgaggtgcag ctggtggagt ctggggga 48
182
48
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
182
gaccgatggg cccttggtgg aggctgagga gacggtgacc agggtgcc 48
183
22
DNA
人工序列

測序引物
183
aagacagcta tcgcgattgc ag 22
184
22
DNA
人工序列

測序引物
184
ctattgccta cggcagccgc tg 22
185
24
DNA
人工序列

用於產生人化VH的引物
185
gcccccttat tagcgtttgc catc24
186
20
DNA
人工序列

用於產生人化VL的引物
186
gccatggctg gttgggcagc 20
187
48
DNA
智人
187
actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
188
48
DNA
智人
188
gctactttga ctactggggc caagggaccc tggtcaccgt ctcctcag 48
189
219
PRT
人工序列

人化38c2輕鏈
189
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly
85 90 95
Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
190
448
PRT
人工序列

人化38c2重鏈
190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
191
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(1)..(1)
醯化的

misc_feature
(2)..(2)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(9)..(9)
ε-醯基賴氨酸

misc_feature
(11)..(11)
O PEG修飾的賴氨酸

misc_feature
(22)..(22)
醯胺化的
191
Gln Xaa Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Xaa Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln
1 5 10 15
Phe Met Leu Gln Gln Gly
20
192
18
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(7)..(7)
O PEG修飾的賴氨酸
192
Pro Leu Asp Glu Leu Asp Xaa Thr Leu Tyr Asp Gln Phe Met Leu Gln
1 5 10 15
Gln Gly
193
22
PRT
人工序列

抗血管生成肽

misc_feature
(2)..(2)
Xaa可以是賴氨酸，ε-醯基賴氨酸，天冬醯胺，精氨酸，
組氨酸，煙醯基賴氨酸，氨基甲酸ε-氯苄酯
賴氨酸

misc_feature
(5)..(5)
Xaa可以是脯氨酸，羥基脯氨酸，去氫脯氨酸，
(2S，4R)-4-羥基脯氨酸

misc_feature
(8)..(8)
Xaa可以是穀氨酸酯(glutamate)，連接殘基

misc_feature
(9)..(9)
Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，噻唑基丙氨酸，ε-醯基
賴氨酸，連接殘基

misc_feature
(11)..(11)
Xaa可以是穀氨醯胺，天冬醯胺，半胱氨酸，賴氨酸，ε-醯基
賴氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，連接殘基

misc_feature
(12)..(12)
Xaa可以是蘇氨酸，連接殘基

misc_feature
(13)..(13)
Xaa可以是亮氨酸，高亮氨酸，正纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，
高環己基丙氨酸，高苯丙氨酸，噻唑基丙氨酸，

misc_feature
(14)..(14)
Xaa可以是芳香性胺基酸，連接殘基

misc_feature
(15)..(15)
Xaa可以是天冬氨酸，連接殘基

misc_feature
(16)..(16)
Xaa可以是穀氨醯胺，天冬醯胺，連接殘基

misc_feature
(18)..(18)
Xaa可以是甲硫氨酸，連接殘基

misc_feature
(19)..(19)
Xaa可以是亮氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，連接殘基
178
Gln Xaa Tyr Gln Xaa Leu Asp Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Phe Xaa Xaa Gln Gln Gly
20
權利要求
1.一種抗血管生成(AA)靶向劑，其包含肽，所述肽包括基本與下述序列同源的序列
R1-Q1x2Y3Q4x5L6D7x8x9D10x11x12x13x14x15x16F17x18x19Q20Q21G22-R2(SEQ ID NO193)
其中
R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；和
R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類，且其中
Q1、x8、x9、x11、x12、x15、x16、x18、x19或G22之一是包含親核側鏈的連接殘基，所述親核側鏈能夠直接或經由中間連接子而共價鍵合至抗體的結合部位，所述連接殘基選自K、R、Y、C、T、S、賴氨酸同系物、高半胱氨酸、Dap和Dab、或者N-端或C-端，且
x2選自K、N、R、H、AcK、Nick、CbcK和連接殘基，且
x5選自P、hP、dhP或BnHP，且
x9選自L、I、ThA、AcK和連接殘基，且
x8選自E和連接殘基，且
x11選自Q、N、C、K、AcK、Dab、Dap和連接殘基，且
x12選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，且
x13選自L、HL、Nva、I、HchA、HF、ThA，且
x14選自芳族殘基和連接殘基，且
x15選自D和連接殘基，且
x16選自Q、N和連接殘基，且
x18選自M和連接殘基，且
x19選自L、I和連接殘基。
2.如權利要求1所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基選自K、Y、T、Dap和Dab。
3.如權利要求2所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基是K。
4.如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，其中所述連接殘基選自x9、x11、x12、x15、x16、x18和x19。
5.如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，其中X11是連接殘基。
6.如權利要求5所述的AA靶向劑，其中
x2選自K、N和AcK，且
x5選自P、hP和dhP，且
x8是E8，
x11選自K、AcK，且
x13選自L、HL、Nva、I，且
x14選自F、Y、W、BPA、CF、NF，且
x16是Q。
7.如權利要求6所述的AA靶向劑，其中x2是N。
8.如權利要求6所述的AA靶向劑，其中x2是AcK。
9.如權利要求6-8中任一項所述的AA靶向劑，其中x5是P。
10.如權利要求6-9中任一項所述的AA靶向劑，其中x13是L。
11.如權利要求6-10中任一項所述的AA靶向劑，其中x14是Y。
12.如權利要求6-11中任一項所述的AA靶向劑，其中x9是L。
13.如權利要求6-11中任一項所述的AA靶向劑，其中x9是AcK。
14.如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，其中R1選自C(O)CH3、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG。
15.如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，其中R1是C(O)CH3。
16.如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，其中R2是NH2。
17.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO21、SEQID NO22、SEQ ID NO23、SEQ ID NO24、SEQ ID NO25、SEQ IDNO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ ID NO30、SEQ ID NO31、SEQ ID NO32、SEQ ID NO33、SEQ ID NO34、SEQID NO35、SEQ ID NO36、SEQ ID NO37、SEQ ID NO38、SEQ IDNO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQID NO48、SEQ ID NO49、SEQ ID NO50、SEQ ID NO51、SEQ IDNO52、SEQ ID NO53、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ ID NO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63、SEQ ID NO64、SEQ IDNO65、SEQ ID NO66、SEQ ID NO67、SEQ ID NO68、SEQ ID NO69、SEQ ID NO70、SEQ ID NO71、SEQ ID NO72、SEQ ID NO73、SEQID NO74、SEQ ID NO75、SEQ ID NO76、SEQ ID NO77、SEQ IDNO78、SEQ ID NO79、SEQ ID NO80、SEQ ID NO81、SEQ ID NO82、SEQ ID NO83、SEQ ID NO84、SEQ ID NO85、SEQ ID NO86、SEQID NO87、SEQ ID NO88、SEQ ID NO89、SEQ ID NO90、SEQ IDNO91、SEQ ID NO92、SEQ ID NO93、SEQ ID NO94、SEQ ID NO95、SEQ ID NO96、SEQ ID NO97、SEQ ID NO98、SEQ ID NO99、SEQID NO100、SEQ ID NO101、SEQ ID NO102、SEQ ID NO103、SEQID NO104、SEQ ID NO105、SEQ ID NO106、SEQ ID NO107、SEQID NO108、SEQ ID NO109、SEQ ID NO110、SEQ ID NO111、SEQID NO112、SEQ ID NO113、SEQ ID NO114、SEQ ID NO115、SEQ IDNO116、SEQ ID NO117、SEQ ID NO118、SEQ ID NO119、SEQ IDNO120、SEQ ID NO121、SEQ ID NO122、SEQ ID NO123、SEQ IDNO124、SEQ ID NO125、SEQ ID NO126、SEQ ID NO127、SEQ IDNO128、SEQ ID NO129、SEQ ID NO130、SEQ ID NO131、SEQ IDNO132、SEQ ID NO133、SEQ ID NO134、SEQ ID NO135、SEQ IDNO136、SEQ ID NO137、SEQ ID NO138、SEQ ID NO139、SEQ IDNO140、SEQ ID NO141、SEQ ID NO142、SEQ ID NO143、SEQ IDNO144、SEQ ID NO145、SEQ ID NO146、SEQ ID NO147、SEQ IDNO148、SEQ ID NO149、SEQ ID NO150、SEQ ID NO151、SEQ IDNO152、SEQ ID NO153、SEQ ID NO154、SEQ ID NO155、SEQ IDNO156、SEQ ID NO157、SEQ ID NO158、SEQ ID NO159、SEQ IDNO160、SEQ ID NO161、SEQ ID NO162、SEQ ID NO163、SEQ IDNO164、SEQ ID NO165、SEQ ID NO166、SEQ ID NO167、SEQ IDNO168、SEQ ID NO169、SEQ ID NO170、SEQ ID NO171、SEQ IDNO172、SEQ ID NO173、SEQ ID NO174、SEQ ID NO175、SEQ IDNO176、SEQ ID NO177、SEQ ID NO178、SEQ ID NO191和SEQ IDNO192。
18.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO24、SEQID NO25、SEQ ID NO26、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ IDNO29、SEQ ID NO30、SEQ SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ IDNO37、SEQ ID NO39、SEQ ID NO40、SEQ ID NO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO54、SEQ ID NO55、SEQ IDNO56、SEQ ID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO59、SEQ ID NO60、SEQ ID NO61、SEQ ID NO62、SEQ ID NO63和SEQ ID NO64。
19.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO24、SEQID NO25、SEQ ID NO27、SEQ ID NO28、SEQ ID NO29、SEQ IDNO30、SEQ SEQ ID NO34、SEQ ID NO35、SEQ ID NO37、SEQ IDNO41、SEQ ID NO42、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ ID NO45、SEQ ID NO46、SEQ ID NO47、SEQ ID NO48、SEQ ID NO56、SEQID NO57、SEQ ID NO58、SEQ ID NO60、SEQ ID NO62和EQ IDNO64。
20.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO22、SEQID NO34、SEQ ID NO41、SEQ ID NO43、SEQ ID NO44、SEQ IDNO48和SEQ ID NO64。
21.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO27、SEQID NO28、SEQ ID NO29、SEQ ID NO43、SEQ ID NO45和SEQ IDNO48。
22.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列SEQ ID NO136、SEQID NO137、SEQ ID NO138和SEQ ID NO139。
23.如權利要求1所述的AA靶向劑，其包含肽，所述肽包括與一種或多種選自下組的化合物基本同源的序列
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO21)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO22)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO23)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ-R2G(SEQ ID NO24)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO25)，
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO26)，
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO27)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO28)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO29)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO30)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DET KYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO31)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(AcK)T K)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO32)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEK(0P) DET LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO33)，
R1-Q(AcK)Y QD(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO34)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO35)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO36)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO37)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HChA)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO38)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HF)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO39)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(ThA)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO40)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(Nva)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO41)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT(HL)YD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO42)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO43)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO44)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2(SEQID NO45)，
R1-Q(AcK)Y QHPL DEThA DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO46)，
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(CO2H)FD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO47)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK)DKT L(NO2F)D QFM LQQ G-R2(SEQ IDNO48)，
R1-(DCB)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO49)，
R1-(DFB)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO50)，
R1-(PyC)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFMLQQ G-R2(SEQ ID NO51)，
R1-(醯胺2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYDQFMLQQ G-R2(SEQID NO52)，
R1-Q(ClBn氨基甲酸酯)KY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQID NO53)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO54)，
R1-Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO55)，
R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO56)，
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO57)，
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO58)，
R1-QRY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO59)，
R1-QHY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO60)，
R1-Q(Nick)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO61)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO62)，
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LFD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO63)，和
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(NO2)FD QFM LQQ G-R2(SEQ ID NO91)，
其中
R1是CH3、C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH3、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)CH2CH3、C(O)C6H5、C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、二氯苯甲醯(DCB)、二氟苯甲醯(DFB)、吡啶甲酸酯(PyC)或醯胺-2-PEG、氨基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類；且
R2是OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、羧基保護基、類脂脂肪酸基團或糖類。
24.一種化合物，其具有下式
L-[AA靶向劑]或
L』-[AA靶向劑]
其中
[AA靶向劑]是如前述權利要求中任一項所述的AA靶向劑，且
L是具有式-X-Y-Z-的連接子部分，且L』是具有式-X-Y-Z』的連接子部分，並且其中
X是任選存在的，並且當其存在時附著至所述AA靶向劑的氨基末端、羧基末端、K側鏈、Y側鏈或T側鏈，並且
X是生物相容的連接鏈，其包括選自C、H、N、O、P、S、F、Cl、Br和I的任何原子並且能夠包含聚合物或嵌段共聚物，
Y是任選存在的識別基團，其至少包含環結構；和
Z是能夠與抗體結合部位中的胺基酸側鏈形成共價鍵的反應基團，且
Z』是連接部分，其包含與抗體結合部位中胺基酸側鏈的共價連接。
25.根據權利要求24所述的化合物，其中所述環結構Y具有下述任選取代的結構
其中a、b、c、d和e獨立地為碳或氮；f是碳、氮、氧或硫；Y在具有足夠化合價的任何兩個環位置獨立地附著至X和Z；並且a、b、c、d、e或f中不超過四個同時為氮，優選所述環結構中的a、b、c、d和e均是碳。
26.根據權利要求24-25中任一項所述的化合物，其中所述環結構Y是苯基。
27.根據權利要求24-26中任一項所述的化合物，其中Z或Z』當存在時是取代的烷基、取代的環烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的雜環基或取代的雜環烷基，其中至少一個取代基是1，3-二酮部分、醯基β-內醯胺、活性酯、α-滷代酮、醛、馬來醯亞胺、內酯、酐、α-滷代乙醯胺、胺、醯肼或環氧化物。
28.根據權利要求26所述的化合物，其中所述至少一個取代基選自取代的1，3-二酮或醯基β-內醯胺。
29.根據權利要求27和28中任一項所述的化合物，其中Z或Z』當存在時選自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的醯基β-內醯胺。
30.根據權利要求24-29中任一項所述的化合物，其中Z當存在時具有下述結構
並且其中Z′當存在時具有下述結構
抗體
其中q＝0-5，並且抗體-N-當存在時是與抗體結合部位中側鏈的共價鍵。
31.如權利要求24-30任一項所述的化合物，其中
X附著至所述AA靶向劑的氨基末端、羧基末端、Glu側鏈、Lys側鏈或Thr側鏈，其是取代或未取代的，並且選自-R22-[CH2-CH2-O]t-R23-、-R22-環烷基-R23-、-R22-芳基-R23-或-R22-雜環基-R23-，其中
R22和R23獨立地是共價鍵、-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基；
Rb在每次出現時獨立地是氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基；
T＝2-50；
並且R22和R23的大小使得X的主鏈長度保持大約200個原子或以下。
32.根據權利要求31所述的化合物，其中
R22是-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-、-(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-NRb-(CH2)v-、-(CH2)u-O-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-、-(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-或-(CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-；
其中u和v獨立地是0-20；
R23是-O-、-S-、-NRb-、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-50雜亞烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈C2-50亞烯基、或者取代或未取代的C2-50雜亞烯基；
並且可以選自
其中p是2-45；w是1-20；r是1-20；s是0-20；且Rb在每次出現時獨立地為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-7環烷基-C0-6烷基、或者取代或未取代的芳基-C0-6烷基，
並且R22和R23的大小使得X的主鏈長度保持大約200個原子或以下。
33.根據權利要求32所述的化合物，其中X具有選自下組的結構
其中p、r、s、t、u、v的值選擇為使X的主鏈長度是1-100個原子。
34.根據權利要求33所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-50個原子。
35.根據權利要求34所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-25個原子。
36.根據權利要求35所述的化合物，其中X的主鏈長度是1-15個原子。
37.如權利要求24-30任一項所述的化合物，其中
X是
其中v和w選擇為使得X的主鏈長度是6-12個原子。
38.如權利要求37所述的化合物
X-Y是
v＝1或2；w＝1或2；Rb是氫。
39.如權利要求24-38任一項所述的化合物，其中所述AA靶向劑選自下組
Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO43)，
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO24)，
QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO27)，
QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO28)，
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G(SEQ ID NO44)，和
Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G(SEQ ID NO29)。
40.一種化合物，其選自下組
41.具有下式的化合物
42.一種化合物，其選自下組
43.如權利要求24-42任一項所述的化合物，其中所述Z基團與抗體結合部位共價連接。
44.一種化合物，其具有選自下組的結構
45.一種化合物，其具有選自下組的結構
46.根據權利要求43-45任一項所述的化合物，其中所述抗體是全長抗體、Fab、Fab』、F(ab』)2、Fv、dsFv、scFv、VH、雙特異性抗體或包含來自h38c2的VH和VL結構域的微抗體。
47.如權利要求43-46任一項所述的化合物，其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
48.如權利要求43-47任一項所述的化合物，其中所述抗體是h38C2 IgG1。
49.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
50.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
51.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
52.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
53.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
54.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
55.一種化合物，其具有下述結構
其中抗體是包含來自h38c2的VH和VL結構域以及選自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恆定域的抗體。
56.根據權利要求49-55中任一項所述的化合物，其中抗體是h38c2 IgG1。
57.一種藥物組合物，其包括治療有效量的根據權利要求24-56中任一項所述的化合物或根據權利要求1-23中任一項所述的AA靶向劑。
58.根據權利要求57所述的藥物組合物，其還包括治療有效量的一種或多種化學治療劑，所述化學治療劑優選為選自5-氟脲嘧啶、依立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗和西妥昔單抗的化合物。
59.根據權利要求1-23中任一項所述的AA靶向劑或者根據權利要求24-56中任一項所述的化合物或者根據權利要求57或58所述的藥物組合物在抑制或減少血管生成的方法中或者在用於治療或預防與血管生成病相關的疾病或症狀的方法中的應用。
60.一種AA靶向劑，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
61.一種化合物，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
62.一種藥物組合物，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
63.一種製備AA靶向化合物的方法，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
64.一種應用，參考附圖和序列表，其基本如本文所述。
全文摘要
本發明提供了AA靶向化合物，其包括連接到抗體結合部位的AA靶向劑-連接子共軛物。本發明還提供了該化合物的各種用途，包括治療與異常血管生成有關的病症的方法。
文檔編號C07K14/515GK101611053SQ200780049649
公開日2009年12月23日 申請日期2007年11月12日 優先權日2006年11月10日
發明者柯特·布拉德肖, 阿比吉特·巴特, 賴敬宇, 文卡塔·多帕拉普迪, 劉定國 申請人:CovX科技愛爾蘭有限公司