(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽的精製方法與流程
2023-12-10 06:00:57
本發明涉及一種精製方法，具體涉及一種(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽的精製方法。屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：日本上市的glanatec滴眼液，其有效成分為(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽水合物，用於治療高眼壓和青光眼(其他青光眼治療藥治療效果不理想或者無法使用的情況下使用本品)。不帶結晶水的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽可作為腦梗塞、腦出血、蛛網膜下腔出血、腦水腫等腦血管障礙的預防和治療劑，特別是作為腦卒中等腦血管痙攣疾病的抑制劑是有用的，該化合物結構式如下：目前製備(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽化合物的主要步驟如下：按照該製備方法得到的鹽酸鹽產品中含有一些極性較大的雜質，這些雜質影響該產品的質量及使用此鹽酸鹽所製得的水合物的質量，因此需要對(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽進行精製以得到高純度的產品。目前(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽的精製方法主要有兩種：方法一：專利cn103068818b將得到的鹽酸鹽固體在冰水冷卻下分批加入3.6w.t.％的氫氧化鈉溶液中，用甲苯提取，20w.t.％氯化鈉溶液清洗合併的有機相，蒸餾除去溶劑得到黃 色無定形目的物。按照此方法得到的目的物是一個純度較高的鹼基，若要得到想要的鹽酸鹽還需要在此基礎上將鹼基酸化成鹽，此方法過程繁瑣，操作麻煩。方法二：專利申請wo9920620a將得到的鹽酸鹽粗品用氯仿：甲醇＝10：1(體積比)進行柱層析來精製，此方法得到的精製品純度98.2％，收率只有58.6％，而且不適合大規模化生產。技術實現要素：本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽的精製方法。為實現上述目的，本發明採用下述技術方案：(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽的精製方法，具體步驟是：將(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入乙醇和乙腈組成的混合溶劑中，加熱回流至完全溶解，攪拌冷卻析晶，過濾乾燥即得精製品；其中，粗品與乙醇、乙腈的質量體積比為1g：5～5.2ml：1～1.1ml，所述鹽酸鹽化合物的結構式如下：優選的，攪拌析晶時間為2～3小時。優選的，所述乾燥為35～40℃減壓乾燥。所述粗品的製備方法是：在氬氣流下，向4mol/l氯化氫的乙酸乙酯溶液(以下縮寫為4n氯化氫/乙酸乙酯)中，在冰水冷卻下，滴加在乙酸乙酯中溶解的(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，冰水冷卻條件下攪拌反應，反應結束後過濾乾燥即得；其中，氯化氫的乙酸乙酯溶液與(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯的質量比為10.4～10.5：1。優選的，粗品製備過程中的攪拌反應時間為2小時。優選的，粗品製備過程中的乾燥為35～40℃減壓乾燥。申請人按照專利cn103068818b記載的方法製備得到鹽酸鹽粗品，經液相檢測後發現，產品主峰出現在15分鐘左右，在3分鐘左右至5分鐘之間存在一些大於0.1％的雜質很難除 去，使用二氯甲烷等極性小的溶劑很難精製除去這些雜質，原因可能是這些雜質極性較大。因此考慮使用極性較大的溶劑來進行精製。綜合以上考慮使用乙醇和乙腈的混合溶劑，期望能有效降低或除去這些雜質，以提高產品的純度。申請人進行了一系列試驗嘗試(結果見表1)：(1)將粗品分別於乙醇、乙腈、乙酸乙酯等溶劑室溫下攪拌，產品中的雜質幾乎無明顯的降低。(2)將粗品於上述單一溶劑中分別加熱攪拌，即使溫度升至很高都不能使其溶解，不能實現理想的重結晶，但是從最後的精製效果可以得出以下結論：使用甲醇或乙醇溶劑精製能降低或除去3～5分鐘之間的雜質，但是對於前面極性更大的雜質幾乎無效果，由於甲醇屬於第二類溶劑，申請人選擇使用乙醇；使用乙腈溶劑精製能降低或除去3分鐘及3分鐘之前的雜質，但是對於後面的雜質無除雜效果，因為實驗中乙腈用量比例較小容易控制，通過氣相檢測乙腈殘留量在乙腈殘留限度以下；使用乙酸乙酯，雖然乙酸乙酯與乙醇極性相差不大，但兩者對本申請中雜質的純化作用是完全不同的，乙酸乙酯對雜質幾乎沒有精製效果，由此可知，溶劑極性並不是精製除去雜質的唯一因素，雜質所處的體系環境帶來了很多不確定因素，大大增加了精製溶劑選擇的難度。(3)使用方法(2)中的單一溶劑均不能實現加熱溶解，申請人考慮使用混合溶劑進行嘗試，比如乙酸乙酯/乙腈、乙醇/乙酸乙酯/乙腈、乙醇/乙腈這三種情況。通過試驗嘗試發現：使用乙酸乙酯/乙腈混合溶劑室溫攪拌及加熱均不能使粗品溶解；使用乙醇/乙酸乙酯/乙腈混合溶劑加熱能使產品溶解，冷卻析晶所得到的產品雜質有所降低，但是還有單雜大於0.1％而且收率較低；使用乙醇/乙腈混合溶劑加熱後能使產品很好的溶解，降溫冷卻析出的產品能有效的除去其中所含有的雜質，hplc檢測純度99.85％以上，單雜均小於0.1％，光學純度99.9％ee，而且收率高，精製效果很理想。表1.溶劑篩選過程精製溶劑加熱溶解情況精製品純度精製品收率精製效果乙醇微溶97.4％86.0％能降低3～5分鐘處雜質乙腈微溶96.8％87.3％能降低3分鐘之前雜質乙酸乙酯微溶95.6％89.5％幾乎無變化乙酸乙酯/乙腈微溶97.6％82.4％能降低3分鐘之前雜質乙醇/乙酸乙酯/乙腈全溶99.7％75.6％有提高，還有單雜大於0.1％乙醇/乙腈全溶99.9％96.2％單雜均小於0.1％當然，方法(3)中乙醇/乙腈混合溶劑進行精製的具體方法並非一蹴而就的，乙醇和乙腈不同的混合比例加熱溶解情況並不相同，精製效果也不相同，乙醇/乙腈的體積比篩選過程見表2和表3。另外，經過篩選發現在溶劑回流時固體完全溶解，精製效果最好。表2.乙醇和乙腈體積比以及溶解溫度篩選過程乙醇/乙腈體積比加熱溶解情況精製品純度精製品收率精製效果1：1部分溶解98.6％96.1％有4個單雜大於0.1％2：1部分溶解98.9％95.9％有3個單雜大於0.1％3：1大部分溶解99.2％95.6％有2個單雜大於0.1％4：1溶解99.6％95.8％有1個單雜大於0.1％5：1溶解99.8％96.2％單雜均小於0.1％6：1溶解99.7％95.3％有1個單雜大於0.1％由表2中可以看出，在乙醇/乙腈體積比為5：1時除雜效果最好，得到的精製品單雜均小於0.1％，而且收率也不錯。表3.攪拌時間對收率的影響攪拌時間0.5小時1小時2小時3小時4小時收率90.4％93.6％95.5％96.2％95.0％由表3中可以看出，攪拌析晶2～3小時收率較好，延長析晶時間反而使收率開始降低，主要原因是析晶時間過短容易導致析晶不充分，析晶時間過長造成有部分析出的晶體溶解導致收率降低。本發明的有益效果：本發明通過在乙醇/乙腈混合溶劑中加熱溶解粗品，之後降溫冷卻析晶，從而有效除去產品中的雜質，從而提高產品的液相純度和有效成分含量。在此方法基礎上進一步優化乙 醇與乙腈二者的體積比以及攪拌析晶時間，從而顯著提高產品的液相純度和有效成分含量，使精製品純度達到99.85％以上，單雜均小於0.1％。本發明也便於產品的規模化生產，操作方便，成本較低。具體實施方式下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發明，並不對其內容進行限定。本發明涉及的合成方法如下：本發明涉及的(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯是參照中國專利cn103068818b實施例1中的方法製備得到。實施例1：在氬氣保護下，向517g4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在89.0g乙酸乙酯中溶解的49.5g(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，35℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽42.0g；將42.0g(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入210ml乙醇與42ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶2小時，過濾，35℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品40.3g，收率：96％，純度：99.93％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例2：在氬氣保護下，向672g4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在115.7g乙酸乙酯中溶解的64.4g(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，40℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽54.6g；將54.6g(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入284ml乙醇與60ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時， 過濾，40℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品51.87g，收率：95％，純度：99.86％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例3：在氬氣保護下，向6.76kg4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在1.16kg乙酸乙酯中溶解的0.65kg(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽0.56kg；將0.56kg(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入2.8l乙醇與0.62l乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品0.54kg，收率：95.8％，純度：99.90％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例4：在氬氣保護下，向33.8kg4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在5.8kg乙酸乙酯中溶解的3.25kg(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，35℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽2.81kg；將2.81kg(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入14.1l乙醇與3.1l乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品2.70kg，收率：96.1％，純度：99.91％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例5：在氬氣保護下，向517g4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在89.0g乙酸乙酯中溶解的49.5g(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，37℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽42.6g；將42.6g(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入222ml乙醇與43ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶2小時，過濾，37℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品40.73g，收率：95.6％，純度：99.89％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例6：在氬氣保護下，向672g4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在115.7g乙酸乙酯中 溶解的64.4g(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，35℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽55.2g；將55.2g(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入278ml乙醇與61ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，37℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品53.1g，收率：96.2％，純度：99.90％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。實施例7：在氬氣保護下，向13.5kg4n氯化氫/乙酸乙酯中在冰水冷卻下滴加在2.31kg乙酸乙酯中溶解的1.29kg(s)-叔丁基4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯，在冰水冷卻下攪拌2小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽1.1kg；將1.1kg(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入5.5l乙醇與1.1l乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，40℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品1.05kg，收率：95.6％，純度：99.89％，單雜均小於0.1％，>99.9％ee(hplc)。對比例1：冰水冷卻下，將50g按照實施例2方法製得的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入50g3.6w.t.％氫氧化鈉溶液中，攪拌溶解。用40kg甲苯提取2次。用50g20w.t.％氯化鈉水溶液清洗合併的有機層，蒸餾除去溶劑得到黃色無定形物。將得到的鹼基((s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷)加入500g4n氯化氫/乙酸乙酯攪拌，有固體析出，攪拌析晶3小時，過濾，37℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品44.2g，收率：88.3％，純度：99.8％，單雜均小於0.1％。通過對比例1可以看出，將製得的鹽酸鹽粗品先做成鹼基進行精製，然後再酸化雖然純度提高，但是過程繁瑣，並且經歷了兩步反應，降低了收率。對比例2：將50g按照實施例2方法製得的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入150ml乙酸乙酯與100ml乙腈中，加熱至回流攪拌固體不能完全溶解，繼續加熱至100℃還是不能全部溶解。攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，40℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製 品41.2g，收率：82.4％，純度：97.66％，有三個單雜大於0.1％。對比例2使用了與乙醇極性相近的乙酸乙酯替代乙醇，使其與乙腈組成混合溶劑，通過實驗發現，加熱至很高溫度仍不能使固體完全溶解，導致析出的產品純度不高，雜質含量也無明顯降低，收率也較低。對比例3：將50g按照實施例2方法製得的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入250ml乙酸乙酯與50ml乙腈中，加熱至回流攪拌固體不能完全溶解，繼續加熱還是不能全部溶解。攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品40.2g，收率：80.4％，純度：97.82％，有三個單雜大於0.1％。對比例3中粗品與乙酸乙酯及乙腈溶劑質量體積比為1g：5ml：1ml，通過實驗發現，仍不能使固體完全溶解，析出的產品純度依舊不高，仍有三個較大的雜質，收率也較低。對比例4：將50g按照實施例2方法製得的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入150ml乙醇、50ml乙酸乙酯與50ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，40℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品37.8g，收率：75.6％，純度：99.72％，單雜大於0.1％。對比例4使用乙醇/乙酸乙酯/乙腈混合溶劑加熱能使粗品溶解，冷卻析晶所得到的產品裡還有單雜大於0.1％，而且收率明顯較低。對比例5：將50g按照實施例2方法製得的(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽粗品加入150ml乙醇、100ml乙酸乙酯與50ml乙腈中，加熱至回流攪拌溶解，攪拌冷卻至室溫後，攪拌析晶3小時，過濾，38℃減壓乾燥至恆重得到(s)-4-[(4-氟代異喹啉-5-基)磺醯基]-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷鹽酸鹽精製品38.1g，收率：76.2％，純度：99.78％，單雜大於0.1％。對比例5使用乙醇/乙酸乙酯/乙腈混合溶劑加熱能使粗品溶解，但是冷卻析晶所得到的產品裡還有大於0.1％的雜質，收率依舊較低。採用本發明的方法精製得到的鹽酸鹽精製品純度及收率都很高，而且適合放大生產。上述雖然對本發明的具體實施方式進行了描述，但並非對本發明保護範圍的限制，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護範圍以內。當前第1頁12