脈衝釋放去氧腎上腺素劑型的製作方法

2023-12-02 00:49:56 5

本發明整體涉及由立即釋放去氧腎上腺素部分和延遲釋放去氧腎上腺素部分組成的劑型，並且更具體地，其中去氧腎上腺素的延遲釋放是脈衝式的。

背景技術：

減充血劑常用於緩解鼻充血並且常用的減充血劑為去氧腎上腺素。去氧腎上腺素作為非處方(otc)藥物而被消費者廣泛獲取。

包含去氧腎上腺素的立即釋放劑型的一個問題在於為了使其達到最有益效果，必須將其頻繁服用。用於包含鹽酸去氧腎上腺素的口服劑型的現有美國專論為每四小時十毫克。消費者發現每四小時給藥不方便並且常常錯過給藥，特別是錯過中午給藥，這可導致症狀緩解不良。

此外，給藥之間的較短時間段使其難以將去氧腎上腺素與其它藥物活性物質，特別是常用於具有更長給藥間隔的緩解多種症狀的感冒/流感產品的活性物質相綴合。因此，消費者必須在一天內以不同的間隔服用多種劑型和劑量，以對最佳緩解其感冒/流感症狀有所體驗。

頻繁給藥的原因之一是因為去氧腎上腺素經受較高的首過代謝效應和較短的半衰期。在口服時，去氧腎上腺素被快速代謝並隨後綴合成硫酸鹽和葡糖苷酸形式。然而，治療性減充血劑的活性歸因於未被代謝且保持為未綴合的母體活性物質的去氧腎上腺素部分。因此，使口服後未綴合的活性形式在血流中存在的持續時間最大化是有益處的。

已經進行了多種嘗試來改變去氧腎上腺素的釋放以延長給藥間隔。涉及到改變去氧腎上腺素釋放的許多方法致力於雙釋放機制，其包括將立即釋放形式與延長的一級延長釋放相或零級延長釋放相偶聯。這些雙模態方法的一個問題在於在延長釋放相期間，低水平的未綴合的去氧腎上腺素活性物質可能因快速的首過代謝效應而存在於血流中。另選的方法將為如下的脈衝式劑型：在腸中不同區域釋放活性物質並且可模擬每4小時給藥的立即釋放劑型。此類劑型對消費者將是有利的並且允許更有效和方便的給藥。

因此，在消費者所選擇的otc治療領域仍然需要改進的選擇來治療與感冒(鼻病毒)、流行性感冒、或環境過敏相關聯的症狀。具體地，需要一種方便的更長效去氧腎上腺素劑型，其可提供在相對於當前治療時間的延長時間段內的緩解。

技術實現要素：

一種用於以控制的脈衝劑量遞送去氧腎上腺素的多顆粒口服劑型的劑量，所述多顆粒口服劑型包括：(a)立即釋放形式，該立即釋放形式包括去氧腎上腺素或其鹽；和(b)多個延遲釋放顆粒，該多個延遲釋放顆粒包括包含去氧腎上腺素或其鹽的包衣和包含聚合物的ph敏感性包衣；其中auc滿足或超過以四個小時間隔服用的兩個10mg立即釋放去氧腎上腺素劑量的auc。

一種用於以控制的脈衝劑量遞送去氧腎上腺素的多顆粒口服劑型，其包括：(a)立即釋放形式，該立即釋放形式包括去氧腎上腺素或其鹽；和(b)多個延遲釋放顆粒，該多個延遲釋放顆粒包括包含去氧腎上腺素或其鹽的包衣和包含聚合物的ph敏感性包衣；其中如由krebs緩衝液方法所測定的，延遲時間為約1小時至約4小時。

附圖說明

雖然本說明書通過特別指出並清楚地要求保護本發明主題的權利要求書作出結論，但據信由以下與附圖有關的說明可更容易理解本發明，其中：

圖1為立即釋放顆粒的示意圖；

圖2為延遲釋放顆粒的示意圖；

圖3示出對於不同的製劑原型，體內未綴合的去氧腎上腺素的平均濃度隨時間的變化；

圖4示出對於不同的製劑原型，體內總去氧腎上腺素的平均濃度隨時間的變化；

圖5示出對於不同的製劑原型，在體外用krebs緩衝液溶解法得到的溶解的去氧腎上腺素的平均百分比隨時間的變化；

圖6示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品和八小時延遲釋放的原型的計算機模型；

圖7示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品和基本上生物等價的最佳的八小時延遲釋放原型的計算機模型；

圖8示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品的計算機模型並且其超出生物等效性；

圖9a、圖9b、圖9c和圖9d示出在40x的總放大倍數下，延遲釋放顆粒的數字照片；

圖10a、圖10b、圖10c和圖10d示出在40x的總放大倍數下，延遲釋放顆粒的數字照片；並且

圖11a和圖11b示出用於光滑度測試方法的視場的示例性圖像。

具體實施方式

本發明涉及一種多顆粒口服劑型，其被設計用於立即釋放鹽酸去氧腎上腺素(pe)，之後進行一個或多個延遲脈衝。在一個示例中，一個或多個延遲脈衝被配製成使得去氧腎上腺素在胃腸道的不同區域中釋放，從而提供延長時間的堵塞緩解。在一個示例中，延遲遞送劑量是包腸溶衣的並被設計成在遠側小腸中釋放去氧腎上腺素。不受理論的束縛，據信遞送至遠側小腸是有效的，因為有效代謝酶的效應減小，最終導致血液中最佳量的未綴合去氧腎上腺素並且給藥的持續時間更長。因此，治療水平的去氧腎上腺素可以以適當的劑量、腸區域和時間間隔遞送，以在延長的時間段內提供有效的緩解。

多顆粒固體口服劑型可為可每6小時、8小時或12小時給藥的包含去氧腎上腺素的片劑、小袋、或膠囊，以為患者提供延長的堵塞緩解。在一個示例中，所述劑型可滿足或超過相比於每四小時時間間隔服用的兩個或三個立即釋放劑量的去氧腎上腺素的生物利用率和/或生物等效性。

如本文所用，「auc」是指用線性梯形法則計算的從給藥時間直到一定時間點的濃度-時間曲線下面積。auc是示出一段時間內累積血藥濃度的參數，並且指出了藥物總量和利用度。「auc(0-t)」定義為對達到t小時的任意時間值的auc。在一個示例中，t為12小時(本文稱之為auc(0-12))，其它示例可包括auc(0-6)和auc(0-8)。「auc(0-無窮)」定義為外推至無窮大時計算的auc。auc(0-無窮)計算為等於auc最後+ct/λz，其中auc最後為直至最後可測量濃度時間點的auc，ct為最後可測量的血漿濃度，並且λz為末相速率常數。末相速率常數λz用線性回歸法在曲線末端數據點由藥物濃度-時間曲線的斜率得出。

如本文所用，「生物利用率」是指從藥品吸收活性藥物成分或治療性部分的速率和程度並且變得可用於治療作用。在一個示例中，藥物成分可為去氧腎上腺素並且其可達到體循環且可在其作用部位處可用。

如本文所用，「生物等價」和「生物等效性」是指當在類似的實驗條件下給藥時，吸收速率和程度相對於單劑量或多劑量的當前可用產品未示出顯著差異的劑型。一些劑型可在其吸收程度方面是等同的但在其吸收速率方面並不等同，然而卻可被認為是生物等價的，因為此類吸收速率的不同是預期的並反映於標籤中，並且對長期使用時達到有效機體藥物濃度並非必須的，或者認為對研究的具體藥品而言在醫學上是無關重要的。

在一個示例中，在最小暴露處的脈衝式pe劑型可滿足或超過可商購獲得的每4小時間隔服用的立即釋放pe劑量的生物等效性(80-125％auc)。

如本文所用，「綴合的去氧腎上腺素」是指被代謝的去氧腎上腺素。這意指去氧腎上腺素已被酶綴合(即被化學改變)。綴合去氧腎上腺素的酶可包括磺基轉移酶或udp-葡萄糖苷醯轉移酶。

如本文所用，「延遲釋放」是指其中藥物活性物質(或活性物質)在除緊隨著口服之外的時間釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型。在一個示例中，延遲釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型已被有意改變以使得在顆粒、多個顆粒、或劑型內或其上所含的大部分藥物活性物質在給藥後某時間段釋放或吸收到血漿中。延遲釋放劑型的一個優點在於其可被配製成在指定的時間段之後或在遇到合適的環境(例如，基於ph，酶活性、或溶解度釋放)時釋放活性物質。在一個示例中，延遲釋放顆粒具有腸溶衣，這是指顆粒包衣是ph敏感的，並且在一個或多個顆粒或劑型達到腸的特定區域之前用戶無法體驗到益處。在一些示例中，延遲釋放的顆粒、多個顆粒、或劑型可以與可包括立即釋放顆粒、多個顆粒或其它劑型的立即釋放的相綴合。在一個示例中，劑型或一個或多個顆粒並非在延長的持續時間內緩慢遞送活性物質，而是顆粒可被設計成在延遲的時間後快速或立即遞送活性物質。

如本文所用，「溶解」是指崩解、分散和/或進入溶液中。

如本文所用，「劑量」或「劑量單位」是指根據可靠的醫學經驗，包含一定量藥物活性物質的適於在單個場合給藥的劑型。劑型可包括多種口服劑型。劑型的非限制性示例可包括懸浮於液體製劑中的顆粒，明膠或泡沫中的固體，或以片劑、粉末、顆粒劑、球劑、微球、納米微球、小珠、或獨丸以及它們的組合形式的固體劑量。在一個示例中，劑型是片劑或膠囊。在另一個示例中，劑型為包含延遲釋放顆粒和任選的立即釋放形式以及賦形劑的膠囊。可將劑型口服並通常立即吞咽，緩慢溶解於口中，或咀嚼。

如本文所用，「延長釋放」是指相比於由常規劑型例如溶液或立即釋放劑型所呈現的，使得給藥頻率能夠降低的顆粒、多個顆粒、或劑量單位。在一個示例中，延長釋放劑型可被有意改變，其中顆粒、多個顆粒、或劑型以使得藥物活性物質在給藥後延長的時間段內可用的方式配製。延長釋放的顆粒、多個顆粒或劑型的一個示例為延遲釋放劑型。延長釋放的顆粒、多個顆粒或劑型的另一個示例可為脈衝式釋放劑型或一個或多個顆粒。

如本文所用，「立即釋放」是指如下顆粒、多個顆粒、或劑型：其中未有意作出努力來改變釋放速率，並且就膠囊、片劑和顆粒而言，引入的崩解劑不被解釋為改變。

如本文所用，「pk特徵」是指血漿中的藥物諸如未綴合去氧腎上腺素的濃度隨時間變化的藥代動力學特徵。

如本文所用，「脈衝式釋放」是指去氧腎上腺素在攝取後於兩個或更多個不同時間段釋放。在一個示例中，所述劑型可具有立即釋放形式，其可為多個立即釋放顆粒以及多個延遲釋放顆粒，這導致將所述劑型給藥於用戶後立即釋放第一脈衝的去氧腎上腺素並且在延遲釋放顆粒進入ph較高的小腸環境時立即釋放第二脈衝。

如本文所用，術語「基本等同」是指在約60％內，在另一個示例中約70％內，在另一個示例中約75％內，在另一個示例中約80％內，在另一個示例中約85％內，在另一個示例中約90％內，在另一個示例中約93％內，在另一個示例中約95％內，在另一個示例中約98％內，在另一個示例中約102％內，在另一個示例中約105％內，在另一個示例中約107％內，在另一個示例中約110％內，在另一個示例中約115％內，在另一個示例中約120％內，在另一個示例中約125％內，在另一個示例中約130％內，並且在另一個示例中約140％內。基本等同可指但不限於pk特徵、c最大和auc。

如本文所用，術語「總去氧腎上腺素」是指綴合的去氧腎上腺素和未綴合的去氧腎上腺素的量。

如本文所用，術語「處理」(treat,treating)包括預防、緩解、改善、抑制、或減輕哺乳動物的一種或多種身體病症。健康狀況的非限制性示例可包括呼吸狀況。

如本文所用，「未綴合的去氧腎上腺素」是指未代謝的去氧腎上腺素並且為治療學上活性形式的去氧腎上腺素。未代謝的去氧腎上腺素為已進入使用者身體且在吸收到血漿中時或稍後未發生化學變化的去氧腎上腺素。

如本文所用，冠詞「一個」和「一種」被理解意旨受權利要求書保護的或描述的一種或多種材料，例如，「丙烯酸酯共聚物」或「多顆粒劑型」。

除非另外指明，本文所用所有百分比、份數和比率均按劑型的重量計。除非另外指明，所有這些涉及所列成分的重量均基於活性物質含量計，並因此不包括可包含於可商購獲得的材料中的溶劑或副產物。

本發明的劑型、工藝和方法可包含、由或基本上由以下物質組成：基本成分和本文所述的本發明的限制，以及本文所述或以其他方式可用於旨在由人類使用或消費的劑型中的任何附加的或任選的成分、組分或限制。

圖1示出立即釋放顆粒1的示意圖。立即釋放顆粒1可包括芯2、去氧腎上腺素包衣3、和任選地分隔包衣4。在一個示例中，去氧腎上腺素包衣3可在其到達胃之後溶解或開始溶解。

圖2示出延遲釋放顆粒10的示意圖。延遲釋放顆粒10包括芯12、去氧腎上腺素包衣13、任選地分隔包衣14、ph敏感性包衣15、和任選地抗結塊包衣16。

在一個示例中，立即釋放顆粒和/或延遲釋放顆粒可具有分隔包衣。對於立即釋放顆粒，分隔包衣可有助於在處理顆粒時限制脆碎度。另外，對於延遲釋放顆粒，分隔包衣可分隔開高度可溶的去氧腎上腺素層與ph敏感性包衣。如果去氧腎上腺素滲入或遷移到ph敏感性包衣中，則這可導致藥物過早溶解。分隔包衣的非限制性示例可包括滑石、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作為ir從basf，tarrytown，newjersey商購獲得)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、以及它們的組合。在另一個示例中，分隔包衣可為ph依賴型聚合物。在另一個示例中，分隔包衣可為ph依賴型聚合物。在一個示例中，分隔包衣包括聚乙烯醇。

在一個示例中，可將抗結塊包衣噴塗到延遲釋放顆粒上以防止顆粒在儲存期間粘結在一起。在另一個示例中，立即釋放顆粒可具有抗結塊包衣。如果顆粒粘結在一起，這可導致不均勻溶解，其改變去氧腎上腺素的精確定時釋放。抗結塊包衣可為防止顆粒粘結在一起的任何材料。在一個示例中，抗結塊包衣可為透明的，並且在另一個示例中，抗結塊包衣可為半透明的。在另一個示例中，抗結塊包衣可為不透明的。在另一個示例中，抗結塊包衣可為白色粉末。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含顏色。在一個示例中，抗結塊包衣可包含具有較高的相對高表面積且不溶於水的細小顆粒。在一個示例中，表面積大於約100m2/g，在另一個示例中大於約150m2/g，在另一個示例中大於約175m2/g，並且在另一個示例中大於約200m2/g。在一個示例中，在添加抗結塊包衣之後，顆粒增加的重量百分比(重量％)可為約0.1％至約5％，在另一個示例中約0.15％至約3％，並且在另一個示例中約0.2％至約2％。

抗結塊包衣的非限制性示例可包括滑石、鐵氰化鈉、鐵氰化鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、二氧化矽、親水性熱解二氧化矽(可作為200商購獲得，evonikindustries，parsippany，newjersey)、沉澱二氧化矽、矽鋁酸鈉、以及它們的組合。在一個示例中，抗結塊包衣包含親水性熱解二氧化矽。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含基於單硬脂酸甘油酯和/或羥丙基甲基纖維素的薄型水性包衣。在另一個示例中，抗結塊包衣可包含聚乙烯醇、和/或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作為ir商購獲得，basf，tarrytown，newjersey)。

因為胃腸道內不同的ph環境和可變性，可能難以預測影響期望的脈衝釋放特性所需的聚合物的含量和類型。在脈衝釋放去氧腎上腺素劑型的一個示例中，基於溶解和藥代動力學參數仔細選擇和定製聚合物類型、包衣水平、粒群比率、以及單獨的劑量水平，以實現pk特徵滿足或超過相對於連續給藥的以規則的時間間隔(通常四小時)服用的立即釋放形式的去氧腎上腺素的生物利用率和/或生物等效性的劑型。

一個示例可包括立即釋放形式和延遲釋放顆粒的混合物，其劑量並不生物等價於連續給藥的立即釋放形式，但是仍可通過適當設計的臨床藥代動力學、安全和/或效力試驗或附加支持性數據在美國及其它地域註冊。另一個示例可包括劑量基本上生物等價於兩次或三次連續給藥的立即釋放劑型的立即釋放顆粒和延遲釋放顆粒的混合物。

pk特徵檢查在給藥去氧腎上腺素之後體內的時程並且包括c最大、auc、t延遲和t最大。c最大為觀察的最大血漿濃度。t最大為達到c最大的時間。t延遲為在第一可定量血漿濃度水平之前的延遲時間。

由評估可商購獲得的去氧腎上腺素產品的四個延遲釋放處理的體內研究得到的未綴合pe和總pe的pk參數示出於表1和表2以及圖3和圖4中。在表1和表2以及圖3和圖4中，處理1對應於實施例2，處理2對應於實施例4，處理3對應於實施例3，並且處理4對應於實施例1。下文對所有實施例進行了描述。處理5和處理6使用了可商購獲得的去氧腎上腺素產品non-drowsysuphedrinepe(批號no.1de1383)。處理5在t＝0小時給藥一次。處理6給藥三次，在t＝0一次，在t＝4一次，然後在t＝8再一次。

以下詳述的表1示出了未綴合的pe在體內的關鍵pk參數c最大、auc最後、t延遲和t最大的匯總。

表1

以下詳述的表2示出了總pe在體內的關鍵pk參數c最大、auc最後、t延遲和t最大的匯總。

表2

圖3示出對於不同處理的非綴合去氧腎上腺素的平均濃度隨時間的變化。期望的處理的一個示例可為其中第二脈衝具有與處理6基本等同的c最大、auc最後、t延遲和t最大。

圖4示出對於不同處理的總去氧腎上腺素的平均濃度隨時間的變化。期望的處理的一個示例可為其中第二脈衝具有與處理6基本等同的c最大、auc最後、t延遲和t最大。

圖8示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品的計算機模型並且其超出生物等效性。雖然該示例超出生物等效性，但其仍可被認為是安全且有效的。

處理展示了採用ph敏感性包衣的處理的未綴合去氧腎上腺素的auc最後與總去氧腎上腺素的auc最後的比率高於不具有ph敏感性包衣的處理5和處理6的該比率。在一個示例中，採用ph敏感性包衣的處理的比率比不具有ph敏感性包衣的處理的比率大於兩倍到十倍，在另一個示例中大於四倍到八倍，並且在另一個示例中大於五倍到七倍。在一個示例中，採用ph敏感性包衣的處理的比率比不具有ph敏感性包衣的處理的比率大於六倍。

相比於處理1、處理2和處理3，處理4的去氧腎上腺素的平均濃度最接近於處理6的去氧腎上腺素的平均濃度。因此，處理4被用作開發另一種原型的起點。然而，去氧腎上腺素過早地由處理4釋放，因此並不理想。因此，新原型被設計成具有更厚的ph敏感性包衣以進一步延緩延遲時間。估計最期望將延遲時間進一步延緩附加的90-120分鐘。在一個示例中，使用較低劑量的去氧腎上腺素來調節c最大和auc值以匹配ir10mg劑量。對第二脈衝而言，其它示例可包括10mg或更高劑量的pe，以相對於ir處理實現更高的全身性暴露。

圖5示出對於不同的製劑原型，在體外用如下所示krebs緩衝液溶解法得到的釋放的去氧腎上腺素的量隨時間的變化。不受理論的束縛，據信與使用磷酸鹽緩衝液的其它溶解方法相比，包含碳酸氫鹽的krebs緩衝液對於消化道中的條件更好地近似，並且可導致對於延遲釋放顆粒更好地近似。圖5中所示的原型對應於本文的實施例6-11。

釋放的去氧腎上腺素的量使用如下所述的hplc測定進行計算，並且可見於圖5。當釋放的去氧腎上腺素的量大於酸極限(其為約10％)時，這為延遲時間。

在一個示例中，如由以下krebs緩衝液方法所測定的，延遲時間為約0.5小時至約6小時，在另一個示例中約1小時至約4小時，在另一個示例中約1.25小時至約3小時，並且在另一個示例中約1.5小時至約2.5小時。

表3

在臨床研究中測定了10毫克(mg)立即釋放劑量的鹽酸去氧腎上腺素和每四小時給藥的10mg鹽酸去氧腎上腺素的pk特徵並且將其用於期望pk特徵的計算機建模。在一個示例中，通過用計算機建模來測定pk特徵以將延遲釋放劑型的auc與每四小時給藥的兩個或三個立即釋放去氧腎上腺素劑型的pk特徵進行比較。在另一個示例中，可調節t延遲以調節給藥頻率以及去氧腎上腺素的期望水平。

圖6為示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品和八小時延遲釋放的原型的計算機模型，其中第二峰的t最大值沒有與立即釋放原型的第二峰重合。在圖6中，在第一脈衝中，原型和市售產品兩者的c最大相同。然而，原型的第二脈衝過早，導致血漿中未綴合的去氧腎上腺素的濃度高於立即釋放處理的所述濃度。

圖7為示出每四小時服用的市售的去氧腎上腺素產品和期望的八小時延遲釋放原型的計算機模型。在圖7中，原型和市售產品兩者的第一脈衝相同，並且原型和市售產品兩者的第二脈衝的c最大基本上相同。因此，在圖7中，原型的pk特徵基本上等同於市售產品的pk特徵。

在一個示例中，劑型可每六小時，在另一個示例中每七小時，在另一個示例中每八小時，在另一個示例中每九小時，在另一個示例中每十小時，並且在另一個示例中每十二小時給藥。

在一個示例中，可每八小時給藥的劑型的auc可滿足或超過每四小時給藥的兩個10mg立即釋放劑量的auc。在另一個示例中，可每十二小時給藥的劑型的auc可滿足或超過每四小時給藥的三個10mg立即釋放劑量的auc。在此類劑型中，新形式的c最大可滿足或超過每4小時給藥(共兩次或三次給藥)的立即釋放形式。

在另一個示例中，可每八小時給藥的劑型的auc可基本上等於或大於每四小時給藥的兩個10mg立即釋放劑量的auc。在另一個示例中，可每十二小時給藥的劑型的auc可基本上等於或大於每四小時給藥的三個10mg立即釋放劑量的auc。在此類劑型中，新形式的c最大還可基本上等於或大於每4小時給藥(共兩次或三次給藥)的立即釋放形式。

在另一個示例中，相比於每四小時給藥的10mg立即釋放劑量的auc和/或c最大，立即釋放顆粒和延遲釋放顆粒的劑型可具有更高的auc和/或c最大。

為了提供延遲釋放去氧腎上腺素劑型，可對劑型進行適當地配製。

劑型可包含多個顆粒。術語顆粒並不意味著限制並且可包括微晶、微顆粒、小珠、微珠、粉末、顆粒劑、球劑、微球、那普瑞爾種子和微膠囊。在一個示例中，顆粒的在其最長尺寸方向上為約200μm至約1500μm，在另一個示例中約300μm至約1000μm，在另一個示例中約400μm至約800μm，並且在另一個示例中約500μm至約725μm。在另一個示例中，顆粒可為球形或基本球形的。

在另一個示例中，延遲釋放顆粒可為基本上平滑的。如果延遲釋放顆粒不平滑，例如如果其帶尖或具有粗糙的表面外觀，則可改變溶解。如果顆粒帶尖或具有粗糙的表面，去氧腎上腺素可較早釋放，原因是去氧腎上腺素可漏出具有最薄包衣水平的顆粒部分。在一個示例中，如在總放大倍數為40x的顯微鏡下可視覺感知的，顆粒為基本上平滑的。如本文所用，「在顯微鏡下可視覺感知」意指人類觀察者可在總放大倍數為40x的適當聚焦的顯微鏡下視覺上辨認出顆粒為平滑的並且表面具有基本類似於不具有ph敏感性包衣的顆粒的外觀。圖9a、圖b、圖c和圖d示出如可在總放大倍數為40x的顯微鏡下視覺感知的基本上不平滑的顆粒的數字照片。圖10a、圖b、圖c和圖d示出如可在總放大倍數為40x的顯微鏡下視覺感知的基本上平滑的顆粒的數字照片。基本上平滑的顆粒可以為不圓但仍然平滑的。

在另一個示例中，光滑度可由下文所述的光滑度測試方法來測定。在一個示例中，顆粒可具有約0.70至約1，在另一個示例中約0.75至約1，在另一個示例中約0.8至約1，在另一個示例中約0.85至約1，在另一個示例中約0.90至約1，並且在另一個示例中約0.95至約1的平均圓形度。在另一個示例中，顆粒可具有約0.72至約0.95，約0.78至約0.93，以及約0.82至約0.89的平均圓形度。

在一個示例中，劑型可遞送治療血漿濃度的未綴合去氧腎上腺素至少6小時，在另一個示例中至少8小時，在另一個示例中至少10小時，並且在另一個示例中至少12小時。

本發明劑型中顆粒的芯可包含任何配藥學上合適的材料。芯材料的非限制性示例可包括微晶纖維素、糖、澱粉、聚合物、以及它們的組合。在一個示例中，芯可為以商品名購自airtechniquesinc.，ramsey，newjersey的市售的微晶纖維素球。在一個示例中，微晶纖維素球可具有500μm至約710μm的直徑和約0.7g/cc至約0.9g/cc的堆密度。

延遲釋放顆粒可包含ph敏感性包衣，這意指包衣在浸入特定ph(可為鹼性或酸性)中時溶解。在一個示例中，ph敏感性包衣為腸溶衣。包衣為適當的厚度或適當的重量百分比可以是重要的。如果包衣過薄或者重量百分比過低，則去氧腎上腺素可相對過早釋放並且延遲時間可比所需要的更短。關於過早釋放去氧腎上腺素的一個問題在於劑量可能太靠近在一起，並且使用者可能在預期持續時間內不具有持續水平的未綴合的去氧腎上腺素。過早釋放去氧腎上腺素的一個示例可見於圖6。

如果包衣過厚或者重量百分比過高，則去氧腎上腺素可相對於實現預期的6-12小時給藥持續時間次優地釋放。如果去氧腎上腺素在小腸中過遠處釋放，則去氧腎上腺素可能沒有足夠的時間在進入結腸之前進入血流。不受理論的束縛，結腸可能不具有足夠的液體以允許去氧腎上腺素溶解以及不具有減小的表面積以允許全身性吸收。因此，可能有利的是在遷移到結腸之前劑型和活性物質發生顯著溶解。

在添加ph敏感性包衣之後，顆粒增加的重量百分比(重量％)可為約15％重量至約65重量％，在另一個示例中約25重量％至約55重量％，並且在另一個示例中約35重量％至約45重量％。

在另一個示例中，在添加ph敏感性包衣後增加的重量％可為約25重量％至約75重量％增加，在另一個示例中約35重量％至約45重量％，並且在另一個示例中約45重量％至約55重量％。

在另一個示例中，在添加ph敏感性包衣後增加的重量％可為約40重量％至約80重量％增加，在另一個示例中約50重量％至約75重量％，並且在另一個示例中約55重量％至約65重量％。

在另一個示例中，在添加ph敏感性包衣後增加的重量％為20重量％至約60重量％，在另一個示例中約30重量％至約55重量％，在另一個示例中約40重量％至約30重量％，在另一個示例中約42重量％至約48重量％，在另一個示例中約44重量％至約46重量％，並且在另一個示例中約45重量％。在添加ph敏感性包衣後增加的重量％為約10重量％至約50重量％，在另一個示例中約20重量％至約45重量％，在另一個示例中約30重量％至約40重量％，在另一個示例中約32重量％至約38重量％，在另一個示例中約34重量％至約36重量％，並在另一個示例中約35重量％。在另一個示例中，在添加ph敏感性包衣後增加的重量％為約30重量％至約50重量％，並且在另一個示例中約35重量％至約45重量％。

在另一個示例中，延遲釋放顆粒可任選的包含按所述顆粒重量計約5重量％至約55重量％，在另一個示例中約10重量％至約45重量％，並且在另一個示例中約15重量％至約35重量％的ph敏感性包衣。

ph敏感性包衣可為腸溶衣。在一個示例中，ph敏感性包衣可在ph為至少5.5的小腸中降解，並且在另一個示例中，ph敏感性包衣可在ph為至少7.0時降解。在任何情況下，在一個示例中，ph敏感性包衣可避免去氧腎上腺素過早降解而在胃中較低ph下溶解。

ph敏感性包衣可包含一種或多種聚合物，其是單獨的或與水溶性或不溶性聚合物綴合。ph敏感性包衣可包含任何化學穩定的生物相容性聚合物。在一個示例中，ph敏感性包衣具有100,000g/mol至600,000g/mol，在另一個示例中150,000g/mol至500,000g/mol，在另一個示例中200,000g/mol至400,000g/mol，在另一個示例中225,000g/mol至350,000g/mol，並且在另一個示例中250,000g/mol至300,000g/mol的分子量。

聚合物的非限制性示例可包括纖維素酯和衍生物、丙烯酯共聚物、羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯酯和衍生物(可作為從basf，tarrytown，newjersey商購獲得)、紫膠、以及它們的組合。

纖維素酯和衍生物的非限制性示例可包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、乙酸四氫鄰苯二甲酸纖維素、乙酸六氫鄰苯二甲酸酯纖維素、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、以及它們的組合。

丙烯酸酯共聚物的非限制性示例可包括與甲基丙烯酸共聚合的甲基-甲基丙烯酸酯、與甲基丙烯酸和酯共聚合的丙烯酸和酯、包含銨基的丙烯酸酯共聚物、以及它們的組合。

在一個示例中，聚合物可為基於丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子共聚物。在一個示例中，所述包衣可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)7:3:1聚合物，以商品名「fs30d」出售，購自evonikindustries，darmstadt，germany。在另一個示例中，所述包衣還可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸乙酯)1:1聚合物，以商品名「l30d」出售，商購自evonik，darmstadt，germany。

在一個示例中，ph敏感性包衣可包含fs30d和l30d兩者。在一個示例中，ph敏感性包衣可包含按所述的總重量計50％至95％，在另一個示例中60％至90％，並且在另一個示例中70％至85％的fs30d。在一個示例中，ph敏感性包衣可包含按所述的重量計85％fs30d和15％l30d，在另一個示例中，ph敏感性包衣可包含90％fs30d和10％l30d。

在一個示例中，ph敏感性包衣可包含多於一種可以任意比率混合的聚合物以控制去氧腎上腺素釋放的位置。

在一個示例中，立即釋放顆粒可具有聚合物包衣，其不為腸溶衣且可在擊中(hitting)胃時溶解。

在另一個示例中，在劑型和/或立即釋放劑型和/或延遲釋放顆粒中的去氧腎上腺素％可佔約2％至約20％，在另一個示例中約5％至約15％，在另一個示例中約7％至約12％，在另一個示例中約8％至約10％，並且在另一個示例中約7％至約9％。在另一個示例中，劑型和/或立即釋放劑型和/或延遲釋放顆粒中的去氧腎上腺素％可大於約5％，在另一個示例中大於約6％，在另一個示例中大於約7％，在另一個示例中大於約8％，在另一個示例中大於約9％，在另一個示例中大於約10％，在另一個示例中大於約11％，並且在另一個示例中大於約12％。在另一個示例中，劑型和/或立即釋放劑型和/或延遲釋放顆粒中的去氧腎上腺素％可少於約25％，在另一個示例中少於約20％，在另一個示例中少於約15％，在另一個示例中少於約12％，並且在另一個示例中少於約10％。在另一個示例中，劑型和/或立即釋放劑型和/或延遲釋放顆粒中的去氧腎上腺素％可為約8％至約30％，在另一個示例中約10％至約25％，在另一個示例中約12％至約20％，並且在另一個示例中約13％至約18％。

立即釋放顆粒或其它立即釋放形式對於延遲釋放顆粒的比率可變化。在一個示例中，每種立即釋放形式可包含與每種延遲釋放顆粒量相同量的去氧腎上腺素，並且立即釋放形式與延遲釋放顆粒的比率可被調節成實現期望的劑量和效應。在另一個示例中，立即釋放形式的去氧腎上腺素的量與延遲釋放顆粒上所包衣的去氧腎上腺素的量的比率可大於約1:1。在另一個示例中，立即釋放形式的去氧腎上腺素的量與延遲釋放顆粒上所包衣的去氧腎上腺素的量的比率可小於約1:1。並且在另一個示例中，立即釋放形式的去氧腎上腺素的量與延遲釋放顆粒上去氧腎上腺素的量的比率可等於約1:1。在一個示例中，立即釋放形式的去氧腎上腺素的量與延遲釋放顆粒上所包衣的去氧腎上腺素的量的比率可為約1:4至約4:1，在另一個示例中約1:3至約3:1，並且在另一個示例中約1:2至約2:1。在一個示例中，立即釋放形式的去氧腎上腺素的量與延遲釋放顆粒上所包衣的去氧腎上腺素的量的比率可大於約1:5，在另一個示例中大於約1:4，在另一個示例中大於約1:3，並且在另一個示例中大於約1:2，並且在另一個示例中大於約1:1。如果比率並非最佳的，則產品不可實現期望的給藥方案，例如每6-12小時一次。

在另一個示例中，每種立即釋放顆粒或其它立即釋放形式上去氧腎上腺素的量可不同於每種延遲釋放顆粒上去氧腎上腺素的量。在另一個示例中，立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含比延遲釋放顆粒更多的去氧腎上腺素，並且去氧腎上腺素的量經由每種顆粒上所包衣的量進行調節。在另一個示例中，立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含比延遲釋放顆粒更少的去氧腎上腺素，並且去氧腎上腺素的量經由每種顆粒上所包衣的量進行調節。在另一個示例中，立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含與延遲釋放顆粒大約相同量的去氧腎上腺素。

立即釋放顆粒或其它立即釋放形式與延遲釋放顆粒的比率可根據期望的pk特徵進行調節。在一個示例中，pk特徵可基本上等同於每四小時給藥的立即釋放劑型。在另一個示例中，pk特徵大於每四小時給藥的多個立即釋放劑型的pk特徵，並且認為對於otc鼻充血產品是安全和有效的。在另一個示例中，pk特徵基本不等同於每四小時給藥的多個立即釋放劑型的pk特徵，但是認為對於otc鼻充血產品是安全和有效的。

在一個示例中，多顆粒劑型可具有兩個脈衝，可每八小時給藥，並且可基本上等同於兩個四小時劑量的可商購獲得的去氧腎上腺素產品的pk特徵。在另一個示例中，多顆粒劑型可具有兩個脈衝，可每八小時給藥，並且可具有的最小pk特徵基本上生物等價於兩個四小時劑量的可商購獲得的去氧腎上腺素產品的pk特徵。在另一個示例中，多顆粒劑型可包含立即釋放去氧腎上腺素顆粒和延遲釋放去氧腎上腺素顆粒兩者，並且可每6-8小時給藥，並且可具有的pk特徵基本超過每4小時給藥的可商購獲得的去氧腎上腺素產品的去氧腎上腺素pk特徵。在一個示例中，立即釋放顆粒或其它立即釋放形式和延遲釋放顆粒可具有相同量的去氧腎上腺素，立即釋放顆粒與延遲釋放顆粒的重量比可為約1:1至約10:1，在另一個示例中重量比率的範圍可為約1:1至約4:1。

在一個示例中，所述劑型可包含立即釋放顆粒或其它立即釋放形式，該立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含約5mg至約40mg，在另一個示例中約7mg至約30mg，並且在另一個示例中約8mg至約15mg的鹽酸去氧腎上腺素。在一個示例中所述劑型可包含含有10mg鹽酸去氧腎上腺素的立即釋放顆粒或其它立即釋放形式。在另一個示例中，劑型可包含立即釋放顆粒或其它立即釋放形式，該立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含約10mg至約20mg的鹽酸去氧腎上腺素，在另一個示例中約12mg至約18mg的鹽酸去氧腎上腺素，並且在另一個示例中約14mg至約16mg的鹽酸去氧腎上腺素。劑型可包含含有15mg鹽酸去氧腎上腺素的立即釋放顆粒或其它立即釋放形式。在另一個示例中，劑型可包含立即釋放顆粒或其它立即釋放形式，該立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含約10mg至約75mg，在另一個示例中約15mg至約50mg，在另一個示例中約20mg至約40mg，並且在另一個示例中約25mg至約35mg的鹽酸去氧腎上腺素。在一個示例中，立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含約10mg去氧腎上腺素，在另一個示例中約15mg去氧腎上腺素，並且在另一個示例中約20m去氧腎上腺素。

在另一個示例中，所述劑型可包含延遲釋放顆粒，該延遲釋放顆粒可包含比立即釋放顆粒或其它立即釋放形式更少的去氧腎上腺素。在另一個示例中，延遲釋放顆粒可包含少於約20mg的去氧腎上腺素，在另一個示例中少於約15mg的去氧腎上腺素，並且在另一個示例中少於約10mg的去氧腎上腺素。在另一個示例中，延遲釋放顆粒可包含約2mg至約9mg的去氧腎上腺素，在另一個示例中約3mg至約7mg的去氧腎上腺素，並且在另一個示例中約4mg至約6mg的去氧腎上腺素。在一個示例中，延遲釋放顆粒可包含約1mg至約5mg，在另一個示例中約2mg至約4mg，並且在另一個示例中約3mg的去氧腎上腺素。在一個示例中，延遲釋放顆粒可包含約2至約7mg，在另一個示例中約3mg至約6mg，並且在另一個示例中約5mg的去氧腎上腺素。在另一個示例中，延遲釋放顆粒可包含約3mg至約9mg，在另一個示例中約5mg至約8mg，並且在另一個示例中約7mg的去氧腎上腺素。所劑型可包含可含有15mg鹽酸去氧腎上腺素的立即釋放顆粒或其它立即釋放形式。在另一個示例中，所述劑型可包含立即釋放顆粒或其它立即釋放形式，該立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含約10mg至約75mg，在另一個示例中約15mg至約50mg，在另一個示例中約20mg至約40mg，並且在另一個示例中約25mg至約35mg的鹽酸去氧腎上腺素。在一個示例中，延遲釋放顆粒可包含約10mg去氧腎上腺素，在另一個示例中約15mg去氧腎上腺素，並且在另一個示例中約20m去氧腎上腺素。

在一個示例中，延遲釋放顆粒和立即釋放顆粒或其它立即釋放形式可包含大約相同量的去氧腎上腺素。在另一個示例中，延遲釋放顆粒可包含比延遲釋放顆粒更多的去氧腎上腺素。在另一個示例中，延遲釋放顆粒可包含比延遲釋放顆粒更少的去氧腎上腺素。

在另一個示例中，相對於可商購獲得的每4小時間隔服用的立即釋放pe劑量，脈衝式pe劑量可滿足或超過生物等效性範圍(>125％auc)，同時保持安全和有效。在一個示例中，脈衝式pe劑量可超過至少約5％，在另一個示例中至少約10％，在另一個示例中至少約15％，在另一個示例中至少約20％，在另一個示例中至少約25％，在另一個示例中至少約30％，在另一個示例中至少約40％，在另一個示例中至少約45％，並在另一個示例中至少約50％的生物等效性。在一個示例中，脈衝pe劑量可超過少於約75％，在另一個示例中少於約70％，在另一個示例中少於約65％，在另一個示例中少於約60％，在另一個示例中少於約55％，在另一個示例中少於約50％，在另一個示例中少於約40％，在另一個示例中少於約35％，在另一個示例中少於約30％，在另一個示例中少於約25％，在另一個示例中少於約20％，在另一個示例中少於約15％，並且在另一個示例中少於約10％的生物等效性。在另一個示例中，脈衝式pe劑量可超過至少約75％，在另一個示例中至少約100％，在另一個示例中至少約150％，在另一個示例中至少約200％，在另一個示例中至少約250％，在另一個示例中至少約500％，並在另一個示例中至少約750％的生物等效性。

如本文所用，超過的生物等效性可包括一個或多個藥代動力學參數(包括未綴合去氧腎上腺素的c最大和/或auc)的顯著增大。例如，超過的生物等效性可包括未綴合的去氧腎上腺素的c最大和/或auc增加大於2倍，在另一個示例中增加大於3倍，在另一個示例中增加大於4倍，在另一個示例中增加大於5倍，在另一個示例中增加大於6倍，在另一個示例中增加大於7倍，在另一個示例中增加大於8倍，在另一個示例中增加大於9倍，並且在另一個示例中增加大於10倍。在一個示例中，超過生物等效性的劑型可以是安全和有效的。

該劑型可包含任意形式的立即釋放劑量。在一個示例中，立即釋放劑量可包衣於立即釋放顆粒上。在一個示例中，立即釋放劑量不為立即釋放顆粒。在另一個示例中，立即釋放劑量可為液體。在另一個示例中，立即釋放劑量可為液體，並且在另一個示例中，延遲釋放顆粒懸浮於液體中。在另一個示例中，立即釋放劑量可為組合的形式。

在另一個示例中，立即釋放劑量可為獨立劑型，例如片劑或液體，並且在一個示例中，立即釋放劑型是獨立的並且與延遲釋放顆粒同時服用。

在另一個示例中，立即釋放劑量可為顆粒劑，其包含活性物質和任選的賦形劑(為穩定性和加工起見)。在立即釋放顆粒劑中，可將活性物質和賦形劑分散，可以大致均勻地分散在整個顆粒劑中。在一個示例中，顆粒劑不包含包衣。在另一個示例中，顆粒劑不包含活性包衣。

劑型可包含：含有去氧腎上腺素或其鹽的立即釋放顆粒或其它立即釋放形式，以及含有去氧腎上腺素或其鹽的延遲釋放顆粒。可給藥任何藥學上可接受的去氧腎上腺素的鹽。去氧腎上腺素或其鹽的非限制性示例可包括鹽酸去氧腎上腺素、酒石酸去氧腎上腺素、鞣酸去氧腎上腺素、以及它們的組合。在一個示例中，劑型可包含鹽酸去氧腎上腺素。

除包含去氧腎上腺素之外，劑型可包含除去氧腎上腺素之外的一種或多種藥物活性物質。在一個示例中，藥物活性物質可為即釋型藥物活性物質、延釋型藥物活性物質和/或緩釋型藥物活性物質。在一個示例中，附加藥物活性物質可被配製成顆粒。

在一個示例中，附加藥物活性物質為緩解多種症狀的(msr)感冒/流感活性物質，其可用於治療一種或多種感冒/流感症狀。msr感冒/流感活性物質可用於治療多種感冒/流感症狀，所述症狀包括鼻充血、流涕、打噴嚏、頭痛、乾咳、喉嚨痛、竇壓力或疼痛、胸悶、肌肉酸痛/疼痛、溼咳/胸咳、發燒、以及它們的組合。msr感冒/流感活性物質可包括減充血劑、祛痰劑、抗組胺劑、止咳藥、鎮痛藥、以及它們的組合。

祛痰劑的非限制性示例可包括愈創甘油醚、氨溴索、溴己新、以及它們的組合。

組胺劑的非限制性示例可包括氯苯那敏、地氯雷他定、左西替利嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯馬斯汀、非尼拉敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那丁、氨來呫諾、烷基胺衍生物、可瑪林、阿伐斯汀、異丁司特、巴米品、酮替芬、奈多羅米、奧馬珠單抗、二甲茚定、奧沙米特、吡嘧司特、吡咯他敏、噴替吉肽、噻苯哌胺、哌香豆司特、託普帕敏、雷馬曲班、瑞吡司特、甲磺司特、氨基烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、卡比沙明、曲呫諾、氯苯沙明、二苯拉林、恩布拉敏、對甲基苯海拉明、莫沙斯汀、奧芬那君、苯託沙敏、賽達斯丁、乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、吡拉明、他拉斯丁、西尼二胺、鹽酸桑西胺、曲吡那敏、哌嗪、氯環利嗪、氯西尼嗪、高氯環嗪、羥嗪、三環類、吩噻嗪、美喹他嗪、異丙嗪、甲硫噻丙銨、阿扎他定、賽庚啶、地普託品、地氯雷他定、異西噴地、奧洛他定、盧帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、貝他斯汀、克立咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚胺、特非那定、曲託喹啉以及它們的組合。

鎮咳藥的非限制性示例可包括右美沙芬、薄荷醇、可待因、氯苯達諾、左羥丙哌嗪、以及它們的組合。

鎮痛藥的非限制性示例可包括對乙醯氨基酚、布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、萘普生、阿司匹林、以及它們的組合。

在一個示例中，祛痰劑可為愈創甘油醚，並且在一個示例中，所述劑型可包含200mg的愈創甘油醚。在一個示例中，抗組胺劑可為氯苯那敏，並且在一個示例中，所述劑型可包含125mg的氯苯那敏。在一個示例中，鎮咳藥可選自右美沙芬、氯苯達諾、以及它們的組合。在一個示例中，所述劑型可包含10mg的右美沙芬，並且在另一個示例中，所述劑型可包含12.5mg的氯苯達諾。在一個示例中，鎮痛藥可包括對乙醯氨基酚、布洛芬、萘普生或它們的組合。在一個示例中，所述劑型可包含325mg至500mg對乙醯氨基酚，在另一個示例中包含200mg布洛芬，並且在另一個示例中包含200mg萘普生。在一個示例中，感冒/流感劑量單位還可包含興奮劑諸如咖啡因。

在一個示例中，劑量單位可包含一種或多種msr感冒/流感活性物質，在另一個示例中兩種或更多種msr感冒/流感活性物質，在另一個示例中三種或更多種msr感冒/流感活性物質，並且在另一個示例中四種或更多種msr感冒/流感活性物質。在一個示例中，所述劑量單位可包含恰好一種msr感冒/流感活性物質，在另一個示例中恰好兩種msr感冒/流感活性物質，在另一個示例中恰好三種msr感冒/流感活性物質，並且在另一個示例中恰好四種msr感冒/流感活性物質。在一個示例中，劑量單位可包含對乙醯氨基酚、右美沙芬、和去氧腎上腺素。

krebs緩衝液溶解法

krebs緩衝液溶解法可被用來使得與在體外消化道中去氧腎上腺素的釋放速率近似。測試使用ii型(槳式)溶解裝置，如在usp(2013年12月1日)中所述。

裝配該裝置，然後將500ml的0.1nhcl置於6個容器中的每個容器中。覆蓋容器並使得介質平衡至37±0.5℃的溫度。向各個容器中放置一個包含延遲釋放顆粒的明膠膠囊並開始進行溶解測試。以50轉每分鐘(rpm)的槳葉速度操作兩小時。使用23mm長×8mm寬的不鏽鋼彈簧式膠囊沉降籃(作為sotaxstylesinker，part#capwst-23從qla，telford，pennsylvania商購獲得)來防止膠囊在容器中浮動。

在0.1nhcl中溶解兩小時之後，使用與附接有10μm過濾器(購自qla)的不鏽鋼插管連接的獨立的10cc注入器從各個容器中抽出10ml的等分試樣樣品。將各個經過濾的酸相樣品轉移到獨立的hplc小瓶中進行分析。

然後，立即進行溶解測試的krebs緩衝液階段。方法的這一部分需要完全的介質交換。將未溶解的顆粒和沉降籃從各個酸相容器小心地轉移至包含1000mlph7.4krebs緩衝介質的設備，以進入到六個容器的每個容器中。下表4示出krebs緩衝液的組成。krebs緩衝液在使用時新鮮製得。在開始測試之前，使用連接至二氧化碳氣體的供應源的鼓泡管道將每個容器中介質的ph調節至7.40±0.05。將該氣體直接曝氣到容器中，以使ph降至目標值。還應當在開始測試前將緩衝液平衡至37±0.5℃。貫穿整個測試，在低壓下將氣體按需曝氣到容器中，以將ph維持在7.40±0.05內。通過可攜式ph計監測容器內的ph水平。

表4

將裝置以50rpm操作多至八小時。採用與附接有10μm過濾器(購自qla)的不鏽鋼插管連接的獨立的10cc注入器，以合適的間隔(即每30分鐘)移除10ml的等分試樣樣品。

然後使用如本文所述的hplc-uv測定，用於測定各個樣本等分試樣中去氧腎上腺素的溶解百分比值。

hplc溶解測定

該方法適用於對得自krebs緩衝液溶解法的樣品等分試樣中的去氧腎上腺素進行測定。通過hplc和uv檢測對樣品進行分析。hplc柱為agilentzorbaxrapidresolution，目錄號hp863953-902，sb-c18，3.5μm，4.6×150mm。

首先，製備原液和工作標準溶液。應當在使用時新鮮製備這些溶液。

標準溶液製備

原液(0.2mg/ml)

稱取40.00±2mg的去氧腎上腺素參考標準並轉移至200ml容量瓶中。添加約20ml的水並且輕輕晃動，或超聲波處理(如果必要)以進行溶解。用水稀釋至容積並且充分混合。

酸工作標準溶液(0.004mg/ml)

通過將2ml原液添加到100ml容量瓶中，並用0.1nhcl酸性溶解介質定容來以1:50稀釋原液。充分混合。

ph7.4工作標準溶液(0.01mg/ml)

通過將5ml原液添加到100ml容量瓶中，並用ph7.4krebs緩衝介質定容來以1:20稀釋原液。充分混合。

根據下表5中的色譜條件(chromaticconditions)來設定hplc系統。

表5

當基線穩定時，注入至少一次0.1nhcl空白，之後注入至少一次0.1nhcl工作標準溶液以平衡系統。

在系統平衡之後，注入5次酸工作標準溶液並評估以下系統適用性要求1-3。

接著，注入酸相樣品。至少在每第六個酸相樣品之後和最後一個酸相樣品之後注入標準內插(bracketingstandard)。對於在整個運行中進行的所有酸相標準內插注入，評估以下系統適用性要求4。使用來自於整個運行中進行的所有酸標準注入的總平均峰面積，以計算酸相樣品結果。

在完成酸相樣品分析之後，繼續運行緩衝液相分析。正如酸相分析，必須採用針對相應ph匹配的空白和標準物的離散定量，進行各個緩衝液相分析。首先注入至少一次空白緩衝溶液(ph7.4krebs緩衝液溶解介質)。接著，注入5次相應的ph7.4工作標準溶液，之後進行相應的樣品注入。至少在每第六個時和最後一個相應緩衝液樣品之後，進行標準內插緩衝液注入。對於在整個運行中進行的所有緩衝液相標準內插注入，評估系統適用性判據4。然後，計算所有緩衝液標準注入的平均峰面積並將其用於以下公式來計算樣品結果。

可在運行色譜分離順序之後計算系統適用性。如果系統適用性結果無法滿足對酸工作標準溶液的要求1-3，則必須廢棄所有數據(酸和krebs緩衝液)並重複上述順序。如果標準內插無法滿足要求4，則必須廢棄利用該標準的對應內插樣品，並重複所述分析。

體系適用性要求

1.峰脫尾因子——對於第一可接受的酸標準注入，脫尾因子必須為2.0或更小。

2.峰面積重複性——對於前五次可接受的酸標準注入，峰面積響應的相對標準偏差(rsd)必須為2％或更小。

3.峰保留時間重複性——對於前五次可接受的酸標準注入，峰保留時間的rsd必須為2％或更小。

4.總體標準峰面積重複性——對於在整個運行中進行的所有標準注入(5次初始注入加上標準內插)，峰面積的總體rsd％必須為2％或更小。

計算

如果活性物質在酸相期間釋放，則必須校正ph7.4緩衝液相的溶解值％，以考慮交換介質期間活性物質的損失。測試的酸相部分(在2小時取樣)應當不具有釋放的活性物質。溶解值％應當為零。如果不是，則必須將該值加入到所有緩衝液相結果。

光滑度測試方法

光滑度測試方法可用於測定顆粒的圓形度。圓形度通過(4π×([面積])/([周長]2)測定並且範圍為0(無限延伸的多邊形)至1(完全為圓形)。因此，具有粗糙、粗陋或帶尖外觀的顆粒相比於具有相同面積的平滑顆粒可具有更大的周長值。因此，可使用所獲得的圓形度結果的差異來計算表面拓撲的差異。

用顯微鏡(nikonoptiphot-2)和設計用於顯微鏡檢查的40x放大倍數(4x放大鏡和10x目鏡)和數字相機(optixcamsummitocs-10.0)來選擇包含待分析的顆粒的視野。在所選擇的視野中，顆粒之間應當存在空間。

將圖像以可接受的文件格式諸如jpeg存儲，並且採用imagej1.49v(在java中圖像處理和分析)計算機軟體用指向保存文件目錄的「文件/打開」菜單打開。

接著，在imagej上調節設置。打開閾值設置面板並選擇以下項：方法(默認值)，顏色(b&w)，以及色彩空間(hsb)。

下一步驟是調整白色背景和黑色顆粒，以確保待研究的圖像完全填充在輪廓掩膜內。這在軟體程序中採用亮度滑塊進行。滑動亮度滑塊而在背景中顯現出雪(如圖10a中)。然後，滑動亮度調整直至背景再次變成白色而無任何雪(如圖10b中)。

該圖像準備用於測量處理。使用「設定測量」菜單，指定待用於圖像的測量。對於該測試，必須檢查圓形度和圓度測量的「形狀描述符」。然後，使用來自「分析」菜單的「分析顆粒」命令來選擇濾器尺寸，以省略將不被包括在測量中的任何小顆粒。這通過選擇尺寸(像素^2)：500-無窮大來完成。在「分析顆粒」命令中，另外選擇顯示結果、清除結果(clearresults)、匯總、邊緣排除，並且包括孔。邊緣排除將不包括圖像邊緣的任何閾值化顆粒，僅包括全視圖內的那些。另外選擇顯示：「疊層輪廓」來創建具有被加亮的分析顆粒的新圖像以便於參考。現在，選擇「ok」來分析顆粒。將顯示出圖像總結報告和初始圖像的輪廓疊層。

對每群顆粒重複十次，每次改變視場並計算平均圓形度。

實施例

1,2購自evonikindustries(darmstadt，germany)

實施例1-4可如下製得：首先，用包含溶解於11,115g純化水的1235.0g鹽酸去氧腎上腺素的水性溶液噴塗7000克(g)的500(購自airtechniquesinc.，ramsey，newjersey)，並且然後在具有9英寸wursterinsert(購自airtechniques，ramsey，newjersey)的gpcg-5流化床柱中進行乾燥。將流化床柱附接到設定為20-60克/分鐘恆定速率的校準泵。然後在35攝氏度(℃)至45℃溫度下，將具有水性包衣的在流化床柱中以20立方英尺/分(cfm)乾燥五分鐘，以形成鹽酸去氧腎上腺素(pe-hcl)包衣的

在獨立的容器中，使聚山梨酸酯80、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯在540g的純化水中混合。通過70℃至80℃的熱板來加熱聚山梨酸酯80、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯混合物，並且用螺旋槳式混合器攪拌。在成分溶解之後，將溶液冷卻至室溫(小於33℃)，並且添加純化水以產生約2000g的溶液。在實施例1中，添加212g的純化水以使得總溶液的重量為2000g。然後將fs-30d添加至溶液(購自evonikindustries，darmstadt，germany)中並用螺旋槳式混合器攪拌60分鐘以形成分散體1。

在實施例1中，以設定為20-60克/分鐘的速度，用附接至流化床柱的校準泵噴塗器將分散體1噴塗到700g的pe-hcl包衣的上。噴塗包衣在45±10℃的具有6」wursterinsert的gpcg-5流化床柱內進行。在空氣入口溫度為45±10℃的同一流化床柱中乾燥5分鐘之後，獲得905.6g的包衣顆粒。

對於實施例2、實施例3和實施例4，如上所述，對以上溶解聚山梨酸酯80、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯的過程進行重複並且然後添加l30d-55，以形成分散體2。

在實施例2、實施例3和實施例4中，將分散體1和分散體2混合到單個容器中並使用螺旋槳式混合器在室溫下攪拌45分鐘。用純化水調節最終體積，以產生約2000g混合的總溶液。然後通過us60目篩網將混合的總溶液過篩到乾淨的容器中並在室溫下儲存，並且連續攪拌直至使用。在將其過篩之後，在48小時內使用混合的總溶液。

接著，如上所述，將混合的總溶液噴塗到700g的pe-hcl包衣的上並乾燥五分鐘。在如上所述乾燥五分鐘之後，獲得900-1050克(根據包衣的重量百分比)的包衣顆粒。

實施例5-15包括立即釋放顆粒和延長釋放顆粒兩者。作為第一步驟，使用批量大小為7000g的500製備藥物成層顆粒。在具有混合元件的適當尺寸的容器中，通過將pe-hcl溶解於水中製備pe-hcl噴塗溶液，以產生22.5％濃溶液。根據實施例，使顆粒在具有9」wursterinsert的gpcg-5流化床中層化為藥物，以產生具有最終pe-hcl濃度為4.5％、7.0％、9.6％、13.2％和18.54％的顆粒。用於藥物成層的工藝條件包括55℃進口空氣溫度，40℃產品溫度，150cfm空氣流速，以及斜坡變化到26g/min噴塗速度。

在一分鐘乾燥步驟之後，然後通過噴塗15％ir和7.5％滑石將實施例5-11的藥物成層顆粒密封包衣，以基於ir聚合物增重7％。噴塗組合物如下製備：將總水的59％添加至具有螺旋槳式混合器的適當尺寸容器中。添加ir，同時混合最少15分鐘。在獨立容器中，添加剩餘的水並配備有高剪切攪拌器。添加滑石並混合最少5分鐘，以形成分散體。然後將滑石分散體添加至混合物中並用螺旋槳式混合器混合至少10分鐘。在相同設備中的wurster工藝條件包括：52℃進口空氣溫度，42℃產品溫度，180cfm空氣流速，以及斜坡變化到17g/min噴塗速度。然後將密封包衣的顆粒在排放或進一步加工之前乾燥5分鐘。

用5％200懸浮液將一部分9.6％pe密封包衣的顆粒表層包衣(topcoated)至1重量％增加，在相同設備中使用的工藝條件為：53℃進口空氣溫度，40℃產品溫度，170cfm空氣流速，以及斜坡變化到20g/min噴塗速度。將表層包衣的顆粒乾燥5分鐘。通過將水添加至包括螺旋槳式混合器的適當尺寸容器中來製備5％200懸浮液。該形式用於立即釋放顆粒。

使用具有7」wurster的gpcg-5流化床，對其它批的2kg批量大小的密封包衣顆粒進行包腸溶衣，至特定腸聚合物增重(參見前文)。包腸溶衣的分散體如下製備：將水添加至plasacryltmt200中並在具有三葉片式混合器的適當尺寸的混合容器中混合最少10分鐘。在混合時，添加fs30d聚合物並混合最少5分鐘，以製備均勻分散體。使混合物通過#60us標準篩以除去任何存在的團塊。所用工藝條件包括：39℃進口空氣溫度，30℃產品溫度，160cfm空氣流速，以及斜坡變化到22g/min噴塗速度。將包腸溶衣的顆粒乾燥一分鐘。

然後用5％200懸浮液(如上製備)將包腸溶衣的顆粒表層包衣至1重量％增加，在相同設備中使用的工藝條件為：39℃進口空氣溫度，30℃產品溫度，160cfm空氣流速，以及斜坡變化到18g/min噴塗速度。然後將表層包衣的顆粒乾燥5分鐘。該形式用於延遲釋放顆粒。

本文所公開的量綱和值不應理解為嚴格限於所引用的精確數值。相反，除非另外指明，否則每個此類量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的範圍。例如，公開為「40mm」的量綱旨在表示「約40mm」。

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雖然已經舉例說明和描述了本發明的具體實施方案，但對於本領域的技術人員來講顯而易見的是，在不脫離本發明的實質和範圍的情況下可作出各種其它變化和修改。因此，本文旨在於所附權利要求中涵蓋屬於本發明範圍內的所有此類改變和變型。