3-甲胺基-1,2-丙二醇的合成方法
2023-11-11 03:29:57 2
專利名稱：3-甲胺基-1,2-丙二醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域，尤其涉及一種3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法。
背景技術：
醫療技術中放射檢查用的造影劑有高滲性離子型造影劑和低滲性非離子型造影劑，其中高滲性離子型造影劑，可引起血管內液體增多和血管擴張，肺靜脈壓升高，血管內皮損傷及神經毒性較大等缺點，使用中可出現毒副反應。而非離子型造影劑，具有相對低滲透性、低粘度、低毒性等優點，大大降低了毒副反應，適用於血管、神經系統及造影增強CT掃描等。其中碘普羅胺是一種新型的低滲性非離子型造影劑，其滲透性比普通離子型造影劑低，其滲透壓與血漿接近，且粘度適中，易於注射，毒性比離子型造影劑小，能較安全地用於脊髓造影。
3-甲胺基-1，2-丙二醇是生產低滲性非離子型造影劑碘普羅胺的重要原料，其含量的高低直接影響最終產品碘普羅胺的質量、雜質含量以及臨床醫用效果尤其是不良反應的發生等。如果3-甲胺基-1，2-丙二醇中雜質含量高，合成的碘普羅胺在應用中會出現以下後果輕度噁心、嘔吐、暈眩、嚴重嘔吐、發冷、全身廣泛性蕁麻疹、面部或喉頭水腫、支氣管痙攣、氣急胸痛、腹痛、頭痛或肢體抽搐等反應，嚴重時會出現虛脫、知覺喪失、肺水腫、心臟停博或心室顫動、嚴重心律失常或心肌梗塞甚至死亡等。鑑於上述原因，德國先靈公司自1985年碘普羅胺正式推向市場以來，對3-甲胺基-1，2-丙二醇得質量要求一直非常苛刻，僅有少數幾個國家的產品能夠滿足其質量要求。1995年11月國家衛生部下達碘普羅胺新藥證書，並批准先靈廣州藥業試生產，1997年頒發正式生產批文，但其原料主要由德國先靈公司進口。碘普羅胺在國內造影劑市場銷售份額居第2位，碘普羅胺注射液屬四類新藥。2005年以來，國內安徽、浙江、上海等地相繼開始研發生產碘普羅胺，合成的產品與德國同類產品類似，已通過臨床應用，但其原料3-甲胺基-1，2-丙二醇仍依賴進口。因此國內3-甲胺基-1，2-丙二醇的開發和應用成為該行業人員關注的熱點課題。
3-甲胺基-1，2-丙二醇的製備方法根據原料的不同分為環氧氯丙烷法、氯代甘油法、縮水甘油法和甘油醛法，胺化劑有一甲胺水溶液或直接使用氣態一甲胺；根據工作壓力的不同可以分為低壓法、高壓法等；根據生產過程的不同分為間歇法和連續法。其中環氧氯丙烷法和氯代甘油法均要走氯代甘油路線，二者只是成本上有差異；縮水甘油法、甘油醛法生產成本高，效益差，產品純度低，因此，氯代甘油法是目前最常用的生產方法，氯代甘油法是採用氯代甘油和一甲胺水溶液為原料，兩者的投料重量比為1∶2.9～3.9，在壓力為0.3～0.4MPa時進行胺化反應後，使用脂肪醇如甲醇或乙醇為溶劑稀釋粘稠溶液過濾出一甲胺鹽酸鹽，然後蒸餾提純得到產品3-甲胺基-1，2-丙二醇。國內現有的3-甲胺基-1，2-丙二醇生產主要有以下不足之處(1)一甲胺與氯代甘油的投料比過大，給一甲胺的回收操作帶來困難，且增加能耗；(2)產品純度低，雜質含量高；(3)氯代甘油轉化率低(4)需要使用脂肪醇如甲醇或乙醇為溶劑稀釋粘稠溶液過濾出一甲胺鹽酸鹽，增加了操作步驟；(5)生產周期長。
目前國內僅湖北武漢、江蘇張家港等地有生產或試生產的報導，但生產的產品外觀為淡黃色，含量一般為99％(GC)以下，且雜質含量高，與國外進口產品相比質量差距太大，根本無法應用於碘普羅胺的合成中，只能用作生產某些樹脂的原料。因此提高3-甲胺基-1，2-丙二醇的純度、降低其雜質含量、提高產品經濟效益已成行業上急需解決的難題之一。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，提高產品中3-甲胺基-1，2-丙二醇的純度，降低雜質含量，使之能夠滿足合成碘普羅胺的質量要求。
為解決上述技術問題，本發明的技術方案是 3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，包括以下步驟 (1)胺化反應將氯代甘油、一甲胺水溶液以及胺化催化劑NaOH溶液和NaHCO3加入反應釜，攪拌使物料充分混合，分兩個溫度段進行胺化反應； (2)胺化液處理將胺化反應完成後的胺化液脫除一甲胺、水，過濾去除固體生成物，濾液打入蒸餾釜； (3)蒸餾提純加熱蒸餾釜內物料，減壓蒸餾得到產品3-甲胺基-1，2-丙二醇，所述減壓蒸餾的真空度≥0.099MPa，溫度為130～160℃。
所述氯代甘油、一甲胺水溶液、NaHCO3和NaOH溶液的重量配比為1∶1.97～2.3∶0.38～0.48∶0.33～0.41，所述NaOH溶液的重量百分比為40wt％，所述一甲胺水溶液的重量百分比為40wt％。
所述分兩個溫度段進行的胺化反應為在溫度為40～50℃時反應60～80分鐘，然後將物料升溫到55～65℃繼續反應100～150分鐘，反應壓力≤0.15MPa。
所述物料的升溫時間為10±2分鐘。
所述胺化反應完成後，首先將反應釜內的一甲胺氣體進行回收；然後將胺化液打入蒸餾釜蒸餾回收液相中未反應的一甲胺，所述一甲胺的蒸餾回收，先在常壓然後在真空條件下，蒸餾釜內物料溫度為110～120℃時進行。
所述一甲胺蒸餾回收、脫水後，再將蒸餾釜內物料溫度降到50～70℃，過濾去除固體生成物，過濾出的固體物料氯化鈉集中處理。
所述步驟(3)中在蒸餾提純前將前餾分進行蒸餾回收，所述前餾分的蒸餾回收在真空、氣相溫度為60～100℃時進行。前餾分回收之前的氣相溫度低於60℃的冷凝液進行回收，用來配製40wt％NaOH溶液。回收的前餾分加入下一次蒸餾料中充分利用，前餾分的主要成分為未反應的原料氯代甘油，少量產品3-甲胺基-1，2-丙二醇，以及少量羥基化合物。當氣相溫度超過100℃且有繼續上升趨勢時，將蒸餾釜內物料溫度降溫至80～90℃，開始對物料減壓蒸餾。
步驟(3)中所述蒸餾釜內物料的減壓蒸餾採用真空刮板薄膜蒸發的蒸餾方式，所述真空刮板薄膜蒸餾是在高速旋轉下將液體物料分布成均勻的薄膜，並在真空條件下進行的蒸餾。
由於採用了上述技術方案，本發明的有益效果是 1、由於本發明在胺化反應中加入NaOH溶液和NaHCO3作為胺化催化劑，對反應起到了催化作用，提高了氯代甘油的轉化率，具體分析為 (1)使得反應體系的鹼性較強，有助於基團CH3NH-快速取代氯代甘油分子中的基團-Cl，因此胺化反應時間縮短； (2)保證了反應體系中CH3NH2具有相對較高的濃度，有利於加快反應速度，縮短反應時間。若胺化體系中未加入NaOH和NaHCO3做為催化劑時，氯代甘油脫除Cl後生成的HCl與體系中的CH3NH2反應生成CH3NH3Cl，這不可避免要消耗相當數量的CH3NH2，因此降低了體系中CH3NH2的含量，而加入NaOH和NaHCO3後，生成的HCl與NaOH和NaHCO3反應生成NaCl，即使體系中有CH3NH3Cl生成，因反應體系鹼性較強，NaOH和NaHCO3也能夠繼續與CH3NH3Cl反應生成NaCl和CH3NH2； (3)可以減少一甲胺與氯代甘油的投料比例而不影響反應速度和產品質量； (4)提高了氯代甘油的的轉化率； (5)降低了胺化反應壓力，將操作壓力由現有工藝的0.3～0.4MPa降低到0.15MPa以下，生產安全性提高，而且對設備的材質、壁厚、緊固件、加工等條件的要求顯著降低。
2、由於胺化反應產生的HCl大多以NaCl而不是CH3NH3Cl形式存在於體系中，避免了現有技術中脫除一甲胺及脫水操作後期物料因變得粘稠，而需要用脂肪醇將物料溶解稀釋過濾除去CH3NH3Cl，以及蒸發脂肪醇等操作步驟。通過適當調整生產工藝後，胺化液脫胺脫水到一定程度即趁熱過濾除鹽，生產操作更為簡便，不僅單元操作周期縮短，生產成本和能耗也相對降低。
3、本發明中對產品3-甲胺基-1，2-丙二醇採用真空刮板薄膜的蒸餾方式，使得產品的分離提純的受熱時間大大縮短，產品中各種成分基本不產生分解，因此產品質量顯著提高，產品中3-甲胺基-1，2-丙二醇的含量提高到99.5％(GC)以上，生產的產品全部是無色透明液體，而且相對於現有技術，用電量下降20％，耗煤量下降30％，生產能耗顯著降低。
4、本發明中自胺化液蒸餾出來冷凝水、一甲胺以及前餾分均予以回收利用，避免了生產原料的揮發和損耗，提高了原料的利用率，使得生產實現了密封化和潔淨化，生產操作條件大為改善。
5、使用本發明合成的產品，由於純度提高到99.5％(GC)以上，雜質含量降低，外觀為無色透明液體，因此產品完全能夠滿足合成低滲性非離子型造影劑碘普羅胺的質量要求，解決了國內合成碘普羅胺的原料只能依賴進口的問題。
具體實施例方式 下面結合具體的實施例進一步闡述本發明。
實施例1 1、胺化反應依次將100KgNaHCO3、510Kg濃度為40wt％的一甲胺水溶液、250Kg氯代甘油和90Kg40wt％NaOH溶液加入1000L反應釜，攪拌1小時；加熱，在42℃反應80分鐘，然後在10分鐘內升溫到60℃，在60℃下反應120分鐘，反應壓力0.12MPa。
2、胺化液處理打開反應釜排空閥，將反應釜內的氣體一甲胺排到一甲胺吸收釜，待反應釜內無壓力時，將胺化液轉移到1000L的蒸餾釜蒸餾回收一甲胺，加熱蒸餾釜內物料，當氣相溫度達到101℃時，開啟噴射真空泵抽真空，繼續加熱，待反應釜內物料達到115℃時，停止加熱，繼續抽真空。一甲胺回收完畢後將物料溫度降到60℃，用壓縮空氣將蒸餾釜內物料壓入壓濾罐，過濾去除固體物料，濾出的固體料集中處理，濾液送入500L的蒸餾釜。
3、蒸餾提純開啟噴射真空泵，加熱蒸餾釜內的濾液，在氣相溫度60℃以前回收的冷凝液用來配製40wt％NaOH溶液，60℃至100℃之間的冷凝液作為前餾分回收，前餾分加入下一次蒸餾料中充分利用。待氣相溫度超過100℃且有繼續上升趨勢時，將蒸餾釜降溫至80℃，開啟真空機組，保持刮板薄膜蒸發器內真空度0.099MPa以上，溫度為140℃，打開蒸餾釜下部放料閥，向刮板薄膜蒸發器進料，進料速度為0.1m3/h，蒸餾出合格的產品3-甲胺基-1，2-丙二醇。
上述方法合成的3-甲胺基-1，2-丙二醇的質量指標見表1。
表1 實施例2 1、胺化反應依次將210KgNaHCO3、1050Kg濃度為40wt％的一甲胺水溶液、500Kg氯代甘油和183Kg40wt％NaOH溶液加入2000L反應釜，攪拌1.5小時；加熱，在45℃反應70分鐘，然後在10分鐘內升溫到65℃，在65℃下反應100分鐘，反應壓力0.15MPa。
2、胺化液處理打開反應釜排空閥，將反應釜內的氣體一甲胺排到一甲胺吸收釜，待反應釜內無壓力時，將胺化液轉移到2000L的蒸餾釜蒸餾回收一甲胺，加熱蒸餾釜內物料，當氣相溫度達到101℃時，開啟噴射真空泵抽真空，繼續加熱，待反應釜內物料達到120℃時，停止加熱，繼續抽真空。一甲胺回收完畢後將物料溫度降到70℃，用壓縮空氣將蒸餾釜內物料壓入壓濾罐，過濾去除固體物料，濾出的固體料集中處理，濾液送入500L的蒸餾釜。
3、蒸餾提純開啟噴射真空泵，加熱蒸餾釜內的濾液，在氣相溫度60℃以前回收的冷凝液用來配製40wt％NaOH溶液，60℃至100℃之間的冷凝液作為前餾分回收，前餾分加入下一次蒸餾料中充分利用。待氣相溫度超過100℃且有繼續上升趨勢時，將蒸餾釜降溫至80℃，開啟真空機組，保持刮板薄膜蒸發器內真空度0.099MPa以上，溫度為145℃，打開蒸餾釜下部放料閥，向刮板薄膜蒸發器進料，進料速度為0.15m3/h，蒸餾出合格的產品3-甲胺基-1，2-丙二醇。
上述方法合成的3-甲胺基-1，2-丙二醇的質量指標見表2。
表2 實施例3 1、胺化反應依次將200KgNaHCO3、1000Kg濃度為40wt％的一甲胺水溶液、475Kg氯代甘油和175Kg40wt％NaOH溶液加入2000L反應釜，攪拌1.5小時；加熱，在50℃反應60分鐘，然後在10分鐘內升溫到65℃，在65℃下反應100分鐘，反應壓力0.15MPa。
2、胺化液處理打開反應釜排空閥，將反應釜內的氣體一甲胺排到一甲胺吸收釜，待反應釜內無壓力時，將胺化液轉移到2000L的蒸餾釜蒸餾回收一甲胺，加熱蒸餾釜內物料，當氣相溫度達到101℃時，開啟噴射真空泵抽真空，繼續加熱，待反應釜內物料達到115℃時，停止加熱，繼續抽真空。一甲胺回收完畢後將物料溫度降到80℃，用壓縮空氣將蒸餾釜內物料壓入壓濾罐，過濾去除固體物料，濾出的固體料集中處理，濾液送入1000L的蒸餾釜。
3、蒸餾提純開啟噴射真空泵，加熱蒸餾釜內的濾液，在氣相溫度60℃以前回收的冷凝液用來配製40wt％NaOH溶液，60℃至100℃之間的冷凝液作為前餾分回收，前餾分加入下一次蒸餾料中充分利用。待氣相溫度超過100℃且有繼續上升趨勢時，將蒸餾釜降溫至80℃，開啟真空機組，保持刮板薄膜蒸發器內真空度0.099MPa以上，溫度為150℃，打開蒸餾釜下部放料閥，向刮板薄膜蒸發器進料，進料速度為0.15m3/h，蒸餾出合格的產品3-甲胺基-1，2-丙二醇。
上述方法合成的3-甲胺基-1，2-丙二醇的質量指標見表3。
表3
權利要求
1.3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於包括以下步驟
(1)胺化反應將氯代甘油、一甲胺水溶液以及胺化催化劑NaOH溶液和NaHCO3加入反應釜，攪拌使物料充分混合，分兩個溫度段進行胺化反應；
(2)胺化液處理將胺化反應完成後的胺化液脫除一甲胺和水，並過濾去除固體生成物，濾液打入蒸餾釜；
(3)蒸餾提純加熱蒸餾釜內物料，減壓蒸餾得到產品3-甲胺基-1，2-丙二醇，所述減壓蒸餾的真空度≥0.099MPa，溫度為130～160℃。
2.如權利要求1所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述氯代甘油、一甲胺水溶液、NaHCO3和NaOH溶液的重量配比為1∶1.97～2.3∶0.38～0.48∶0.33～0.41，所述NaOH溶液的重量百分比為40wt％，所述一甲胺水溶液的重量百分比為40wt％。
3.如權利要求1所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述分兩段進行的胺化反應為在溫度為40～50℃時反應60～80分鐘，然後將物料升溫到55～65℃繼續反應100～150分鐘。
4.如權利要求3所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述物料的升溫時間為10±2分鐘。
5.如權利要求4所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述胺化反應完成後，首先將反應釜內的一甲胺氣體進行回收；然後將胺化液打入蒸餾釜蒸餾回收未反應的一甲胺，所述一甲胺的蒸餾回收，先在常壓然後在真空條件下操作，蒸餾釜內物料溫度為110～120℃時進行。
6.如權利要求5所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述一甲胺蒸餾回收、脫除水分後，將蒸餾釜內物料溫度降到50～70℃，過濾去除固體生成物。
7.如權利要求5所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於所述步驟(3)中將濾液在蒸餾提純前先將前餾分進行蒸餾回收，所述前餾分的蒸餾回收在真空條件下，且氣相溫度為60～100℃時進行。
8.如權利要求5所述的3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，其特徵在於步驟(3)中所述蒸餾釜內物料的減壓蒸餾採用真空刮板薄膜蒸發的蒸餾方式，所述真空刮板薄膜蒸餾是在高速旋轉下將液體物料分布成均勻的薄膜，並在真空條件下進行的蒸餾。
全文摘要
本發明公開了一種3-甲胺基-1，2-丙二醇的合成方法，包括以下步驟(1)將氯代甘油、一甲胺水溶液以及胺化催化劑NaOH溶液和NaHCO3加入反應釜，使物料充分混合，分兩段進行胺化反應；(2)將胺化反應完成後的胺化液脫除一甲胺、水，過濾去除固體生成物，濾液打入蒸餾釜；(3)減壓蒸餾得到3-甲胺基-1，2-丙二醇，所述減壓蒸餾的真空度≥0.099MPa，溫度為130～160℃。本發明合成的產品，由於純度提高到99.5％(GC)以上，雜質含量降低，外觀為無色透明液體，用於合成低滲性非離子型造影劑碘普羅胺的合成，完全能夠滿足其質量要求，解決了國內現有技術中合成碘普羅胺的原料只能依賴進口的問題。
文檔編號C07C213/10GK101759574SQ20091025607
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月25日 優先權日2009年12月25日
發明者張中法 申請人:張中法