一類n-單取代的反式1,2-環己二胺衍生物及其製備方法
2023-12-05 18:46:41 2
專利名稱：一類n-單取代的反式1,2-環己二胺衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一類N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物及其製備方法。
二.
背景技術：
1，2-環己二胺是重要的化工中間體，大量應用於石油、醫藥和精細化工產品領域。 其反式異構體，特別是手性異構體[1R，2R-㈠-1，2-環己二胺和lS，2S-(+)-l，2-環己二 胺]，有著廣泛的實際用途，如作為化學試劑應用於手性化合物的拆分，作為配體或合成試 劑製備手性金屬配合物應用於不對稱催化合成，作為醫藥中間體應用於藥物尤其是鉬類抗 癌藥物的製備。因此，反式1，2-環己二胺的衍生物有著重要的應用前景。反式1，2-環己 二胺的衍生物主要分為兩類，一是在環己烷碳原子上引入其它基團，二是在氨基氮原子上 引入其它基團。前者文獻報導的較少，這是因為在環己烷碳原子上直接進行相關合成有相 當的難度，一般是從環己烯出發，經環氧化、開環、酯化、親核取代、還原等步驟構建1，2_環 己二胺的反應過程中間接的引入，並且反式1，2_環己二胺自身已有兩個手性中心，再在環 中引入其它基團，相關化合物的幾何異構體或手性異構體會成倍增加，造成分離的困難。後 者由於氨基活潑的反應性，容易在氮原子上導入其它基團得到反式1，2_環己二胺的衍生 物，但是由於兩個氨基反應的等同性，一般文獻報導的都是N，N』 - 二取代產物或N，N, N』， N』 -四取代產物。本發明以反式1，2_環己二胺作為原料，首先對一個氨基進行適當的保護，然後通 過有關的化學反應在另一個氨基上引入單個基團如烷基或其它功能基團，然後在一定條件 下脫去保護基團，得到一類N-單取代的反式1，2_環己二胺衍生物。
三.
發明內容
本發明的目的是提供一類N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物，其結構可用式 (a)、式(b)或式(c)表示； 式(a)中，R可以是C2_8的的鏈狀烷基，也可以是C3_6的的環狀烷基，星號*代表手 性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或IS, 2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。式(b)中，Ar可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻 吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、滷原子、羥基、羧基；當Ar為取代的芳基時，取代基 可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；R』可以是氫原子，也可以是C"的鏈狀烷基；星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有 1R，R-構型或1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S_構型的外消 旋體。式(c)中，n= 1 時，m = 1，ζ = 2 ;n = 2 時，m = 1 或 2，ζ = 1 ；星號 * 代表手性 碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或1S， 2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。本發明的另一個目的是提供式(a)、式(b)或式(C)所示化合物的製備方法，在這 些化合物的合成中，它們首先是以單Boc保護的反式1，2_環己二胺(D.W.Lee，H. -J. Ha, W. K. Lee, Synthetic Communications，2007，37，737-742)為起始物，由式(d)表示； 式(d)其中Boc代表叔丁氧羰基；星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或 S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或IS, 2S-構型的手性異構體，也可以是具有 1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體；通過下述四種合成路線(如路線I、路線II、路線 III和路線IV分別所示)其中的一種，得到式(a)、式(b)或式(c)代表的化合物或其鹽。路線I如下所示 路線I中，所使用的脂肪醛是C3_8的鏈狀烷基酸，所使用的脂肪酮是C3_8的鏈狀烷 基酮或c3_6的環狀烷基酮；當使用鏈狀烷基醛時，Rl為C2_7的烷基，R2為氫原子；當使用鏈 狀烷基酮時，Rl和R2分別為CV6的鏈狀烷基，兩者的碳原子數之和應小於7或等於7 ；當 使用環狀烷基酮時，RU R2和亞胺碳原子相連構成C3_6的環狀烷基；R為C3_8的鏈狀烷基或 C3_6的環狀烷基；星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合 物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S， 2S-構型的外消旋體。路線II如下所示
6 路線II中，所使用的芳醛或芳酮中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar 包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、滷原子、羥基、羧基；當 Ar為取代的芳基時，取代基可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；R』可以是氫 原子，也可以是CV3的鏈狀烷基；χ = 2或3 ；星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R 構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構型的手性異構體，也可以 是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。路線III如下所示
脂肪醯氯
或芳醯氯 路線III中，所使用的脂肪醯氯是C2_8的脂肪醯氯，R3是C"的鏈狀烷基，R是C2_8 的鏈狀烷基；所使用的芳醯氯中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、 吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳香環，取代基包括烷基、烷氧基、滷基、羥基、羧基；當Ar為取代 的芳基時，取代基可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；χ = 2或3 ；星號*代表 手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或 1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。
(路線IV) 路線IV中，X = Cl、Br或I ;R」是Ch的鏈狀烷基；當η = 1時，m= 1，ζ = 2;當n = 2時，m =或厶？ = i ；M為一價的鹼金屬陽離子，如Na+、K+等；星號*代表手性碳原 子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構 型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。Boc保護的反式1，2-環己二胺與醛或酮反應時，先脫水形成席夫鹼，一般可經分 離純化後，用於下一步反應。但對於反應物為低級的脂肪醛或脂肪酮時卻不適合，因為這些 反應物的沸點較低，沒有合適的有機溶劑既能脫水，又不使醛或酮隨蒸汽蒸出；另外相應的 席夫鹼一般為液體，也不易純化。因此對於Boc保護的反式1，2-環己二胺與脂肪醛或脂肪 酮的反應，路線I中第一步所得的席夫鹼通常可以不用分離，直接進入下一步反應。路線II中，反應物為芳醛或芳酮化合物，所得席夫鹼大多是固體，容易通過結晶 純化，一般可經分離純化後，再進行下一步反應。路線III中第一步得到的醯胺還原成仲胺的方法適用於合成低級烷基單取代的 反式1，2-環己二胺，因為低級脂肪醛在室溫下為氣體，按照路線I的方法難以得到目標產 物。路線IV中滷代烴與胺的反應通常有多烷基化副產物生成，產物需要柱層析純化， 非常麻煩。本發明中，該法主要用於製備N-烷基羧酸取代的反式1，2-環己二胺，因為含羧 酸的醛或酮的原料不易得到，並且價格昂貴。按照路線I、路線II或路線III方法製備的N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生 物主要以其鹽酸鹽的形式獲得，將鹽酸鹽與定量的鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀在水中作用， 即可得到相應的N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物。按照路線IV方法製備的N-單取代的反式1，2_環己二胺衍生物主要以其鹼金屬 鹽如鈉鹽或鉀鹽的形式獲得，將鹼金屬鹽與定量的無機酸如稀鹽酸或稀硝酸在水中作用， 即可得到相應的N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物。按本發明方法製備的化合物已經紅外光譜、核磁氫譜和質譜確定了化合物的分子 結構。
四.具體實施例本發明由下述實施例得到進一步的說明，但這些說明並不是限制本發明。實施例1.單Boc保護的反式1，2-環己二胺的製備 量取500mL甲醇，放入2L燒瓶中，加入500mmol 1R，2R-環己二胺或1S，2S-環 己二胺，室溫攪拌溶解，攪拌下緩慢滴加2. 5mol/L氯化氫/甲醇溶液200mL，控制溫度 不超過5°C。加畢後恢復至室溫，加入200mL水，室溫下攪拌30min。用250mL甲醇溶解 550mmol (Boc)2O,室溫下滴加至上述溶液，約30min加完，再室溫攪拌lh。停止反應，減壓除 去250mL甲醇，加入300mL水，用乙醚萃取3次(250mL/次)。水相用5M氫氧化鈉水溶液調 節PH值10左右，用二氯甲烷萃取4次(250mL/次)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌2 次(IOOmL/次)，有機相用無水硫酸鈉乾燥過夜，過濾。濾液減壓濃縮至約200mL左右，加入
N-Boc (SM-S)400mL石油醚(60-90°C)重結晶，得白色針狀固體83. Og(77. 0% )。IR(KBr) :3350，3291，3183 (br)，2978，2931，2857，1695，1592，1554，1445，1183， 1041,849,761 ；1H-NMR(500MHz, CDC13/TMS) δ 1. 45(S,9H, C(CH3)3), δ 2· 01—1. 02 (m，8H， CH2 of DACH)，δ 3. 14-2. 28 (m, 2H, NH2CH)，δ 4. 49 (br, 1H, C0NH) ； ESI-MS m/z [M+H]+ = 215(100% )。注DACH代表反式1，2-環己二胺中的環己基，下同。實施例2.化合物1-R. 2HC1的合成(路線I方法) 稱取SM-R 17. 12g(80mmol)，置入500mL三口燒瓶中，用350mL甲醇溶解，加入 17. 28g(240mmol)正丁醛，室溫下攪拌約20min，分批加入硼氫化鈉9g (240mmol)後，再攪拌 3h。減壓除去溶劑，加入300mL乙酸乙酯溶解殘留物，有機相用150mL飽和食鹽水洗滌兩次， 150mL水洗滌一次。用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓除去溶劑。用200mL無水乙醚溶 解，加入150mL 4M氯化氫/乙酸乙酯，攪拌約IOmin後，有氣體冒出，逐漸有白色固體析出， 室溫攪拌約6h。過濾，濾餅用無水乙醚洗滌3次，真空乾燥，得白色固體15. 6g(80. 1% )0IR(KBr) :3416 (br)，2942，2870，1607，1458，1027 ；1H-NMR(500MHz, D20/TMS) δ 0. 94 (t, 3H, CH2CH3)，δ 1. 41-1. 39 (m, 4H, CH3CH2CH2)，δ 2. 32-1. 52 (m, 8H, CH2 of DACH)， δ 3. 26-3. 04 (m, 2H, NHCH2)，δ 3. 50-3. 40 (m, 2H, NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H] + = 171. 3(100% )。實施例3.化合物2-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，異丁醛為反應物，按實施例2方法得白色固體15. Og (77. 0%)oIR(KBr) :3430 (br)，2945，2871，1027，1001 ；1H_WR(500MHz，D20/TMS) δ 1. 02 (d, 6H, CH3CHCH3)，δ 2. 34-1. 38 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 2. 09 (m, 1H, CH (CH3) 2)，δ 3. 11-2. 94 (d, 2H, NHCH2)，δ 3. 52-3. 41 (m, 2H, CHNH) ； ESI-MS m/z [M-2HC1+H]+ = 171. 3(100% )。實施例4.化合物3-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，丁酮為反應物，按實施例2方法得白色固體14. 5g(74. 5% )0IR(KBr) 3428 (br)，2942，2986，1096，1024 ；1H-NMR (500MHz , D20/TMS)
δ 1. 01-0. 95 (m, 3H, CH3CH2)，δ 2. 32-1. 37 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 1. 37-1. 30 (m, 3Η, CHCH3)， δ 1. 38-1. 30 (m, 2Η, CH3CH2)，δ 3. 39-3. 38 (m, 1Η, NHCHCH3)，δ 3. 48-3. 40 (m, 2Η, CHNH) ESI-MS m/z :[M-2HC1+H]+ = 171. 3(100% ) 以SM-R為起始物，丙酮為反應物，按實施例2方法得白色固體13. Og(70. 9% )。IR(KBr) 3431 (br)，2975，2946，1098，1032 ； 1H-NMR (500MHz，D20/TMS) δ 1. 38-1. 25 (m，6H，CH(CH3)2)，δ 2. 26-1. 38 (m，8H，CH2 of DACH)，δ 3. 67-3. 58 (m, 1Η, NHCHCH3)，δ 3. 41-3. 35 (m, 2Η, NHCH) ；ESI-MS m/z [M_2HC1+H]+ = 157. 3 (100% )。
實施例6.化合物5-R. 2HC1的合成(路線I方法) 以SM-R為起始物，環己酮為反應物，按實施例2方法得白色固體18. Og(84. 0% )。IR(KBr) :3429 (br)，2939，2860，1030 ；1H_WR(500MHz，D20/TMS) δ 2. 27-1. 13 (m, 18H, CH2 of DACH and CHX)，δ 3. 45-3. 32 (m，3H，NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H] + = 197. 3(100% )。
注CHX代表環己基；。
實施例7.化合物6-R. 2HC1的合成(路線I方法)
NH2 2Ηα(6-R.2HCI)以SM-R為起始物，環戊酮為反應物，按實施例2方法得白色固體16. Ig (79. 1%).IR(KBr) 3430 (br)，2940，2869，2814，1030 ；1H-NMR (500MHz , D20/TMS) δ 2. 36-1. 37 (m, 16H, CH2 of DACH and CPX)，δ 3. 47-3. 40 (m，3H，NHCH) ；ESI-MS m/z [M-2HC1+H]+ = 183. 3(100% )。注CPX代表環戊基；。實施例8.化合物7-R. 2HC1的合成(路線II方法)(7-R.2HCI)室溫下在裝有160mL甲苯的500mL圓底燒瓶中，加入10. 7g (50mmol) SM-R，攪拌溶 解，加入6. 36 (60mmol)苯甲酸，加熱回流分水約5h，減壓除溶劑，殘餘物用二氯甲烷和石油 醚(60°C -90°C )在4°C重結晶，析出白色針狀席夫鹼，過濾，石油醚洗滌固體，乾燥。在裝有250mL甲醇500mL圓底燒瓶中加入上述席夫鹼，緩慢分批加入 4. 75g(125mmol)硼氫化鈉，控制溫度不超過25°C。加畢後，室溫攪拌約4h，蒸乾溶劑，加入 150mL水和150mL乙酸乙酯，分出有機相。水相用乙酸乙酯萃取兩次(IOOmL/次)，合併有 機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物用約IOOmL乙醚溶解，加入4M的氯化 氫/乙酸乙酯溶液150mL，室溫攪拌6h，逐漸有白色沉澱。過濾，用無水乙醚洗滌3次，真空 乾燥得白色固體7. 8g(56.2% )0 實施例9.化合物8-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，水楊醛為反應物，按實施例8方法得白色固體7. 9g(54. 3% )0IR(KBr) :3415 (br)，3287 (br)，2941 (br)，1609，1598，1521，1462，1065,767 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 36-1. 25 (m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 55-3. 28 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 45-4. 15(m,2H, NHCH), δ 7. 34-6. 91 (m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 221. 1(100% )。實施例10.化合物9-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-吡啶甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 6. 6g(42. )。IR(KBr) 3481(br),2942(br)，1616，1542，1508，1469，1027，783 ；1H-匪R(500MHz，
(8-R.2HCI)
(9-R.3HCI)D20/TMS) δ 2. 62-1. 15 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 21-2. 91 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 52-4. 20 (m, 2H, NHCH)，δ 8. 57-7. 69 (m, 4H, ArH) ； ESI-MS m/z [M+H] + = 206. 3(100% ) 實施例11.化合物10-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，3-吡啶甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 6. 3g(40. 0% )。IR(KBr) 3415 (br)，2941 (br)，2865，1638，1593，1544，1504，1479，1033，1007， 855，816，800 jH-WRGOOMHz，D20/TMS) δ 2. 43-1. 18(m，8H，CH2 of DACH)，δ 3. 56 (m, 2Η, NHCH2)，δ 4. 88-4. 53 (m, 2Η, NHCH)，δ 8. 56-8. 18 (m, 4Η, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 206. 2(100% )。實施例12.化合物11-R. 3HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，4-吡啶甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 6. 2g(39. 6% )。IR(KBr) :3415 (br)，2941，2865，1638，1593，1544，1504，1479，1033，1007,855, 816,800 /H-NMR(500MHz, D20/TMS) δ 2. 46-1. 37 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 51 (m,2H, NHCH2)，δ 4. 76-4. 44 (m, 2Η, NHCH)，δ 8. 99-8. 14 (m, 4Η, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H] + = 206. 1(100% )。實施例13.化合物12-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-氯苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 6. 9g(44. )。IR(KBr) :3370(br)，2943(br)，1605，1564，1534，1454，1072，772 ；1H-匪R(500MHz， D20/TMS) δ 2. 50-1. 44 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 62-3. 59 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 77-4. 42 (m,
(10-R.3HCI)
(11-R.3HCI)2H, NHCH)，δ 7. 63-7. 42(m，4H，ArH) ； ESI-MS m/z :[M+H]+ = 239. 2(100% )。實施例14.化合物13-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，3-氯苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 7. 2g(46. 3% )。IR(KBr) :3411 (br)，2946 (br)，1600，1577，1520，1452，1101，1025，788，701 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) 5 2.49-1. 16(m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 59-3. 58 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 80-4. 23 (m, 2Η, NHCH), δ 7. 54-7. 47(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 239. 2(100% )。實施例15.化合物14-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2-氟苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 8. lg(55. 2% )。IR(KBr) 3427 (br) , 2944 (br)，1618，1557，1494，1459，1105，1034,784,763 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 34-1. 24(m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 39-3. 38 (m, 2Η, NHCH2) , δ 4. 44-4. 17(m,2H, NHCH), δ 7. 40-7. 09(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 223. 3(100% )。實施例16.化合物14-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，2-氟苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 8. 2g(55. 9% )。實施例17.化合物15-R. 2HC1的合成(路線II方法)
(14-R2HCI)
(14-S.2HCI)
(1S-R.2HCI)以SM-R為起始物，4-氟苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 8. 6g(58. )。IR(KBr) 3437 (br) , 2944 (br)，1604，1513，1451，1231，1162，1024,827,776 ； 1H-NMR (500MHz, D20/TMS) δ 2. 32-1. 25 (m,8H, CH2 of DACH)，δ 3. 36-3. 34(m,2H, NHCH2) , δ 4. 36-3. 97 (m, 2Η, NHCH), δ 7. 40-7. 04(m,4H, ArH) ；ESI-MS m/z [M+H]+ = 223. 3(100% )。實施例18.化合物15-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，4-氟苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 8. 3g(56. 1% ) ο實施例19.化合物16-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，呋喃甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體5. 3g (40. 0%)oIR(KBr) 3481(br),2942 (br),1616,1542,1508,1469,783 ；1H-NMR(500MHz, D2O/ TMS) δ 2. 24-1. 23 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 34-3. 24 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 38-4. 19 (m, 2H, NHCH)，δ 7. 46-6. 37 (m, 3H, ArH) ； ESI-MS m/z [M+H]+ = 195. 1 (100% )。實施例20.化合物16-S. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-S為起始物，呋喃甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固體5. 6g (42. 3%).
(15-S.2HCI)
以SM-R為起始物，2-羥基-4-叔丁基苯甲醛為反應物，按實施例8方法得白色固 體 8. 6g(45. 3% )。 實施例22.化合物18-R. 2HC1的合成(路線II方法) 以SM-R為起始物，2，3，4_三甲氧基苯醛為反應物，按實施例8方法得白色固體 11. Og (60. 1% )。IR(KBr) 3417 (br), 2940 (br)，1604，1498，1472，1421，1100，804 ；1H_WR(500MHz， D20/TMS) δ 2. 38-1. 14 (m, 8H, CH2 of DACH)，δ 3. 67-2. 93 (m, 2H, NHCH2)，δ 4. 70-4. 21 (m, 2H, NHCH) , δ 4. 01 (s,9H, OCH3) , δ 7. 18-6. 83 (m, 2Η, ArH) ；ESI-MS m/z [Μ+Η]+ = 295. 2(100% )。實施例23.化合物19-R. 2HC1的合成(路線III方法) 在500mL圓底燒瓶中，加入SM-R 17. 12g(80mmol)，量取200mL 二氯甲烷，室溫攪拌 溶解，加入9. 7g(96mmol)的三乙胺，滴加6. 9g (88mmol)乙醯氯，加畢後加熱回流6h。冷卻 依次用IM的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗滌三次。有機相用無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液除去溶劑得中間體N-乙醯基-N』 -Boc-lR，2R-環己二胺。上述中間體用IOOmL無水乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，室溫攪拌 8h。逐漸有白色固體析出，過濾，用無水乙醚洗滌三次，真空乾燥，得N-乙醯基-1R，2R-環 己二胺鹽酸鹽中間體。
(19-R.2HCI)
在裝有200mL無水四氫呋喃的500mL圓底燒瓶中，加入上述鹽酸鹽中間體，攪拌溶 解，加入7.6g(200mmol)氫化鋁鋰。加熱回流過夜，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液除去 未反應的氫化鋁鋰，過濾，減壓除去有機溶劑。殘留物用氯仿萃取三次(150mL/次)，合併有 機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，除去溶劑，用乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，攪 拌，過濾，得白色固體3. 4g(20.0% )0IR(KBr) 3435 (br)，2974，2945，1099，1035 ； 1H-NMR (500MHz，D20/TMS) δ 2. 17-1. 18 (m, 13H, CH2CH3 and CH2 of DACH)，3. 23-2. 46 (m, 2H, NHCH2)，3. 35-3. 25 (m, 2H, NHCH) ；ESI-MS m/z :[M_2HC1+H]+ = 143. 2(100% )。實施例24.化合物20-R鈉鹽的合成(路線IV方法)
「(COONa)2 在500mL的單口燒瓶中，稱取10. 7g (50mmol) SM-R，用200mL乙腈溶解，加入 11. 04g(SOmmol)的無水碳酸鉀，稱取溴代丙二酸二乙酯12. 43g(52mmol)，加熱回流過夜， TLC跟蹤反應完畢。過濾，濾液濃縮後柱層析(淋洗劑乙酸乙酯石油醚=1 4)。得無 色粘稠液體。將其用IOOmL無水乙醚溶解，加入4M的氯化氫/乙酸乙酯溶液，室溫攪拌8h。 逐漸有白色固體析出，過濾，用無水乙醚洗滌三次，真空乾燥，得白色固體。將上述白色固體用150mL無水乙醇溶解，加入6倍量的10% NaOH水溶液，回流過 夜。加入50mL乙醇和50mL乙醚，有大量白色固體析出，過濾，固體用無水乙醇和乙醚各洗 滌兩次，乾燥，得白色固體6. 5g(50.0% )0IR(KBr) 3321 (br)，2923，2855，16 15，1463，1321，1288，932，852，742 ； 1H-WR(SOi)MHz, D20/TMS) δ 1. 26-1. 03(m，4H，CH2 of DACH)，δ 1. 69-2. 18(m，4H，CH2 of DACH, δ 2. 45-2. 15(m,2H, NHCH), δ 2. 87 (s, 1H, CH(CO2Na)2) ；ESI-MS m/z : [M-NaT = 237. 4(30% )。實施例25.鹽酸鹽轉化為N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物的方法取實施例2-實施例23中所得的任一鹽酸鹽IOOmmol，將其溶於IOOmL水中，加入 與鹽酸等摩爾量的IM氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌lOmin。用氯仿萃取2_3次(50mL/次)， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥2h，過濾。除去濾液中的溶劑，即得對應的N-單取代的反式 1，2-環己二胺衍生物。實施例26.羧酸鈉鹽轉化為N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物的方法取實施例24中所得的羧酸二鈉鹽lOOmmol，將其溶於IOOmL水中，加入二倍摩爾量 的IM鹽酸水溶液，室溫攪拌lOmin。用氯仿萃取2_3次(50mL/次)，合併有機相，用無水硫 酸鈉乾燥2h，過濾。除去濾液中的溶劑，即得對應的N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生 物。
1權利要求
一類N 單取代的反式1，2 環己二胺衍生物，其特徵是反式1，2 環己二胺的一個氨基氮原子上連有一個取代基，其結構可用式(a)、式(b)或式(c)表示；式(a)式(b)式(c)式(a)中，R可以是C2 8的的鏈狀烷基，也可以是C3 6的的環狀烷基；式(b)中，Ar可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、滷原子、羥基、羧基；當Ar為取代的芳基時，取代基可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；R』可以是氫原子，也可以是C1 3的鏈狀烷基；式(c)中，n＝1時，m＝1，z＝2；n＝2時，m＝1或2，z＝1；式(a)、式(b)和式(c)中的星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R 構型或1S，2S 構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R 構型和1S，2S 構型的外消旋體。F2009100272378C0000011.tif
2.根據權利要求1所定義化合物的製備方法，其特徵在於以單Boc保護的反式1，2-環 己二胺為起始物，由式(d)表示； 式(d)中，Boc代表叔丁氧羰基，星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或 S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有 1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體；起始物可通過四種路線方法(路線I、路線II、路 線III和路線IV)其中的一種，得到式(a)、式(b)或式(c)代表的化合物或其鹽。
3.根據權利要求1所定義的化合物和權利要求2所定義的起始物，路線I如下所示； 其中，反應所使用的脂肪醛是c3_8的鏈狀烷基醛，所使用的脂肪酮是c3_8的鏈狀烷基酮 或c3_6的環狀烷基酮；當使用鏈狀烷基醛時，Rl為C2_7的烷基，R2為氫原子；當使用鏈狀烷 基酮時，Rl和R2分別為的鏈狀烷基，兩者的碳原子數之和應小於7或等於7 ；當使用環 狀烷基酮時，Rl、R2和亞胺碳原子相連構成C3_6的環狀烷基；R為C3_8的鏈狀烷基或C3_6的環 狀烷基；反應式中星號*代表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合 物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。
4.根據權利要求1所定義的化合物和權利要求2所定義的起始物，路線II如下所示； (路線II)其中，反應所使用的芳醛或芳酮中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括 苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等芳基，取代基包括烷基、烷氧基、滷原子、羥基、羧基；當Ar 為取代的芳基時，取代基可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；R』可以是氫原 子，也可以是C"的鏈狀烷基；χ = 2或3 ；反應式中星號*代表手性碳原子，其絕對構型可 以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或IS, 2S-構型的手性異構體， 也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。
5.根據權利要求1所定義的化合物和權利要求2所定義的起始物，路線III如下所示； N-R (或 Ar) .xHCI(路線III)其中，反應所使用的脂肪醯氯是c2_8的脂肪醯氯，R3是Ci_7的鏈狀烷基，R是C2_8的鏈狀 烷基；所使用的芳醯氯中的芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基，Ar包括苯基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基等芳香環，取代基包括烷基、烷氧基、滷基、羥基、羧基；當Ar為取代的芳基 時，取代基可以在芳環的任意位置，為單個或多個取代基團；χ = 2或3 ；反應式中星號*代 表手性碳原子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型 或1S，2S-構型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。
6.根據權利要求1所定義的化合物和權利要求2所定義的起始物，路線IV如下所示； (路線IV)其中，父二以^！「或！識」是^勺鏈狀烷基；當!！= 1時，111=1，2 = 2;當11 = 2時，m = 1或2，ζ = 1 ;M為一價的鹼金屬陽離子，如Na+、K+等；反應式中星號*代表手性碳原 子，其絕對構型可以是R構型或S構型，對應的化合物可以是具有1R，2R-構型或1S，2S-構 型的手性異構體，也可以是具有1R，2R-構型和1S，2S-構型的外消旋體。
全文摘要
本發明披露了一類N-單取代的反式1，2-環己二胺衍生物及其製備方法。
文檔編號C07C211/36GK101898970SQ20091002723
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優先權日2009年5月26日
發明者佟太鋒, 苟少華 申請人:東南大學