維生素e煙酸酯脂質微球注射液及其製備方法

2023-12-05 15:11:36 2

專利名稱：維生素e煙酸酯脂質微球注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥製藥領域，特別涉及一種含有維生素E煙酸酯的脂質微球注射液(水包油乳劑)及其製備方法。
背景技術：
維生素E煙酸酯(Vitamin E nicotinate，Tocopheryl nicotinate)是由兩種人體所必需的重要維生素—維生素E和煙酸縮合而成的酯類化合物，是一種新型微循環活化劑。維生素E煙酸酯能直接作用於血管壁，舒張周圍血管，促進腦、皮膚、肌肉的血液循環，持久而穩定的增加血流量，對激肽酶引起的毛細血管通透性亢進有特異性抑制作用，並能抑制膽固醇的合成，防止膽固醇沉積於血管壁，促進膽固醇排洩，其在臨床上廣泛用於冠心病、高脂血症、腦動脈硬化、動脈硬化、腦震蕩或腦創傷後遺症、中心性視網膜炎及血液循環障礙所引起的各種疾病；也用於脂質代謝異常、高血壓和冠狀動脈供血不全等。現對維生素E煙酸酯的臨床應用綜述如下1、冠心病。維生素E煙酸酯具有β受體阻滯劑降低心肌耗氧量的作用，並能提高血中氧分壓，促進冠狀動脈側枝循環開放，增加血管壁彈性，提高迷走活性，減慢心率，減輕心臟前後負荷；促進微循環，調節脂質代謝，抑制血小板凝聚，促進纖溶活性的作用。從改善冠心病的冠脈儲備及改善冠心病的交感與迷走神經的平衡角度來看，該藥在治療冠心病方面有較好作用。臨床研究觀察了維生素E煙酸酯對冠心病心率變異的影響，選擇冠心病患者並採用隨機單盲對照試驗，治療組與對照組均以硝酸鹽製劑、阿司匹林、降心肌耗氧和/或鈣離子拮抗劑等常規藥物治療，治療組另加用維生素E煙酸酯，治療前後分別檢測心率變異標準差各一次，根據標準差增加的平均數，採用統計學方法對兩組標準差進行對比，結果顯示，治療組與對照組相比，隱匿性冠心病、心絞痛、心肌梗死標準差均存在顯著性差異(P＜0.01)，說明維生素E煙酸酯可提高冠心病患者心率變異，從而減少冠心病患者的猝死率。前瞻性流行病學資料也表明，無論男女，補充維生素E均可降低冠心病的危險性。
2、高脂血症。維生素E及其酯類對膽固醇的生物合成有抑制作用並促進膽固醇的排洩，降低其在血管壁的沉積。因此，服用維生素E及其酯類在一定程度上可抑制動脈粥樣硬化等疾病。臨床上用維生素E煙酸酯膠囊治療高脂血症，治療組服用維生素E煙酸酯膠囊，0.2g/次，3次/日，療程為3個月；對照組服用月見草油膠丸，1.5g/次，2次/日。結果表明，治療組血清膽固醇(CH)治療前後的平均下降率為13.7％，對照組為7.8％，經統計學處理，P＜0.01，差異有顯著性；治療組血清甘油三酯(TG)治療前後的平均下降率為11.2％，對照組為3.86％，經統計學處理，P＜0.01，差異有顯著性。維生素E煙酸酯以降CH為主，降TG作用較小，降脂作用溫和持久。
3、腦出血後遺症。臨床上採用維生素E煙酸酯治療腦出血後遺症，隨機將腦出血後遺症患者分為治療組例和對照組，對照組採用腦復康片、維腦路通片治療，治療組加用中國吉林通化方大製藥有限公司生產的維生素E煙酸酯膠囊，2粒/次，3次/日，6周為1個療程，服藥2個療程後進行測試。結果顯示，治療組有效率為89.06％，對照組有效率為72.22％，經統計學處理後，P＜0.01，具有顯著性差異。表明維生素E煙酸酯治療腦出血後遺症效果顯著。
4、腦供血不足。現有研究結果表明，應用維生素E煙酸酯治療腦供血不足患者，其中有表現為頭脹者、頭痛者、頭暈者，對表現為頭脹症狀較輕者，服用維生素E煙酸酯，0.1g/次，3次/日；頭痛、頭暈症狀較重者，0.2g/次，3次/日，均服用1周。結果顯示，頭脹、頭痛、頭暈患者治療的總有效率分別為94.6％、88.6％、86.2％。其原因是維生素E煙酸酯能夠擴張毛細血管，擴張血管，具有活血化瘀，抑制過氧化脂質的產生，降低血脂，提高氧利用度，加速血流速度，從而改善腦部供血不足以引起的一系列臨床症狀。
5、高血壓、腦動脈硬化、動脈硬化等。維生素E煙酸酯對血液流變性有明顯影響，也就是洗對高血壓、腦動脈硬化等高粘滯血症作用更為突出。有人研究觀察了高血壓、腦動脈硬化等高粘滯血症的病人用維生素E煙酸酯膠囊治療前後血液流變性的改變。應用哈爾濱製藥六廠生產的維生素E煙酸酯膠囊，口服200mg/次，3次/日，療程為3個月，觀察治療前後血液流變性的變化，結果顯示，治療前後血液粘度(nb)和微循環滯留時間(MST)有高度顯著性差異(P＜0.01)，紅細胞壓積(HCT)、血漿粘度(np)、還原粘度(nr)有顯著差異(P＜0.05)。維生素E煙酸酯能持續穩定地增加血流量，特異性地抑制激肽酶的毛細血管透過性，釋放激肽，降低血壓。另有研究表明，以維生素E煙酸酯膠囊對257例患者進行臨床觀察，發作初期口服200mg/次，3次/日；當症狀改善後改為100mg/次，3次/日。結果，治療腦動脈硬化、動脈硬化(包括伴隨腦栓形成、高血壓、高血脂)，有效率為91.91％；治療腦外傷及腦外傷後遺症，有效率為88.00％；治療其他如冠心病、高血壓、慢性腎炎，有效率為85.71％。Stephens等曾報導，口服維生素E也能減少冠狀動脈粥樣硬化患者非致命性心肌梗死的發生率，而且維生素E的耐受性極好。
此外，維生素E煙酸酯在治療眼科疾病(視網膜病變、角膜切削術等)和耳部疾病如老年性耳鳴等方面可改善眼耳血流動力學，通常作為治療此類疾病及其相關疾病的常用藥。
維生素E煙酸酯具有自己獨到的優點，其代謝形式決定了它高度的安全性。維生素E煙酸酯是維生素E和煙酸在特定的工藝條件下經酯化而形成的化合物，它不但具有維生素E和煙酸的各自生理作用，而且比兩者單用或合用時具有更穩定、持久的藥理作用，而且因其毒性低、副作用小，對心肝腎及造血功能均無不良影響，具有高度安全性，尤其適用於老年患者。而單獨使用煙酸時，不良反應有面部潮紅、瘙癢，另有消化道刺激症狀，劑量可致血糖升高，尿酸增加和肝功能異常，這在一定程度上限制了它的使用。與煙酸相比，維生素E煙酸酷進入人體後，在酯酶的作用下，水解釋放出維生素E與煙酸，較單獨的維生素E性質穩定，較單獨的煙酸副作用小，同時煙酸成酯後脂溶性強，更容易通過血腦屏障，可對腦部疾病達到治療效果。另由於維生素E和煙酸的釋放速度緩慢，這就減輕了煙酸突然釋放對腸胃的刺激，另一方面煙酸在血中的藥濃度能更持久的維持，使得其在較小的劑量就發揮了有效的作用。臨床應用表明，維生素E煙酸醋的肝腎毒性可以忽略。它高度的安全性是作為長期藥物幹預的前提。此外它水解後在血液中同時存在維生素E、煙酸及維生素E煙酸醋三種物質，不僅它們分別發揮出各自的作用，而且還有協同作用，增強了療效，擴大了治療範圍，為較理想的微循環活化劑和調血脂藥，因而越來越引起醫藥界的高度重視，其臨床應用更加廣泛，前景日趨廣闊。
而目前國內有關維生素E煙酸酯的劑型很單一，幾乎全為口服膠囊劑，用藥劑量較大，口服後出現消化道刺激症狀，不利於該藥物的推廣利用，但該藥又幾乎不溶於水，很難製成普通注射劑。
脂肪乳劑作為腸外能量的重要補給方式應用於臨床已近半個世紀。1920～1930年間，日本學者曾用蓖麻油為原料、卵磷脂為乳化劑，首先人工合成脂肪乳劑試用於動物；美國50年代推出了以棉花籽油為基礎的Lipomul應用於病人但均因嚴重毒性而未能推廣。1964年，美國停止生產和應用脂肪乳劑。但在歐洲，以Wretling為代表的一批學者不懈地研究和應用以大豆油為基礎、以卵黃磷脂為乳化劑、以甘油為等張劑的脂肪乳劑Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批准用於臨床。1967年，由Hallberg等發表的文章「脂肪乳劑應用於完全靜脈營養」全面總結了Introlipid的實驗和臨床研究，證明它應用於臨床是安全、可靠的，並提出了Introlipid臨床應用的準則。此文與1968年Dudrick等發表的「長期完全腸外營養下獲生長、發育和正氮平衡」一文，被公認為是對腸外營養發展為常規臨床應用有重大影響的兩篇經典著作。此後20多年，Introlipid在世界各地得到了廣泛應用，德、法、日、美等發達國家相繼發展了本國的脂肪乳劑。1976年，美國有關當局又批准了脂肪乳劑可在臨床常規應用。目前，全世界至少已有20餘種脂肪乳劑面市。我國亦於80年代末與瑞典Kabi公司合資，大量生產Introlipid供臨床應用。1973年，Solassol等首先介紹了三合一(Allin-one，AIO)溶液的概念，證明脂肪乳劑和所有其它營養液可混合於一個瓶內或袋內，在一定條件和時間內可保持穩定和營養支持效果。此後推廣了AIO輸液塑膠袋，這一簡單但又有重大意義的改進大大簡化了腸外營養液的配製和輸注，為脂肪乳劑的臨床廣泛應用拓寬了道路。到目前為止，通常的脂肪乳劑是指以脂肪酸甘油酯作為分散相，以蛋黃卵磷脂為乳化劑的水包油型(oil in water，o/w)亞微乳劑。由於脂肪乳劑乳滴的組成及粒徑與口服脂肪類食物後在血液內存在的乳糜微粒十分類似，因此通常認為脂肪乳劑的乳滴在人體內的行為同乳糜微粒亦相似。隨著對脂肪乳劑的深入研究，其在製藥領域也正發揮著越來越重要的作用。
脂肪乳劑的特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物，特別是抗癌藥物、降血脂藥物及抗炎藥物的良好載體。常採用的方法是將藥物包裹於脂肪乳劑的脂質核心部分，由於該結構亦類似於微球，因此脂質微球(Lipid Microsphere，LM)的名稱也應運而生。一般認為脂質微球是通過將藥物溶於脂肪油中，並經磷脂乳化分散於水相後製成，是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒分散體系，平均粒徑在200nm左右，見圖1。
LM作為藥物載體的DDS，近幾年也有了長足發展，注射用脂質微球(脂肪乳劑)是以大豆油或紅花油等注射用油作油相，以天然磷脂作乳化劑，以甘油製成的等滲O/W型乳劑，它有以下特點1、是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機溶劑才能發揮作用，而有機溶劑不僅本身有一定毒性，還可能干擾藥物效果。
2、作為油相的大豆油及作為乳化劑的卵磷脂，在機體內的安全性已被確認。
3、粒子的粒徑和表面電性可自由控制。
4、可有效增加藥物的穩定性。含藥脂質微球中，有相當一部分藥物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接與水接觸。對於易水解或對pH變化敏感的藥物，這種「隔離」起到了增加穩定性的作用。
5、LM中藥物部分包裹於油相或界面膜中，避免了與體液的直至接觸，因而降低了藥物自身可能產生的局部及血管刺激性。另外，藥物在體內是由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射用時由於初期濃度過高而引起的不良反應。
6、粒徑在200nm左右的小微粒能被機體的網狀組織系統的吞噬細胞所吞噬而滯留在網狀組織系統(如肝臟、肺等)中，具有靶向性，這種特點對於提高藥效、降低毒副作用尤為重要。
Takahashi等人的有關文獻報導用博萊黴素試製成LM，並用水劑作對照，以荷瘤大鼠作試驗。進行靜脈或腫瘤內給藥，然後分別測定腫瘤大小和腫瘤中藥物濃度，結果顯示LM組的腫瘤縮小50％以上，給藥後10小時仍可檢出藥物；而水劑組的腫瘤無明顯縮小，30分鐘到1小時後已檢測不出藥物。以上說明藥物的劑型不同，效果也不同，表明了LM具有選擇性分布並緩慢釋放的特點。
近幾年來，以LM作為藥物載體的靶向轉移作用逐漸受到人們的重視。藥物脂肪乳劑一經開發，便在臨床上廣泛應用，收到了良好的效益。日本的水島裕研製的Lipo PGE1和Lipo PGI2等一系列載藥脂肪乳劑產品的開發上市預示了此類製劑廣闊的前景。尤其是已臻成熟的乳劑生產工藝和合成的或天然的表面活性劑的應用以及乳劑生產技術的提高，促進了具有商業價值、穩定外形的乳劑產品的發展(穩定期大約為2年)，為含藥脂肪乳的開發生產創造了更好的條件。如依託米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂肪乳劑、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂質乳劑、前列腺素E1脂質乳等。

發明內容
本發明提供了一種維生素E煙酸酯的脂質微球(水包油型乳劑)注射液的組合物及其製備方法。
本發明的組合物包含維生素E煙酸酯，油(脂溶性介質)，水和表面活性劑。
本發明中的「油」指示一大類生理可接受性物質，不管是礦物油，植物油，動物油，精油或合成油，或其混合物。因此，此處使用術語「油」用以指一個寬範圍的具有十分不同化學性質的物質。在以類型或功能分類油時，如礦物油源自石油並包含脂肪或蠟基烴，芳香烴或混合的脂肪與芳香基烴。在礦物油類別中也包含石油衍生的油如精製石蠟油等。在植物油類別中，油主要來源於種子或堅果，並包含幹性油如亞麻子和桐油；半乾性油如紅花油和大豆油；不幹性油如蓖麻油、棉籽油和椰子油和可用作的皂料如棕櫚油和椰子油。在動物油類別中，油通常來自作為牛羊脂，豬油和硬脂酸的脂肪。液狀動物油包含魚油，油酸，鯨蠟油等。它們通常含大量脂肪酸。包含一些植物油，如橄欖油，棉籽油，穀物油和花生油，也包含一些特殊的魚油，它們由於富含維生素而被廣泛的用作藥物，如鱈魚肝，鯊魚肝油等。液狀脂肪油如單、雙、三甘油酯，或其混合物為優選的油。根據本發明，中等鏈長的三甘油酯也為有用的油。優選為長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯，及其混合物。
所用表面活性劑可為任何表面活性劑，通常為磷脂，吐溫(Tween)，普朗尼克(poloxamer)，油酸鈉，油酸，膽酸，去氧膽酸及其混合物。所述磷脂選自卵磷脂，豆磷脂，及其混合物。所述吐溫選自吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，及其混合物。優選為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸，吐溫80，普朗尼克F68，及其混合物。所選用的滲透壓調節劑為甘油、乙二醇、異丙醇及氯化鈉等藥學上允許的鹽。
如果需要，組合物中也可以添加多種添加劑。如可能含有金屬螯合劑，一般金屬螯合劑為依地酸二鈉(乙二胺四乙酸二鈉鹽)，依地酸鈉鈣(乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽)，及其混合物。金屬螯合劑以製劑計用量不超過1％。也可以含有抗氧劑，一般抗氧劑為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，半胱氨酸，一種或兩種以上混合注射液常用的抗氧劑。抗氧劑以製劑計用量為0.01％至1％。pH調節劑為鹽酸，氫氧化鈉，常用緩衝鹽等。
本製劑中還可包括滲透壓調節劑，一般為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖，及其混合物，以製劑計用量為0.005％至2％。
本發明具體的技術方案為一種維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其組成的重量百分比為油相5％～30％，維生素E煙酸酯0.1％～15％，表面活性劑0.5％～5％，其餘為注射用水。
其中所述的油是礦物油、植物油、動物油、精油或合成油，以及其中任幾種的混合物；表面活性劑為磷脂、吐溫、普朗尼克、司盤、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸以及其中任幾種的混合物。
優選方案是其中所述的油是石油、石油衍生的油、種子或堅果中的油，並包含幹性油、半乾性油；不幹性油和可用作皂料的油；牛羊脂、豬油、硬脂酸的脂肪；魚油、油酸、鯨蠟油、液狀脂肪油以及其中任幾種的混合物；所述的表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤選自司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85，以及其中任幾種的混合物。
再優選方案是其中所述的油是脂肪、蠟基烴、芳香烴；精製石蠟油、亞麻子、桐油、紅花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、穀物油、花生油、鱈魚肝，鯊魚肝油；單、雙、三甘油酯；中等鏈長的三甘油酯；長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤為司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85；以及其中任幾種的混合物。
更優選方案是其中所述的油是紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鴉膽子油；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑是卵磷脂、豆磷脂、油酸、油酸鈉、普朗尼克F68、吐溫80、司盤20；以及其中任幾種的混合物。
為更好實現本發明，維生素E煙酸酯脂質微球注射液中還可含有0.5％～5％重量百分比的滲透壓調節劑。
還可含有0.001％-1％的金屬螯合劑。
還可含有0.01％至0.2％抗氧劑。
所述的滲透壓調節劑可為甘油、乙二醇、異丙醇、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉等藥學上允許的鹽、或其混合物；所述的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽或乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽及其混合物；所述的抗氧劑可為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉、半胱氨酸，及其混合物。
本發明注射液組成的最優選方案是注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL，且注射液的pH值在4-8之間。
本發明的維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中的分布率為80～98％。
本發明提供的一種含有維生素E煙酸酯的脂質微球注射液的製備方法包含以下步驟將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至不含維生素E煙酸酯的空白乳劑經混合製得維生素E煙酸酯脂質微球注射液；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有部分維生素E煙酸酯的乳劑中經混合製得維生素E煙酸酯脂質微球注射液；或者將維生素E煙酸酯加入至含有表面活性劑的水溶性介質中，然後與油相混合，經過高速攪拌製備初乳；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有表面活性劑的油溶性介質中，然後與水相混合，經過高速攪拌製備初乳；
製備過程應控制水相pH值始終保持在4-8之間；pH調節劑可用鹽酸，氫氧化鈉，醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，及其混合物；最好用鹽酸、氫氧化鈉；製劑的製備過程主要包括高速攪拌過程及高壓均質過程或超聲分散和乳化過程；製劑的滅菌採用蒸汽旋轉滅菌法。
製備方法的優選方案為(1)水相的製備將處方量的表面活性劑、滲透壓調節劑、金屬螯合劑、穩定劑與預熱至40-100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌直至各成份溶解，得水相；(2)油相的製備同時將處方量磷脂、維生素E煙酸酯加至大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(3)初乳的製備將油相緩慢滴加入水相中，然後轉入組織搗碎機內，高速攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4-8；(4)脂質微球注射液的製備將初乳加入高壓均質機中均質1-10次，取樣鏡檢，至乳滴在0.5微米以下，取此亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
本發明所述製劑應用界面膜載藥的原理，把維生素E煙酸酯包裹於油相和界面膜中，降低其毒副作用及毒性，增強其療效。由於維生素E煙酸酯在油中溶解度較大，而在水中幾乎不溶，經過高壓均質，高速的氣流撞擊形成一種超音速攪拌，使藥物迅速溶解並以分子形式滲透到油水界面膜中。其中，維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中有一定的分布(達80～98％)。
本製劑為一種降血脂藥物的製劑，經注射給藥後在體內的特徵主要表現為較高的化學物理穩定性、低毒性、靶向性和長效性。
本發明製成的脂質微球用於靜脈注射，同口服膠囊相比，起效更迅速且長久釋藥。本發明注射液內的藥物在體內有一個從製劑中釋放的過程，還有一個藥物在酯酶水解作用下代謝為煙酸和維生素E的過程，可調節釋藥速度，延長了藥物在體內的平均滯留時間(MRT)和消除半衰期，拓寬其臨床治療劑量範圍。並且使用方便，可以靜脈推注，適用與門診治療，給藥方便，再者，這種製劑製備工藝簡單，製成製劑後藥物分散性大大增加，藥物包封率高，穩定性好。本發明研究和開發維生素E煙酸酯新劑型，以新劑型的高效、低毒的優勢，充分發揮維生素E煙酸酯降血脂並降低毒副作用，對進一步促進和推廣維生素E煙酸酯在臨床中的應用具有重要意義。
本發明製備的維生素E煙酸酯脂質微球注射液(水包油乳劑)，提高了藥物化學穩定性和療效並降低毒副作用，提高了藥物的靶向性，因為藥物的水解是一持續緩慢的過程，注射時可適當提高劑量緩慢釋藥，從而達到緩釋效果，並且成酯後藥物的入腦量也會相應增加，對於腦梗塞患者無疑是一福音。綜上，該製劑具有一定的創新性和較強的實用性。


圖1為LM結構示意圖。其中1為藥物，2為磷脂膜，3為脂質核心。
具體實施例方式
維生素E煙酸酯製劑的處方製備工藝

(實施例1)處方1注射用紅花油5g，維生素E煙酸酯1g，卵磷脂1.2g，甘油2.5g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的甘油與預熱至40℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂加至處方量紅花油中，在40℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預熱至40℃的注射用水至全量；(4)轉移至高壓均質機中，高壓均質1次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中滅菌。
(實施例2)處方2注射用大豆油為30g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.5g，Tween-80為0.02g，油酸鈉為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預熱至100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將豆磷脂加至處方量大豆油中，在100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至8；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預熱至100℃的注射用水至全量；(4)轉移至高壓均質機中，高壓均質10次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中滅菌。
(實施例3)處方3油相(大豆油/MCT)為20g，維生素E煙酸酯為15g，卵磷脂為1.2g，甘油2.5g，油酸為0.03g，Tween-80為0.02g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的Tween-80、EDTA、甘油與預熱至80℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，在80℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至6；(4)將初乳加入高壓均質機中均質5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例4)處方4油相(大豆油/MCT)為15g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至90℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，在90℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質機中均質8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例5)處方5油相(大豆油/MCT)為25g，維生素E煙酸酯為15g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至40-100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4-8；(4)將初乳加入高壓均質機中均質5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於高壓旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例6)處方6油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為4g，甘油為4g，油酸為0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至40-100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，2次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，2次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4-8；(4)將初乳加入高壓均質機中均質6次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於高壓旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例7)處方7注射用大豆油為30g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.5g，普朗尼克F68為2g，油酸鈉為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預熱至100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將豆磷脂加至處方量大豆油中，在100℃下加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至7-8；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預熱至100℃的注射用水至全量；(4)轉移至高壓均質機中，高壓均質10次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中滅菌。
(實施例8)處方8油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.03g，普朗尼克F68為1g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的Tween-80、EDTA、甘油與預熱至40-100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至5-6；(4)將初乳加入高壓均質機中均質2次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例9)處方9油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.25g，油酸鈉為0.5g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至60℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸鈉、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，60℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌數分鐘，1-5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至6-7；(4)將初乳加入高壓均質機中均質5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例10)處方10注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為10g，豆磷脂為1.2g，甘油為2.25g，普朗尼克F68為0.8g，油酸鈉為0.1g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的Tween-80、油酸鈉、甘油與預熱至50℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，3次，直至各成份溶解，得水相；同時將豆磷脂加至處方量大豆油中，50℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，3次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4-5；(3)將維生素E煙酸酯藥物粉末加入此初乳中，攪拌10分鐘，加入預熱至50℃的注射用水至全量；(4)轉移至高壓均質機中，高壓均質8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(5)灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中滅菌。
(實施例11)處方11油相(大豆油/MCT)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.2g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，EDTA為0.05g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至90℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，90℃加熱溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質機中均質5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例12)處方12油相(鴉膽子油)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，3次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，加熱，在100℃下溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌5分鐘，3次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至7；(4)將初乳加入高壓均質機中均質8次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於高壓旋轉滅菌器中，滅菌。
(實施例13)處方13油相(中鏈脂肪酸甘油酯)為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為4g，山梨醇為4g，油酸0.06g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL。
製備方法(1)將處方量的EDTA、甘油與預熱至90℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至各成份溶解，得水相；同時將卵磷脂、油酸、司盤20、維生素E煙酸酯加至處方量大豆油中，加熱，在90℃下溶解，得油相；(2)將油相加入水相中，轉入組織搗碎機內，攪拌2分鐘，5次，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至7-8；(4)將初乳加入高壓均質機中均質5次，取樣鏡檢，至油滴在0.5微米以下；(6)取維生素E煙酸酯亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於高壓旋轉滅菌器中，滅菌。
上述13個處方製備的樣品0時刻各項指標考察如下

維生素E煙酸酯脂質微球穩定性的考察根據文獻報導實驗方法將維生素E煙酸酯脂質微球樣品分別以重蒸水、緩衝鹽(Na2HPO4，0.017M；KH2PO4，0.0014M；NaCl，0.1370M，pH7.4)和甘油(2.21％w/w)稀釋，測定稀釋後1h，2h，4h，24h，和48h後的粒徑、ζ-電位及藥物包裹率。維生素E煙酸酯脂質微球分別於4-8℃和25℃貯藏6個月，不同時間點測定樣品的粒徑及包裹率，試驗結果顯示，維生素E煙酸酯脂質微球的粒徑未受重蒸水、緩衝鹽(pH7.4)和甘油(2.21％w/w)稀釋的影響。48h後，重蒸水和甘油中的粒徑幾乎沒有改變，而在緩衝鹽(pH7.4)中粒徑增加了50nm。4-8℃和25℃留樣六個月實驗結果表明，本發明的維生素E煙酸酯脂質微球的粒徑和藥物包封率沒有顯著改變。
權利要求
1.一種維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其組成的重量百分比為油相5％～30％，維生素E煙酸酯0.1％～15％，表面活性劑0.5％～5％，其餘為注射用水。
2.根據權利要求1所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中所述的油是礦物油、植物油、動物油、精油或合成油，以及其中任幾種的混合物；表面活性劑為磷脂、吐溫、普朗尼克、司盤、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸以及其中任幾種的混合物。
3.根據權利要求2所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中所述的油是石油、石油衍生的油、種子或堅果中的油，並包含幹性油、半乾性油；不幹性油和可用作皂料的油；牛羊脂、豬油、硬脂酸的脂肪；魚油、油酸、鯨蠟油、液狀脂肪油以及其中任幾種的混合物；所述的表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤選自司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85，以及其中任幾種的混合物。
4.根據權利要求3所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中所述的油是脂肪、蠟基烴、芳香烴；精製石蠟油、亞麻子、桐油、紅花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、棉籽油、穀物油、花生油、鱈魚肝，鯊魚肝油；單、雙、三甘油酯；中等鏈長的三甘油酯；長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑為卵磷脂，豆磷脂，油酸鈉，油酸、吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，普朗尼克F68；所述司盤為司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85；以及其中任幾種的混合物。
5.根據權利要求4所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中所述的油所述的油是紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鴉膽子油；以及其中任幾種的混合物；所述表面活性劑是卵磷脂、豆磷脂、油酸、油酸鈉、普朗尼克F68、吐溫80、司盤20；以及其中任幾種的混合物。
6.根據權利要求1、2、3、4、和/或5所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中還含有重量百分比為0.5％～5％的滲透壓調節劑。
7.根據權利要求6所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中還含有重量百分比為0.001％--1％的金屬螯合劑。
8.根據權利要求7所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中還含有重量百分比為0.01％至0.2％抗氧劑。
9.根據權利要8所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中所述的滲透壓調節劑為甘油、乙二醇、異丙醇、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉等藥學上允許的鹽、或其混合物；所述的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽或乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽及其混合物；所述的抗氧劑為維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉、半胱氨酸，及其混合物。
10.根據權利要求9所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其組成是注射用大豆油為10g，維生素E煙酸酯為5g，卵磷脂為1.5g，甘油為2.5g，油酸為0.06g，維生素C為0.2g，亞硫酸氫鈉為0.2g，EDTA為0.05g，司盤20為0.02g，注射用水加至100mL；且注射液的pH值在4-8之間。
11.根據權利要求10所述的維生素E煙酸酯脂質微球注射液，其特徵在於其中維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜和油相中的分布率為80～98％。
12.根據上述任一權利要求所述的一種含有維生素E煙酸酯的脂質微球注射液的製備方法，其特徵在於包含以下步驟將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至不含維生素E煙酸酯的空白乳劑經混合製得維生素E煙酸酯脂質微球注射液；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有部分維生素E煙酸酯的乳劑中經混合製得維生素E煙酸酯脂質微球注射液；或者將維生素E煙酸酯加入至含有表面活性劑的水溶性介質中，然後與油相混合，經過高速攪拌製備初乳；或者將維生素E煙酸酯溶液或粉末加入至含有表面活性劑的油溶性介質中，然後與水相混合，經過高速攪拌製備初乳；製備過程應控制水相pH值始終保持在4-8之間；製劑的製備過程主要包括高速攪拌過程及高壓均質過程或超聲分散和乳化過程；製劑的滅菌採用蒸汽旋轉滅菌法。
13.根據權利要求12所述的一種含有維生素E煙酸酯的脂質微球注射液的製備方法，其特徵在於包含以下步驟(1)水相的製備將處方量的表面活性劑、滲透壓調節劑、金屬螯合劑、穩定劑與預熱至40-100℃的適量注射用水進行混合，轉入組織搗碎機內，攪拌直至各成份溶解，得水相；(2)油相的製備同時將處方量磷脂、維生素E煙酸酯加至大豆油中40-100℃加熱溶解，得油相；(3)初乳的製備將油相緩慢滴加入水相中，然後轉入組織搗碎機內，高速攪拌，直至油相均勻分散，得初乳，調pH值至4-8；(4)脂質微球注射液的製備將初乳加入高壓均質機中均質1-10次，取樣鏡檢，至乳滴在0.5微米以下，取此亞微乳劑灌封於輸液瓶中，充氮，置於蒸汽旋轉滅菌器中，滅菌。
全文摘要
本發明提供了一種含維生素E煙酸酯的脂質微球注射液及其製備方法。本發明的製劑應用界面膜載藥原理，大大提高了水中不溶藥物維生素E煙酸酯在乳劑中的載藥量和穩定性，並降低了其毒性，提高了靶向性和病人順應性。本發明的維生素E煙酸酯在油水兩相的界面膜及油相中分布量可達80～98％。本製劑作為一種降血脂藥物的新製劑，其優點為低毒性、靶向性、緩釋性和高效性。
文檔編號A61K9/10GK1813733SQ20051012799
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月9日 優先權日2005年12月9日
發明者唐星, 趙少春, 漆新國 申請人:唐星, 趙少春, 漆新國