治療男性勃起障礙的方法

2023-12-08 03:55:01 7

專利名稱：治療男性勃起障礙的方法
技術領域：
本發明涉及治療同時患有其它病症的患者的勃起障礙的方法。
背景技術：
術語「陽痿」是用於表示男性不能使陰莖勃起並維持勃起使足以達到性交滿足。術語「勃起障礙」是表示男性不能使陰莖勃起的更精確術語，該勃起是男性性功能多方面的一部分。Droller，M.J.et al.Impotence.ConsensusDevelopment Conference Statement，National Institutes of Health(1993).
勃起障礙可由心理原因(心理勃起障礙)而引起，或由機體原因而引起或由心理及機體雙原因引起。機體原因包括生理性、神經性、血管性和激素性病態或上述因素的組合。
正常的勃起生理涉及使肌肉放鬆的神經衝動。當肌肉緊張時，限制血液流經陰莖動脈。當肌肉鬆弛時，使血流顯著增加。增加的血流使陰莖內的三組勃起組織充盈血液，從而使陰莖不會變軟。充盈血液的勃起組織和陰莖肌肉結構給予相鄰靜脈壓力，限制了血流從陰莖流出。陰莖中的血流被限制流出從而促進並維持勃起。
一些激素的不足，如睪酮，或其它激素的增多，如促乳素，能夠引起勃起障礙。很多藥物，諸如利尿藥、抗高血壓藥、抗驚厥藥、麻醉藥、酒精和精神調節藥物都會由於副作用而引起勃起障礙。Murray，F.T.et al.Amer.J.MedicalSci.30999-109(1995)。
神經和血管的受傷也會導致機體原因的勃起障礙。疾病的作用涉及幾個方面。例如，糖尿病會導致對神經和血管的損傷，從而會引起勃起障礙。糖尿病男性患者中有相當比例都患有勃起障礙。糖尿病是引起勃起障礙(ED)的常見發病因素，有糖尿病導致的ED發病機理還沒有完全弄清楚(Sullivan，M.E.，etal.，Alterations in endothelin B receptor sites in cavernosal tissue of diabeticrabbitspotential relevance to the pathogenesis of erectile dysfunction.J Urol.1997158(5)1966-72)。糖尿病患者的ED可能是與糖尿病有關的血管疾病的一個體現(Sairam，K.，etal.，Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectiledysfunction.BJU Int.2001 88(1)68-71；Sullivan，M.E.，et al.Nitric oxide andpenile erectionis erectile dysfunction another manifestation of vascular disease？Cardiovasc Res.1999 Aug 15；43(3)658-65)。
微血管疾病是糖尿病的一個特徵。已經提倡進行糖尿病、勃起障礙和內皮細胞障礙的關係的研究(De Angelis，L.，et al.，Erectile and endothelialdysfunction in TypeII diabetesa possible link.Diabetologia.2001 44(9)1155-60；Burchardt，T.，et al.，Reduction of endothelial and smooth muscle density in thecorpora cavernosa of the streptozotocin induced diabetic rat.J Urol.2000 164(5)1807-11；Hopfner，R.L.， Gopalakrishnan，V.，Endothelinemerging role indiabetic vascular complications.Diabetologia.1999 42(12)1383-94)。在其它研究中，勃起障礙已經廣泛出現在患有心血管疾病或者糖尿病的患者中，而且心血管疾病提高了勃起障礙的發病率(Sasayama，S.，et al.Men′s Health Study.Epidemiology of Erectile Dysfunction and Cardiovascular Disease，Circ.J.，2000；67656-659)。
恥骨後前列腺根除術(Radical retropubic prostatectomy(RPP))是幾十年來治療局限於器官/樣本的前列腺癌的標準方法，然而手術之後的勃起障礙的發生率在選中的病例中高達90％，伴隨著外科技術和經歷的不同而影響著結果(Zippe，C.D.，et al.，Management of erectile dysfunction following radicalprostatectomy，Current Urology Reports，2495-503(2001)。年齡也是一個因素。儘管約50-70％的年輕男性經過保留神經的前列腺切除術之後能夠重新獲得勃起功能，而對於年過70的患者其勃起功能恢復率不足10％(Catalona，W.J.，etal.，Nerve-sparing radical prostatectomyevaluation of results after 250 patients.J.Urol.1990；143538-43；discussion 44；Quinlan，D.M.，etal.，Sexual functionfollowing radical prostatectomyinfluence of preservation of neurovascular bundles.J.Urol.1991；145998-1002)。
因此，大多數男性需要進行勃起障礙治療以求前列腺切除術之後能夠獲得性功能。採用真空收縮裝置、體內注射血管活性藥物以及經尿道的血管擴張劑的有效率報導為50-70％，但難以長期維持，一年後的中斷率將近50％。
進行治療治療勃起障礙的方法包括應用體外設備、性治療、外科植入假體、將藥物直接注射至陰莖、以及局部給藥等。上述方法沒有一種是徹底有效的。
體外設備包括壓脈器(見美國專利U.S.Pat.No.2,818,855)，以及體外使用的真空助勃器。儘管有醫生將體外助勃器作為首選治療方案，而一些患者不願意採用這樣的設備。O′Keefe，M.，et al.Medical Clinics of North America 79415-434(1995)。
症狀的性治療(symptomatic sex therapy)是最初被Masters和Johnson發現有效的，但後來的研究都沒有顯示明顯良好結果。弗洛伊德型治療並沒有給患者提供一個有吸引力的可選方案。Vickers，M.A.，et al.J.Urology 1491258-1261(1993)。
也曾用過外科植入機械設備，諸如鉸鏈形或實心杆及可膨脹的、彈簧驅動或水壓假體。一些陰莖假體是有彈性的塑料元件，且具有持久的硬度。然而，這些假體具有持久硬度，這使患者感到不舒服。其它陰莖假體的種類包括外科植入泵，通過泵在彈性矽覆蓋物內產生高液體壓。植入這些複合設備需要在患者體內植入幾種構件，如液體的儲庫、泵、幾個閥門、連接管及類似物，還有被直接植入到陰莖中的構件。其它陰莖假體採用體外電源和頻率在50至1000Hz變化的交替磁場源來影響植入陰莖內部的構件。該體內構件感應磁場並引起內部液體儲庫中的液體從儲庫流入置於海綿體主體的彈性覆蓋物中，從而使陰莖勃起。一些公開物描述了包括永久磁性的假體，該磁性使假體在磁場作用下往復運動，這種運動反過來引起液體從儲庫被泵入彈性覆蓋物中，從而充當感應體外交替磁場的內部構件。然而，儘管這種假體能夠為性交帶來足夠的硬度，但是有報導顯示患者及其性夥伴認為陰莖假體仍未能達到其期望。報導的病例敘述了通過海綿腔內注射PGE1治療一個患者的結果(Keogh，E.J.andEarle，C.M.，Int.J.Impotence Res.，4113，1992)，或通過MUSER(Chew，K.K.， Stuckey，B.G.A.，Int.J.Impotence Res.，12195-196，2000)以試圖減輕陰莖假體的不滿程度。
美國專利U.S.Pat.No.4,127,118教導了給予增進勃起藥物。該專利教導了一種治療男性陽痿的方法，該方法通過陰莖內注射一種適宜的血管擴張藥，尤其是一種腎上腺能阻斷劑或平滑肌鬆弛劑以增進勃起。
最近，Voss et al.的美國專利U.S.Pat.No.4,801,587教導了一種治療陽痿的軟膏劑。該軟膏由血管擴張藥罌粟鹼、肼苯噠嗪、硝普鈉、苯氧基苯沙明或芬妥胺及促進吸收的載體組成的經皮初級製劑。El-Rashidy的美國專利U.S.Pat.No.5,256,652教導了使用水性局部用血管擴張劑組合物，例如罌粟鹼和羥丙基-β-環糊精組成的組合物。
環鳥苷3′，5′-單磷酸酯的特異性磷酸二酯酶(cGMP-特異性PDE)抑制劑的生化、生理和臨床作用提示了將其用於各種疾病的治療中，其用於調節平滑肌、腎臟、止血、消炎和/或內分泌的功能。特別是其中的一種同工酶，5 cGMP-特異性磷酸二酯酶(PDE5)，是血管平滑肌中的主要cGMP水解酶，其在陰莖海綿體主體中的表達已有報導。因此，PDE5是治療性功能障礙的一個有用靶點。已獲得PDE5的一個選擇性抑制劑，西那地非，其藥物商品名為萬愛可(VIGRA)。儘管西那地非獲得了顯著的商業成功，但由於其明顯的副作用，包括面額發紅(10％發生率)使其銷售沒有達到預期目標。副作用限制了西那地非在患有視覺異常、高血壓的患者尤其是使用有機硝酸鹽的患者中的應用(Welds et al.，Amer.J.of Cardiology，83(5A)，pp.21(C)-28(C)(1999))。服用有機硝酸鹽的患者使用西那地非時將導致其臨床上的血壓急劇下降而使患者處於生命危險中。因此，西那地非片包裝上標有不能與有機硝酸鹽(如，硝酸甘油、異山梨醇單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯)連用的禁忌症，以及嚴禁與其它氧化氮供體以任何形式的連用，或是定期服用或間隔服用，因為西那地非會加強硝酸鹽的降低血壓的作用。見C.R.Conti et al.，Amer.J.ofCardiology，83(5A)，pp.29C-34C(1999)。因此，即便西那地非已問世，仍需要一種能用於治療同時患有其它疾病如低血壓的患者的性功能障礙的改良藥物。
一種方法是尋找其它的口服磷酸二酯酶-5抑制劑，其具有更高的選擇性並期望能擺脫西那地非的不良副作用。見U.S.Patent No.6,451,807。兩種如上所述的口服磷酸二酯酶-5抑制劑是伐地那非(LevitraTM)和tadalafil(西力士TM)。早期證據表明這兩種磷酸二酯酶-5抑制劑與西那地非在對同時患有心絞痛患者接受硝酸鹽治療(禁忌症)，高血壓患者接受α-阻斷劑治療時，其相互作用類似。見Gresser，U.， Gleiter，C.H.，Erectile dysfunctionComparison ofefficacy and side effects of thePDE-5 inhibitors sildenafil，vardenafil and tadalafil.Review of the literature，European J，Med.Res.，2002，7435-446。
然而，尋找更多的特異性抑制劑的方法不一定能解決與口服磷酸二酯酶-5抑制劑一同進行治療的另一個問題，即相當比例的勃起障礙患者對治療缺少響應。另一種方法是尋找作用於另一個治療靶點的另一類藥物以治療對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無響應的勃起障礙患者。同時，對於另一些同時患有其它病症如用α-阻滯劑治療的高血壓，或用硝酸鹽治療的心絞痛的患者也提供了一種可選擇的治療方法，因為用口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療是禁忌症或者禁用的情形。
前列腺素E1是前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸是具有20個碳原子的脂質酸，由通式表示 該物質可購得，如購自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利，布達佩斯)，其產品名稱為″Alprostadil USP，″；或購自Phannacia Upjohn，其產品名稱為″Caverject″。前列腺素E1與α-環糊精混合可以得到OnoPhannaceuticals(Japan)的產品alprostatil alfadex，以及注射形式的SchwarzPharma(Germany)的產品″Edex″或″Viradex″。
一種商業可購得的產品形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)是alprostadil以小球形式施用，該小球藉助敷藥器被沉積在尿道中，該敷藥器具有長為3.2cm直徑為3.5mm的孔洞(Padma-Nathan，H.，et al.，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，參見圖1)。Padma-Nathan et al.對家庭治療群進行了研究，32.7％的患者(給藥的佔10.8％)接受MUSE後抱怨陰莖疼痛，5.1％經受輕微尿道損傷，而接受安慰劑作對照組的上述患者比例分別為3.3％和1.0％。這些副作用的報導頻率在隨後的研究中各有不同有17-23.6％的患者給予MUSE後感到陰莖疼痛，而給予安慰劑的對照組有1.7％；有4.8％的患者有輕微尿道出血(Peterson，C.A.，et al.，J.Urol.，1591523-1528(1998))。在一項對歐洲人種的研究中，31％MUSE的患者感覺陰莖疼痛或灼燒感，4.8％有尿道出血，有2.9％有嚴重的睪丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。經受MUSE治療的患者能夠產生至少足以進行性交的勃起的比例是43％(Porst，1997)、65.9％(Padma-Nathan et al.，1997)和70.5％(Peterson et al.，1998)，不過公開的評論已暗示在後兩項研究中，患者響應的比例在30-40％之間更準確(Benson，G.，J.Urol.，1591527-1528(1998)。
據報導，尿道內給予溶於1ml的聚氧乙烯乙二醇中的1mg卵磷脂脂質體形式的前列腺素E1比海綿腔體內注射前列腺素E1的效果差(Englehardt，P.F.，etal.，British J.Urology，81441-444，1998)。沒有ED患者接受脂質體製劑獲得完全的陰莖變硬，25名患者中只有6名達到足以進入陰道的勃起。相反，海綿腔體內注射前列腺素E1能夠導致足以進入陰道的勃起，在相同的25名患者中有23名陰莖完全變硬。作者提示前列腺素E1在尿道間的作用可能是由前列腺素E1擴散而引起，首先被擴散到陰莖海綿體(corpus spongiosum)部分，然後進入海綿體(corpus cavernosum)內。
儘管上述機理和藥物治療集中於使陰莖達到足夠硬度，甚至當治療能夠形成達到足夠硬度時，患者和患者性夥伴也經常是不夠滿意。患者通常由於疼痛等副作用而中止通過諸如海綿腔體注射或尿道內的栓劑等藥物治療方法。陰莖植入物可以達到硬度，但不能達到足夠的腫脹程度。尤其是陰莖龜頭缺乏腫脹是患者和其性夥伴的不滿之處(見，例如U.S.Patent No 6,418,934；Chew Stuckey，2000)。
發明概述本發明提供了用於治療同時患有其它病症的患者的勃起功能障礙的藥物學方法，其包括將勃起誘導量的半固體組合物置於舟狀窩(fossa navicularis)中，所述組合物包括有效量的血管活性前列腺素和促滲劑。同時患有的病症至少是糖尿病、高血壓、心臟病、前列腺切除後的恢復、或對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效的勃起功能障礙中的一種。
在一個優選實施方案中，本發明提供了用於治療同時患有糖尿病的患者中的勃起功能障礙的方法。在另一個優選實施方案中，本發明提供了用於治療同時患有高血壓的患者中的勃起功能障礙的方法。在又一個優選實施方案中，本發明提供了用於治療同時患有心臟病的患者中的勃起功能障礙的方法。在一個優選實施方案中，本發明提供了用於治療處於前列腺切除後恢復中的患者的勃起功能障礙的方法。在進一步的一個優選實施方案中，本發明提供了用於治療對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效的患者的勃起功能障的方法。
對患有勃起功能障礙的患者並同時至少患有一種糖尿病、高血壓、心臟病、前列腺切除術後的恢復或對口服磷酸二酯酶-5抑制劑無效的勃起功能障礙的患者進行有效治療，其通過將勃起誘導量的半固體血管活性前列腺素組合物置於舟狀窩中，所述組合物包括約0.05mg-約0.8mg劑量的血管活性前列腺素、促滲劑、選自多糖膠以及聚丙烯酸聚合物的聚合增稠劑、選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物的親脂性成份、以及酸緩衝體系。在一個優選實施例中，血管活性前列腺素是前列腺素E1。優選的半固體組合物為單位劑量包裝，且每單位劑量中前列腺素E1的適宜劑量為約0.05mg-約0.8mg，優選約0.1mg-約0.5mg。在另一個實施例中，每單位劑量中前列腺素E1的劑量為約0.1mg-約0.3mg。
優選的促滲劑為烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯，或這些物質的混合物。緩衝體系為組合物提供的PH值範圍為約3-約7.4。優選的PH值為約3-約6.5，最優選為約3.5-約6。如果需要，還可以包括穩定劑、防腐劑和乳化劑。在一些實施例中，組合物表現出非牛頓流變學特徵，適宜地包括剪切稀化的多糖膠或剪切稀化的聚丙烯酸聚合物。在一個實施例中，組合物是觸變性的。另一個實施例中，組合物是假塑性的。在優選的實施例中，組合物具有的粘度為約5,000釐泊(cps)-約20,000cps，更優選為約70,00釐泊(cps)-約13,000cps。
一個優選的適用於舟狀窩內應用的藥物組合物包括前列腺素E1、促滲劑、修飾的多糖膠、親脂性化合物以及酸緩衝體系。促滲劑選自烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、其藥學可接受鹽以及上述物質的混合物。親脂性化合物可為C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、或上述的混合物。如果需要，還可以包括穩定劑、防腐劑和乳化劑。
在另一個實施例中，本發明提供了組合物在製備治療同時患有至少一種下列病症的患者的勃起功能障礙的藥物中的應用，所述組合物包含前列腺素E1、促滲劑、選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物的剪切稀化的聚合物、親脂性化合物、酸緩衝體系，所述其它病症為諸如糖尿病、高血壓、心臟病、前列腺切除後的恢復或對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效的勃起功能障礙。
組合物的施用形式可以是半固體，其適用於在舟狀窩內使用。作為舟狀窩內製劑，這些組合物提供的前列腺素有效地滲透進陰莖龜頭中，從而無需使組織中前列腺素的濃度過量就能產生生物利用度。組合物進一步表現出降低了的灼燒感、敏感度和對局部組織的損傷。這些藥物組合物優選以單獨劑量進行包裝。
根據說明書和權利要求書的內容，其它的進一步目的、用途、特徵、優點、實施例等對於本領域技術人員是顯而易見的。


圖1是人陰莖解剖結構的縱切面圖。
圖2是人陰莖末端的解剖縱切面詳解示意圖。
圖3A和3B是圖示給予局部用前列腺素E1組合物的方法示意圖。圖3A圖示了對陰莖口兩側的龜頭擠壓以使導管打開。圖3B圖示了無需將給藥器或投放器的埠進入陰莖口，而通過張開的陰莖口滴加藥物。
優選實施方式的詳述已發現，適用於治療與其它病症同時存在的勃起功能障礙的半固體前列腺素E1組合物被置於緊鄰陰莖口的天然開闊區域中是有利的。本發明中的「同時患有其它病症」是指患有勃起功能障礙的患者的醫學病症。
舟狀窩提供了能夠理想地使用藥物組合物的有限空間。此部位是具線紋的非角質化成層鱗狀上皮，並因此與龜頭和陰莖其它部位的表皮不同，而且與角質化的尿道內皮的柱狀上皮所不同。與陰莖外表皮的角質化上皮相比，舟狀窩的內皮促進了滲透。已發現，在舟狀窩給予本發明組合物會產生意料之外的高療效和低局部副作用。
舟狀窩提供了適於使用半固體藥物組合物並使藥物停留的天然開闊部分。當將半固體藥物置於其中時會很好地阻礙藥物從該部位、陰莖口和尿道的狹窄出口流出。流動的被阻礙與通道橫截面積和長度成比例。因此，選擇後的適宜粘度的半固體藥物會處於小窩內，從而便於如血管擴張劑的活性成份的吸收。組合物的粘度適宜的範圍為約5,000cps-約20,000cps，優選為約7,000cps-約13,000cps。
舟狀窩是天然防禦系統的一部分，其預防體內感染。舟狀窩具有比相鄰陰莖尿道松質部位(pars spongiosa region)更強的免疫能力。在舟狀窩的有限空間內存積半固體藥物並不會阻礙其作為由人為因素帶來汙染物而導致疾病的天然屏障，如阻礙汙染物從陰莖表面直接進入陰莖尿道內。舟狀窩中較高比例的肝糖和菌落提供了天然的較低pH值，因此在酸性範圍內的較低pH值的組合物由於其酸性而促進了前列腺素E1的溶解，也更易於使人適應，而沒有造成對組織的灼燒感。
適用於本發明的半固體組合物和促滲劑在美國專利6,046,244、6,118,020和6,323,241中有詳細描述，這些專利在此引用為參考文獻。
參見圖1，該圖顯示了人陰莖的基本結構。陰莖龜頭130中的舟狀窩110是男性尿道內腔的天然擴大部位，其延伸至尿道口128，並與尿道下垂部位112(也稱作尿道″松質″部位)相鄰，通過海棉主體134的尿道部分位於成對的海綿主體138中央的陰莖的杆狀物104之內。尿道球根114與尿道下垂部位鄰近，並穿過球海綿體肌140。更相鄰地，開口148位於球狀尿道腺體(Cowper腺體)的尿道壁內。更相鄰地，尿道穿過前列腺160，在尿道壁內可見射出排洩管開口156和前列腺橢圓囊開口158。
參見圖2，圖2顯示了陰莖龜頭130內的舟狀窩110的詳細結構。表面開口導管128是舟狀窩的最遠端。龜頭外皮被角質化的成層鱗狀上皮186所包被(Pudney，J.，and Anderson，D.J.，(1995)hnmunobiology of the human penileurethra，Amer.J.Path.，147155-165)，其由明顯的轉變部位(虛線)與相鄰的不含糖原的非角質化成層鱗狀上皮184相區別。
舟狀窩相鄰處變寬，其內皮變成含糖原的非角質化成層鱗狀上皮182。該部位的糖原被確信可以維持使PH值降低的菌落並能夠防禦感染。Holstein，A.F.，et al.，(1991)Different epithelia in the distal human male urethra，Cell Tiss.Res.26423-32。含有糖原的非角質化成層鱗狀上皮受激素控制，在雌激素水平增加的基礎上而得到一定程度地增加(Holstein，et al.，1991。相鄰舟狀窩寬度變窄並成為具線紋角質化柱狀上皮180。
半固體組合物具有適宜的粘度從而使組合物存留在舟狀窩內。半固體組合物能夠表現牛頓流變學特徵或非牛頓流變學特徵。在一些優選實施例中，本發明的半固體組合物表現了非牛頓流變學特徵，即粘度由用於組合物的剪切速率所決定。優選的組合物具有剪切稀化的流變學性質。本發明所用「剪切稀化」是指隨著剪切速率的提高，粘度明顯降低(剪切應力與剪切速率的比例)，無論是粘度的顯著降低不隨時間改變(假塑性)、隨時間改變(觸變性)，還是與屈服應力相關，其中屈服應力被定義為在流動開始之前必須超越的應力，(Bingham plastics and generalized Bingham plastics)。參見Harris，J.， Wilkinson，W.L.，″Non-newtonian Fluid，″pp.856-858 in Parker，S.P.，ed.，McGraw-HillEncyclopedia of Physics，Second Edition，McGraw-Hill，New York，1993。組合物適宜的粘度範圍為約5,000釐泊(cps)至約20,000cps，優選為約7,000釐泊(cps)至約13,000cps。
在一個優選的實施例中，藥物組合物包括至少一種血管活性前列腺素、優選前列腺素E1，以及烷基(N，N-二取代的氨基)酯、多糖膠、親脂性成份和酸緩衝體系，其中的血管活性前列腺素優選為前列腺素E1。可將前列腺素溶解於或幾乎均勻分散於局部用組合物中，優選在局部用組合物中是可溶的(及可溶解的)。
血管活性前列腺素是指那些外周血管擴張劑，包括天然存在的前列腺素，如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成的衍生物，包括碳前列緩血酸胺、PGF2α(地諾前列素緩血酸胺)、前列腺素E2、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮和噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是尤其優選的用於本發明方法的血管活性前列腺素。
本發明藥物組合物中血管活性前列腺素如前列腺素E1的含量是治療有效量(如勃起誘導量)並根據需要運送的具體血管活性前列腺素、欲治療的適應症、施藥的皮膚和黏膜的表面積、組合物中的其它組分、所需劑量、劑型(如栓劑或局部用藥劑)和所用的血管活性前列腺素的具體形式進行必要的調整。本發明中所用術語「前列腺素」通常指前列腺素游離酸和其藥用可接受的衍生物，包括，如PGE1、其藥用可接受鹽和低級烷基酯(術語低級烷基是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基)。組合物通常包含組合物總重量的0.001％-1％的血管活性的前列腺素，如前列腺素E1，尤其是0.05％-1％，優選為0.1％-0.5％。在一個實施例中，前列腺素E1存在於組合物中的含量為組合物總重量的約0.07％-0.4％。
前列腺素E1是本領域所熟知的。因此，在此不一一列舉其具體的優選含量，但這些含量根據上述描述的考慮因素對於本領域技術人員而言是易於確定的。對於其藥理活性、副作用和正常劑量範圍在不同的文獻中都有引用。例如，Plzysician′s Desk Reference，51 st Ed.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，ThePharmaceutical Press(1982)。
此外，同時給予一種或多種非-20碳脂肪酸(non-ecosanoid)衍生物血管擴張劑可能是需要的，可能對一些病例呈現協同作用。將哌唑嗪與前列腺素E1合用更顯優勢，後一藥物可能充當著哌唑嗪的強化因子(potentiator)。
適宜的非-20碳脂肪酸衍生物血管擴張劑包括，但不限於硝酸鹽，如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、赤蘚醇基四硝酸酯、亞硝酸異戊酯、硝普鈉、嗎多明、鹽酸林西多明(″SIN-1″)和S-亞硝基-N-乙醯基-d，l-青黴胺(″SNAP″)；胺基酸，諸如L-精氨酸；長效和短效α-腎上腺能阻斷劑，諸如酚苄明、地苯那明、芬妥拉明、坦舒洛辛和吲哚拉明，尤其是喹唑啉衍生物，諸如阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪和曲馬唑嗪；血管擴張性天然草藥組合物及其生物活性提取物，如gosyajinki-gan、Satureja obovata、白花(bai-hua)前胡(qian-hu)、lipotab，saiboku-to、長春乙酯、Gingko biloba、bacopa、Gynostemmapentaphyllum、膠股藍皂甙、Evodia rutaecarpa、吳茱萸次鹼、去氫吳茱萸鹼、丹參(dan-shen)、丹參(salviae miltiorrhizae radix)、shosaikoto、Zizyphi fructus、人參、及其混合物(美國專利6,007,824)；麥角生物鹼，如麥角胺和麥角胺類似物，如乙醯二氫麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、delorgotrile、地舒勒近、馬來酸麥角新鹼、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲基麥角胺、尼麥角林、培高利特、propisergide、丙麥角脲和特麥角脲；抗高血壓藥，如氯甲苯噻嗪、肼苯噠嗪和米諾地爾；血管擴張藥，如尼莫地平、吡那地爾、環扁桃酯、雙嘧達莫和苯氧丙酚胺；氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨賓； 曲唑酮和血管活性的腸肽。
當與血管活性的前列腺素聯合使用時，哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥，如哌唑嗪，使用量為每單位劑量約0.1mg至約2.0mg，該使用量依據具體哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥的效力和類型以及所使用血管活性的前列腺素的劑量而定。血管活性的前列腺素和哌嗪基喹唑啉的劑量和比例可以由本領域普通技術人員根據常規無需試驗進行確定。
局部用組合物可以包括一種或多種促滲劑。本發明的優選促滲劑為乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊環(在U.S.Patent No.4,861,764中有描述)、大環酮、HP-101、唑烷酮、可生物降解的促滲劑(在Wong et al.的美國專利U.S.Patents Nos.4,980，378和5,082,866中有描述，如烷基-2-(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸酯(例如，十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯(DDAIP))，N，-取代氨基烷醇鏈烷酸酯)，N，N-二取代氨基烷醇鏈烷酸酯，酸性加成鹽及其混合物。例如，U.S.專利6,118,020公開了在諸如己烷等水不溶性溶劑存在下通過將DDAIP和選定的一種酸冷卻混合而製備結晶DDAIP酸加成鹽的方法，該篇專利全文引入本文作為參考。十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)的酸加成鹽可以是有機酸鹽，也可以是無機酸鹽。代表性的無機酸加成鹽包括DDAIP的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽，及其溶劑化物。有機酸加成鹽的例子包括乙酸、苯甲酸、水楊酸、羥基乙酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、棕櫚酸、甲磺酸、環己氨基磺酸、苦味酸、乳酸加成鹽，及其溶劑化物。優選的無機酸加成鹽為DDAIP的鹽酸加成鹽以及DDAIP的硫酸加成鹽。
促滲劑的含量足以促進血管活性的前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.5至約20重量百分比，優選為約1至約10重量百分比，更優選為約1至約5重量百分比。
通常，適宜的促滲劑可以是上述所列物質，也可以是亞碸、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、表面活性劑、萜、鏈烷酮(alkanones)、有機酸及其混合物。參見Chattaraj，S.C.and Walker，R.B.，Penetration EnhancerClassification，pp.5-20 in Maibach，H.I.，and Smith，H.E.，(eds.)，PercutaneousPenetration Enhancers，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL(1995)，以及Buyuktimkin，N.，et al.，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement，inGosh，T.K.，et al.，(eds.)Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)。適宜的亞碸包括二甲亞碸、癸基甲基亞碸及其混合物。適宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、辛酸醇、癸基醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、olcyl alcohol、亞油醇(linolyl alcohol)、亞麻醇(linolenyl alcohol)及其混合物。適宜的脂肪酸包括頡草酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異頡草酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及其混合物。
適宜的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。適宜的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇(pentanediol)、己三醇(hexanetriol)及其混合物。
適宜的醯胺包括脲、二甲基乙醯胺、二乙基甲苯醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基辛醯胺、二甲基癸醯胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環醯胺、環六亞甲基月桂醯胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。適宜的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及其混合物。適宜的環醯胺包括1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香葉基氮雜環庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環戊烷-2-酮、及其混合物。
適宜的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適宜的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及其混合物。適宜的陽離子表面活性劑包括十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化胺、氯化苄烷銨、辛基癸基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡啶、十二烷基三甲基氯化銨、己基癸基三甲基氯化銨、及其混合物。適宜的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及其混合物。適宜的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物231、182和184、及其混合物。適宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij30TM)、(Brij 93TM)、(Brij 96TM)、20-油醚(Brij 99TM)、及其混合物。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween40TM)、單硬脂酸酯(Tween 60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)、及其混合物。適宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylene stearate ester(Myrj45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52TM)及其混合物。適宜的膽鹽包括膽酸鈉、月桂膽酸鈉、甘醇酸鈉、脫氧膽酸鈉及其混合物。
適宜的萜類包括D-檸檬油精、a-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香葉醇、氧化環己烯、氧化檸檬油精、α-氧化蒎烯、氧化環戊烯、1，8-桉油素、依蘭依蘭油、茴芹油、土荊芥油、尤加利油、及其混合物。適宜的鏈烷酮包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及其混合物。適宜的有機酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括甲基、乙基和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸、及其混合物。
天然的和修飾的多糖膠也是組合物的一種重要成份。適宜的代表性膠是屬於天然的和修飾的半乳甘露聚糖膠類。半乳甘露聚糖膠是碳水化合物聚合物，其包括D-半乳糖和D-甘露糖單元或聚合物的其它衍生物。組合物中的半乳甘露聚糖種類很多，根據其來源而不同。半乳甘露聚糖膠特徵為具線性結構的1，4苷鍵連接的β-D-甘露吡喃糖(1→4)，單個的a-D-甘露吡喃糖作為側支鏈以1-6苷鍵(1→6)與主鏈連接。半乳甘露聚糖膠包括瓜爾豆膠，其是兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)的種子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆膠，其是在carobtree(ceratonia siliqua)的種子胚乳中發現的。適宜的修飾的多糖膠包括天然的或取代的多糖膠的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖膠的示例為甲基纖維素。優選的修飾的半乳甘露聚糖膠是修飾的瓜爾豆膠。
其它適宜的代表性膠包括瓜爾豆膠、角叉膠、ghatti gum、刺梧桐樹膠、rhamsan gum和黃原膠。本發明的組合物可以包括各種膠的混合物或膠和酸性聚合物的混合物。
膠，尤其是半乳甘露聚糖膠是熟知物質。參見，例如，IndustrialGumsPolysaccharides Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rdEd.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook of Water-Soluble Gums Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數的膠是可購得的，其形式多種，通常是粉末狀，便於用在食品和局部用組合物中。例如，刺槐豆膠的粉末可購自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當組合物中添加多糖膠時，多糖膠的含量是組合物總重量的約0.1％-5％，優選為0.5％-3％。在一個優選的實施中，多糖膠的含量為2.5％重量比。示例的組合物在下述實施例中給出。
可選擇性添加的多糖膠是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被稱作「卡波姆」(″carbomer″)。卡波姆是與聚鏈烯基聚醚輕度交聯的聚丙烯酸聚合物，可從B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)購得，商品名稱為″CARBOPOLTM.″。尤其優選的卡波姆是被稱作″CARBOPOL 940.″的物質。
適用的其它聚丙烯酸聚合物是可購得的名為″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯與丙烯酸、甲基丙烯酸或這些酸的一種簡單酯的一種或多種單體的共聚物，其與蔗糖的烯丙醚或季戊四醇交聯而成。POLYCARBOPHILTM促滲劑是丙烯酸與聯乙烯二醇交聯物。
如果組合物中添加聚丙烯酸聚合物，則其含量佔組合物總重量的約0.5％-約5％。
另一種重要的成分是親脂性成分。本發明中的「親脂性成分」是指既親脂又親水的物質。藥學領域普通技術人員會理解一個化合物的親脂性是利用分配係數通過與其它化合物相比較的常規定性方法而確定的。分配係數是國際純粹和應用化學聯合會所定義的，其為在不同種類的體系(兩相)的平衡狀態時，物質在兩相中的分配比值；在恆定溫度下，相同物質分子在兩相中的濃度(或嚴格的說是活度)的比值是常數。
C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯及其混合物可作為親脂性成分。示例的適宜醇為乙醇、正丙醇和異丙醇，適宜的脂為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。本發明中的術語「脂肪醇」包括多羥基化合物，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。在一個實施例中，醇和酯的混合物是優選的，尤其是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
在一個實施例中，C2-C30脂肪酯及包括親脂性成份的混合物包括甘油的C8-C30脂肪酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物。適宜的脂肪酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及其混合物。適宜的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。適宜的不飽和脂肪酸包括油酸、亞麻油酸和亞麻酸。適宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，優選為三豆蔻酸甘油酯。
所需親脂性成份的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。適宜的親脂性成分的濃度佔組合物總重量的0.5％-40％。優選的局部組合物包含的親脂性成分的濃度佔組合物總重量的7％-40％。
當採用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，醇的適宜含量為0.5％-10％。在一個優選實施例中，醇的含量佔組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯佔2％-15％。在另一個優選實施例中，醇的含量佔組合物總重的0.5％-10％，而脂肪酯佔0-10％。
親脂性成份的濃度依其它因素而改變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。優選的局部用組合物包含的脂性成分佔組合物總重量的7％-40％。當採用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，優選的醇含量佔組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯佔2％-15％。
可選擇性加入的，但優選加入的是乳化劑。儘管不是關鍵因素，適宜的乳化劑通常為親水-親脂平衡常數大於10。蔗糖酯，具體為硬脂酸蔗糖酯，能夠作為組合物中的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化劑，其能夠從各種商業途徑獲得。當使用乳化劑時，硬脂酸蔗糖脂佔組合物總重量的比例優選為至多約2％。硬脂段蔗糖酯乳化劑的優選含量也可以用乳化劑與多糖膠的重量比例表示。優選乳化劑與膠的比例為1-6，形成所需半固體稠度並能抗分離的最優選比值為1-4。
也適用的其它乳化劑包括聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇，優選為十六、十八混合醇(cetostearyl alcohol)和脂肪酸甘油酯。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween 60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)及其混合物。優選的脂肪酸甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
組合物包括酸緩衝體系。酸緩衝體系能夠使組合物的pH被緩衝至一個所需的範圍內。本發明中的術語「緩衝體系」或「緩衝」是指在水溶液中的一種或多種溶質能夠溶液的pH值穩定，當加入酸或鹼時，溶液pH值不會發生大的改變。人們熟知溶質的功能是抵抗pH值的大幅度變化，而將pH值緩衝在最初被緩衝的pH值至上述所述範圍內。儘管有不計其數的適宜緩衝物，已證明對本發明組合物有效的緩衝物質為磷酸一氫鉀。
藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的範圍內變化。必要的是最終pH值不能灼傷人的皮膚。在沒有違背這一限制條件下，可以選擇既促進前列腺素E1的穩定又能調節所需稠度的pH值。在一個實施例中，優選的pH值為約3.0-約7.4，更優選為約3.0-約6.5，最優選為約3.5-約6.0。
組合物的其餘組成是水，而且是必須純化後的水。組合物包含的水佔組合物總重量的約50％-約90％。水的具體含量要求不嚴，只要其能夠調節其它組成以獲得所需稠度和/或濃度。
前列腺素E1穩定劑、著色劑、流變學改進劑和防腐劑的添加量不能過度限制前列腺素E1的皮膚滲透或對所需半固體稠度不利。
半固體藥物組合物的預期劑型為霜劑、凝膠劑、軟膏劑、膠狀懸浮液及類似劑型，也包括但不限於適用於透皮貼劑及類似裝置的組合物。
上述所列組成可以以能夠製備穩定組合物的任何順序和方式進行混合，包括將前列腺素E1均勻分散於半固體配料中。製備該組合物的一種可行方法包括將多糖膠(或聚丙烯酸聚合物)均勻分散於預先混合的水/緩衝液中，然後充分勻化(混合)所得混合物，該混合物為「部分A」。如果需要加入乳化劑，則在分散多糖膠之前將乳化劑加入到水/緩衝液中。可以採用任何適宜的方法調節部分A的pH值，例如，加入濃磷酸或氫氧化鈉的方法。
單獨地，在攪拌下，將前列腺素E1溶於親脂性成分中，該親脂性成分可以是多種醇、多種酯或醇與酯的混合物。然後，加入促滲劑。或者，當親脂性成分包括醇和酯時，前列腺素E1在加入促滲劑之前先溶於醇中，然後再加入酯。得到的混合物為「部分B」。最後步驟是在持續混合下，將部分B緩慢加入(如，逐滴)部分A中。
作比較時，得到的局部用組合物呈現了上述有利特性，包括在用量一定的前提下，該組合物改進了前列腺素E1的滲透性和生物利用度，減少了皮膚傷害和相關的感染，增加了劑型的可選擇範圍。這些組合物可以利用前列腺素E1延長治療外周血管疾病、男性陽萎和其它疾病，而避免了低生物利用度和其它傳輸途徑相關的快速化學降解。前列腺素E1在用於患者皮膚的局部用組合物中的應用使得前列腺素E1能夠預先確定給藥量並持續給藥，避免了通過注射途徑的一次或多次給予較大劑量而產生的不良作用。通過維持持續的劑量速率，前列腺素E1在患者靶組織中的濃度能夠更好地被維持在最佳治療範圍內。
在一個實施例中，組合物包括基於組合物總重量的約0.01％-約5％的修飾的多糖膠；約0.001％-1％的選自PGE1的前列腺素、其可藥用鹽、其低級烷基酯及其混合物；約0.5％-約10％的DDAIP或其鹽；約0.5％-約10％的低級醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇及其混合物；約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯及其混合物；和一種酸性緩衝液。優選的組合物也包括至多約2％的硬脂酸蔗糖酯。
組合物還任意選擇地包括至多約5％乳化劑。優選地，組合物包括至多約2％的乳化劑。適宜的乳化劑包括聚山梨醇酯，如Tweens、甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優選的乳化劑為三豆蔻酸甘油酯。
本發明的實施在下述實施例中描述。這些實施例以與舉例說明本發明而不是限制其保護範圍。組合物中不會負面影響前列腺素E1的作用的變化對於本領域技術人員是顯而易見的，這些變化也在本發明的保護範圍內。例如，其它著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、芳香劑、前列腺素E1穩定劑及類似物質的成份也包括在組合物中，只要所得組合物仍保持上述所需特性。當添加防腐劑是，其加入量通常為約0.05％-約0.30％。適宜的防腐劑包括甲基羥基苯甲酸酯類(methyl PABA)、丙基羥基苯甲酸酯類(propyl PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適宜的香精和芳香劑是本領域已知的；適宜的芳香劑為至多佔組合物總重量的約5％的桃金孃烯醇，優選為約2％的桃金孃烯醇。如果需要，本發明的組合物也可以包括小量約0.01％-約4％重量比的局部麻醉劑。局部麻醉劑包括利多卡因、達克羅寧、二丁卡因、及其可藥用鹽和混合物。在一個優選實施例中，局部麻醉劑為佔組合物重量約0.5％的達克羅寧。
藥物製劑優選以單位劑量形式存在。該形式的製劑被分成包含適量活性成份的單位劑量。單位劑量形式為包裝的製劑，該包裝含有具體量的藥物製劑，如硬塑料投放器或彈性包裝。
本發明的另一方案是提供在一適宜容器中包含如上所述的治療勃起障礙組合物的產品，優選的容器為如美國專利No.6,224,573中公開的容器以及標籤說明書。可選擇地，該容器可以是具有適宜大小孔的管，如尖端伸出的管、袋、包或可擠壓的瓶，這些容器可以以任何適宜材料制的，如硬塑料或彈性塑料。
標籤說明書可以是小冊子、產品包裝上的標籤或與該包裝有關的標籤。
標籤說明書用於對勃起障礙患者在陰莖舟狀窩處給予本發明組合物是指導患者垂直握住陰莖、使導管口張開並將組合物置入舟狀窩內而不要將容器放入導管口內，需在性交前約5-30分鐘時給藥。列印的標籤說明書是用於描述本發明的組合物用於治療勃起障礙的方法。標籤說明書是本發明的一個重要方面，因為在組合物被批准任何用途之前，必須得到可靠的國家管理機構如美國食品藥品監督管理局的批准才可投入市場。部分步驟包括提供最終銷售的藥物組合物的標籤。標籤可以包括對組合物的定義和一些項目，如臨床藥理、機理作用、藥物耐受、藥代動力學、吸收、生物利用度、禁忌症及類似項目，還提供必需劑量、給藥途徑和用途。因此，當藥品通過市場到達患者手中，帶有投放器的組合物和治療說明的結合才是合理應用藥物的重要環節。因此，治療說明根據前述治療方法而描述其用途。
單位劑量的活性成份含量範圍在0.01mg-1g，具體含量根據具體應用和血管活性前列腺素的活性而定。例如，當血管活性的前列腺素是前列腺素E1，其含量為約0.05mg-約0.8mg，優選約0.1mg-約0.5mg，而在另一個實施例中，約0.2mg-約0.3mg。如果需要，組合物也可包含其它相容性治療劑，如抗高血壓藥哌嗪基喹唑啉。
需要進行治療時，應將半固體血管活性前列腺素組合物用於陰莖的舟狀窩中，在性交前約2-30分鐘時使用，優選性交前約5-15分鐘。在一些實施例中，治療的定期方案不一定與預期進行性交的時間相關。此時，可將半固體血管活性前列腺素組合物用於陰莖舟狀窩內，每一周至少使用兩次，優選隔日一次，或每日一次。
除非有特別說明，每個組合物都是通過常規混合每種成份而製備的。
實施例1局部用前列腺素E1組合物A組合物A如下製備。通過在5重量份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到部分A。然後，將5重量份十二烷基-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯與醇-前列腺素E1溶液相混合，隨後加入5重量份的月桂酸乙酯。
部分B先從製備pH值為5.5的水/緩衝液開始。水/緩衝液通過將足量磷酸一氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而製備得。用強鹼(1N氫氧化鈉)和強酸(1N磷酸)將水/緩衝液的pH製備調節至5.5。緩衝液為總組合物的約80份。所有份都為重量份。
在緩衝液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然後，將刺槐豆膠(以粉末形式)分散到緩衝液中，用攪拌器件攪勻。表1為成份列表。
所得組合物為適用於皮膚的易塗抹半固體物，無須承載物如帖劑和粘附帶。組合物既均勻又不易分層。
其餘示例的組合物B-H，按照表1所列成份以相同的方法製備得。如上所述，在其它實施例中，如組合物H，組合物可包含修飾的多糖膠，適宜為修飾的半乳甘露聚糖膠，如瓜爾豆膠。也可以用聚丙烯酸聚合物代替多糖膠。
利用shed蛇皮膚作為屏障模型來評價組合物A的皮膚滲透作用。Shed蛇皮膚購自堪薩斯大學的動物護理部門。除去頭尾部分，將皮膚任意分為測試部分，然後浸泡使之水化。
利用改良的Franz-型浸出罐(表面積1.8cm2)來對表1所列組合物樣品進行評價。特異地，將皮膚塊置於垂直浸出罐裝置的接收罐的頂端，其中在所述浸出罐中進入一個小的磁性棒，且在罐中填充有等滲緩衝液。在皮膚部分的頂端做記號，移入原料罐。然後將兩個罐夾在一起。在帶蓋小瓶(重約0.5g)的底部加上已知量的配方，該小瓶與原料罐正好相吻合從而能夠保證均勻浸出。將該小瓶置於原料罐內的皮膚上。為了減少成分的揮發，將原料罐和小瓶用防水的粘膠帶小心地綁在一起。然後將罐轉移至保持32℃的攪拌水浴中。每小時將樣品從罐中移出分析前列腺素E1的濃度，共進行4小時，濃度的變化表示滲透的量。用同一條蛇的不同皮膚樣品進行試驗得到的結果進行平均。對於使用shed蛇皮膚來評價藥物滲透的討論，可以參考U.S.專利No.4,771,004to Higuchi，將該篇專利引入本文作為參考。
4個小時內，前列腺素E1以相對穩定的速度快速滲透。滲透研究的結果如下列表2所示。
實施例2局部用前列腺素E1組合物B組合物B按照下述表1所列成份進行製備。與組合物A相比，組合物B包含更多的前列腺素。儘管藥物含量增加，組合物B表現出相似的半固體稠度和外觀均勻度。根據實施例1描述的技術測定前列腺素E1的滲透量。組合物B滲透前列腺素E1的速度較快，滲透持續。結果見表2。
實施例3局部用前列腺素E1組合物C組合物C按照下述表1所列成份進行製備。與組合物A或B相比，組合物C包含更多的前列腺素。藥物含量的增加對稠度和外觀沒有影響或影響很小，組合物C的粘度和均勻度與組合物A和B相似。根據實施例1描述的技術測定前列腺素E1的滲透量。組合物C滲透前列腺素E1的速度較快，滲透持續。結果見表2。
實施例4局部用前列腺素E1組合物D組合物D按照表1所列成份進行製備。組合物D包含的前列腺素進一步增加，而對稠度和不易分層性沒有明顯不利影響。根據實施例1描述的技術測定前列腺素E1的滲透量。結果見表2。
實施例5局部用前列腺素E1組合物E組合物E按照表1所列成份進行製備。為了評價本發明組合物的可重複性，利用組合物D的處方製備組合物E。通過組合物E的良好半固體稠度和抗分層性證實了良好的可重複性。根據實施例1描述的技術測定前列腺素E1的滲透量。組合物E滲透前列腺素E1的速度較快，滲透持續。結果見表2。
實施例6局部用前列腺素E1組合物F
組合物F所包含的前列腺素E1進一步增加。具體成份見表1所示。良好的稠度和抗分層性沒有受損。滲透分析結果見表2。
實施例7局部用前列腺素E1組合物G組合物G按照表1所列成份進行製備。對於組合物G，組合物F的處方中除了酯成份(月桂酸乙酯)沒有添加，其他成份都相同，乙醇的含量也有一定程度的增加。所製備得到的組合物也是易於塗抹的均勻的抗分層半固體。滲透分析的結果見表2。這些結果反映了既包含酯成分又包含醇成份的親脂性化合物給本發明的組合物帶來的有利之處。
表1局部用前列腺素E1組合物

實施例8滲透特徵的比較表2列出了本發明的每個實施例中各組合物在4個小時中每小時滲透前列腺素E1的累積量。這些數據顯示了本發明的組合物透皮輸送前列腺素E1藥物的能力。
表2前列腺素E1的滲透累積量(ug/cm2)

為了進一步評價本發明組合物的有效性，製備比較實施例的組合物。第一個比較實施例(比較實施例1)是按照組合物D和E的處方進行製備，只是不含其中的DDAIP促滲劑。第二個比較實施例(比較實施例2)中，還是將DDAIP省去，但乙醇的含量有一定程度的增加。具體成分見表3。
表3比較實施例

按照實施例1描述的技術評價前列腺素E1的滲透。結果見表4。
表4前列腺素E1的滲透累積量(μg/cm2)的比較實施例

實施例9單用雙盲和開放標記臨床試驗利用三個研究場所，在143名男性中評價含有0.4％重量的前列腺素E1(前列腺素E1或前列地爾(alprostadil))的局部用組合物(上述實施例4中的組合物D及表1)的安全性和有效性。該項研究包含雙盲、安慰劑對照和交叉及開放標記試驗。
對64名男性進行雙盲安慰劑對照試驗，64名男性全部完成試驗(表5)。對79名男性進行開放標記試驗，並全部完成試驗(表5)。對臨床研究結果進行討論，總結如下。
選入標準1.男性，年齡21-70。
2.有勃起功能障礙史，6個月以前就表現出不能達到並維持足以進行性交的足夠勃起硬度，導致的原因可以是心理上的、神經上的或血管方面的原因。這些患者還包括那些仍能有一定程度的勃起進行性交但不能持續，即典型的老年人疾病，輕度至中度的陽萎男性。勃起功能障礙的診斷基於醫學史和身體檢查情況。
排除標準1.有尿道狹窄或堵塞史。
2.在調查人員看來，其疾病史、身體檢查或所篩選的研究結果顯示出預先存在有心臟、肝臟和/或腎臟功能損傷病史(諸如充血性心力衰竭、不穩定的心絞痛或最近發作的急性心肌梗塞、未控制的糖尿病、源於激素的勃起障礙)，並可能會影響研究結果的任何情況。
3.進行過陰莖外科手術，包括陰莖移植、前列腺切除術或前列腺癌症；陰莖損傷，包括截癱或四肢癱瘓。
4.任何可能導致陰莖持續勃起障礙的病症，如鐮狀細胞貧血病、多種骨髓瘤或白血病。
5.高血壓，(坐位，舒張壓＞90或收縮壓＞150)，需要進行除血管緊張素酶抑制劑(ACE抑制劑)以外的治療。
6.通過身體檢查，發現有性傳播疾病。
7.本試驗前4周內進行過海綿體動脈注射或外用勃起裝置的。
8.陰莖硬結症(Peyronie′s disease)或在陰莖上有任何可觸及的纖維硬結或塊，在腫脹或變硬刺激期間呈現彎曲現象，或非正常的陰莖皮膚或龜頭黏膜。
9.同時使用任何已知的幹擾性行為的藥物，如抗抑鬱藥、一些抗高血壓藥、止痛激素藥和一些過敏藥。
10.在本研究之前的30天內接受過任何的調查性治療。
11.不能或不願意接受知情同意書。
本研究的患者由年齡在49-70歲的男性組成。
表5不同研究場所的患者人數

臨床療效採用六點分類等級(表6)根據患者病史及給藥前後患者的評價問卷進行評價。在雙盲試驗中，每個患者以交叉方式給予一個劑量的安慰劑和一個劑量的活性藥物，清洗期(wash-off period)為5-7天。在開放標記試驗中，只給予患者一個劑量的活性藥物。臨床用試驗品單劑量包裝，每劑量包含250mg(淨重)的膏和1mg的前列腺素E1。
療效反應率為產生勃起足以進行性交的男性數與男性總數之比值。視為產生效果的標準是，在給予一定劑量後評分必須達到8至10，或患者必須能夠進行性交。
採用成對t檢驗對反應之前和之後的評分進行統計學分析。無論是在雙盲試驗或開放標記試驗中，對於每組接受活性藥物的患者，其在所有給藥之前和之後的評分之間的統計學上的顯著性差異都為p＜0.001。且，在每項試驗中活性藥物組和安慰劑組之間都存在統計學上的顯著性差異。
表6用於評價男性勃起障礙(陽萎)程度的六點分類等級

表7按照陽萎分類的患者數統計

局部用前列腺素E1組合物對於中度至重度陽萎男性的療效好、使用安全。重度陽萎男性的有效率為64.7％(66/102患者)，輕度至中度陽萎男性有效率為100％(41/41患者)。臨床總有效率為74.8％(107/143患者)，見表8。
表8臨床總有效率

前列腺素E1局部用組合物對於輕度至中度陽萎患者極為有效(100％)。輕度至中度陽萎患者數量最多，對於所有勃起功能障礙性疾病的有效率估計為70％。其對於試驗中重度陽萎患者也非常有效。
在雙盲試驗中，安慰劑的有效反應僅為3/64(4.7％)。該數值遠低於其它臨床試驗中的約10％的比率。該低比率可能是由於在雙盲試驗中大多數患者都是重度陽萎患者。17/64(26.6％)的患者對安慰劑表現出有改善，只有其中的3名顯示了足夠的改善即有效(評分為8或10)。
表9各類別陽萎試驗的臨床有效率

開放標記試驗的有效率低於雙盲試驗有效率(表9)。這主要是由於開放標記試驗中的重度陽萎男性患者數量比雙盲試驗中的多(表8)。79.7％(63/79)的開放標記試驗中的男性被評價為重度陽萎患者，而雙盲試驗中只有60.9％(39/64)的男性被評價為重度陽萎患者。重度陽萎患者的有效率比較低的原因是由於他們幾乎喪失功能或者沒有功能。在實踐中，將陽萎評分從0，2或4改善至8或10更加困難。然而，大多數重度陽萎患者表現了顯著的改善，36名(36/102或35.3％)沒有足夠的改善達到產生療效的標準。
在該項研究中，觀察到的副作用是用藥部位有輕微的瞬間灼燒感或刺痛感。沒有觀察到系統性毒性副作用。且，本研究中涉入的配偶沒有報導有副作用。本研究中，沒有患者中途撤出或失去繼續參與的資格。
實施例10多用途開放標記臨床試驗在三個研究場所對另一組總數為56名男性進行臨床試驗，評價0.4％前列腺素E1局部用組合物(實施例4和表1中的組合物D)的安全性和有效性。56名男性患者患有器質性勃起功能障礙，全部患者完成了本項研究。將這些患者根據國際勃起功能指標(IIEF)和給藥前性遭遇特徵(sexual encounterprofile，SEP)進行分類分組。49名患者被歸類為輕度至中度勃起功能障礙，7名患者被歸類為重度勃起障礙。要求每名患者於4周期間通過使用3-10劑量的藥物而進行多次使用的在家試驗研究。對於輕度至中度組，其總有效率為75％。該項研究的結果與實施例9中的總有效率吻合。沒有患者中途撤出本多次使用的研究，也沒有發現嚴重的副作用。
選入標準1.男性，年齡21-70。
2.有勃起功能障礙史，6個月以前就表現出不能達到並維持足以進行性交的足夠勃起硬度，導致的原因可以是心理上的、神經上的或血管方面的原因。這些患者還包括那些仍能有一定程度的勃起進行性交但不能持續，即典型的老年人疾病，輕度至中度的陽萎男性。勃起功能障礙的診斷基於醫學史和身體檢查情況。
排除標準1.有尿道狹窄或堵塞史。
2.在調查人員看來，其疾病史、身體檢查或所篩選的研究結果顯示出存在有有心臟、肝臟和/或腎臟功能損傷病史(諸如充血性心力衰竭、不穩定的心絞痛或最近發作的急性心肌梗塞、未控制的糖尿病、源於激素的勃起障礙)，並可能會影響研究結果的任何情況。
3.進行過陰莖外科手術，包括陰莖移植、前列腺切除術或前列腺癌症；陰莖損傷，包括截癱或四肢癱瘓。
4.任何可能導致陰莖持續勃起障礙的病症，如鐮狀細胞貧血病、多種骨髓瘤或白血病。
5.高血壓，(坐位，舒張壓＞90或收縮壓＞150)，需要進行除血管緊張素酶抑制劑(ACE抑制劑)以外的治療。
6.通過身體檢查，發現有性傳播疾病。
7.本試驗前4周內進行過海綿體動脈注射或外用勃起裝置的。
8.陰莖硬結症(Peyronie′s disease)或在陰莖上有任何可觸及的纖維硬結或塊，在腫脹或變硬刺激期間呈現彎曲現象，或非正常的陰莖皮膚或龜頭黏膜。
9.同時使用任何已知的幹擾性行為的藥物，如抗抑鬱藥、一些抗高血壓藥、止痛激素藥和一些過敏藥。
10.在本研究之前的30天內接受過任何的調查性治療。
11.不能或不願意接受知情同意書。
本研究的患者由年齡在49-70歲的男性組成。
表10不同研究場所的患者人數

臨床療效採用國際勃起功能指標(表11)和性遭遇特徵(SEP)六點分類等級(表12)根據患者病史及給藥前後患者的評價問卷進行評價。給每個患者10個劑量的活性藥物，並要求將藥帶回家，在性交時使用，使用次數為4周期間內儘可能多。藥物包裝按照特殊的單劑量給藥包裝。
表11國際勃起功能指標

療效反應率為性交成功次數與總性交次數的比值。視為成功的標準是，在給藥後的評分必須達到8至10，或者患者必須能夠成功完成性交。採用Chi方差統計學對反應之前和之後的評分進行統計學分析。對於每組接受活性藥物的患者，其給藥之前和之後的的評分都具有統計學顯著性差異(p＜0.001)。
表12性遭遇特徵(SEP)用於評價男性勃起障礙(陽萎)程度的六點分類等級

療效反應率為性交成功次數與總性交次數的比值。視為成功的標準是，在給藥後評分必須達到8至10，或患者必須成功完成性交。採用Chi方差統計學對反應之前和之後的評分進行統計學分析。給藥之前和之後的評分具有統計學顯著性差異(p＜0.001)。
表13不同陽萎類別的患者數

表14每組患者的有效率

如前所述，前列腺素E1局部用組合物對於輕度至中度陽萎患者極為有效(75％)。輕度至中度陽萎患者數量最多，對於所有勃起功能障礙性疾病的有效率估計為70％。本藥品對於重度患者的有效率較低(44％)，但該組在給藥前和給藥後表現出了統計學顯著差異。儘管重度組的所有男性在試驗前都沒有任何的勃起功能，但4/7(57％)的男性接受了10個劑量中的至少3個後進行了成功的性交。
在該項研究中，觀察到的副作用是用藥部位有輕微的瞬間灼燒感或刺痛感。沒有觀察到系統性毒性副作用。且，本研究中涉入的配偶沒有報導有副作用。本研究中，沒有患者中途撤出或失去繼續參與的資格。
本臨床研究結果顯示了本發明的0.4％前列腺素E1局部用組合物用於治療輕度、中度至重度陽萎是安全和有效的。
實施例11 3期臨床研究將表1中的局部用組合物I配製為4種試驗用組合物，其含有PGE1的劑量分別為0微克(mcg)(安慰劑)、100mcg、200mcg或300mcg，然後進行3期臨床研究。
對納入的患者進行4周的非治療期，然後隨機分成安慰劑、100mcg、200mcg或300mcg，進行在家的12周試驗。
選入標準為至少21歲，年齡上限沒有限制，持續了3個月或以上的勃起功能障礙，IIEF勃起功能分級低於或等於25，在非治療期間至少進行了4次性交活動。
任何由於未經治療的內分泌疾病導致的勃起功能障礙、嚴重的陰莖疾病、直立性低血壓病史、有過昏厥、或昏厥前症狀(6個月前)、臨床明顯的肝臟或腎臟疾病、心肌梗塞病史(6個月前)、明顯的神經性疾病，如中風或脊髓受傷、最近服用了處方或非處方勃起功能障礙藥物或進行過治療、或有對前列地爾(Alprostadil)的過敏史的患者都排除在本研究之外。
未被排除的患者是具有前列腺切除術史的患者、患有被控制的糖尿病患者、服用硝酸酯藥物和α-阻斷劑的患者、對口服PDE5抑制劑治療(西地納非，ViagraTM)無效的患者。3期臨床的人口統計和基本特徵總結於表15中。每名患者可能患有多於一種的其它疾病，「病史」總數百分比超過100％。
3期臨床研究的研究設計有隨機性、安慰劑對照、雙盲和平行治療設計，其包括輕度至重度勃起功能障礙患者帶藥回家進行試驗。在美國的85個場所進行兩項單獨研究。患者為1732名24-87歲男性。在開始參加試驗的人群中，有1410名受試者完成了本研究，撤出率為18％。患者被隨機分成4個平行治療小組安慰劑組、100mcg前列腺素E1劑量組、200mcg前列腺素E1劑量組和300mcg前列腺素E1劑量組。起初進行4周的未治療期，然後是12周的帶藥回家試驗期。每名患者給予25個劑量，在治療期12周內自己給藥。本研究的患者為輕度至重度勃起功能障礙患者，其IIEF勃起功能障礙領域分數低於或等於25。IIEF的問題1，2，3，4，5和15被採納於本研究中。
患者群的人口統計總結於表15中。注意選擇的患者病史中可能還有多於1種的其它病症。
表15治療組的人口統計平均年齡59.6歲(1732男性，23-87歲)

4組治療組的組合物總結於表16中。如上所述，患者可能患有多於一種的其它病症。
表16治療組的人口統計和基本特徵

基本療效的測量終點是國際勃起功能指標(IIEF)的勃起功能領域分數以安慰劑作對照從原始變化到最終的研究；性遭遇特徵(SEP)的問題2「你能否將陰莖進入性夥伴的陰道中？」；問題3「你的勃起能否維持到足以完成性交並射精？」對於問題2和3的回答，平均每個患者分數都是與安慰劑的相比較結果。
第二個療效終點包括全體評價問題(GAQ)「本研究的藥物是否改善了你的勃起？」以及IIEF的其它領域分數。勃起功能障礙的嚴重程度通過IIEF勃起功能領域分數定義如下重度(＜11)、中度(11-16)、輕度至中度(17-21)、輕度(22-25)或正常(＞26)。
四個治療組中完成本研究的患者群的療效是通過IIEF的勃起功能領域的變化而測定，見表17。兩個最高劑量水平產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其分數差異的顯著程度都處於0.001的水平。
表17勃起功能領域

相類似，對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表18)也顯示出所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p＜0.001。
表18全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表19)也表現出所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p≤0.001。
表19性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表20)兩個高劑量組表現出與對照組的顯著差異(p＜0.001)，對於100mcg劑量組，其差異顯著性為p＝0.003。
表20性遭遇特徵(SEP)評分數(維持勃起至射精的能力)

表21列出了第一和第二療效終點的總結。經過PGE1治療的總變化與安慰劑相比存在顯著差異。
表21

治療後獲得正常IIEF分數(＞26)的患者百分數分別為6％(安慰劑)、10％(100mcg)、14％(200mcg)、16％(300mcg)。
實施例12治療糖尿病患者的勃起功能障礙有糖尿病病史的治療小組的療效測定總結見表22-23。對於完成本研究的糖尿病患者小組中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表22。兩個最高劑量產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其分數差異的顯著性都在p＜0.05水平。
表22糖尿病患者勃起功能領域使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表23)也顯示出所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p＜0.001。
表23糖尿病患者的全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表24)，對於所有PGE1劑量與安慰劑相比都沒有表現出差異的顯著性為p≤0.05。
表24糖尿病患者的性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表25)，200mcg劑量與對照組相比表現出顯著差異(p＜0.005)。
表25糖尿病患者的性遭遇特徵(SEP)分數(維持勃起至射精的能力)

實施例13治療前列腺切除患者的勃起功能障礙有前列腺切除病史的治療小組的療效測定總結見表26-29。對於完成本研究的本小組患者中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表27。兩個最高劑量產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其評分數差異的顯著性都在p＜0.01水平。
表26前列腺切除患者的勃起功能領域

對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表27)也顯示出所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p＜0.001。
表27前列腺切除患者的全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表28)，只有300mcg PGE1劑量與安慰劑相比表現出差異的顯著性為p＜0.01。
表28前列腺切除患者的性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精能力的問題的回答(表29)，300mcg劑量與對照組相比表現出的差異顯著性為p＝0.056。
表29前列腺切除患者的性遭遇特徵(SEP)分數(維持勃起至射精的能力)

實施例14治療前列腺切除患者的勃起功能障礙的方案用實施例11的半固體前列腺素組合物對切除前列腺後或保留神經的切除前列腺且需要治療勃起功能障礙的患者進行治療。治療可以在切除前列腺素之後的任何時間開始，優選在手術後的約1-約6個月期間開始。採用IIEF評價勃起功能障礙的嚴重程度，給藥進行治療的定期方案不一定與預定的性交期相關聯。將運送約100mcg-約400mcg的前列腺素E1的半固體血管活性前列腺素組合物用於陰莖的舟狀窩中，每周至少使用兩次或每隔一天使用或每天使用。對於接受治療的患者，在性交前約2-30分鐘，優選約5-15分鐘，將半固體血管活性前列腺素組合物用於陰莖的舟狀窩中。約40-約60％的經治療患者在用藥治療約3個月後感覺勃起有改善。
實施例15對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療勃起功能障礙無效的患者的勃起功能障礙進行治療口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效的患者小組的療效測定總結見表30-33。對於完成本研究的該小組中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表31。兩個最高劑量產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其評分數差異都不顯著，沒有p＜0.05水平的顯著性差異。
表30口服磷酸二酯酶-5抑制劑無效患者的勃起功能領域

對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表31)，200mcg和300mcg的PGE1劑量與安慰劑相比都表現出p＜0.05的顯著性差異。
表31口服西地那非無效的勃起功能障礙患者的全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表32)，200mcg和300mcg的PGE1劑量與安慰劑相比表現出都表現出p≤0.05的顯著性差異。
表32口服西地那非無效的勃起功能障礙患者的性遭遇特徵(SEP)評分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表33)，與對照組相比沒有表現出顯著差異。
表33口服西地那非無效的勃起功能障礙患者的性遭遇特徵(SEP)分數(維持勃起至射精的能力)

實施例16治療高血壓患者的勃起功能障礙對有高血壓病史的患者小組，其療效測定總結見表34-37。對於完成本研究的該小組中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表35。兩個最高劑量產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其分數差異表現出的顯著性在p＜0.05水平。對於200mcg和300mcg劑量，其差異的顯著性在p＜0.001水平。
表34勃起功能領域

對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表35)，所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p＜0.001。
表35全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表36)，所有PGE1劑量與安慰劑相比表現出的差異顯著性為p≤0.05。
表36性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表37)，與對照組相比，只有200mcg劑量表現出顯著差異(p＝0.001)。
表37性遭遇特徵(SEP)評分數(維持勃起至射精的能力)

實施例17治療心臟病患者的勃起功能障礙對於有心臟病病史的患者小組，其療效測定總結見表38-41。對於完成本研究的該小組中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表38。兩個最高劑量產生的效果最大。對於所有劑量，與安慰劑相比，其評分數差異表現出顯著性，在p＜0.005水平。
表38勃起功能領域

對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表39)，所有PGE1劑量與安慰劑相比差異的顯著性為p＜0.005。
表39全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表40)，只有200mcg劑量與安慰劑相比表現出的差異顯著性為p≤0.05，而300mcg劑量與對照組相比差異顯著性為p＝0.054。
表40性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表41)，與對照組相比，兩個高劑量組表現出顯著差異(p＜0.05)。
表41性遭遇特徵(SEP)分數(維持勃起至射精的能力)

實施例18通過勃起功能障礙的原始嚴重程度測定治療有效性通過對包括3期研究的兩項研究進行分別分析從而分析與原始嚴重程度(baseline severity)相比的治療療效。通過IIEF勃起功能領域分數定義原始嚴重程度如下重度(1-10)，中度(11-18)，輕度至中度(17-21)，輕度(23-25)。結果總結於表42-46中。
表42終點的IIEF EF領域分數與原始分數相比較的變化值(研究1)

表43終點的IIEF EF領域分數與原始分數相比較的變化值(研究2)

表44對原始ED治療成功進入陰道比率SEPQ2/SEPQ1(成功進入的百分數/嘗試次數)(研究2)

表45對原始ED治療成功完成性交比率SEPQ3/SEPQ1(完成至射精數/嘗試次數)成功患者的百分數(研究2)

實施例19綜合安全分析綜合安全分析的結果見表46-47。
表46治療中的副作用總結治療組

表47由於藥物相關性副作用導致撤出的患者

本治療沒有嚴重的副作用。大多數副作用都產生於用藥部位，且輕微、短暫，能忍受。總體而言，本發明能有效治療大範圍嚴重程度的勃起功能障礙以及同時有其它病症的勃起功能障礙。
實施例20治療患有高血壓且正在接受α1-阻斷劑治療的患者的勃起功能障礙對於有高血壓病史且正在接受正在接受α1-阻斷劑治療的患者小組，其療效測定總結見表48-51。由於有限的樣本數，使得比較差異的P值無法計算。
對於完成本研究的該小組中的4個治療組，其療效是通過IIEF的勃起功能領域變化而測定，見表48。300mcg劑量產生的效果最大。任何劑量與安慰劑相比，其分數差異都沒有表現出p＜0.05水平的顯著性。
表48勃起功能領域

儘管樣本數小，但對於全體評價問題的回答，「使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？」(表49)，300mcg劑量的PGE1與安慰劑相比差異顯著性水平為p＜0.05。
表49全體評價問題使用本研究的藥物後，你是否感受到勃起的改善？

對於性遭遇特徵(SEP)的問題2，即關於陰莖進入性夥伴陰道能力的問題的回答(表50)，任何劑量與安慰劑相比都沒有表現出p＜0.05的差異顯著性。200mcg和300mcg劑量產生的效果最大。
表50性遭遇特徵(SEP)分數(陰莖進入性夥伴陰道的能力)

對於SEP的問題3，即關於維持勃起至射精的能力的問題的回答(表51)，與對照組相比，沒有表現出顯著性差異。
表51性遭遇特徵(SEP)分數(維持勃起至射精的能力)

對於有高血壓醫史並正在接受硝酸酯治療的患者小組進行類似分析，但沒有得出有價值的信息，原因是樣本數少(4個治療組共22名患者)。
權利要求書不應該理解為局限於所描述的種類或者元素。下述權利要求範圍內的所有實施方案及其等效替代物都是本發明要求保護的範圍。
權利要求
1.一種治療同時患有其它病症的患者的勃起障礙的方法，包括步驟將勃起誘導量的半固體組合物置於患者的舟狀窩內，半固體組合物包括一種血管活性前列腺素；一種促滲劑；一種聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂性成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
2.權利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a及其混合物。
3.權利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素為前列腺素E1。
4.權利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素佔組合物總重量的0.001％-約1％。
5.權利要求1所述的方法，其中所述血管活性前列腺素佔組合物總重量的約0.07％-約0.4％。
6.權利要求1所述的方法，其中所述半固體組合物為單位劑量包裝，每單位劑量的血管活性前列腺素的含量為約0.05mg-約0.8mg。
7.權利要求1所述的方法，其中所述聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。
8.權利要求1所述的方法，其中所述聚合物增稠劑為剪切稀化的多糖膠。
9.權利要求8所述的方法，其中所述剪切稀化的多糖膠為半乳甘露聚糖膠。
10.權利要求8所述的方法，其中所述剪切稀化的多糖膠為修飾後的半乳甘露聚糖膠。
11.權利要求10所述的方法，其中所述修飾後的半乳甘露聚糖膠為修飾後的瓜兒豆膠。
12.權利要求1所述的方法，其中所述組合物的粘度為約5,000cps至約20,000cps。
13.權利要求1所述的方法，其中組合物的粘度為約7,000cps至約13,000cps。
14.權利要求1所述的方法，其中所述促滲劑選自烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代)-鏈烷醇鏈烷酸酯、其可藥用鹽及其混合物。
15.權利要求1所述的方法，其中所述促滲劑為十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯鹽酸鹽。
16.權利要求1所述的方法，其中所述親脂性成分包括至少一種C8-C30脂肪酯。
17.權利要求1所述的方法，其中所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、及其混合物。
18.權利要求1所述的方法，其中所述親脂性成分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。
19.權利要求1所述的方法，其中所述酸緩衝體系為所述組合物提供緩衝的pH值範圍為約3-約7.4。
20.權利要求1所述的方法，其中所述酸緩衝體系為所述組合物提供緩衝的pH值範圍為約3-約6.5。
21.權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包括一種乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇、和甘油酯。
22.權利要求1所述的方法，其中所述乳化劑包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。
23.權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包括至多佔組合物總重量約5％的桃金孃烯醇。
24.權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包括防腐劑。
25.權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包括局部用麻醉藥。
26.權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包括芳香劑。
27.權利要求1所述的方法，其進一步包括在需要時使用所述組合物。
28.權利要求1所述的方法，其進一步包括在性交前約5分鐘至約15分鐘使用所述組合物。
29.權利要求1所述的方法，其進一步包括至少一周使用兩次所述半固體前列腺素E1組合物。
30.權利要求1所述的方法，其進一步包括隔天使用所述半固體前列腺素E1組合物。
31.權利要求1所述的方法，其進一步包括每天使用所述半固體前列腺素E1組合物。
32.權利要求3所述的方法，其中所述組合物為單位劑量包裝，每單位劑量的血管活性前列腺素E1的含量為約0.1mg-約0.5mg。
33.權利要求3所述的方法，其中所述組合物為單位劑量包裝，每單位劑量的血管活性前列腺素E1的含量為約0.1mg-約0.3mg。
34.權利要求3所述的方法，其中所述組合物包括基於組合物總重量的約0.001％-約1％重量的前列腺素E1；約0.5％-約10％重量的十二烷基-2-(N，N-二甲氨基)-丙酸酯鹽酸鹽；約0.5％-約10％重量的乙醇；約0.5％-約10％重量的月桂酸乙酯；以及約0.01％-約5％重量的修飾的瓜爾豆膠。
35.一種治療同時患有糖尿病的患者的勃起障礙的方法，包括將勃起誘導量的半固體前列腺素E1組合物置於患者的舟狀窩內的步驟，所述組合物包括一種促滲劑；一種剪切稀化的聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
36.一種治療同時患有高血壓的患者的勃起障礙的方法，包括將勃起誘導量的半固體前列腺素E1組合物置於患者的舟狀窩內的步驟，所述組合物包括一種促滲劑；一種剪切稀化的聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
37.一種治療同時患有心臟病的患者的勃起障礙的方法，包括將勃起誘導量的半固體前列腺素E1組合物置於患者的舟狀窩內的步驟，所述組合物包括一種促滲劑；一種剪切稀化的聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
38.一種治療切除前列腺後的患者的勃起障礙的方法，包括將勃起誘導量的半固體前列腺素E1組合物置於患者的舟狀窩內的步驟，所述組合物包括一種促滲劑；一種剪切稀化的聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
39.一種治療對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效的勃起障礙患者的方法，包括將勃起誘導量的半固體前列腺素E1組合物置於患者的舟狀窩內的步驟，所述組合物包括一種促滲劑；一種剪切稀化的聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；一種親脂成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、及其混合物；以及一種酸緩衝體系。
40.前列腺素E1、促滲劑、聚合物增稠劑、親脂性成份和酸緩衝體系在製備治療勃起功能障礙的藥物組合物中的應用，所述勃起功能障礙患者同時患有下述疾病中的至少一種糖尿病、高血壓、心臟病、切除前列腺後或對口服磷酸二酯酶-5抑制劑治療無效，所述治療通過將所述所述藥物組合物置於患者的舟狀窩中進行；其中所述促滲劑選自烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇鏈烷酸酯、其藥學可接受鹽以及上述物質的混合物；所述聚合物增稠劑選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物；所述親脂性成份選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、或上述的混合物。
全文摘要
本發明提供了一種治療同時患有其它病症的患者的勃起功能障礙的方法，其包括將勃起誘導量的半固體血管活性前列腺素組合物置於患者的舟狀窩中。
文檔編號A61K47/16GK1674912SQ03818693
公開日2005年9月28日 申請日期2003年9月5日 優先權日2002年9月6日
發明者詹姆斯·L·亞格, 那迪·布亞迪金, 瑟維特·布亞迪金 申請人:奈克斯麥德控股有限公司