在超臨界二氧化碳中懸浮聚合對二氧六環酮的方法
2023-12-08 10:38:41 1
專利名稱：在超臨界二氧化碳中懸浮聚合對二氧六環酮的方法
技術領域：
本發明涉及在超臨界二氧化碳中懸浮聚合對二氧六環酮，獲得形態良好的、尺寸均一的 聚對二氧六環酮微球。本發明屬高分子材料和可生物降解材料領域。
背景技術：
眾所周知，與聚乳酸、聚乙醇酸等聚合物相類似，聚對二氧六環酮(PPD0)也是一種被 美國FDA批准可在臨床上使用的可生物降解聚合物，其均聚物和共聚物作為可吸收外科手術 縫線或藥物控制釋放體系的載體材料已獲得廣泛應用。
但是傳統PPD0的合成方法存在著比較明顯的缺陷，首先由於聚對二氧六環酮不溶於普通 的有機溶劑， 一般採用本體聚合的方式來合成，所得到的聚合產物呈塊狀，在實際使用時需 要專門設備進行粉碎處理；其次，由於PPDO的聚合反應是一平衡反應，聚合產物中含有大量 未反應的單體，在實際使用前需要專門的程序來除去未反應的單體。因此，需要發展一種可 以直接得到分散狀態、並且無需複雜後處理過程的PPD0的聚合方法。
超臨界流體是一種溫度和壓力均在臨界溫度和臨界壓力之上的流體。常見的超臨界流體 中，超臨界二氧化碳具有無毒無汙染、化學性質穩定、不易燃易爆、無腐蝕性、臨界狀態易 實現(31.1 'C、 7.39MPa)、價格便宜、易回收等特性，並且以其作為高分子合成的介質還具 有化學惰性、單體溶解能力可調、對聚合物有很強的溶漲和擴散能力、產物容易純化、無殘 留、反應速率可控等優勢，因而引起了人們的廣泛關注。
根據單體和聚合物在超臨界二氧化碳中溶解度的不同，相關的聚合反應主要分以下幾類 均相聚合(單體、引法劑和聚合物均溶解於超臨界二氧化碳連續相)；沉澱聚合和分散聚合(單 體和引發劑溶解於超臨界二氧化碳連續相，而聚合物卻不溶於超臨界二氧化碳連續相)；懸浮 聚合和乳液聚合(單體、引法劑和聚合物均不溶於超臨界二氧化碳連續相或在超臨界二氧化 碳連續相中溶解度很低)。
目前超臨界二氧化碳已經越來越廣泛地應用於可生物降解高聚物的合成反應。
1聚丙交酯(DLLA， LLA)
聚丙交酯是一種綠色的可生物降解材料，目前已在生物醫藥領域得到廣泛的應用，比如 PLA中空纖維、PLA納米微球、用於藥物緩釋的多孔PLA膜、用作組織支架的PLA泡沫以 及用於培養細胞的多孔PLA薄膜等。目前在超臨界二氧化碳中合成聚丙交酯的研究相對較多。
由於丙交酯在超臨界二氧化碳中的溶解度很低， 一般情況下可以考慮通過乳液聚合來制 備。Sosnowski及其合作者用聚十二烷基丙烯酸酯-g-聚e -己內酯為穩定劑成功獲得了具有 良好形態的PLLA微球(Sosnowski, S. ; Gadzinowski, M. ; Slomowski， S. Macromolecules 1996; 29: 4556-4564)。 Bratton等使用三嵌段共聚物作為表面活性劑在超臨界二氧化碳中通 過分散聚合合成L-丙交酯。當穩定劑的含量達到5wt%時，可得到形態良好的微粒(直徑在 5-10 um)，這是第一次在超臨界二氧化碳中通過開環聚合製得很好形態的聚合物微粒(D. Bratton， M. Brown and S. M. Howdle. Macromolecules 2003; 36: 5908-5911)。
2聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)
聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)亦是一種很重要的可生物降解高分子，廣泛應用於藥物控 釋領域，其在體內的生物相容性、可降解性、可加工性以及機械強度等方面都得到了 FDA的 認證。Hile及其合作者最早報導了在超臨界二氧化碳中製備聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA) 的工作。實驗採用辛酸亞錫為引發劑，反應結束後，未反應完的單體可採用超臨界流體抽提 去除，得到的是形態良好多孔固體。使用13C醒R測得丙交酯和乙交酯的比率為70.7 : 29.3, 用凝膠滲透色譜法測出產物的平均分子量為3500，多分散指數為1.4。由於避免使用了有機溶 劑，這項聚合技術有望生產出高純度的用於生物醫學領域的PLGA (David D. Hile， Michael V. Pishko. Macromol. Rapid Co腦n. 1999; 20: 511-514)。
3聚s -己內酯(PCL)
聚E -己內酯是一種具有良好生物相容性和降解性的脂肪族聚酯，其均聚物及其與丙交酯
和乙交酯的共聚物已廣泛的應用於人造皮膚、骨修復支架和藥物控制緩釋體系的載體。Frank C. Loeker等採用酶催化劑在超臨界二氧化碳中開環聚合e-己內酯，得到的聚合產物具有較 窄的分子量分布(PDI: 1.4-1.6)和較高的產率(95-98%)，分子量達到35000-37000 g/mol (Frank C. Loeker， Christopher J- Duxbury， Rajesh K咖ar， Wei Gao, Richard A. Gross, Steven M. Howdle. Macromolecules 2004; 37: 2450-2453)。
綜上所述，迄今尚未有報導以超臨界二氧化碳為反應介質，獲得形態良好、尺寸均一的 聚對二氧六環酮微球，所獲得的PPD0微球可用於可吸收縫線，控制釋放藥物和組織工程支 架等領域。
發明內容
本發明的目的在於提供一種聚對二氧六環酮微球的製備方法。
本發明的上述目的可以通過以超臨界二氧化碳為反應介質，金屬鹽、烷基金屬化合物或烷氧基金屬化合物為引發劑，對二氧六環酮為反應單體，採用含矽、氟或碳氫化合物的交替、 嵌段或接枝共聚物為表面活性劑進行懸浮聚合反應，得到形態良好的、尺寸均一的聚對二氧 六環酮微球。
本發明提出的聚合方法的具體反應條件和步驟為向反應釜內通入高純氮氣30分鐘以排 盡空氣和水分，在氮氣的保護下加入反應單體、引發劑和表面活性劑，引發劑用量為反應單 體用量的0. 01-1 wt%,表面活性劑的用量為反應單體用量的0. 1-20 wt%;隨後將反應體系 抽成真空，以除去引發劑溶劑和惰性氣體，再通入二氧化碳氣體，控制反應釜內壓力為10-50 MPa,溫度為0-150 °C，聚合反應在恆溫恆下進行0. 5-72 h;反應結束後緩慢打開放氣閥， 控制放氣時間在1-120 min，以萃取掉未反應的單體，最後打開反應釜得到聚合物微球。
上述合成方法中較佳的所述引發劑，金屬鹽為氯化亞錫、辛酸亞錫、醋酸錫等，烷基金 屬化合物為二乙基鋅、三乙基鋁、三異丙基鋁、丁基鎂等，烷氧基金屬化合物為二乙基乙氧 基鋁、三異丙醇鋁等。
較佳的所述引發劑用量為所述反應單體用量的0. 0卜1 wt%。
較佳的所述表面活性劑是由含矽或氟的親二氧化碳鏈段和親聚二氧六環酮鏈段，或者是 由不含矽、氟的碳氫化合物類親二氧化碳鏈段和親聚二氧六環酮鏈段所組成的交替、嵌段、 接枝共聚物。
較佳的所述表面活性劑用量為所述反應單體用量的0.卜20 wt%。 較佳的所述反應釜內壓力為10-50 MPa。 較佳的所述反應溫度為0-150 'C。 較佳的所述反應時間為0. 5-72 h。 較佳的所述放氣閥放氣時間在1-120 min。
本發明的特點在於，以超臨界二氧化碳作為反應介質，通過懸浮聚合獲得聚對二氧六環 酮微球，方法簡單實用，產物純淨、微球形態良好無需後續處理，並且反應介質無毒無汙染、 綠色環保。
具體實施方式
實施例1
在氮氣的保護下向高壓反應釜中加入10.2 g對二氧六環酮，0.01 g辛酸亞錫和0.1 g 聚對二氧六環酮-b-聚丙二醇-b-聚對二氧六環酮(PPD0-PPO-PPDO)三嵌段共聚物(分子量為 3500)，然後密閉反應容器，抽真空以除去引發劑溶劑和惰性氣體，通入二氧化碳氣體，加熱， 當溫度達到50 °C時，補充反應釜內壓力，當溫度達到80 。C時，控制反應釜內壓力為25MPa， 開啟電磁攪拌裝置，72h後結束反應，緩慢開啟放氣閥，控制放氣時間為60min以除去少量未反應的單體，然後打開反應釜，得到形態良好的聚對二氧六環酮微球。 實施例2
在氮氣的保護下向高壓反應釜中加入3.06g對二氧六環酮，0.01 g辛酸亞錫和0.15g聚 對二氧六環酮-b-全氟聚醚-b-聚對二氧六環酮(PPDO-PFPE-PPDO)三嵌段共聚物(分子量為 2300)，然後密閉反應容器，抽真空以除去引發劑溶劑和惰性氣體，通入二氧化碳氣體，加熱， 當溫度達到60 'C時，補充反應釜內壓力，當溫度達到110 °C時，控制反應釜內壓力為25 MPa，開啟電磁攪拌裝置，24h後結束反應，緩慢開啟放氣閥，控制放氣時間為60min以 除去少量未反應的單體，然後打開反應釜，得到形態良好的聚對二氧六環酮微球。
實施例3
在氮氣的保護下向高壓反應釜中加入6. 12 g對二氧六環酮，0.02 g異丙醇鋁和0.06 g 聚二甲基矽氧烷-b-聚對二氧六環酮(PDMS- PPDO) 二嵌段共聚物(分子量為12800),然後 密閉反應容器，抽真空以除去引發劑溶劑和惰性氣體，通入二氧化碳氣體，加熱，當溫度達 到40 'C時，補充反應釜內壓力，控制反應釜內壓力為25 MPa，開啟電磁攪拌裝置，24 h 後結束反應，緩慢開啟放氣閥，控制放氣時間為60min以除去少量未反應的單體，然後打開 反應釜，得到形態良好的聚對二氧六環酮微球。
實施例4
在氮氣的保護下向高壓反應釜中加入10. 2 g對二氧六環酮，0. 05 g異丙醇鋁和0. 02 g 全氟聚醚-g-聚對二氧六環酮接枝共聚物(分子量為3950)，然後密閉反應容器，抽真空以除 去引發劑溶劑和惰性氣體，通入二氧化碳氣體，加熱，當溫度達到40 °C時，補充反應釜內 壓力，當溫度達到95 。C時，控制反應釜內壓力為30 MPa，開啟電磁攪拌裝置，2 h後結束 反應，緩慢開啟放氣閥，控制放氣時間為60min以除去少量未反應的單體，然後打開反應釜， 得到形態良好的聚對二氧六環酮微球。
權利要求
1.一種聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於以超臨界二氧化碳為反應介質，金屬鹽、烷基金屬化合物或烷氧基金屬化合物為引發劑，對二氧六環酮為反應單體，採用含矽、氟或碳氫化合物的交替、嵌段或接枝共聚物為表面活性劑進行懸浮聚合反應，得到形態良好的、尺寸均一的聚對二氧六環酮微球。
2. 根據權利要求1所述的聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於聚合反應條 件和步驟為向反應釜內通入高純氮氣30分鐘以排盡空氣和水分，在氮氣的保護 下加入反應單體、引發劑和表面活性劑，引發劑是金屬鹽、垸基金屬化合物或烷 氧基金屬化合物，引發劑用量為反應單體用量的0.01-1 Wt%，表面活性劑的用量 為反應單體用量的0. 1-20 Wt%;隨後將反應體系抽成真空，以除去引發劑溶劑和惰性氣體，再通入二氧化碳氣體，控制反應釜內壓力為10-50 MPa，溫度為0-150 'C，聚合反應在恆溫恆壓進行0. 5-72 h;反應結束後緩慢打開放氣閥，控制放氣 時間在1-120 min，以除去未反應的單體，最後打開反應釜得到聚合物微球。
3. 根據權利要求1或2所述的聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於所述的 金屬鹽為氯化亞錫、辛酸亞錫或醋酸錫，垸基金屬化合物為二乙基鋅、三乙基鋁、 三異丙基鋁或丁基鎂，烷氧基金屬化合物為二乙基乙氧基鋁或三異丙醇鋁。
4. 根據權利要求1或2所述的聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於所述 表面活性劑是由含矽或氟的親二氧化碳鏈段和親聚二氧六環酮鏈段組成，或者是 由不含矽、氟的碳氫化合物類親二氧化碳鏈段和親聚二氧六環酮鏈段所組成的交 替、嵌段或接枝共聚物。
5. 根據權利要求1或2所述的聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於所述 引發劑用量為反應單體用量的0.01-1 wt%。
6. 根據權利要求4所述的聚對二氧六環酮微球的製備方法，其特徵在於所述表面 活性劑用量為所述反應單體用量的0.卜20 wt%。
全文摘要
本發明涉及在超臨界二氧化碳中懸浮聚合對二氧六環酮的方法，以金屬鹽、烷基金屬化合物或烷氧基金屬化合物為引發劑，對二氧六環酮為反應單體，採用含矽、氟或碳氫化合物的交替、嵌段或接枝共聚物為表面活性劑進行懸浮聚合反應，得到形態良好的、尺寸均一的聚對二氧六環酮微球。本發明簡單實用，產物純淨、微球形態良好無需後續處理，並且反應介質無毒無汙染、綠色環保。
文檔編號C08G63/00GK101654515SQ200810210098
公開日2010年2月24日 申請日期2008年8月20日 優先權日2008年8月20日
發明者葉友全, 鄧先模, 郝建原, 銳 陳 申請人:中國科學院成都有機化學有限公司