採用轉化法的維生素d衍生物的製備方法

2023-11-03 03:42:52 4

專利名稱：採用轉化法的維生素d衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及可用作藥品的維生素D衍生物的新的製備方法、可用 於其製備的中間體、及其中間體的製備方法。
背景技術：
由式(1): [化l]
表示的維生素D衍生物(化學名[{ ( 5Z， 7E ) - (1S， 3R， 20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕甾(secopregna) -5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺、或者[Uoc，3P-二羥基畫9，10-斷孕齒-5， 7,10(19),16-四烯-20(S)-基)氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺、或者N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)-[{ (1S， 3R， 5Z， 7E， 20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]乙醯胺)，這些化合物顯示出有益的人角化細胞 增殖抑制活性，另一方面，它們所具有的有害的鈣上升作用比以往的 維生素D衍生物要低，因此可以用作幹褲等皮膚疾病的治療藥等。已 知這些化合物可通過下述方法來製備，即以1 oc ， 3 P-二羥基-5-雄烯-17-酮作為起始物質，使經由光反應得到的[(la，3P-雙(叔丁 基二甲基甲矽烷氧基)-9， IO-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20 (S)-基)氧基]乙酸與2， 2， 3， 3， 3-五氟丙胺進行反應(參照WO2001/096293 (專利文獻l))來製備。
作為使用鈀催化劑的維生素D衍生物的合成法的例子，已知有 J. Am. Chem.Soc.， 1992， 114， 1924-1925 (非專利文獻 1 )、 J.Am.Chem.Soc. ，1992,114， 9836-9845 (非專利文獻2)、以及特開 平9-12502 (專利文獻2)。
作為使用甲磺酸的維生素D衍生物的脫保護的例子，已知有特開 平8-225480 (專利文獻3)。 W02001/096293 特開平9-12502 特開平8-225480 J. Am. Chem. Soc. ， 1992， 114， 1924-1925 [非專利文獻2] J. Am.Chem. Soc.， 1992，114， 9836-984
發明內容
發明要解決的課題
但是，專利文獻l的方法的缺點是，作為起始物質的lcx，3 0-二 羥基-5-雄烯-17-酮必須採用特殊的發酵法來合成，因此不易大量供 給；在使用該原料的製備法中，在由甾體骨架轉變為維生素D骨架的 反應中需要特殊的光反應設備，因此不易大規模地製備；以及全體工 序的總收率低等，人們懷著上述課題，希望開發一種沒有上述缺點的 製備方法。
本發明就是鑑於上述情況而完成的，其目的在於提供一種能夠大 規模製備上述式(1)的化合物的製備方法。 解決課題的手段
本發明人等為了達成上述目的而進行了深入的研究，結果發現， 通過使屬於新化合物的由式(2):[化2]
formula see original document page 8
(2)
(式中，X表示滷素原子) 表示的化合物與由式(3): [化3]
(3)
(式中，l和R2相同或不同，表示氫原子或者保護基) 表示的化合物在鈀催化劑下進行反應，再根據需要將獲得的化合 物脫保護，由此便可以高效率地製備上述式(1)的化合物，至此完成 本發明。
即，本發明提供一種由式(1): [化4]
0
formula see original document page 8
(1)
HO、 v ，OH 表示的化合物的製備方法， 使由式(2):
該方法包含下述工序，即:formula see original document page 9(式中，x表示面素原子)
表示的化合物與由式(3) [化6]
formula see original document page 9
(式中，Ri和R2相同或不同，表示氫原子或者保護基) 表示的化合物在鈀催化劑下進行反應，生成由式(4): [化7]
formula see original document page 9(R!和R2與上述定義相同)
表示的化合物。
按照一個優選的方案，K和R2為保護基，在該場合，還包括將式 (4)的化合物進一步脫保護的工序。
為了使由式(2)表示的化合物與由式(3)表示的化合物進行反 應，必須在鈀催化劑存在下，使用配體，在鹼性條件下，使其在適當 的溶劑中進行反應。作為鈀催化劑，可舉出例如，乙酸鈀、三氟乙酸鈀、氯化鈀、鈀 碳、烯丙基氯化鈀二聚物、四(三苯基膦)鈀、雙(二亞節基丙酮) 鈀、三(二亞節基丙酮)二鈀、三(二亞節基丙酮)(氯仿)二鈀、 二氯雙(三苯基膦)鈀、以及雙(乙腈)二氯鈀，優選可舉出，乙酸 鈀、氯化鈀、烯丙基氯化鈀二聚物、四(三苯基膦)鈀、雙(二亞爺 基丙酮)鈀、三(二亞千基丙酮)二鈀，特別優選可舉出乙酸鈀。催
化劑量，相對於由式(2)表示的化合物，可以在0.001當量~1當量 的範圍內選擇使用。
作為配體，可舉出例如，三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三(2-呋喃 基)膦、三叔丁基膦、三環己基膦、三正丁基膦、1，2-雙(二苯基膦 基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷、 以及l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵，優選可舉出三苯基膦、三鄰甲 苯基膦、三(2-呋喃基)膦，l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵，特別優 選可舉出三苯基膦。
作為用於在鹼性條件下反應所使用的鹼，可舉出三乙胺、二異丙 基乙胺、三異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、三正 丙胺、三正丁胺、三異丁胺、吡啶、2，6-二曱基吡啶、2，4，6-三甲基 吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1， 8-二氮雜雙環[5，4，0] 十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環[4,3,0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環 [2,2,2]辛烷、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鋇、碳酸氫鉀、碳酸 氫鈉、碳酸氫鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氣化鋰、氫氧化鋇、磷酸 鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、以及磷酸氫二鈉，優選可舉出三乙胺、二 異丙基乙胺、三異丙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、 三正丙胺、三正丁胺、三異丁胺，特別優選可舉出三乙胺。
作為適宜的反應溶劑，可舉出例如，甲苯、苯、己烷、庚烷、乙 苯、異丙苯、氯苯、三氟甲苯、四氫呋喃、1，4-二喁烷、甲基環戊基 醚、曱基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二曱 醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、 乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙腈、丙腈、節腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-曱基吡咯烷酮、以及二甲亞碸等有機溶劑或者它們的混 合溶劑，優選可舉出甲苯、乙苯、異丙苯、氯苯、三氟甲苯、四氫呋 喃、1，4-二嚙烷、曱基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、 二甘醇二曱醚、乙酸乙酯，特別優選可舉出甲苯。
該反應的反應溫度優選在0TC 150TC的範圍內，更優選為例如 80~1001C。反應時間通常為直到作為起始原料的式(2)的化合物消 失時所需要的時間，可以在0. 5~96小時的範圍內進行，更優選為例 如8 10小時。
反應結束後蒸餾除去溶劑，然後加入例如己烷，除去析出物後， 將溶劑減壓濃縮，可以獲得作為粗產物的式(4)的化合物。
在Ri和R2為保護基的場合，通過採用常規方法對式(4)的化合 物進行脫保護，可以獲得式(1)的化合物。
Ri和R2的保護基只要是羥基的保護基，就沒有特殊限制。具體地 說，作為保護基的Ri和R"可以相同或不同，作為其例子，可舉出取 代曱矽烷基、醯基、可被取代的烷基、可被取代的四氫吡喃基、以及 可被取代的四氫吡喃基。優選的是，作為保護基的Ri和R2為取代羰基 或者取代曱矽烷基，特別優選為取代曱矽烷基。
在作為保護基的K和R2中，作為可以脫除的取代甲矽烷基，可舉 出三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基-異丙基甲矽烷基、二乙基-異丙基甲矽烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基) 甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基曱矽烷基、 三苄基甲矽烷基、三-對二甲苯基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基 甲基曱矽烷基、以及叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基等三取代甲矽烷基。 優選為三甲基曱矽烷基、三乙基曱矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲 基-異丙基甲矽烷基、二乙基-異丙基甲矽烷基、二甲基(2，3-二甲基 -2-丁基)甲矽烷基、叔丁基二曱基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、 三苄基曱矽烷基、三-對二曱苯基曱矽烷基、三苯基甲矽烷基、二苯基 甲基曱矽烷基、以及叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基。更優選為三乙基甲 矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基-異丙基甲矽烷基、二乙基-異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苯 基甲矽烷基、以及二苯基甲基甲矽烷基。特別優選為叔丁基二甲基甲
桂坑基o
在作為保護基的Ri和R2中，作為可以脫除的取代羰基，可舉出曱 醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、 曱氧基乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、新戊醯基、金剛烷羰基、 環己烷羰基、苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-甲氧基 苯甲醯基、萘醯基、甲苯醯基、9-芴羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、千氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰 基、2,2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氣基羰基、2-(曱硫基甲氧基)乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧 基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基苯氧基羰基、3，4-二 曱氧基節氧基羰基、鄰硝基千氧基羰基、對硝基節氧基羰基、千硫基 羰基、4-乙氧基-l-萘氧基羰基、(甲硫基)硫羰基、異丁基氨基羰基、 以及苯基氨基羰基。優選為甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、 三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、三苯基甲氧基乙醯基、苯 氧基乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、4-(甲硫基甲氧基)丁醯 基、新戊醯基、1-金剛烷羰基、環己烷羰基、苯甲跣基、4-硝基苯甲 醯基、4-氯苯甲醯基、2-碘苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基、對苯基苯 甲醯基、萘醯基、甲苯醯基、9-芴羰基。更優選為乙醯基、新戊醯基、 苯甲醯基、4-甲氧基苯甲醯基。
在作為保護基的K和R2中，作為可以脫除的可被取代的烷基，典 型的可舉出可被取代的碳數1~15的直鏈或者支鏈狀烷基以及碳數 3-15的環狀烷基，具體地可舉出，曱基、甲氧基曱基、甲硫基甲基、 叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、 對甲氧基卡氧基甲基、對氯節氧基曱基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、 叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三 甲基曱矽烷基)乙氧基甲基、苯硫基曱基、環丙基甲基、1-甲氧基環 己基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、l-(2-氯乙氧基)乙基、l-曱基-l-甲氧基乙基、1-甲基-苄氧基乙基、l-甲基-l-苄氧基-2-氟乙基、 2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2，2-二氯-l，l-二氟乙基、 叔丁基、二苯基甲基、三苯基甲基、對曱氧基苯基二苯基甲基、二(對
甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)曱基、苄基、對甲氧基 節基、3，4-二甲氧基千基、鄰硝基節基、對硝基節基、對氯節基、對 溴節基、2,6-二氯節基、對氰基節基、對苯基千基、4-(二甲氨基羰 基)苄基、烯丙基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、1,3-苯並二硫雜環戊 烷-2-基、5-二苯並環庚基。優選為曱氧基曱基、千氧基曱基、叔丁基、 二苯基甲基、三苯基甲基、節基、對甲氧基苄基、以及3，4-二甲氧基 苄基。
在作為保護基的Ri和R2中，作為可以脫除的可被取代的四氫吡喃 基，可舉出四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-曱氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧化物(-才《'〉卜')基、以及1， 4-二鳴烷-2-基。優選為四氫吡喃基。
在作為保護基的Ri和R2中，作為可以脫除的可被取代的四氫呋喃 基，可舉出四氫呋喃基、以及四氫硫代呋喃基。
IU和R2可以相同或不同，優選二者相同，更優選二者同為取代甲 矽烷基，其中，優選二者同為叔丁基二甲基甲矽烷基。
式(4)的化合物的脫保護，即，R,和R2向氫原子的轉換，例如， 在它們為取代甲矽烷基的場合，作為試劑，可以使用酸和含氟類試劑。 作為酸，可舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及高氯酸等無 機酸；三氟乙酸、三氯乙酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺 酸、草酸、以及杵檬酸等有機酸等，還可舉出酸性離子交換樹脂。作 為含氟類試劑，可舉出四正丁基氟化銨、氟化氫/吡啶、氟化氫/三乙 胺、氫氟酸、氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫等。作為溶劑，可以 適宜選擇使用，可以使用例如，醇類溶劑、醚類、酯類、腈類、醯胺 類溶劑等。反應溫度根據基質的不同而異，通常在0匸~120匸的範圍 內進行。
按照一個優選的方案，在式(4 )的化合物的保護基為取代甲矽烷基的場合，從抑制副產物和/或提高由式(1)表示的化合物的純度的 觀點考慮，優選使用酸尤其是無機酸作為試劑的方法，特別優選鹽酸。
通過將它們在醇類溶劑中、優選在乙醇中，在室溫下通常反應1~30 小時，可以進行脫保護。
反應體系中的鹽酸的濃度，作為相對於乙醇的濃鹽酸(25~38% ) 的濃度，優選為0.5~5%w/w,更優選為l~3%w/w。反應時間根據鹽 酸濃度的不同而異，例如，在上述鹽酸濃度為1。/。w/w的場合，優選為 2~24小時，更優選為3~10小時。在上述鹽酸濃度為1. 5。/。w/w的場 合，優選為1.5 10小時，更優選為2~5小時。
脫保護後，所獲得的作為產物的式(l)的化合物也可以進一步用 矽膠柱色鐠儀精製。予以說明，如果將K和R2為保護基的式(4)的 化合物預先用矽膠柱色鐠儀進行精製，則在脫保護之後便可以獲得純
度較高的式(1)的化合物。
由於上述方法中所使用的式(2)表示的化合物為新的化合物，因 此，本發明也提供式(2)的化合物。
式(2)的化合物中的X為氯原子、溴原子、以及碘原子等卣素原 子，優選為溴原子。
另外，本發明還提供式(2)的化合物的製備方法。
採用該方法，式(2)的化合物可以通過由式(5):formula see original document page 14]
<5)
(式中，X表示滷素原子。)
表示的化合物與2-溴4- (2,2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺在鹼的 存在下進行反應來獲得。
作為可使用的鹼，可舉出六曱基二矽基氨基(hexamethyldisilazide)鉀、六甲基二珪基氨基鈉、六甲基二珪基氨 基鋰、二異丙基氨基鋰、二環己基氨基鋰、氨基鋰、氨基鈉、氨化鉀 等金屬氨化物；氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金屬氫化物；叔丁醇鉀、 叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鋰等金屬醇鹽， 優選可舉出六甲基二矽基氨基鉀、六曱基二矽基氨基鈉等金屬氨化物； 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉等金屬醇鹽；氫化鈉、氫 化鉀等金屬氫化物。從避免副反應的觀點考慮，還優選金屬氨化物， 其中更優選六甲基二矽基氨基鈉。予以說明，這些鹼也可以在溶解於 諸如甲苯、己烷、四氫呋喃等不與鹼發生反應的溶劑中的狀態下使用， 並且這樣較為優選。
作為反應溶劑，可舉出四氫呋喃、二喁烷以及乙醚等醚類溶劑、 以及正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等 烴類溶劑；N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基咪唑烷 酮(DMI)以及N，N-二甲基甲醯胺(DMF)等醯胺類溶劑等，它們可以 單獨使用，也可以組合使用，除了用於溶解鹼的溶劑以外，優選單獨 使用，從避免副反應的觀點和/或減小反應規模的觀點考慮，優選醯胺 類溶劑尤其是N，N-二曱基甲醯胺(DMF)。使用N，N-二甲基甲醯胺作 為反應溶劑，意味著反應可以在N，N-二甲基甲醯胺中進行.反應溫度
通常在-78t: ~ioox:、優選在-25匸-iox:的範圍內。反應時間通常為
5分鐘 10小時，優選為10分鐘 3小時。
按照一個優選的方案，可以通過例如，將式(5)的化合物在二甲 基甲醯胺中，加入六甲基二矽基氨基鈉的四氫呋喃溶液、以及2-溴-N-(2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙醯胺，在-20X: 5X:下進行反應15分鐘~ 1小時來獲得式(2)的化合物。
由於在該式(2)的化合物的製備方法中使用的式(5)的化合物 也是新的化合物，因此，本發明還提供式(5)的化合物。
式(5)的化合物中的X為氯原子、溴原子、以及碘原子等卣素原
子，優選為溴原子。
另一方面，在式(1)的化合物的製備方法中，用於與式(2)的
15化合物進行反應的式(3)的化合物為公知的化合物，例如，可以參考 下述的流程

圖1來容易地合成。予以說明，流程圖l中的起始物質， 由Aldrich公司、東京化成工業公司等銷售，也可以通過例如在J. Am. Chem. Soc. ， 1983, 105,5925-5926中記栽的方法來合成。由式(3)表 示的化合物也可以參考在 J.Chem.Soc. ，Chem. Commn. ， 1994，16，1903-1904 、 Tetrahedron
Letters, 1994， 35， 8119-8122或者特開平7-145093號中記栽的方法來 合成。
流程圖1:
formula see original document page 16
予以說明，在製備上述的式(2)的化合物時使用的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺，可以通過例如，將2，2，3，3，3-五氟 丙胺與溴乙酸或者溴代乙醯卣等在叔胺或無機鹼那樣的鹼(可舉出例 如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、磷 酸鉀、磷酸鈉、磷酸鋰、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、 二異丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二環己基甲胺、N-甲基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環[5. 4. 0 ] -7-十一碳烯、吡啶、2， 6-二甲基吡啶、2， 4， 6-三甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑之類的鹼)或者縮合劑的存在下， 在乙酸酯類溶劑、卣素類溶劑或者醚類溶劑中進行，在囟化物為溴化 物的場合，可以通過下述的流程圖2來容易地合成。
流程圖2:formula see original document page 16該反應優選使溴代乙醯溴與2， 2， 3， 3， 3-五氟丙胺在乙酸乙酯中，
使用n，n-二甲基苯胺作為鹼，希望在-2oic ox:之間進行反應。
關於作為用於製備式(2)的化合物的另一種化合物的由式(5) 表示的化合物，本發明人等發現可以通過以下的流程圖3、 4和5所示 的方法來獲得。
流程圖3:formula see original document page 17
作為起始物質的化合物6是公知物質，可以採用例如J. Org. Chem. 2001, 66, 626-628中記栽的方法，將由ACROS公司、默克公司等銷售 的、或者由可採用例如Organic Synthesis Collect. Vol. VII， p363-367中記栽的方法合成的(S)-7a-曱基-2， 3， 7， 7a-四氬-6H-茚 -1， 5-二酮作為起始原料來合成。
通過使用氧化劑將化合物6環氧化，可以獲得化合物7。作為氧 化劑，可舉出過苯曱酸、間氯過苯甲酸、對硝基過苯甲酸、單過氧化 鄰苯二甲酸、過曱酸、過乙酸、三氟過乙酸、過氧月桂酸。作為適用 於該反應的溶劑，可舉出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、 四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、曱 苯、二曱苯、氯苯，反應溫度通常在-50t: 50t:的範圍內。按照一個優選的方案，在乙酸乙酯中，使用間氯過苯甲酸，在-10 ~ 15 TC下使化合物6進行反應，可以獲得化合物7 。
通過使用氧化劑將所獲的化合物7氧化，可以獲得化合物8。作 為氧化方法，可舉出在N-甲基嗎啉-N-氧化物的存在下，使用催化劑 量的四正丙基過釕酸銨的方法；在催化劑量的2，2，6，6-四甲基-1-哌 啶氧自由基、4-乙醯氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基、或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀醯 亞胺或次氯酸鈉之類的氧化劑的方法；或者在次氯酸鈉、或者過乙酸 的存在下，使用催化劑量的三氟化釕或者氧化釕的方法等。催化劑量， 相對於化合物7，可以在0.001當量~0. 5當量的範圍內使用，作為適 用於該反應的溶劑，可舉出乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙 烷、四氫呋喃、二鳴烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、 甲苯、二甲苯、氯苯，優選可舉出乙腈、丙腈。反應溫度通常在-20
r -ioox:的範圍內。
按照一個優選的方案，在乙腈中，在N-甲基嗎啉-N-氧化物的存 在下，在室溫下加入催化劑量的四正丙基過釕酸銨，使化合物7反應， 可以獲得化合物8。
接著，使溴甲基三苯基溴化鱗與鹼進行反應，生成磷葉立德化合 物，使該磷葉立德化合物與化合物8進行反應，可以獲得化合物9。 作為適用於該反應的鹼，可舉出六曱基二矽基氨基鉀、六曱基二矽基 氨基鈉、六甲基二矽基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環己基氨基鋰、 氨基鋰、氨基鈉、氨化鉀等金屬氨化物；氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等 金屬氫化物；叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉、 叔戊醇鋰等金屬醇鹽等，從反應的低成本化的觀點和/或從減少所使用 的鹼和溴甲基三苯基溴化錛的量的觀點和/或從容易精製化合物9的 觀點考慮，優選使用金屬醇鹽，更優選使用叔戊醇鉀。所使用的鹼和 溴曱基三苯基溴化鱗的量，相對於化合物8，通常為1~10當量，優 選為1 2當量。作為溶劑，可舉出乙酸乙酯、乙酸曱酯、二氯甲烷、 二氯乙烷、四氫呋喃、二噍烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、曱苯、二甲苯、氯苯，優選可舉出甲苯。在製備碼葉立德化合
物時，反應溫度通常在-50~ 50X:、優選在-20 20X:的範圍內，磷葉 立德化合物與化合物8的反應，通常在-78 50r:、優選在-30 0iC的
範圍內進行。
按照一個優選的方案，在甲苯中，在-io ior;下，相對於化合物
8，使用1. 0~1.6當量、優選l. 2~1.5當量的叔戊醇鉀，以及相對於 化合物8,使用1.0~1.6當量、優選1. 2~1.5當量的溴甲基三苯基 溴化憐，製得磷葉立德化合物，再在-25iC ~-510下使該磷葉立德化合 物與化合物8反應15分鐘~2小時，優選反應30分鐘~2小時，可以 獲得化合物9。
因此，本發明也提供該化合物9的製備方法。
將獲得的化合物9在酸的存在下，進行環氧基的開環反應，可以 獲得化合物5。作為能夠用於該反應中的酸，可舉出諸如甲酸、乙酸、 草酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、琥珀酸、丙 二酸、檸檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水楊酸、三氟乙酸、酒石 酸、丙酸、戊二酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸之類的質子 酸，以及三異丙醇鋁、三叔丁醇鋁、三乙醇鋁、四異丙醇鈥、四正丙 醇鈦、四乙醇鈦、四叔丁醇鈥、三甲基甲矽烷基三氟曱磺酸酯、三乙 基甲矽烷基三氟曱磺酸酯、三氟化硼合乙醚、三氟化硼四氫呋喃配合 物、四氯化鈥、氯化鋁、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸 銀、三氟甲磺酸鈦、三氟甲磺酸鋁、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鈧、 三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸釤、三氟曱磺酸鈰之類的路易斯酸。作為 溶劑，可舉出乙酸乙酯、乙酸曱酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、 二喁烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、曱苯、二甲苯、 氯苯。反應溫度通常在0 1501C的範圍內。按照一個優選的方案，在 三異丙醇鋁的存在下，在甲苯中回流而使化合物9反應，可以獲得作 為目的產物的以式(5)表示的化合物5。
流程圖4:formula see original document page 20
作為該方法的起始物質的化合物10是公知物質，可以通過採用例 如在Org. Lett. 2003, 5, 4859-4862中記栽的方法，將維生素D2作 為原料來合成。將化合物10在氧氣流中，在銅催化劑的存在下，使用 適當的銅的配體、以及鹼，進行氧化反應，可以獲得化合物ll。作為 適用於該反應的銅催化劑，可舉出乙酸銅(II)、氯化銅(n)、渙 化銅(II)、氟化銅(II)乙醯丙酮銅(II )、乙酸銅(I)、氯化銅
(I )、溴化銅(I)、氟化銅(I)、銅(I)、氛化銅(I)、三氟乙 酸銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、三氟曱磺酸銅(I)、四氟硼酸銅
(11)。催化劑量，相對於化合物IO,可以在0.001當量~ 0.5當量 的範圍內使用。作為適用的配體，可舉出聯吡啶、4，4'-二甲基-2，2'-聯吡啶、6，6'-聯-2-甲基吡啶、1,10-菲繞啉、2，9-二甲基-1,10-菲繞 啉等。作為適用的鹼，可舉出1,4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、三 正丙胺、二環己基甲胺、N-曱基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5.4.0] -7-十一碳烯、吡啶、2，6-二曱基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基吡 啶、咪唑。作為適用的溶劑，可舉出二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、 二曱基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、乙腈、四氫呋喃、乙 酸乙酯等溶劑，反應溫度通常在0-150"C的範圍內。按照一個優選的 方案，使用乙酸銅(II)、聯吡啶、1， 4-二氮雜雙環[2， 2， 2 ]辛烷， 在氧氣流中，在DMF中，在60 1001C下使化合物IO反應，可以獲得 化合物11。然後，在適當的鹼的存在下，用甲矽烷基化劑使化合物11甲矽烷 基化，接著，將得到的甲矽烷基化合物在鹼的存在下，使用適當的溴
化劑進行溴化，由此可以獲得化合物12。作為甲矽烷基化劑，可舉出 碘三曱基矽烷、溴三甲基矽烷、三甲基氯矽烷、三甲基曱矽烷基三氟 甲磺酸酯、三曱基曱矽烷基曱磺酸酯、三甲基曱矽烷基苯磺酸酯、三 甲基甲矽烷基曱苯磺酸酯，作為適用的鹼，可舉出六甲基二矽氮烷、 N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、 三正丙胺、二環己基曱胺、N-甲基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環[5.4.0] -7-十一碳烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基 吡啶、咪唑。作為適用的溶劑，可舉出二氯曱烷、氯仿、曱苯、乙酸 乙酯、四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二異丙基醚、乙腈，反應溫度通常 在-50 100iC的範圍內。另外，作為在溴化工序中適用的鹼，可舉出 N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、 三正丙胺、二環己基甲胺、N-甲基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環[5.4. 0] -7-十一碳烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2，4,6-三甲基吡啶、二甲氨基 吡啶、咪唑，作為溴化劑，可舉出四正丁基三溴化銨、溴、N-溴琥珀 醯亞胺、二溴二甲基海因、溴化銅(II)。按照一個優選的方案，在 二氯甲烷中使化合物11與六甲基二矽氮烷、碘三曱基矽烷在0~40匸 下反應，向反應混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，用己烷進行萃取， 濃縮後，將獲得的反應混合物在四氫呋喃等溶劑中，在三乙胺存在下， 與四正丁基三溴化銨在室溫下反應，可以獲得化合物12。
使用鹼和適當的無機鹽，對獲得的化合物12進行脫溴化氫反應， 可以獲得化合物13。作為鹼，可以使用氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸鋰等。另外， 作為無機鹽，可舉出溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂、溴化鋇、碘 化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鋇、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、 氯化鎂、氯化鋇。作為溶劑，可以使用二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、 二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二曱亞碸、乙腈、四氬吠喃等， 反應溫度通常在0 150X:的範圍內。按照一個優逸的方案，在二甲基 甲醯胺中，加入溴化鋰、碳酸鋰，使化合物12在80 120t:下進行應，可以獲得化合物13。
接著，使用催化劑量的(R ) -2-甲基-CBS-喁唑硼烷 (oxazaborolidine)，將化合物13用適當的還原劑還原，可以獲得化 合物5。催化劑量，相對於化合物13，可以在0.001當量~ 0.5當量 的範圍內使用。作為還原劑，可舉出硼烷二甲基硫醚配合物、硼烷四 氫呋喃配合物、硼烷吡啶配合物、硼烷二甲基苯胺配合物、硼烷二乙 苯胺配合物、硼烷三乙胺配合物、兒茶酴硼烷、頻哪醇硼烷、9-BBN、 二環己基硼烷。作為溶劑，可以使用甲苯、二曱苯、氯苯、環己烷、 己烷、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、叔丁基甲基醚、四氫 呋喃、二異丙基醚、乙酸乙酯。反應溫度通常在-50~50匸的範圍內。 按照一個優選的方案，可以通過在曱苯等溶劑中，在催化劑量的(R) -2-甲基-CBS-喁唑硼烷存在下，使化合物13與硼烷二甲基硫醚配合物 在0 30TC下反應，由此可以獲得作為目的產物的由式(5)表示的化 合物5。
予以說明，在流程圖3中使用的化合物9,也可以按照以下的流 程圖A或者B來獲得。 流程圖A: [化13]作為起始物質的化合物14是公知物質，可以採用例如在J. Org. Chem. 1986,51,1264-1269中記載的方法，將維生素D2作為原料來合 成。在二氯曱烷等溶劑中，在四丁基氯化銨、碳酸氫鈉、碳酸鍾、以 及相對於化合物14為0. 001 ~ 0.3當量的催化劑量的4-乙醯氨基 -2，2，6，6-四曱基-l-膝咬氧(piperidinyloxy)自由基的存在下，使 化合物14與N-氯琥珀醯亞胺在例如0~ 30r下進行反應，可以獲得化 合物15。予以說明，化合物15也是公知物質，因此，也可以採用例 如在Eur. J. Org. Chem. 1999， 9， 2241-2248中記栽的方法來合成。
使用適當的過氧化物，將獲得的化合物15氧化，可以獲得化合物 16。作為適用的過氧化物，可舉出間氯過苯曱酸、過苯甲酸、單過氧 化鄰苯二甲酸鎂、過乙酸、過三氟乙酸、過氧化氬叔丁基、過一硫酸 氬鉀(0xone)、過氧化氫。作為溶劑，可舉出甲苯、二曱苯、氯苯、 環己烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、叔丁基甲基 醚、四氫呋喃、二異丙基醚、乙酸乙酯。反應溫度通常在-50 100iC 的範圍內。按照一個優選的方案，在二氯甲烷中，使化合物15與間氯 過苯甲酸等過氧化物在0 40X:下進行反應，可以獲得化合物16。
接著，用氧化劑將化合物16氧化，可以獲得化合物17。作為氧 化方法，可舉出在N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下，使用催化劑量的四 正丙基過釕酸銨的方法；在催化劑量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自 由基、4-乙醯氨基-2，2，6，6-四甲基-l-哌啶氧自由基、或者4-曱氧基 -2，2，6，6-四甲基-l-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀醯亞胺或 次氯酸鈉之類的氧化劑的方法；或者在次氯酸鈉的存在下，使用催化 劑量的三氯化釕的方法等，催化劑量，相對於化合物16,可以在0. 001 當量~0.5當量的範圍使用。按照一個優選的方案，在乙腈中，在N-甲基嗎啉-N-氧化物的存在下，在室溫下加入催化劑量的四正丙基過釕 酸銨使化合物16進行反應，可以獲得化合物17。
使獲得的化合物17與由溴甲基三苯基溴化憐和適當的鹼合成的 磷葉立德化合物進行反應，然後將獲得的化合物酸解，可以獲得化合 物18。作為合成磷葉立德時使用的鹼，可舉出六甲基二矽基氨基鉀、 六甲基二矽基氨基鈉、六甲基二矽基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環己基氨基鋰、氨基鋰、氨基鈉、氨化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、 叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鋰。 作為溶劑，可舉出曱苯、二曱苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯 苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、
四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二喁烷、乙酸乙酯。反應溫度通常在-50~ IOO匸的範圍內。在酸解過程中，作為適用的酸，可舉出硫酸、鹽酸、 氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、 三氟曱磺酸，作為溶劑，可舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、乙醚、四氬呔喃、二嚙烷、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙
酸、三氟乙酸、硝基甲烷。反應溫度通常在-50 ioox:的範圍內。按
照 一個優選的方案，使化合物17在甲苯中與由溴曱基三苯基渙化鱗和 六曱基二矽基氨基鉀合成的磷葉立德化合物在0~ 601C下進行反應， 然後使獲得的化合物在二喁烷中，與濃度30~70%的硫酸在10-40
x:下進行反應，可以獲得化合物i8。
接著，用氧化劑將化合物18氧化，由此可以獲得化合物11。反
應溫度通常在-5o ioor;的範圍內。作為適用的氧化條件，可舉出在
N-甲基嗎啉-N-氧化物的存在下，使用催化劑量的四正丙基過釕酸銨的 方法；在催化劑量的2，2，6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基、4-乙醯氨基 -2，2，6，6-四甲基-l-哌啶氧自由基、或者4-甲氧基-2,2，6，6-四甲基 -l-哌啶氧自由基的存在下，使用N-氯琥珀醯亞胺或次氯酸鈉之類的 氧化劑的方法；或者在次氯酸鈉的存在下，使用催化劑量的三氯化釕 的方法；或者使用錳化合物、鉻酸、鉛化合物、汞化合物、臭氧、過 氧化氫、有機過氧化物、有機過酸、過硫酸、氮氧化物、二甲亞碸、 苯醌、三異丙氧基鋁或者三叔丁氧基鋁或者三苯氧基鋁-環己酮或者丙 酮等的氧化條件。反應溫度通常在-50~100匸的範圍內。按照一個優 選的方案，在乙腈等溶劑中，在N-甲基嗎啉-N-氧化物的存在下，在 室溫下加入化合物18以及相對於化合物18為0. 001當量~0. 3當量 的催化劑量的四正丙基過釕酸銨，使化合物18進行反應，可以獲得化 合物11。
將獲得的化合物11還原，可以獲得化合物19。作為還原劑，可舉出氬化鋁鋰、三甲氧基氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、氬化鋁鋰-三氯化鋁(Alane)、氫化鋁鋰-三氟化硼、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鎂、 氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁鈉、雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼氬 化鈉、硼氫化鈉-鈀/碳、硫化硼氫化鈉、氰化硼氫化鈉、三甲氧基硼 氬化鈉、硼氬化鋰、氛化硼氫化鋰、三乙基硼氬化鋰、三仲丁基硼氬 化鋰、三叔丁基硼氫化鋰、硼氬化鋦、硼氬化鉀、三異丙氧基硼氬化 鉀、三仲丁基硼氫化鉀、硼氫化鋅、四曱基硼氫化銨、四正丁基氛基 硼氫化銨、乙硼烷、二甲胺-硼烷、三甲胺-硼烷、乙二胺-硼烷、吡咬 -硼烷、二甲基硫醚-硼烷、2， 3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)、 雙-3-甲基-2-丁基硼烷(disiamylborane) 、 二-3-蒎基硼烷、二環己 基硼烷、9-硼雙環[3， 3， 1 ]壬烷(9-BBN )，作為溶劑，可舉出乙醚、 四氫呋喃、二嚙垸、二曱氧基乙烷，反應溫度通常在-50 100iC的範 圍內。按照一個優選的方案，在四氫呋喃等溶劑中，使化合物ll與氫 化三仲丁基硼鋰在例如-30~0匸下進行反應，可以獲得化合物19。對獲得的化合物19進行脫水反應，可以獲得化合物20。作為適 用於該場合的反應條件，可舉出在膦的存在下，使用偶氮二羧酸衍生 物的條件。作為膦，可舉出三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三對甲苯基膦、 三間甲苯基膦、三正丙基膦、三正丁基膦、三異丙基膦、三異丁基膦、 三仲丁基膦、三乙基膦、三甲基膦、三正戊基膦、三正己基膦、三正 庚基膦、三正辛基膦；作為偶氮二羧酸衍生物，可舉出偶氮二羧酸二 乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二正丙酯、 偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二正丁酯、偶氮二羧酸二正戊酯、 偶氮二羧酸二正己酯、偶氮二羧酸二正庚酯、偶氮二羧酸二正辛酯、 偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羰基二吡咯烷、偶 氮二羰基二- (N，N-二甲胺)、偶氮二羰基二- (N，N-二乙胺)。作為 溶劑，可舉出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、 二氯乙烷、氟仿、二異丙基醚、環戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氫 呋喃、二甲氧基乙烷、二嚙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二甲基 甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸。反應溫度通常在-50 100X:的範 圍內。按照一個優選的方案，在四氫呋喃中，在三苯基膦的存在下，使化合物19與偶氮二羧酸二甲酯在室溫下進行反應，可以獲得化合物 20。接著，用環氧化劑將化合物20氧化，可以獲得化合物9。作為適 用的環氧化劑，可舉出過苯曱酸、間氯過苯甲酸、對硝基過苯甲酸、 單過氧化鄰苯二甲酸、過曱酸、過乙酸、三氟過乙酸、過氧月桂酸； 作為溶劑，可以使用甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、 氯苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基甲基醚、叔丁基曱基醚、 四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二喝烷、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙腈。反 應溫度通常在-50 100iC的範圍內。按照一個優選的方案，在乙酸乙 酯中，使化合物20與間氯過苯甲酸在-10 10X:下進行反應，可以獲 得化合物9。該流程圖A中生成的化合物11，可以用於製備在上述的流程圖4 中的化合物5。 流程圖B: [化14]、產 Z 、OH \對流程圖A的化合物18進行脫水反應，可以獲得化合物21。作 為適用於該場合的反應條件，可舉出在膦的存在下，使用偶氮二羧酸 衍生物的條件。作為膦，可舉出三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三對甲苯 基膦、三間甲苯基膦、三正丙基膦、三正丁基膦、三異丙基膦、三異 丁基膦、三仲丁基膦、三乙基膦、三甲基膦、三正戊基膦、三正己基 膦、三正庚基膦、三正辛基膦；作為偶氮二羧酸衍生物，可舉出偶氮 二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸 二正丙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二正丁酯、偶氮二羧酸 二正戊酯、偶氮二羧酸二正己酯、偶氮二羧酸二正庚酯、偶氮二羧酸 二正辛酯、偶氮二羧酸二正丙酯、偶氮二羰基二哌啶、偶氮二羰基二 吡咯烷、偶氮二羰基二- (N，N-二曱胺)、偶氮二羰基二- (N，N-二乙 胺)。作為溶劑，可舉出甲苯、二曱苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基甲基醚、叔丁基曱 基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、二曱亞碸。反應溫度通常在-50~ 1001C的範圍內。按照一個優選的方案，在四氫呋喃中，在三苯基膦的 存在下，與偶氮二羧酸二乙酯在室溫下進行反應，可以獲得化合物21。 使用催化劑量的鋨，將獲得的化合物21氧化，可以獲得化合物 22。作為適用的鋨化合物，可以使用四氧化鋨、鋨酸鉀、鋨酸鈉、或 者含有鋨化合物的AD-mix-oc 、或者AD-mix- P ,催化劑量可以在相對 於化合物21的0.0001當量~ 0.5當量的範圍使用。作為溶劑，可舉 出由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁 醇、正戊醇、異戊醇、仲戊醇、叔戊醇、環己醇、環丙醇和水形成的 2層體系。反應溫度通常在-50~100匸的範圍內。按照一個優選的方 案，在叔丁醇與水的混合溶劑中，在甲磺醯胺的存在下，使化合物21 與由Aldrich公司銷售的AD-mix-ot在室溫下進行反應，可以獲得化 合物22(參照J. Org. Chem. 1992， 57， 2768-2771等)。接著，在鹼的存在下，將化合物22轉變成磺酸酯後，在鹼性條件 下進行環氧化，可以獲得化合物9。作為在將其轉變成磺酸酯時使用 的磺酸酯化試劑，可舉出對甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、2,4，6-三甲氧基 苯磺醯氯、2，4，6-三甲基苯磺醯氯、甲磺醯氯、乙磺醯氯、千基磺醯 氯、三氟甲磺醯氯、對甲苯磺酸酐、苯磺酸酐、2，4，6-三曱氧基苯磺 酸酐、2，4，6-三甲基苯磺酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、節基磺酸酐、 三氟甲磺酸酐，作為此時使用的鹼，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、 三正丁胺、三正丙胺、二環己基甲胺、N-甲基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環 [5. 4.0]-7-十一碳烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、 二甲氨基吡啶、咪唑。作為溶劑，可舉出甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、 戊烷、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基甲基 醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噍烷、乙酸甲酯、 乙酸乙酯。反應溫度通常在-50 100"C的範圍內。接著進行環氧基化， 作為用於環氧基化的鹼，可舉出甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇 鈉、正丁醇鈉，異丁醇鈉，仲丁醇鈉，叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、正丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀，異丁醇鉀，仲丁醇鉀，叔丁醇鉀、 甲醇鋰、乙醇鋰、正丙醇鋰、異丙醇鋰、正丁醇鋰，異丁醇鋰，仲丁 醇鋰，叔丁醇鋰、氬氧化鉀、氬氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸鋰、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、三正丙胺、二環己基甲胺、N-甲基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環[5. 4. 0] -7-十一碳烯、吡啶、2,6-二曱基吡啶、2,4，6-三甲基吡啶、二甲氨基 吡啶、咪唑。作為溶劑，可舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、仲戊醇、叔戊醇、 環己醇、環丙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二喁烷、二甲基甲醯胺、 二曱基乙醯胺、二甲基咪唑烷酮、二曱亞碸、乙腈。反應溫度通常在 -50 1001C的範圍內。按照一個優選的方案，在二氯曱烷中，在三乙 胺的存在下，使化合物22與甲磺醯氯在-10 10TC下進行反應，使獲 得的反應混合物與甲醇鈉在甲醇中，在-10 10lC下進行反應，可以獲 得化合物9。 流程圖5:[化15] formula see original document page 28作為起始物質的化合物23是公知物質，可以按照例如在J. Org. Chem. 1966, 31,2933-2941中記載的方法來合成。使化合物23與由溴 甲基三苯基溴化錛和適當的鹼合成的磷葉立德化合物進行反應，然後 將獲得的化合物進行酸解，可以獲得化合物24。作為合成磷葉立德時 使用的鹼，可舉出六甲基二矽基氨基鉀、六甲基二矽基氨基鈉、六甲 基二桂基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環己基氨基鋰、氨基鋰、氨基 鈉、氨化鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁 醇鋰、叔戊醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鋰。作為溶劑，可舉出甲苯、二 甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氟苯、二氟乙烷、氯仿、二異 丙基醚、環戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二曱氧基乙烷、 二喁烷、乙酸乙酯。反應溫度通常在-50 100iC的範圍內。按照一個優選的方案，在甲苯中，在室溫下，與由六甲基二矽基氨基鉀和溴甲 基三苯基溴化憐製備的磷葉立德化合物在~40匸下進行反應，可以獲得化合物24。將獲得的化合物24進行酸解，可以獲得化合物25。作為適用的 酸，可舉出甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸、 對甲苯磺酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、 水楊酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硫酸、磷酸。反應溫度通常在-50 150X:的範圍內。按照一個優選的 方案，加入乙酸和水，在60 1001C下反應，可以獲得化合物25。接著，用鄰碘醯基苯甲酸將化合物25氧化，可以獲得化合物26。 作為適用的溶劑，可舉出二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、 二甲基咪唑烷酮、N-曱基吡咯烷酮，反應溫度通常在0-150t:的範圍 內。按照一個優選的方案，在二甲亞碸中，使按照J. Org. Chem. 1999, 64, 4537-4538中記載的方法合成的鄰碘醯基苯甲酸與化合物25 在60 100X:進行反應，可以獲得化合物26。使獲得的化合物26在路易斯酸的存在下，與苯乙基疊氮化物反 應，可以獲得化合物27。作為適用的路易斯酸，可舉出三甲基甲矽烷 基三氟甲磺酸酯、三乙基甲矽烷基三氟甲磺酸酯、三氟化硼合乙醚、三氟化硼四氫呋喃配合物、四氯化鈦、氯化鋁、三氟甲磺酸鎂、三氟 甲磺酸銅、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸鈦、三氟甲磺酸鋁、三氟甲磺 酸釔、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟曱磺酸釤、三氟甲磺酸鈰。 作為溶劑，可舉出曱苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、二氯甲烷、氯 苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基曱基醚、叔丁基曱基醚、 四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二喁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯。反應溫度通常在-50 100iC的範圍內。按照一個優選的方案，在二氯曱烷中， 在三甲基甲矽烷基三氟曱磺酸酯的存在下，使化合物26與按照Org. Lett. 2001， 3, 4091-4094中記載的方法合成的苯乙基疊氮化物在 -20 201C下進行反應，可以獲得化合物27。接著，使化合物27在鹼的存在下，與乙醯氯進行反應，可以獲得 化合物28。作為適用的鹼，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、 三正丙胺、二環己基甲胺、N-曱基嗎啉、1， 8-二氮雜雙環[5.4.0] -7-十一碳烯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲氨基 吡咬、咪唑、氬氧化鉀、氬氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸鋰、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸鋰。作為溶劑，可舉出甲苯、二甲苯、 庚烷、己烷、戊烷、二氯曱烷、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、 環戊基曱基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二喁烷、 乙酸甲酯、乙酸乙酯，特別是也可以不使用溶劑。反應溫度通常在-50~ 1001C的範圍內。按照一個優選的方案，在吡啶中，使化合物27與乙 醯氯在室溫下進行反應，可以獲得化合物28。用還原劑將獲得的化合物28還原後，進行酸解，可以獲得化合物 29。作為適用的還原劑，可舉出氫化鋁鋰、三甲氧基氫化鋁鋰、三叔 丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、三乙氧基氫化鋁鈉、雙(甲氧基乙氧基) 氬化鋁鈉、硼氬化鈉、氰化硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰、 氰化硼氬化鋰、三乙基硼氬化鋰、三仲丁基硼氫化鋰、三叔丁基硼氬 化鋰、硼氫化釣、硼氫化鉀、三異丙氧基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化 鉀、四甲基硼氫化銨。作為溶劑，可舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、乙二醇、四氫呋喃、叔丁基曱基醚、乙醚、二甲氧基乙烷。反應溫度通常在-50 1001C的範圍內。接著進行酸解，作為在酸解中適用 的酸，可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、曱酸、乙酸、草 酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、丙二 酸、檸檬酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水楊酸、三氟乙酸、酒石酸、 丙酸、戊二酸。作為溶劑，可舉出四氫呋喃、二喁烷、二曱氧基乙烷、 甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸。反應溫度通常在o-i5or;的範圍內。按照一個優選的方案，在曱醇中，使化合物28與硼氫化鈉在-20 20lC下反應後，將獲得的化合物在四氫呋喃中， 加入1 5N的硫酸，在50 901C下進行反應，可以獲得化合物29。使用二曱基鋅、以及催化劑量的(1R)-反式-N，N'-1,2-環己烷二 基雙(l，l，l-三氟甲磺醯胺)和四異丙醇鈥，將該化合物29甲基化， 可以獲得化合物5。催化劑量，相對於化合物29，可以在0. 001當量~ 0.5當量的範圍內使用，作為溶劑，可舉出曱苯、二甲苯、庚烷、己 烷、戊烷、二氯甲垸、氯苯、二氯乙烷、氯仿、二異丙基醚、環戊基 甲基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二喁烷、乙酸乙 酯。反應溫度通常在-50 1001C的範圍內。按照一個優選的方案，在 叔丁基曱基醚等溶劑中，將化合物29加入到由(1R )-反式-N， N' -1， 2-環己烷二基雙(l，l，l-三氟甲磺醯胺)和四異丙醇鈦、二甲基鋅製備 的混合物，在室溫下進行反應，可以獲得作為式(5)的化合物的化合 物50[實施例]下面舉出實施例來更詳細地說明本發明的一個實施方式。予以說 明，在以下的實施例中，NMR (核磁共振鐠；使用四甲基矽烷或者重氯 仿殘留質子作為內標)使用JEOL J醒-EX-270 ( 270MHz) 、 Varian mercury 300 ( 300MHz )或者JEOL J醒-ECP400 ( 400MHz )進行測定。 另外，作為薄層色譜儀，使用默克公司制TLC plates Silica gel 60 F254。實施例1: (1R， 3aR， 4S， 7aS， 3' S ) -3', 7a-二甲基-4-羥基八氫螺 (茚-l，2'-環氧乙烷)(化合物7)的合成[化16]將按照J. Org. Chem. 2001,66, 626-628中記栽的方法合成的(Z, 3aR， 4S， 7aS ) -l-亞乙基-八氫-7a-曱基-lH-茚-4-醇(化合物6: 663. lmg，3.18mmol)溶解於乙酸乙酯(3. lml)中,冷卻至4.4iC。花 9分鐘，將間氯過苯甲酸(913mg，3. 44咖o1)加入到反應液中。將反 應液在21C下攪拌1小時後，加入碳酸氫鈉水溶液(2ml)、亞硫酸鈉 水溶液(lml)，攪拌，然後分液。將得到的有機層用碳酸氫鈉水溶液(2ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的反應 混合物中加入晶種，加入庚烷(1.8ml)，過濾收集析出的結晶，獲得(1R， 3aR， 4S， 7aS, 3' S ) -3、 7a-二甲基-4-羥基八氫螺(茚-l， 2'-環 氧乙烷)(382.8mg，61% )。NMR( CDC13) 5 : 1. 13( 3H， s )， 1. 36( 3H， d， J - 5. 8Hz )， 1. 40-1. 90(IOH， m) ， 2. 20-2. 32 ( 1H， m) ， 2. 97 (1H， q， J = 5. 8Hz ) ， 4. 15-4. 17(1H, m)Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-2: 1): 0.4。實施例2: (1R， 3aR， 7aS， 3'S )-3'， 7a-二甲基-4-氧代八氫螺(4H-茚-1，2'-環氧乙烷)(化合物8)的合成將(1R, 3aR， 4S， 7aS， 3' S )-3' ， 7a-二甲基-4-羥基八氫螺(茚-1， 2'-[化17]環氧乙烷)(化合物7: 4.66g， 23. 74mmo1) 、 N-甲基嗎啉-N-氧化物 (4.17g，35. 61mmo1)溶解於乙腈(18. 5ml)中，冷卻至20匸後，花 10分鐘滴下四正丙基過釕酸銨(167mg )的乙腈(2ml)溶液。將反應 液在室溫下攪拌l小時後，蒸餾除去溶劑。向反應混合物中加入飽和 食鹽水(7, 6ml)、水(1. 9ml),加入庚烷(70ml),進行分液。向 得到的有機層中加入飽和食鹽水(7. 6ml)、水(1. 9ml)，進行洗滌， 用硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾除去溶劑，獲得(1R，3aR, 7aS，3'S) -3'，7a-二甲基-4-氧代八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(4.65g,定量)。^麗R( CDC13 )5:0. 86( 3H， s )， 1. 41( 3H， d， J - 5. 8Hz )， 1. 45-1. 65 (2H， m) ， 1. 70-2. 10 ( 5H, m) ， 2. 22-2. 35 ( 3H， m) ， 2. 87 (1H， dd， J =11. 5Hz， 7. 4Hz ) ， 3. 04 (1H， q， J = 5. 8Hz )Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-2: 1): 0.5,實施例3: (E) - (1R，3aR，7aS, 3'S) —3'，7a-二甲基一4—(溴亞 甲基)八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(化合物9)的合成[化18]使溴甲基三苯基溴化錛(13. 67g， 31. "mmol)混懸於甲苯(23ml) 中，在-10 "下花15分鐘滴下叔戊醇鉀(1. 7M甲苯溶 液，18. 2ml，30. 86m邁o1),將得到的溶液在0X3下攪拌30分鐘後，冷 卻至-15lC，花13分鐘滴下(lR，3aR, 7aS, 3'S) -3'，7&-二甲基-4-氧 代八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(化合物8: 4.65g，23.9mmo1)的 甲苯(3ml)溶液。將反應溶液在-15X:下攪拌1小時後，加入飽和氯 化銨水溶液(5ml)、己烷(50ml)，將有機層分離後，過濾除去析出 物，並蒸餾除去溶劑。向得到的反應混合物中加入己烷(50ml)，過濾除去析出物，並蒸餾除去溶劑。向得到的反應混合物中加入乙醇(20ml)，在40t:下加熱溶解，加入水(4ml)，冷卻至OtI，攪拌1 小時。過濾收集析出的結晶，乾燥，得到(E) - (1R，3aR，7aS，3'S) -3'，7&-二甲基-4-(溴亞甲基)八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷) (3.9g，60.6% )。!H腿(CDC13 )5:0. 79( 3H， s )， 1. 38( 3H， d， J == 5. 8Hz )， 1. 40-1. 85 (8H， m) ， 2. 18-2. 33 (1H， m) ， 2. 36-2. 50 ( 1H， m) ， 2. 80-2. 93 ( 1H, m ) , 2. 99 (1H， q， J = 5. 8Hz ) ， 5. 72 ( 1H， dd， J = 1. 7Hz, 1. 7Hz ) Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-5: 1): 0.6。實施例4: (S) +{( 3aS， 7E， 7aR )-7-(溴亞甲基)-3a， 4, 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物5)的合成 [化19〗稱取(E) - (1R， 3aR, 7aS， 3'S ) -3'，7a-二甲基-4- (溴亞曱基) 八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(化合物9: 4.65g，17. 15mmo1)、 三異丙醇鋁(350mg，1.715mmo1)，加入甲苯(20ml)，將混合物在 130匸下攪拌1小時15分鐘。將反應液冷卻至室溫後，加入硫酸水溶 液(0. 5M， 14ml)、庚烷(90ml)，進行分液。將得到的有機層依次用 飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、食鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥 後，蒸餾除去溶劑，得到白色固體的(S)-l-{ (3aS，7E，7aR)-7-(溴 亞甲基)-3a，4，5，6，7,7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(4.63g， 99, 6% )。^靈(CDC13 )5:0. 82( 3H, s )， 1. 35( 3H, d， J - 6. 6Hz ), 1. 40-1. 62 (2H， m) ， 1, 68-1. 90 ( 4H, m) ， 2. 05-2. 45 ( 3H， m) ， 2. 80-2. 97 ( 1H， m) ，4.37 (1H， q，J = 6.6Hz) ， 5. 62-5. 67 ( 1H， m) ， 5.76-5. 80 ( 1H，Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=5: 1) : 0.2。實施例5: 2-溴4-(2,2,3,3, 3-五氟丙基)乙醯胺的合成 將2， 2， 3， 3， 3-五氟丙胺(Synquest公司制)(389g )溶解於乙酸 乙酯(1.561)中，加入N，N-二甲基苯胺(316g),冷卻至-10匸後， 滴下溴乙醯溴(500g)。滴下結束後，在IO匸~0匸之間攪拌2小時。 反應結束後，將有機層依次用鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌。 用硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到作為白色粉末的678g的2-溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺。力NMR ( CDC13) 5 : 3. 95 ( s， 2H ) ， 3. 93-4. 09 ( m， 2H ) ， 6. 74 ( b s， 1H)。實施例6: 2- [ (S)-l- { ( 3aS，7E，7aR ) -7-(溴亞甲基) -3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-IH-茚-3-基}乙氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺(化合物2)的合成formula see original document page 35在氮氣氛中，將六甲基二矽基氨基鈉的四氫呋喃溶液 (1. lM，5.31m1，5, 84mmo1 )冷卻至-15X:，花4分鐘加入(S)-l-{ ( 3aS， 7E， 7aR)畫7-(溴亞曱基)-3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基}乙醇(化合物5: 633. 7mg， 2. 337mmo1 )的二甲基甲醯胺(lml) 溶液。在-15t:下攪拌7分鐘，花5分鐘加入2-溴-N- ( 2， 2， 3， 3， 3-五 氟丙基)乙醯胺(726mg，2.688mmo1)的二甲基甲醯胺(lml)溶液。[化20]將反應液在-5t:下攪拌30分鐘後，加入氯化銨水溶液(5ml)、己烷(20ml),進行分液操作。將得到的有機層依次用水(5ml)、飽和食 鹽水(4ml) /水(lml)洗滌，蒸餾除去溶劑。將得到的反應混合物用 矽膠柱色鐠儀精製，得到2- [ (S)-l- { (3aS，7E，7aR) -7- (溴亞曱 基)-3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基〉乙氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醜胺(1. 08g，定量)。醒R( CDC13 )5:0. 81( 3H， s )， 1. 37( 3H, d， J - 6. 3Hz )， 1. 42-1. 58(1H， m) ， 1. 67-1. 87 ( 4H， m) ， 2. 08-2. 32 ( 2H， m) ， 2. 35—2. 46 ( 1H， m) 、 2. 85-2. 95 ( 1H, m) ，3.87 (1H, d， J-15.6Hz) ，4.01 ( 1H， d， J=15. 6Hz) ， 3. 92—4. IO( 3H， m) ， 5. 60-5. 62 ( 1H， m) ， 5. 74—5. 81 (1H, m) ，6. 80-7. 0 (1H， m)Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯二氯甲烷-10: 1: 10) : 0.4。實施例7: 1- { (E，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞曱基)-八氫-3&-甲 基-lH-茚-3-基)乙酮(ethanone)(化合物ll)的合成 [化21]將採用Org. Lett. 2003,5, 4859-4862中記栽的方法合成的 (S) -2- { ( E， 3R， 3aR， 7aR) -7- (溴亞甲基)-八氬-3&-甲基-111-茚-3-基}丙醛(化合物10: 43mg， 0. 151mmo1)溶解於二甲基曱醯胺(300 p 1 )中，加入乙酸銅(II ) (3. lmg， 0. 0171mmo1 )、聯吡咬 (2. 8mg， 0. 0179mmo1)以及三乙二胺(17. 4mg， 0. 155mmo1),加溫至 801C， 一邊吹入氧， 一邊攪拌4小時。恢復至室溫後，加入2N鹽酸， 用乙醚萃取。將有機層用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥後，濃 縮，得到粗產物。將其用快速柱(flash column)色i脊儀精製，得到l- { (B，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基) -八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基) 乙酮(24. lmg，58, 8% )。^ NMR( CDC13) 5 : 5. 70( t， J = 1. 8Hz, 1H )， 2. 80—2. 95( m， 1H )， 2. 67 (t， J - 9. OHz， 1H ) ，2. 00—2. 30 ( m， 3H ) ， 2. 12 ( s， 3H ) ， 1. 45-1. 85 (m，7H) ，0.50 (s，3H)Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=6: 1): 0.4。實施例8: 1- { ( E， 1R， 3aS， 7aS ) -1-溴+ (溴亞甲基) -八氫-7a-甲基-lH-茚-l-基)乙酮(化合物12)的合成 [化22]a ， JL、、Br將l- { (E，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基) -八氬-3a-曱基-lH-茚 -3-基}乙酮(化合物11: 100mg， 0. 369mmo1)溶解於二氯甲烷(400 Hl)中，在-20X:下加入六甲基二珪氮烷(160|il，0. 758mmo1)和碘 代三甲基珪烷(80Ml, 0.562mmo1)，攪拌10分鐘。升溫至室溫，再 繼續攪拌100分鐘。用蒸發器將溶劑除去，將殘渣溶解於己烷中。向 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用己烷萃取。將合併的有機層用 飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥後，濃縮，得到甲矽烷基烯醇醚的粗 產物(143mg )。將得到的粗產物溶解於四氫呋喃(700 n 1)中，在0 TO下加入三乙胺(50 M 1， 0. 359mmo1 )和四正丁基三溴化銨 (179mg，0. 371mmo1)的四氬呋喃(400jul)溶液。攪拌15分鐘後， 升溫至室溫，再攪拌1小時。將反應液用乙醚稀釋後，加入飽和碳酸 氫鈉水溶液。將水層用乙醚萃取，將合併的有機層用硫代硫酸鈉水溶 液、硫酸氬鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥後，濃縮，得 到粗產物。將其用快速柱色譜儀精製，得到作為白色固體的l-{ (E，lR，3aS，7aS) -1-溴+ (溴亞甲基) -八氬-7a-甲基-lH-茚-l-基}乙酮(99.2mg，76.9% )。卞NMR ( CDC13) 5 : 5. 74 ( t， J = 1. 8Hz， 1H ) ， 3. 08 ( ddd， J -15. 9Hz， 12. OHz， 3. 9Hz， 1H) ， 2. 80-3. 00 (m， 2H) ， 2. 40 ( s， 3H) ， 2. 38 (ddd，J - 16.2Hz，9.6Hz，6.0Hz，lH )，2.05( ddd， J = 12. 9Hz， 12. 9Hz， 3. 9Hz， 1H) ，1. 40-2， 00 (m， 6H ) ， 0. 67 ( s， 3H ) Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=6: 1): 0.5。實施例9: 1- { ( 3aS， 7E， 7aR) + (溴亞甲基)-3a， 4, 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-曱基-lH-茚-3-基}乙酮(化合物13)的合成 [化23]將1- { (E，lR，3aS，7aS) -1-溴-4- (溴亞甲基) -八氬-7a-甲基 -1H-茚-1-基}乙酮(化合物12: 100mg， 0. 369mmo1)溶解於二甲基甲 醯胺(1. 6ml )中，加入溴化鋰(35. 8mg， 0. 412mmo1 )和碳酸鋰 (27. 4mg， 0. 371mmo1)，升溫至100n，攪拌3小時。恢復至室溫後， 向反應液中加入水，用乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫 酸鈉乾燥後，濃縮，得到粗產物。將其用快速柱色鐠儀精製，得到作 為白色固體的l- { (3aS，7E，7aR) + (溴亞甲基)-3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-曱基-lH-茚-3-基)乙酮(71.6mg， 94.0%)。!H NMR ( CDC13 ) 5 : 6. 68 ( dd， J = 3. 0Hz， 2. lHz， 1H ) ，5. 75 (s，lH ) ， 2. 75-2. 90 ( m， 1H ) ，2. 25-2.50 ( m， 4H ) ，2.27 (s, 3H ) ， 1, 65-1. 85 ( m， 3H ) ， 1. 35-1. 50 ( m， 1H ) ， 0. 81 ( s， 3H ) Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=6: 1): 0.4。實施例10 : (S)-l- { ( 3aS， 7E， 7aR ) -7-(溴亞甲基) -3a，4，5，6，7，7a-六氬-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物5)的合 成(之2)[化24]將1- { ( 3aS， 7E， 7aR) -7-(溴亞甲基)一3a， 4， 5, 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙酮(化合物13: 24.7mg，0. 0918mmo1)溶解於甲 苯(200 pl)中，在-20lC下加入(R) -2-曱基-CBS-嚙唑硼烷(18 jn 1， 0. 018mmol, 1. 0M甲苯溶液)和硼烷二曱基疏醚(26 p 1， 0. 274麵1 )， 攪拌1小時。向反應液中加入甲醇(100ul)，待氫氣停止發生後， 加入乙醚和水。將有機層分離後，將水層用乙醚萃取，將合併的有機 層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥後，濃縮，得到粗產物。將其用 快速柱色鐠儀精製，得到作為白色固體的(S)-l-( (3aS，7E，7aR)-7-(溴亞甲基)-3&，4，5，6，7,7&-六氫-3&-甲基-111-茚-3-基}乙醇 (23. 6mg， 94.8%)。鐠數據與實施例4中記載的數據一致。實施例11: (S)-2-( (3R，3aR，7S，7aR)-八氫-7-羥基-3&-甲基 -lH-茚-3-基}丙醛(化合物15)的合成 [化25]OH在氮氣氛中，將釆用J. Org. Chem. 1986， 51， 1264-1269中記載的方法合成的(lR，3aR，4S，7aR)-八氫-l- { (S)-1-羥基丙烷-2-基} -7a-甲基-lH-茚-4-醇(化合物14: 2. 05g， 9. 659mmo1) 、 4-乙醯氨 基-2， 2， 6， 6-四甲基-l-哌咬氧自由基(155mg， 0. 7244mmo1 )以及四正 丁基氯化銨(134mg， 0. 4830mmo1)的二氯甲烷(90ml)溶液用冰浴冷 卻，添加O, 5M碳酸氫鈉(45ml)和O. 05M碳酸鉀(45ml )。花10分 鍾添加N-氯琥珀醯亞胺(3. 87g，28. 98mmo1)，將反應混合物在冰冷 下攪拌1.5小時，在10lC 18r;下攪拌4. 5小時，在5n下攪拌11.5 小時，在101C 15^C下攪拌4. 25小時。添加飽和石危代石克酸鈉水溶液(15ml)後，在151C下攪拌20分鐘。用二氯甲烷萃取3次，用硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮。將粗產物(2. 90g )用快速柱色鐠儀精製，得到(S)-2-{ ( 3R，3aR，7S，7aR)-八氫-7-鞋基-3&-甲基-lH-茚-3-基)丙醛U.87g)。鐠數據與文獻(Eur. J. Org. Chem. 1999, 9， 2241-2248 )記栽值 一致。實施例12: (S)+ { (3S，3aS，7S, 7aR)-八氫-7-羥基-3a-甲基 -lH-茚-3-基)乙基甲酸酯(化合物16)的合成在氮氣氛中，將(S)-2-( ( 3R，3aR，7S，7aR)-八氫-7-羥基-3a-甲基-lH-茚-3-基)丙醛(化合物15: 1.85g， 8. 797mmo1)的二氯曱 烷(30ml )溶液用水浴冷卻，添加磷酸二氫鈉二水合物 (6. 86g， 43. 99mmo1 )。花10分鐘添加間氯過苯甲酸(3. 50g， 13. 2咖o1， 按65%計算)。將反應混合物在水冷下攪拌30分鐘，在171C 211C 下攪拌12. 5小時。為了不讓不溶物混入，將反應混合物轉移至分液漏 鬥中(用乙酸乙酯洗滌)，添加水(40ml)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯[化26]formula see original document page 40萃取2次，將有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液(45ml)、飽和碳酸氬 鈉水溶液(25ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉千燥，減壓 濃縮。將粗產物(2.41g )用快速柱色鐠儀精製，得到(S)-l-{ (3S，3aS，7S，7aR)-八氫-7-羥基-3a-曱基-lH-茚-3-基)乙基甲 酸酯(1. 80g)。^NMR(CDCl3) 5: 8. 02 (1H, s ) ， 4. 90-5. 20 ( 1H， m)，4. 00-4. 20 (1H， m) , 1. 10-2. 00 (13H， m) ， 1. 27 ( 3H， d， J - 6. 1Hz ) ， 0. 97 ( 3H， s)Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷二氯甲烷乙醚-l: 1: 1):0. 4。實施例13: (S)-l- { ( 3S， 3aR， 7aR) -八氫-3a-甲基-7-氣代-lH-茚-3-基}乙基甲酸酯(化合物17)的合成 [化27]在氮氣氛中，將(S)+( ( 3S，3aS，7S，7aR)-八氫-7-羥基-3&-甲基-lH-茚-3-基)乙基甲酸酯(化合物16: 899. 6mg， 3. 975mmo1)的 乙腈(10ml )溶液用水浴冷卻，添加四正丙基過釕酸銨(35mg， 0. 0994mmo1 )。將反應混合物在冰冷下攪拌3分鐘，在室溫(23 C )下攪拌45分鐘。將反應混合物用硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌後， 減壓濃縮。將粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到(S)-l-{( 3S， 3aR， 7aR) -八氫-3a-甲基-7-氧代-lH-茚-3-基)乙基曱酸酯(865. lmg)。 力聽(CDC13) 5 : 8, 02 (1H, s ) ， 5. 08 (1H， q， J = 6. 3Hz) ， 2. 48(1H, dd， J - 11. 2， 6. 8Hz )， 2.10-2. 40( 2H， m )， 1. 45-2.10( 9H, m )， 1. 31(3H， d，J = 6. 3Hz) ，0.66 ( 3H， s)200680044283.3己烷二氯甲烷乙醚-l: 1: 1):0. 6。實施例14: (S) -1- { ( E， 3S， 3aS， 7aR ) -7-(溴亞曱基) -八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物18)的合成[化28]、OH在氮氣氛中，將溴甲基三苯基溴化鱗(319mg, 0.7304mmo1)的甲 苯(0.4ml)混懸液用水浴冷卻，滴下六曱基二矽基氨基鉀(0. 5M甲 苯溶液，l. 3ml， 0. 6492mmo1)。將反應混合物在OIC下攪拌1小時20 分鐘，在室溫下攪拌8分鐘後，加溫至421C 。添加(S) 3S， 3aR， 7aR) -八氫-3a-曱基-7-氧代-lH-茚-3-基)乙基甲酸酯(化合物17: 36. 4mg， 0， 1623mmo1 )的甲苯(0. 25ml)溶液，再用甲苯(0. lml x 2 ) 洗滌原來裝載(S)-1- { (3S，3aR，7aR) -八氫-3a-甲基-7-氧代-lH-茚 -3-基}乙基甲酸酯(化合物17)的容器，添加所獲的洗滌液。將 反應混合物在41X:-46t;下攪拌後，用水浴冷卻。添加飽和氯化銨水 溶液(2ml)、水(5ml)和曱醇(1. 5ml),用己烷(25ml)萃取。將 有機層用飽和食鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得 到的粗產物(169. 4mg)溶解於二噁烷(0.5ml)中，用水浴冷卻。添 加50v/v。/。硫酸(0. 5ml)，將反應混合物在室溫(22t:)下攪拌1. 5 小時。用水浴冷卻後，用乙醚(10ml)稀釋，添加碳酸鉀(0. 56g)和 水(5ml)。將有機層分離後，用乙醚(10ml)萃取2次，將有機層用 飽和食鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到的粗產 物用快速柱色鐠儀精製，得到(S)-l-( (E，3S，3aS，7aR)-7-(溴亞甲 基) -八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(20. 6mg，46.5% )。卞腿(CDC13 ) 5 : 5. 67 ( 1H ， b s ) ， 3. 72 ( 1H ， q， J -6.3Hz) ，2. 90-3.00 ( 1H， m) ，1.80-2.10 ( 3H， m) ， 1. 40-1. 80 ( 7H， m) ， 1. 20-1. 40 ( 2H， m) ，1.24 ( 3H, d， J = 6. 3Hz ) ，0.57 ( 3H， s) Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-4: 1): 0.2。實施例15: l- { ( E， 3S， 3aS， 7aR) -7-(溴亞甲基) -八氳-3a-曱 基-1H-茚-3-基}乙酮(化合物11)的合成(之2) [化29]在氮氣氛中，將(S)-l-( (E，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞曱基) -八 氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物18: 58. lmg， 0. 2127mmo1)和 N-甲基嗎啉-N-氧化物(37. 4mg， 0. 3190mmo1)的乙腈(2ml)溶液用冰 浴冷卻，添加四正丙基過釕酸銨(3. 7mg， 0. 01064mmo1)。將反應混合 物在相同的溫度下攪拌5分鐘，在室溫(22X:)下攪拌50分鐘，用乙 酸乙酯稀釋。將混合物用硅藻土過濾，將固體用乙酸乙酯洗滌，將濾 液減壓濃縮。將得到的粗產物用快速柱色i脊儀精製，得到l-{ (E, 3S，3aS，7aR) -7-(溴亞曱基) -八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基} 乙酮(58. 2mg，100% )。鐠數據與實施例7記栽的數據一致。實施例16: ( R ) -1- { ( E， 3S， 3aS， 7aR) -7-(溴亞曱基)-八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物19)的合成[化30]、力H在氮氣氛中，將1- { ( E， 3S， 3aS， 7aR) -7-(溴亞曱基) -八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙酮(化合物ll: 302.7mg，1.116mmo1)的四氬吹 喃(10ml )溶液冷卻至-20t:,花15分鐘滴下三仲丁基硼氫化鋰(1. 02M 四氫呋喃溶液，1. 64ml， 1. 674mmo1)。將反應混合物在相同的溫度下攪 拌l小時後，添加甲醇(0. 75ml) 、 3M氬氧化鈉水溶液(1.75ml)和 過氧化氫水溶液(34. 5%，1. 55ml)，在水冷下攪拌30分鐘。用乙酸 乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥 後，減壓濃縮。將得到的粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到(R)-l-{ (E，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基)-八氫-3a-甲基-lH-茚-3-基} 乙醇(291.1mg, 95.4% )。
^NMR(CDCl3) 5 : 5. 64( 1H， b s )， 3. 60—3. 80( 1H, m)，2. 80-3. 00 (1H， m) ，1.90-2.20 ( 2H, m) ， 1. 00-1. 90 ( 9H, m)，1.16(3H， d， J =6. 1Hz ) ， 1. 12 (1H, d， J = 5. 8Hz ) ， 0. 65 ( 3H， s )
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=3: 1): 0.4。
實施例17: (1Z，3aR，4E，7aS) -4-(溴亞曱基)-l-亞乙基-八氫 -7a-甲基-lH-茚(化合物20)的合成 [化31]
在氮氣氛中，將U) + { (E，3S，3aS,7aR) -7-(溴亞甲基)— 八氫-3a-曱基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物19: 20. 8mg， 0. 07613mmo1) 和三苯基膦(50mg， 0. 1903mmo1)的四氫呋喃(0. 35ml)溶液用水浴冷 卻，滴下偶氮二羧酸二曱酯(2. 7M甲苯溶液，73.3^1， 0.1979mmo1)。 將反應混合物在相同的溫度下攪拌5分鐘，在室溫下攪拌40小時後， 減壓濃縮。將得到的粗產物用快速柱色譜儀精製，得到(1Z， 3aR, 4E， 7aS ) -4-(溴亞甲基)-l-亞乙基-八氫-7a-甲基-lH-茚 (13. 4mg，69.1% )。
卞麗R ( CDC13 ) 5 : 5. 68 ( 1H , b s ) ， 5. 20 ( 1H ， qt， J = 7. 1，2.0Hz) ， 2. 75-3. 00 ( 1H， m) ， 2, 05-2. 50 ( 4H， m) ，1.50-1,85 (6H， m) ，1.67 (3H， dt， J = 7. 1， 2. OHz ) ，0.79 ( 3H, s)
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=4: 1): 0.9。
實施例18: ( E， 1R， 3aR， 7aS， S ) -3' ， 7a-二甲基-4- (溴亞曱基) 八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(化合物9)的合成(之2)
在氮氣氛中，將(1Z，3aR，4E，7aS) -4-(溴亞曱基)-l-亞乙基-八氫-7a-甲基-lH-茚(化合物20: 22. 4mg， 0. 08778mmo1 )的乙酸乙酯
(0. 4ml )溶液用冰浴冷卻，添加間氯過苯甲酸(65 %， 23. 3mg， 0. 08778mmo1 )。將反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時 後，添加碳酸氬鈉(7mg， 0. 08778mmo1 )、飽和硫代硫酸鈉水溶液
(0. 5ml)、水(0. 5ml)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(0， 5ml),用乙酸 乙酯萃取2次。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2. 5ml)和飽和食鹽 水(2. 5ml )洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到的粗產物(24. 6mg ) 用快速柱色譜儀精製，得到(E，lR，3aR，7aS，3'S) -3'，7a-二曱基-4-
(溴亞甲基)八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(18.6mg, 78. 2% )。 譜數據與實施例3記栽的數據一致。
實施例19: (1E，3aR，4E，7aS) -4-(溴亞甲基)-1-亞乙基-八氫 -？a-甲基-lH-茚(化合物21)的合成[化33]
在氮氣氛中，將(S)+( (E，3S，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基) -八 氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物18: 52. 4mg， 0. 1918mmo1)和 三苯基膦(126mg， 0. 4795mmo1)的四氫呋喃(0. 3ml)溶液用水浴冷卻， 滴下偶氮二羧酸二乙酯(2. 2M甲苯溶液，223.4jil，0.4915mmo1)。將 反應混合物在冰冷下攪拌IO分鐘，在室溫下攪拌21小時後，減壓濃 縮。將得到的粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到(1E, 3aR， 4E，7aS)-4-
(溴亞甲基)-l-亞乙基-八氫-7a-曱基-lH-茚(21.8mg，44.6% )。 !HNMR(CDCl3) 5: 5.69(1H， b s ) ， 5. 00-5. 20( 1H， m) ， 2. 80-3. 00
(1H， m) ， 2. 15-2. 45 ( 2H， m) ， 1. 90-2. 05 ( 1H， m) ， 1. 50-1. 90 ( 6H， 邁)，1.56 (3H, dt， J = 6.8,1. 5Hz) ，1.2-1.45 ( 1H, m) ，0.64 ( 3H， s)
Rf值(矽膠板、展開溶劑己烷)0.6。
實施例20: (E，lR，3aR,7aS) -4-(溴亞甲基)-八氫-l-{ (R) -1-羥基乙基} -7a-甲基-lH-茚-l-醇(化合物22)的合成 [化34]
向(1E， 3aR， 4E， 7aS ) -4-(溴亞甲基)-l-亞乙基-八氫-7a-曱基-1H-茚(化合物 21 : 19. 2mg， 0. 07524mmol )、 甲磺醯胺 (21. 5mg， 0. 2257mmol)以及AD-mix-cx (105mg)的混合物中添加叔 丁醇(0. 4ml)和水(0. 4ml)，將反應混合物在室溫下攪拌48小時。 添加亞硫酸鈉(113mg),在室溫下攪拌l小時。添加乙酸乙酯和水， 用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用2M氫氧化鉀水溶液(lml)和飽和 食鹽水(2. 5ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到的粗產物 (23. 2mg )用快速柱色鐠儀精製,得到(E， 1R， 3aR， 7aS ) 一4一 (溴亞甲 基)-八氫-l- { (R) -l-羥基乙基} -7a-甲基-lH-茚-l-醇(18.6mg， 85. 3% )。
^腿(CDCl3) 5: 5.65(1H, b s )， 3. 90-4. 10( 1H， m )， 2. 80-3. 00 (1H， m)， 2. 60-2. 75( 1H， m) ， 2. 14 (1H， s ) ， 1. 40-1. 80( 9H， m)， 1. 36 (1H， d， J = 5. 0Hz ) ， 1. 19 ( 3H， d， J - 6. 4Hz ) ， 0. 69 ( 3H， s )
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=3: 1): 0.2。
實施例21: ( E, 1R， 3aR， 7aS， S ) -3' ， 7a-二甲基-4- (溴亞甲基) 八氫螺(化-茚-1，2'-環氧乙坑)(化合物9)的合成(之3)
在氮氣氛中，將(E， 1R， 3aR， 7aS ) + (溴亞甲基) -八氫-l- { U) -1-羥基乙基} -7a-甲基-1H-茚-1-醇(化合物22 : 17. 8mg， 0. 06155mmo1 )的二氯甲烷(0. 7ml)溶液用水浴冷卻，添加三 乙胺(43jul， 0. 3078m邁o1)。滴下曱磺醯氯(5. 7 jli 1， 0. 7386mmo1), 將反應混合物在水冷下攪拌15小時45分鐘後，添加水(lml)。將反 應混合物用乙酸乙酯萃取2次。將有機層合併，用飽和食鹽水(2. 5ml) 洗滌，用硫酸鈉千燥後，減壓濃縮。在氮氣氛中，將得到的粗產物(22. 5mg )溶解於四氫呋喃(0. 4ml )中，用冰浴冷卻。滴下甲醇鈉(1. OM 甲醇溶液，154p1，0. 1539mmo1)，將反應混合物在相同的溫度下攪拌 25分鐘。添加水(lml)，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食 鹽水(2. 5ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到的粗產物
(16.6mg)用快速柱色鐠儀精製，得到(E，lR，3aR，7aS，3'S)-3、7a-二甲基-4-(溴亞曱基)八氫螺(4H-茚-l，2'-環氧乙烷)(13. 5mg， 80.8% )。鐠數據與實施例3記栽的數據一致。
實施例22: (E)-(4'aR， 8'aS )-8'-溴亞甲基-4'a-甲基-八氫 -螺{ [ 1,3] 二氧雜戊環-2，2'-萘}(化合物24)的合成
在氮氣氛中，在Ot:下，向溴甲基三苯基溴化鱗(28. 5g， 65. 3mmo1) 的曱苯(100ml)混懸液中滴下六甲基二矽基氨基鉀(0. 5M甲苯溶液， 85ml，42. 5mmo1)。攪拌15分鐘之後，升溫至室溫，進行5分鐘超聲 波處理。添加按照文獻(J. Org. Chem. 1966， 31， 2933-2941 )記栽 的方法合成的(4'aR， 8'aS) -4'a-甲基-八氫-螺{ [1,3] 二氧雜戊 環-2，2'-萘} -8'-酮(化合物23: 3. 26g， 14. 5mmo1)的甲苯(10ml) 溶液，再用甲苯10ml洗滌原來裝載有上述溶液的容器，添加所獲得的 洗滌液。將反應液升溫至30X:，攪拌17. 5小時。加入己烷400ml，過 濾除去沉澱物。將濾液濃縮，加入飽和氯化銨水溶液。用己烷萃取， 將有機層用飽和食鹽水(5ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將 粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到(E) - (4'aR， 8'aS) -V-溴亞曱 基-4'a-甲基-八氫-螺{ [ 1， 3] 二氧雜戊環-2，2'-萘} (2.58g，59.t) % )。^ NMR( CDC13 )5:5. 58( t， J = 1. 5Hz， 1H )， 3. 85-4. OO( m， 4H )， 2. 97 (ddt，J - 13.2Hz， 1. 8Hz， 1. 8Hz， 1H ) ，2.19 ( ddd， J = 10.8Hz，5.4Hz，1.8Hz，lH ) ， 1. 35-1. 85 (m，10H) ，1.35 ( dd， J = 13. 2Hz，4.8Hz，lH) ，0.74 (s，3H)
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-3: 1): 0.6。
實施例23: (E，4aR， 8aR )-8-(溴亞甲基)-八氬-4&-甲基萘-2 (1H)-酮(化合物25)的合成 [化37]
將(E)-(4'aR， 8'aS)-8'-溴亞甲基-4'a-曱基-八氫-螺[[1,3] 二氧雜戊環-2，2'-萘](化合物24: 2.43g， 8. 07mmo1 )溶解於乙酸
(40ml)中，加入水(10ml)。將反應液升溫至801C，攪拌1小時。 冷卻至室溫後，將反應液加入到水200ml中，用乙酸乙酯萃取。將有 機層用2N氫氧化鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鈉千燥 後，減壓濃縮。將得到的粗產物(2. OOg)用快速柱色鐠儀精製，得到
(E， 4aR, 8aR) -8-(溴亞甲基) -八氬-4a-甲基萘-2 (1H ) -酮(1. 86g， 89.9% )。
力醒R( CDC13) 5 : 5. 63( t， J = 1. 2Hz， 1H )， 2. 95-3. IO( m， 1H )， 2. 48 (td，J = 14.1Hz, 8. 8Hz，lH ) ，2,20-2.40 ( m， 4H ) ，1.50—1.85 (m， 6H ) ， 1. 30-1. 40 ( m， 1H ) ， 0. 94 ( s， 3H )
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=5: 1): 0.3。
實施例24: (4aR， 8E， 8aR) -8-(溴亞甲基)-4a， 5， 6， 7， 8， 8a-六氫-4a-甲基萘-2 (1H)-酮(化合物26)的合成 [化38]向鄰碘醯基苯甲酸(1. 56g， 5. 57mmol)的二曱亞碸溶液(17ml ) 中加入(E, 4aR, 8aR) -8-(溴亞甲基)""八氫-4a-甲基萘-2 ( 1H ) -酮(化合物25: 955mg， 3. 71mmol)，在80C下攪拌18小時。冷卻至 室溫，加入5%碳酸氬鈉水溶液。用乙醚萃取，將有機層用水和飽和 食鹽水洗滌。進而將水層合併，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水 洗滌。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將得到的粗產物 (976mg)用快速柱色鐠儀精製，得到(4aR， 8E， 8aR) -8- (溴亞甲 基)-4a，5，6，7， 8， 8a-六氬-4a-甲基萘-2 ( 1H )-酮(443mg， 46. 8 % )。
卞腿(CDC13 ) 5 : 6. 76 ( d， J - 9. 9Hz， 1H ) ，5.88 ( d， J = 9. 9Hz， 1H ) ， 5. 74 ( t， J - 1. 5Hz， 1H ) ， 2. 95-3. 10 ( m， 1H ) ， 2. 66 ( ddd， J =11. 7Hz， 5. 7Hz， 1. 5Hz， 1H ) ， 2. 45 ( d， J - 12. OHz， 1H ) ， 2. 43 ( d， J = 6Hz， 1H ) ，1. 50-1. 90 ( m， 5H ) ， 0. 98 ( s， 3H )。
實施例25: (1Z， 3aR，4E,7aS) -4-(溴亞甲基)-六氫-7&-甲基 -1_ {(苯氨基)亞甲基)-lH-茚-2 (3H)-酮(化合物27)的合成
在0"C下，向(4aR， 8E, 8aR) -8-(溴亞甲基)-4a， 5， 6， 7, 8， 8a-六氬-4a-甲基萘-2 (1H )-酮(化合物26: 301mg， 1.18mmo1)的二 氯甲烷溶液(3ml )中加入苯乙基疊氮化物(257mg, 1. 75mmo1 )、三甲 基甲矽烷基三氟曱磺酸酯(225 pl，1.24mmo1),攪拌6小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離。將水層用二氯甲烷萃 取後，將合併的有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後，減壓濃
縮，得到粗產物(638mg)。將粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到
(1Z， 3aR， 4E， 7aS ) + (溴亞甲基) -六氫-7a-曱基-l- {(苯胺基) 亞曱基} -1H-茚-2 ( 3H)-酮(374mg, 85%)。
^ NMR ( CDC13) 5 : 8. 63 ( dt， J = 12. OHz， 6. OHz， 1H) ， 7' 10-7. 40
(m， 5H ) ， 6, 16 ( d， J = 12. 6Hz， 1H ) ， 5. 70 ( s， 1H ) ， 3. 41 ( dt， J = 6. 9Hz， 6. 9Hz， 2H ) ， 2. 85-3. 00 (m， 1H ) ， 2. 84 ( t， J = 6. 9Hz， 2H ) ， 2. 38
(s，lH ) ，2.37 ( dd，J = 20. 7Hz， 13. 5Hz， 1H ) ，2.07 ( dd, J -22. 2Hz， 12. 9Hz， 1H ) ， 1. 50-1. 90 ( m， 4H ) ， 1. 30-1. 45 ( m， 1H ) ， 0. 78
(s，3H)
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=3: 1): 0.2。
實施例26: N-[ (1Z) - { (E，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基)-八氫 -3a-甲基-2-氧代茚-3-亞基(ylidene) }甲基]-N-苯乙基乙醯胺(化 合物28 )的合成
formula see original document page 51
在0匸下，向(1Z, 3aR，4E，7aS) -4-(溴亞甲基)-六氬-7a-甲基 -l- {(苯胺基)亞甲基} -lH-茚-2 ( 3H )-酮(化合物27: 182mg， 0. 486mmo1 )的吡咬溶液(lml)中加入乙醯氯(50p l，O. 703mmol)後，升溫至室溫，攪拌30分鐘。將溶劑用蒸發器除去， 將殘渣溶解於乙醚中。用2N鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂幹 燥後，減壓濃縮，得到N- [ (1Z) - { (E，3aS，7aR) -7-(溴亞甲基) -八氫-3a-甲基-2-氧代茚-3-亞基)甲基]-N-苯乙基乙醯胺的粗產物(184mg， 91% )。
^NMR(CDCl3) 5: 7. 05-7. 35( m， 5H )， 6. 00-6. 40( brs，lH)，5.71 (s，lH ) ，4.20-4,40 ( m，lH ) ， 3.85-4.05 ( m， 1H ) ，2.90-3.05 (m，lH ) ,2.82 ( t，J = 6. 9Hz，2H ) ， 1. 95-2. 50 ( m， 3H ) ，2,11 (s， 3H ) ， 1, 60-2. 00 (m， 4H) ， 1. 37 (m， 1H) ， 0. 82 ( s， 3H )
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯=3: 1): 0.2。
實施例27: ( 3aR， 4E， 7aS ) + (溴亞曱基)一3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六 氫-7a-甲基-3H-茚-l-甲醛(carbaldehyde )(化合物29 )的合成 [化41〗formula see original document page 52
CHO
將N- [ (1Z) - { (E，3aS,7aR) -7- (溴亞甲基)-八氫-3a-甲基 -2-氧代茚-3-亞基}曱基]-N-苯乙基乙醯胺(化合物28)的粗產物 (178mg， 0. 428mmo1)溶解於曱醇(2ml)中，在On下加入硼氬化鈉 (20mg， 0.529mmo1)。攪拌10分鐘後，將溶劑用蒸發器除去，將殘渣 溶解於乙酸乙酯中，將其通過少量的矽膠，得到粗產物(154mg)。將 得到的粗產物(146mg， 0. 349mmo1)溶解於四氬吹喃(2ml)中，加入 2N硫酸(0. 5ml),升溫至701C,攪拌4. 5小時。冷卻後，將反應液 用乙醚稀釋，加入水。用乙醚萃取，將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉 水溶液和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂千燥後，減壓濃縮，得到粗產物 (140mg)。將粗產物用快速柱色鐠儀精製，得到(3aR，4E, 7aS) + (溴亞甲基)-3a，4，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-3H-茚-l-甲醛(84mg， 94% )。
^ NMR ( CDC13) 5 : 9. 71 ( s， 1H ) ， 6. 79 ( t， J = 2. 7Hz， 1H ) ， 5. 77 (t， J = 1. 8Hz， 1H ) ， 2. 80-2. 95 ( m， 1H ) ， 2. 30-2. 60( m， 4H ) ， 1. 70-1. 90(m， 3H ) ， 1. 45-1. 65 ( m， 1H) ， 0. 83 ( s， 3H)
Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-4: 1): 0.4。
實施例28 : (S)畫l- { ( 3aS， 7E， 7aR ) -7- (溴亞甲基) -3a，4，5,6，7，7a-六氫-3a-曱基-lH-茚-3-基)乙醇(化合物5)的合 成(之3)
formula see original document page 53
在反應容器中稱取(1R )-反式-N， N， -1， 2-環己烷二基雙(1， 1， 1-三氟甲磺醯胺)(2. 3mg，0.006mmo1)，用氮氣置換後，加入叔丁基甲 基醚(0. 03ml )溶解。在室溫下，向該溶液中加入四異丙醇鈦 (0. 0177ml， 0. 06mmo1)，在50X:下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，加 入二甲基鋅(1. 0M庚烷溶液，0.12ml， 0.12mmo1)。將得到的反應混合 液加入到(3aR， 4E， 7aS ) 一4一 (溴亞甲基)-3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-7a-甲基-3H-茚-l-曱醛(化合物29: 15. 3mg，0. 06mmo1)中。在室溫下攪 拌l小時後，向反應液中加入乙酸乙酯(30ml)，分別用2N鹽酸、飽 和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，蒸餾 除去溶劑，得到反應混合物。將反應混合物用製備TLC精製，得到 (S) 一l- { ( 3aS， 7E， 7aR) -7-(溴亞曱基)-3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基}乙醇(18.4mg、 100%)。鐠數據與實施例4記載 的數據一致。
實施例29: [ { (5Z，7E) - (1S，3R, 20S) -1，3-雙(叔丁基二甲 基甲矽烷氧基)-9， 10-斷孕齒-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺(由式(4)表示的化合物)的合成[化43]
formula see original document page 54
將2- [ (S) 一l- { ( 3aS， 7E， 7aR) -7-(溴亞甲基)-3a， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫-3a-甲基-lH-茚-3-基)乙氧基](2，2, 3，3，3-五氟丙基)乙 醯胺(化合物2: 400mg， 0. 87mmo1)、乙酸鈀(19. 6mg， 0. 087mmo1)、 三苯基膦(137mg， 0. 52mmo1 )溶解於甲苯(3. 3ml )中，加入按照 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8119-8122中記栽的方法合成的 (3S，5R ) -3，5-雙(叔丁基二曱基甲矽烷氧基)辛-l-烯-7-炔 (480mg， 1. 3mmo1 )後，將反應容器用氮氣置換。加入三乙胺 (1. 7ml， 12. 2mmo1 )，再次將反應容器用氮氣置換。將反應混合物加 熱至901C，攪拌9小時。冷卻至室溫後，加入叔丁基甲基醚(4ml)、 5%過氧化氬水溶液(4ml)，在室溫下攪拌30分鐘，進行分液操作。 將得到的有機層用硫代硫酸鈉水溶液(4ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥後， 減壓下蒸餾除去溶劑。向得到的混合物中加入己烷(4ml)後，除去不 溶物，蒸餾除去有機溶劑，得到反應混合物。將得到的粗產物用矽膠 柱色鐠儀精製，得到[{ (5Z，7E) - (1S，3R，20S) -1，3-雙(叔丁基 二甲基甲矽垸氧基)-9， 10-斷孕齒-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基] -N- (2,2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙醯胺(379mg)。
力腿(CDCl3) 5: 0.06—0.08 (m，12H) ，0.78 (s，3H) ，0.88 (s， 9H ) ,0.89 ( s ， 9H ) ，1.37 ( d， J = 6.6Hz， 3H ) ,1.40-2.52 (m, 12H) ， 2.76-2.88 (m，lH) ，3.86 ( d， J = 15. 6Hz， 1H ) ，3.93-4. 08 (m， 4H ) ， 4. 14-4. 27 (m， 1H ) ， 4. 38 ( dd， J = 3, 7， 6. 4Hz， 1H ) ， 4. 87 ( d， J - 2. lHz， 1H ) ， 5. 19 ( dd， J = 1. 0， 2. 6Hz， 1H ) ， 5. 60 ( b r， 1H ) ， 6. 10 (d， J - 11. 5Hz， 1H ) ， 6. 23 ( d， J = 11. 5Hz， 1H ) ， 6. 91 ( b r， 1H ) Rf值(矽膠板、展開溶劑；己烷乙酸乙酯-3: 1) : 0.6。實施例30: [ { ( 5Z， 7E ) - (1S， 3R， 20S ) -1， 3-二羥基-9， IO-斷 孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]-N- ( 2， 2， 3， 3， 3曙五氟丙基) 乙醯胺(化合物1)的合成
向[{ (5Z，7E) - (1S，3R，20S) -1， 3-雙(叔丁基二甲基曱矽烷 氧基)-9，10-斷孕齒-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-
(2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙醯胺(338mg， 0. 519mmo1)中加入鹽酸的乙 醇溶液(含有1. 5%鹽酸、3. 4ml)，在室溫下攪拌4小時。向反應液 中加入三乙胺(O. 163ml)，減壓下蒸餾除去溶劑。加入叔丁基曱基醚
(3. 4ml )和20%食鹽水(3. 4ml)，進行分液操作。將得到的有機層 用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑，得到粗產物。用矽膠柱色鐠儀精製， 得到[{ ( 5Z, 7E ) - ( 1S，3R，20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕甾 -5，7,10(19)，16-四烯-20-基)氧基]一N- ( 2, 2， 3, 3， 3-五氟丙基)乙 醯胺(180mg)。
服R數據與W02001/096293的實施例22 (2)中記載的數據一致。 產業實用性
本發明的製備方法不需要特殊的光反應設備，是實用的方法。採 用該方法，可以有效地合成可用作藥品的[{ (5Z，7E)-(1S，3R，20S) -1，3-二羥基-9，10-斷孕齒-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺。
權利要求
1、式(1)表示的化合物的製備方法，[化1]包括使式(2)表示的化合物與式(3)表示的化合物在鈀催化劑下進行反應，生成式(4)表示的化合物的工序，[化2]式中，X表示滷素原子；[化3]式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子或者保護基；[化4]R1和R2與上述定義相同。
2、 權利要求l所述的方法，其中，在F^和R2為保護基時，還包 含將式(4)的化合物脫保護的工序。
3、 權利要求2所述的方法，其中，Ri和R2均為相同的取代甲矽 烷基。
4、 權利要求3所述的方法，其中，！^和R2均為叔丁基二甲基甲娃坑基。
5、 權利要求3或者4所述的方法，其中，在酸的存在下，進行 式(4)的化合物的脫保護。
6、 權利要求5所述的方法，其中，所述的酸為鹽酸。
7、 權利要求1~6任一項所述的方法，其中，X為溴原子。
8、 式(2)表示的化合物 [化5]式中，X表示卣素原子。
9、 權利要求8所述的化合物的製備方法，包含使下述式(5 ) 表示的化合物與2-溴-N-(2,2,3,3, 3-五氟丙基)乙醯胺在鹼的存在 下進行反應的工序，[化6]formula see original document page 4式中，X表示卣素原子。
10、 權利要求9所述的方法，其中，在N，N-二甲基甲醯胺中進行。
11、 式(5)表示的化合物 [化7]formula see original document page 5式中，x表示卣素原子,
12、 化合物 [化9]formula see original document page 5的製備方法，包含使溴曱基三苯基溴化鱗與鹼進行反應 葉立德化合物的工序、以及使該磷葉立德化合物與化合物 [化8]生成磷進行反應的工序。
13、權利要求12所述的方法，其中，所述的鹼為叔戊醇鉀,formula see original document page 5
全文摘要
本發明提供一種由下述反應式表示的、[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羥基-9，10-斷孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙醯胺的新型製備方法、適用於該製備方法的中間體、以及該中間體的製備方法。
文檔編號C07C231/12GK101316813SQ20068004428
公開日2008年12月3日 申請日期2006年12月4日 優先權日2005年12月2日
發明者加藤好章, 小笠原國郎, 山本啟介, 川瀨朗, 江村嶽, 鷹野宏治 申請人:中外製藥株式會社