治療免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物的製作方法

2023-10-31 21:30:37 5

專利名稱：：治療免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物的製作方法治療免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物本申請是申請日為2002年1月17日、申請號為02800121.4、發明名稱為"治療免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物"的申請的分案申請。
背景技術：
：1,2-二苯乙烯衍生物具有很廣泛的活性，且以植物的天然成分廣泛地分布在自然界中。人們對1,2-二苯乙烯衍生物一直很感興趣，因為人們已經在一些天然存在的以及一些合成的1,2-二苯乙烯中觀測到廣泛的活性。活性包括抗菌的(Hu，K.,等人，CanadianJournalofMicrobiology,1998，44,1072)，抗白血病的(M謹ila等人，Phytochemistry,1993，33,813)，制癌的(EP641,767)，以及蛋白-酪氨酸激酶抑制活性(Thakkar,K.等人，J.Med.Chem.,1993,36,2950)。隨著5-(2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚從發光桿菌(Photorhabdus)中的分離，人們已經設計併合成了它的一系列類似物，用作治療炎症和牛皮癬以及幹預蛋白激酶的有用試劑或組分。(Webster等人，WO01/42231)。眾所周知，T淋巴細胞(T細胞)在調節免疫反應中起重要作用。T細胞與多種細胞因子例如白細胞介素(IL)，腫瘤壞死因子(TNF)，幹擾素(IFN)以及粒細胞巨噬細胞群體具有密切的聯繫。T細胞的活化和增殖以及與它們相聯繫的細胞因子可調節免疫系統中以及致病的炎症中各種各樣的生理學活動。例如，某些ILs抑制劑對於Th2支配的疾病可能有好處，而IFN-y和TNF-a抑制劑對於治療Thl誘導的免疫疾病是有用的。巨噬細胞是宿主防禦體系的十分重要的組分，但它們也涉及在有些人類疾病的免疫期間組織損傷的形成。有效的拮抗劑可以阻斷隨後的炎症症狀(皮膚變紅，浮腫，疼痛以及功能不良)。CD86表達，一氧化氮以及TNF-a產物是體內巨噬細胞功能的試驗指針。通過抗原遞呈細胞，包括樹狀細胞，巨噬細胞和活化的B細胞的CD86表達是與T細胞CD28相互作用所必須的，這種相互作用是T細胞充分活化所必須的。一氧化氮是一種有效微生物的巨噬細胞產物。TNF-a是一種在炎性細胞的補充和激化中十分重要的促炎細胞因子。嗜中性白細胞在許多急性的和慢性的炎症性病症中對其它細胞型起支配作用。IL-8是一種由嗜中性白細胞產生的趨化因子，它除了對於單核細胞及其它白細胞是趨化性的，還可活化嗜中性白細胞。嗜中性的IL-8的負調節可以通過防止進一步的嗜中性補充和活化，表現為有助於控制嗜中性的炎性活動的負反饋機制。有些細胞因子可調節廣泛的炎性和免疫反應，這些反應是感染或損傷和/或其它因素的結果。其它細胞因子具有更多特殊的功能。這些許多不同的細胞因子的功能與免疫細胞的複雜相互作用對適當的和最佳的免疫功能必不可少。T細胞的活化經常引發許多免疫的，炎性的和自身免疫疾病過程。相應地，可有效地幹預細胞因子形成的化合物具有預防和治療相關的病症的應用。IL-2，一種15-kDa蛋白，是通過T細胞在抗原的刺激作用下分泌的，是正常的免疫響應性所必需的。IL-2刺激B細胞和T細胞的增殖和活化，是一.種可以導致細胞活化和增殖的有效細胞因子。IL-2受體是在活化B細胞，脂糖處理的單核細胞以及許多T細胞上發現的。臨床的研究表明IL-2活性的幹涉可有效地抑制體內免疫反應[T.A.Waldmann,Immunol.Today,14,270(1993)]。另一個細胞因子是白細胞介素-8(IL-8)，已經證明其為一種引發和持續炎症反應的有力物質。IL-8也是已知的屬於名稱為嗜中性的活化肽或單核細胞衍生的嗜中性活化肽。它通過趨化作用吸引嗜中性白細胞並觸發髓過氧物酶的釋放。IL-8被認為與例如牛皮癬，過敏性反應，風溼病以及皮膚和肺的炎症等疾病有關。IFN-Y是一種幹擾素系列的成員，最初是在淋巴細胞的促有絲分裂誘導下產生的。IFN-y是由CD4+Thl細胞，CD8細胞，y/AT細胞以及活化的天然殺傷細胞分泌的。它起到活化淋巴細胞以提高抗微生物和抗癌效果的作用。另外，它還起到調節淋巴細胞亞型的增殖，分化和響應的作用。IFN-Y是通過淋巴細胞促細胞分裂素的響應合成的，且可誘導主要組織兼容性複合體(MHC)第II類抗厚的表達。IFN-Y可促進包括MHC上調的許多免疫反應的促炎方面。對於許多自身免疫疾病，與疾病結合的炎性過程都與提高的IFN-Y利用度有關。IFN-Y可能對自身免疫病的進展或消退具有強的影響，該作用對特定的病症是專一性的。調節這些細胞活性以及結合的細胞因子活性的試劑對於科學研究和醫藥是十分有用的。我們現在己經發現了許多新的1,2-二苯乙烯化合物，且已經表明這些新的化合物對T淋巴細胞，巨噬細胞，嗜中性白細胞以及肥大細胞有影響，且可調節各種免疫的和炎症的活性。相應地，本發明提供了新型化合物，它們的用途，藥物組合物以及製備這些化合物的方法。發明概述本發明提供式I所示的新化合物及其藥學上可接受的鹽其中Ri選自a).H，b).未取代或取代的烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，c).滷素，d).CN,e).COOR6，f).NR7R8，g).S(0)2NR7R8，h).COR9，i).OR1Q，j).S(O)nR11，n=0-2，及k).取代或未取代的環狀或雜環基團。R2和R3獨立地選自由下面的基團組成的組a)..H,b).未取代或取代的烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，c).滷素，d).CN,e).COOR6，f).NR7R8，g).S(0)2NR7R8，h).COR9，i).OR1Q，j).S(0)nRu，n=0-2，及k).取代或未取代的環狀或雜環基團。114和115各自獨立地選自由下面的基團組成的組a).H，b).未取代或取代的垸基，環垸基，芳基或芳烷基，以及c).醯基。RS選自a).H,b).未取代或取代的烷基，環垸基，芳基或芳烷基。W和RS獨立地選自由下面的基團組成的組a).H，b).未取代或取代的垸基，環烷基，芳基或芳烷基。W選自a).H，b).未取代或取代的烷基，環垸基，芳基或芳垸基，以及c).NR7R8。111選自a).H，b).未取代或取代的垸基，環垸基，芳基或芳烷基，以及c).醯基。R11選自a).H和b).未取代或取代的垸基，環烷基，芳基或芳烷基。Ar選自a).未取代的，單或多取代的苯基，條件是^和Fe不能同時為H，b).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的五元雜環，以及c).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的六元雜環。Ar選自a).未取代的，單或多取代的苯基，條件是W和R"不能同時為H;b).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的五元雜環，c).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的六元雜環。在第二方面，本發明提供式I的化合物作為T細胞，嗜中性白細胞，巨噬細胞以及它們的結合細胞因子的調節劑，以及尤其是作為治療炎性的和自身免疫性疾病的試劑的應用。本發明還涉及包括本發明的化合物和/或其鹽的藥物組合物。另外，本發明涉及製備式I化合物的方法。發明的詳細描述本發明提供上述的通式I的化合物。R'的例子是選自下面的基團a).H，b).未取代或取代的垸基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，c).滷素，d).CN，e).COOR6，f),NR7R8，g).S(0)2NR7R8，h).COR9，i).OR10，j).S(0)nR11,n=0-2，及k).取代或未取代的環狀或雜環基團。W和RS取代基的例子獨立地選自由以下基團組成的組a).H，b).未取代或取代的垸基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，c).滷素，d).CN，e).COOR6，f).NR7R8，g).S(0)2NR7R8,h).COR9，i).OR1Q，j).S(0)nR11,n=0-2，及k).取代或未取代的環狀或雜環基團。R4和R5的取代基的例子獨立地選自由以下基團組成的組a).H，b).未取代或取代的烷基，環垸基，芳基或芳垸基，及c).醯基。RS的取代基的例子選自a).H,b).未取代或取代的烷基，環烷基，芳基或芳烷基。W和RS獨立地選自由下面的基團組成的組a).H，b).未取代或取代的烷基，環垸基，芳基或芳烷基。R9的取代基的例子選自a).H,b).未取代或取代的烷基，環烷基，芳基或芳烷基，以及c).NR7R8。R"的取代基的例子選自a).H，b).未取代或取代的烷基，環烷基，芳基或芳烷基，以及c).醯基。R11的取代基的例子選自a).H和b>.未取代或取代的烷基，環垸基，芳基或芳烷基。Ar選自a).未取代的，單或多取代的苯基，條件是W和RS不能同時為H，b).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的五元雜環，以及c).含有O，S和/或N的未取代的，單或多取代的六元雜環。Ar上取代基的例子選自a).H，b).未取代或取代的烷基，烯基，炔基，芳基或芳烷基，c).滷素，d).CN，e).COOR6，f).NR7R8，g).S(0)2NR7R8，h).COR9，i).OR1Q，j).S(O)nR11，n=0-2，及k).取代或未取代的環狀或雜環基團。本發明的化合物具有反式和順式(E和Z)異構體。本發明包括化合物的全部立體異構體，例如包括以反式、順式的形式存在那些立體異構體。本發明化合物的單獨的立體異構體可以基本上無其它異構體，或可能為混合異構體。優選的化合物為其中R"和RS為氫，甲基和乙醯基的化合物。特別優選的化合物為其中^為氫或烷基，^和RS為氫，甲基和乙醯基的化合物。非常優選的化合物為下面的化合物5-(l-節基-2-苯基乙烯萄-2-異丙基-l，3-苯二酚(l);5_[1_(4-甲基節基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(2);5_[1_(3_氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚(3);5-〔1-(3,5-二氟苄基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1，3-苯二酚(4);5_(1_甲基—2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚(5);2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈(6);2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈(7);5-(2,2-二苯基乙烯基)-2-異丙基-l，3-苯二酚(8);3-(3.,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(9);3-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(10);1-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯(ll);5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚(12);1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-苯基丙烯(13);5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-l，3-苯二酚(14);2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯萄乙烯基]吡啶(15);2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]吡啶鹽酸鹽(16);.2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]噻吩(17);2-異丙基-5-(2-噻吩-2-基乙烯基)-l,3-苯二酚(18);2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯萄乙烯萄呋喃(19);5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚二乙酸酯(20);2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙酸(21);3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙酸(2)。本發明的化合物可形成鹽。因此，本發明的化合物包括鹽。在此使用的術-語"鹽"，表示與無機和域有機酸和鹼形成的酸性和域鹼性鹽。適宜的酸包括藥學上可接受的酸，例如，鹽酸，硫酸，硝酸，苯磺酸，乙酸，馬來酸，酒石酸等等。本領域技術人員公知的是，可根據物理和化學穩定性，流動性，吸水性和溶解度選擇適當的鹽。雖然藥學可接受的鹽為優選的，特別是當使用本發明的化合物作為藥劑時，但其它的鹽也得到應用，例如，在製備這些化合物中，或當預期使用非藥劑類型時。根據本發明的另一方面，本發明的式I的化合物可用作T細胞，嗜中性白細胞，巨噬細胞以及與它們有關的細胞因子的調節劑，可用於由這些細胞和細胞因子調節的病症。本發明的化合物可用於包括特定的自身免疫和炎症性的病症以及與移植排斥有關的或引起移植排斥的狀況。本發明的化合物的應用包括治療(包括改善，降低，消除或治癒病源或症狀)和/或預防(包括實質上的或完全限制，預防或避免)與上述活性有關的病症。這樣的應用通過以下的例子說明，但不局限於治療和/或預防以下範圍的病症，例如移植[如器官移植，'急性移植或異種移植或同種移植(如用於燒傷治療)]排斥;缺血性或再灌注損傷的保護作用，如在器官移植期間，心肌梗塞，中風或其它原因引起的缺血性或再灌注損傷的保護作用；移植耐受誘導；關節炎(例如類風溼性關節炎，乾癬性關節炎或骨關節炎)；多發性硬化；炎症性腸病，包括潰瘍性大腸炎和克羅恩氏病；狼瘡(全身性紅斑狼瘡)；與寄主移植的疾病；T細胞介導的超敏反應疾病，包括接觸超敏反應，延遲型超敏反應，和谷蛋白敏感的腸道病(腹腔疾病)；牛皮癬；接觸性皮炎(包括那些由於毒葉藤導致的)；橋本氏甲狀腺炎;絲耶格倫氏綜合症；自身免疫甲狀腺機能亢進，例如格雷夫斯氏病；阿狄森氏病(腎上腺的自身免疫性疾病)；自身免疫多腺疾病(亦稱自身免疫多腺綜合症)；自身免疫禿頭症；惡性貧血；白癲風；自身免疫垂體功能減退症;吉一巴氏綜合症；其它自身免疫疾病；血管球性腎炎，血清病；蕁麻疹(uticaria);過敏性疾病例如呼吸性過敏症(哮喘，枯草熱，過敏性鼻炎)或皮膚過敏症；sdemcierma;蕈樣真菌病；急性炎症性反應(例如急性呼吸困難綜合症和局部缺血/再灌注損傷)；皮肌炎；局限性禿頭；慢性光化性皮炎；溼疹；貝切特氏病；膿皰病palmoplanteris;膿皮病壞疽；塞查賴氏綜合症；特異性皮炎；系統性硬化；硬斑病和糖尿病，再狹窄，外科粘連，肺結核，和慢性炎症性肺病(例如，哮喘，肺塵埃沉著病，慢性阻塞性肺病，鼻息肉和肺纖維化)b本發明還提供發明的化合物用於治療和預防上述的病症，例如特應性的病症的應用。另外，本發明的化合物可有效用於在哮喘，過敏性鼻炎及其它過敏性疾病中起重要作用的肥大細胞和嗜鹼性細胞的脫粒作用。本發明的化合物可阻斷嗜中性的活化作用，例如可用於治療局部缺血和再灌注損傷。本發明的化合物抑制誘導脫粒作用，而這種能力導致這些化合物除它們在T細胞和嗜中性白細胞上的作用以外的其它抗炎活性。優選地，本發明的化合物可有效用於治療哮喘，過敏性鼻炎及其它過敏性疾病的情況。本發明的化合物對巨噬細胞，嗜中性白細胞和T細胞的結合活性可能在上述任何病症的治療中具有價值。在優選的實施方案中，本發明的化合物可用於治療上述典型的病症，而不管它們的病源，例如，用於治療移植排斥，類風溼性關節炎，多發性硬化，炎症性腸病，狼瘡，全身性紅斑狼瘡，對寄主移植的疾病，T細胞介導的超敏反應疾病，牛皮癬，再狹窄，外科粘連，肺結核，和慢性炎症性肺病(例如哮喘，肺塵埃沉著病，慢性阻塞性肺病，鼻息肉和肺纖維化)。橋本氏甲狀腺炎，吉一巴氏綜合症，癌症，接觸性皮炎，過敏性疾病例如過敏性鼻炎，哮喘，缺血性或再灌注損傷，或特異性皮炎。本發明提供了本發明化合物與其它治療劑結合的應用。可將為本領域技術人員所知的其它治療劑，例如環孢菌素A，FK506和雷帕黴素與本發明的化合物一起在本發明中使用。在使用本發明時，這樣的其它治療劑可能在本發明化合物給藥之前，給藥同時或在給藥之後給藥。本發明還提供包括至少一種能夠以有效量治療上述病症的式I化合物和-一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。本發明的組合物可以含有其它為本領域技術人員所公知的試劑，可能通過使用常規的固體或液體載體或稀釋劑，以及一類適合於所需要的給藥方式的藥物添加劑(例如，賦形劑，粘合劑，防腐劑，穩定劑，調味劑等等)根據藥物製劑領域眾所周知的工藝加以配製。含有活性組分的本發明的藥物組合物可能為以適合於全身性，口服和/或局部使用的形式。例如，藥物組合物可能以無菌注射水溶液或油脂性懸浮液的形式。該懸浮液可能根據已知的技術使用適宜的分散劑或潤溼劑和如上所述的懸浮劑配製。無菌注射製劑還可以是一種在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在l,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的賦形劑和溶劑中可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的，固定油類通常作為溶劑或懸浮介質使用。為此目的可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸可以應用於注射製劑。對於直腸給藥的藥物也可以將通式I的化合物以栓劑的形式配製。這些組合物可以通過將藥物與一種適宜的無刺激性的賦形劑混合製備，該賦形劑在常規溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中融化釋放出藥物。這樣的材料為可可脂和聚乙二醇。對於口服的製劑可為片劑，錠劑，糖錠，水溶液或油狀懸浮液，可分散性粉劑或粒劑，乳劑，硬的或軟的膠囊，或糖漿劑或酏劑。口服用途的組合物可以根據任何本領域已知的製備藥物組合物的方法製備。片劑中含有活性組分與適合於製造片劑的無毒藥學可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是例如惰性的稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，.如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑，如澱粉，凝膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可能是無包覆的或可能是為了延遲解體和在胃腸道吸收通過已知的技術包衣的，且由此提供比較長的持續作用時間。例如，可以使用一種時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。本發明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑的形式。油相可以是一種植物油，例如橄欖油或花生油，或一種礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和來源於脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如單油酸山梨醇酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧化乙烯單油酸山梨醇酯。乳劑還可能含有甜味劑和調味劑。糖叛劑和酏劑可以與甜味劑例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖一起製備。這種製劑還可能含有緩和劑，防腐劑和調味劑和著色劑。對於局部使用，可使用含有式I化合物的乳膏，油膏，凝膠物，溶液或懸浮液，等等(對此用藥目的，局部用藥將包括洗口藥以及含漱劑)。這樣的局部製劑的製備已經在本領域的藥物製劑中較好的描述，例如在Remington'sPharmaceuticalScience,第17版，Mack出版社，Easton，PA中。對於局部用藥，這些化合物也可以以粉末或噴霧劑給藥，特別是以氣霧劑形式。劑量水平在每天約0.01毫克一約140毫克/千克體重，可有效用於治療上述指明的病症，或者每個患者可以每天約0.5毫克至約7克劑量給藥。例如，以每天每公斤體重約0.01至50毫克，或者每患者每天約0.5毫克至約3.5克，優選每患者每天2.5毫克至1克給予本化合物可以有效地治療炎症。然而可以理解，對於特殊病人的特定劑量水平將取決於許多因素，包括年齡，體重，通常的健康狀態，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排洩速度，藥物結合和受到治療的特定疾病的嚴重程度。與載體材料相結合以製備單"^劑型的活性組分的量將隨治療的主體的改變和特別的給藥方式而不同。例如，人的口服製劑可以含有活性劑0.5毫克至5克，並與佔組合物總量約百分之5至約95的適當量的載體混合。劑量單元形式通常將含有約1毫克至約500毫克的一活性組分，典型地含有25毫克，50毫克，100毫克，200毫克，300毫克，400毫克，500毫克，600毫克，800毫克，或1000毫克。本發明還提供了製備本發明化合物的方法。本發明的化合物可以通過Webster等人在WO01/42231中及在其它相關文獻(Treadwell等人J.Org.Chem.1999(64)，8718-8723;Hashimoto等人，WO1994/020456)中^f描述的合成方法合成，這些方法可以容易地推廣。此外，可以使用替換的方法或改良的方法。在此給出的實施例僅僅是用於說明的目的，不被認為是對本發明的限制。—般說來，本發明化合物的1,2-二苯乙烯結構可以藉助於由下列反應路線1-3所列出的反應合成Wittig烯化作用(反應路線1),格氏反應(反應路線2)和縮合反應(反應路線3)。反應路線1:Wittig烯化作用反應路線2:格氏反應formulaseeoriginaldocumentpage14本發明將參考下列非限制性的實施例進行更詳細的描述。對原料和方法許多改進對本領域技術人員是顯而易見的，可以在不脫離本公開的目的和意圖下加以實踐。實施例l:本發明化合物的生物學試驗對於下列生物學活性的測定這些試驗是本領域已經建立好的和己知的，為清楚起見在此僅僅提供簡略的描述。1.本發明的化合物對T淋巴細胞(T細胞)功能的作用T細胞測定通常用作測試許多疾病中調節免疫和炎性活動的活性的基本平臺。非特異性的T細胞增殖和特異的抗原增殖測定經常使用在該測試中。為確定本發明的化合物在非特異性的和特異的抗原誘導T細胞增殖的作用，將化合物以如下列規程所列出的濃度範圍測試無菌除去鼠科動物的淋巴結，並在RPMI-1640中製備細胞懸浮液。在淋巴細胞-M上通過離心分離，對於1800g，在22。C下分離15分鐘，然後洗滌三次(對於500g,在22。C分離5分鐘)，則分離出單個的淋巴細胞。.通過與纖維連接蛋白-塗覆的塑料培養皿的細胞粘連除去粘附細胞(在37'C進行兩次，45分鐘)。通過在尼龍羊毛柱中培養細胞懸液分離T細胞，在37"C進行2小時，然後用於隨後的實驗，通過錐藍排除法確定能存活的T細胞大於95%。用絲裂黴素C(50pg/ml，在37'C進行20分鐘)處理BALB/C脾細胞，而後用大量的Hank's溶液洗滌五次，製備餵養細胞。用絲裂黴素C處理的BALB/C餵養細胞(2x105)在96孔圓底的微量滴定平皿(CostarLaboratories,Worcester,MA)中，用完全培養基(每100毫.升介質具有25mMHepes和L-谷醯胺補充以5xl05M2-氫硫基-乙醇的RPMI1640，10。/。胎牛血清(FCS)，10,000單元青黴素，和10毫克鏈黴素)在37°C,5%C02條件下培養一式兩份C57BL/6'響應器(2x105)。96小時後，向培養物孔加入[3印胸腺嘧啶脫氧核苷([3司TdR;lpCi/孔)，然後在16小時時，通過在玻璃纖維濾紙上收穫細胞並在卩-計數器中測量增殖。如下列表1所示，本發明的化合物對與許多如上所述的病症相聯繫的T細胞增殖具有很強的抑制活性，且這些化合物可有效用於治療這些病症。表l.對T細胞增殖提供50。/。抑制的濃度tableseeoriginaldocumentpage152.本發明的化合物對細胞因子(IL-2，IL-4和IFN-力產物的作用為了測定本發明的化合物對從活化的T細胞生成的IL-2，IL-4和IFN-y的作用，使用上述對於T細胞所列規程進行下面的測定。通過伴刀豆球蛋白A(ConA)將T細胞活化，並進行培養，用商用的與免疫的聯繫的免疫吸收劑檢定(ELISA)試劑盒測定在上清液中的細胞因子。表2和3的數據表明本發明的化合物對IL-2和IL-4產物具有很強的活性，可有效用於多種免疫和炎性病症的治療。表2對IL-2產物的抑制活性tableseeoriginaldocumentpage16表3對IL-4產物的抑制活性(在10MM的濃度下測試化合物，數據以對照物的％表示)tableseeoriginaldocumentpage16類似地，本發明的化合物對IFN-Y具有很強的活性。表4對於IFN-y的50%抑制濃度tableseeoriginaldocumentpage173.對巨噬細胞和相關活性的作用巨噬細胞是宿主防禦體系的十分翼要的組分，但它們也涉及在某些人類疾病的炎症期間組織損傷的形成。有效的拮抗劑可以阻斷隨後的炎症症狀(皮膚變紅，浮腫，疼痛以及功能不良)。CD86表達，一氧化氮和TNP-a產品是巨噬細胞體內功能的實驗指針。通過抗原遞呈細胞包括樹狀細胞，巨噬細胞和活化B細胞的CD86表達是與T細胞CD28相互作用所必須的，這種相互作用是T細胞充分活化所必須的。一氧化氮是一種有效的微生物巨噬細胞產物。TNF-a是一種在炎性細胞的補充和激化中很重要的促炎細胞因子。本發明的化'合物通過巨噬細胞對TNF-cx產物的袖用使用下面的規程測試將鼠科動物巨噬細胞從貼壁培養上移走並再次懸浮在10%FCS的DMEM溶液中。將細胞(5'X10VL)等分在平底組織培養-處理的微量滴定平皿中，加入脂糖，N—乙醯半胱氨酸，測試化合物或載體對照物。在37。C，5%C02條件下培養細胞24小時，從TNF-aELISA中除去培養物上清液，在流式細胞儀上通過FACS分析測定CD86表達。如以下表5和6所示，當上述測試實驗中本發明的化合物濃度為l一時對TNF-a產物和CDB6表達具有作用。表5化合物對TNF-a產物的作用(化合物在10pni的濃度下測試，且數凝以對照物的％表示)tableseeoriginaldocumentpage17表6本發明的化合物對鼠科動物巨噬細胞的CD86表達的作用(化合物為10nM濃度下測試，且數據以對照物的°/。表示)化合物tableseeoriginaldocumentpage184.在嗜中性白細胞上的作用嗜中性白細胞在許多急性的和慢性的炎性病症的變體中對其它細胞型起支配作用。本發明的化告物對人類嗜中性白細胞活性的#用是通過化學弓|誘物.和結晶(焦磷酸鈣二水合物)，使用已確立的規程測試的(Crudan，C.1999.Biochem.Pharmacol58:1869-1880)測定的。'嗜中性白細胞由新鮮收集的人類含擰檬酸鹽的全血製備。簡要地，將400毫升血液與80毫升4%右旋糖酐的pH值7.4的Hanks緩衝鹽水溶液(HBSS)混合，允許放置l小時。連續地收集血漿，然後將5毫升血漿加到15毫升聚丙烯管中的5毫升.FicollPaque(Ph,acia)中。在500g離心分離30分鐘後，通過20秒的低滲震擾將嗜中性白細胞小粒洗滌至沒有紅細胞。將嗜中性白細胞在HBSS中再懸浮，在冰上保存並在3小時之內用於實驗。嗜中性白細胞存.活性和純度總是大於90%。在輕微渦流下將測試化合物的溶液以5,000,000細胞每毫升加入到嗜中性白細胞中。在加入到用於嗜中性白細胞活化作用的結晶或化學引誘物之前，將細胞在33'C培養.20分鐘，然後在37'C培養10分鐘。用光度計在37X:下監測化學發光。結果表明該化合物在以微摩爾級濃度的測試中顯示十分強的活性(表7)。類似地，此化合物對通過化學引誘物，N-甲醯基一甲二磺醯一亮氨醯一苯丙氨酸誘導的嗜中性白細胞活化作用具有強的抑制活性(表8)。表7.5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l，3-苯二酚(25pM)對結晶誘導嗜中性白細胞活性的作用.(通過化學發光(mV)測定，且數據以對照物的％表示:)tableseeoriginaldocumentpage195.在源於鼠骨髓的肥大細胞中的調節劑釋放的作用組胺是一種重要的調節劑，與許多包括炎症和變態反應的生物學活性有關。用標準肥大細胞檢定法測試代表性化合物對組胺釋放的活性。(Arquanit,C.等人1986,AmRevRespirDis133:1105-1109)。肥大細胞來源於鼠骨髓。通過氨基己糖苷酶活化測定組胺釋放。表9概括了2-異丙基-5-(2-噻吩-2-基乙烯基)-l,3-苯二酚的活性。tableseeoriginaldocumentpage196.體內抗炎活性體內抗炎活性是用標準鼠浮腫動物模型證明的。簡要地，向每個鼠的右耳加入0.01。/。(w/v)佛波醇-12-豆蔻酸-13-乙酸酯(TPA)，誘導Balb/c鼠的耳浮腫。當分別向每個鼠的右耳施加TPA時將每個測試化合物溶於相同的載體(乙醇)中。將每種測試化合物的鼠耳浮腫與TPA的鼠耳浮腫相比較，並以抑.制的°/。表示。如以下的表10所概括，2-(3,5-二羥基鬥異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈在動物模型中具有十分強的抗炎活性。表10.在單獨局部給藥後2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈以及一種商用的抗炎tt:合物(骨化三醇)在誘導Balb/c鼠的浮腫中的體內抗炎效果.tableseeoriginaldocumentpage20合成實施例1:5-(1-苄基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(1)a).3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯白色結晶可根據WO01/42231A2(Chen等人)所報導的方法得到。〗HNMR(CDCl3，ppm):SL32(d，J=7.2Hz，6H),3.66(七重峰，J=7.2Hz,1H),3.82(s，6H),3.95(s,3H)，7.25(s，2H)。b).2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l,3-二苯基丙-2-醇在回流下向在幹醚(5ml)中的Mg(0.252g，10.4mmol)中滴加加入在幹醚(3ml)中的苄基溴(lml，8.41ml)。加料完成後，將反應混合物進一步回流1小時。加入在乙醚(15ml)中的3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯(1.00g,4.20mmo1)。酯完全消失後，將反應混合物冷卻到室溫。加入水(10ml),而後加入2NHCl(10mL)以溶解沉澱。分出有機層，並用乙醚(3x50ml)提取水層。將提取物用無水Na2S04乾燥。蒸發溶劑而後用乙酸乙酯；己烷(h9)快速色譜分離得到2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l,3-二苯基丙-2-醇(1.29g，79%)白色固體。iHNMR(CDCl3，ppm):S1.28(d,J=7.2Hz，6H),3.08(d，J=13.3Hz,2H)，3.35(d,J=13.3Hz,2H),3.6(m,1H),3.95(s，6H),6.44(s,2H)，6,9-7.5(m,IOH)。c).5-(1-節基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(1)在-78。C，N2保護下向2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基H，3-二苯基丙-2-醇(0.63g，1.6匪ol)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加加入BBr3(lM0^2(312溶液，5.0ml，5.0mmo1)。在-78'C攪拌反應1小時後，溫度可上升到室溫，然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(50ml)，而後加入20%NaOH調節pH〉12。除去有機層，並用己烷(2xl0ml)洗滌水層。將水層用6NHCl酸化至pH值為1，並用乙醚(3x50ml)提取。用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌萃取液，並用無水Na2S04乾燥。蒸發乙醚，而後用乙酸乙酯己烷(l:9)快速色譜分離得到5，(1-苄基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l，3-苯二酚(l)(0.26g，47%)液體，其在O'C靜置時固化。1HNMR(CDC13,ppm):S1.38(d,J=7.1Hz，6H)，3.52(七重峰，J=7.1Hz，1H),4.08(s，2H),6.51(s，2H),7.13(s,1H),7.2-7.4(m,IOH)。合成實施例2:5-[1-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙烯蜀-2-異丙基-1,3-苯二酚(2)a).1,3-雙(4-甲基苯甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)丙-2-醇此物質可以由3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯和4-甲基苄基溴用與實施例l(b)中所述相同的方法製備，收率20%。1HNMR(CDCl3,ppm):51.30(d,J=7.1Hz,6H),2.3l(s，6H),3.02(d,J=13.5Hz,2H)，3.25(d,J=13.5Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.71(s,6H),6.45(s,2H),6.8-7.2(m，8H)。b).5-[1-(4-甲基苯甲基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚(2)將上述得到的2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l,3-雙(4-甲基苯基)丙-2-醇(0.173g，0.41mmol)和鹽酸吡啶(0.432g，3.72mmol)在200'C在氬氣流下加熱3小時。將反應混合物冷卻到室溫。加入2NHCl(10ml)和乙醚(15ml)。分離有機層並用乙醚(2xl5ml)提取水溶液。用無水Na2S04乾燥提取物。蒸發乙醚，而後用乙酸乙酯己烷(l:9)快速色譜分離得到純的5-[l(Z)-l-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]2-異丙基-l，3-苯二酚(17.7mg)，Z/E混合物(79.4mg)和純的5-[l(E)-l-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-l，3-苯二酚(20.2mg)，總收率77%。'HNMR(CDCl3,ppm):55-[l(Z)-l-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-l,3-苯二酚:1.38(d'，J=7.1Hz,6H),2.28(s，3H),2.36(s,3H)，3.5-3.8(m,1H)，3.67(s,2H),4.69(s,2H),6.07(s,2H)，6.31(s,1H),6.94(s，4H),7.13(s,4H)。5-[l(E)-l-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-l,3-苯二酚:1.36(d,J=7.1Hz，6H),2.35(3,6H)，3.48(m,1H)，4.02(s,2H),4.74(s,2H),6.50(s，2H),7.1-7.3(m,9H)。合成實施例3:5-[1-(3-氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚.(3)a).l,3-雙(3-氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)丙-2-醇此物質是由3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯和3-氟苄基溴用與實施例l(b)中所述相同的方法製備的，收率70%。，HNMR(CDCl3,ppm):51.29(d，J=7.1Hz,6H),1.85(s,1H),3.07(d,J=13.3Hz,2H)，3.29(d，J=13.3Hz,2H),3,56(五重峰，J=7.1Hz,1H),3.72(s,6H),6.42(s，2H),6.7-7.2(m,8H)。b).5-[1-(3-氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚(3)此物質由1，3-雙(3-氟苯基)-2-(3,5-二甲氧基_4-異丙基苯基兩-2-醇和吡啶鹽酸鹽用與實施例2(b)所述相同的方法製備，總收率73%。iHNMR(CDCl3,ppm):S5-[l(Z)-l-(3-氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-l,3-苯二酚1.38(d，J=7.1Hz,6H)，3.44(五重峰,J=7.1Hz，1H),3.72(s,2H)，4.8(b,2H),6.04(s,2H)，6.33(s,1H),6.6-7.3(m,8H)。5-[l(E)-l-(3-氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-l,3-苯二酚:l,38(d,J=7.1Hz,6H)，3.45(五重峰，J=7.1Hz,1H)，4.03(s,2H)，5,00(s，2H),6.49(s,2H)，6.8-7.3(m，9H)。合成實施例4:5-[1-(3，5-二氟苄基)-2-(3,5-二氟苯萄乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚(4)a).l,3-雙(3-氟苄基)-2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)丙-2-醇此物質是由1,3-二氟苄基溴和3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯用與實施例l(b)中所述相同的方法定量製備的。LHNMR(CDCl3，ppm):51.28(d,J=7.0Hz，6H),1.83(s，1H),3.04(d,J=13.5Hz,2H),3.26(d，J=13.5Hz,2H)，3.56(五重峰，J=7.0Hz，1H),3.74(s，6H),6,40(s，2H),6.5-6.8(m,6H)。b).5-[1-(3,5-二氟苄基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基]-2-異丙基-1,3-苯二酚(4)此物質由1,3-雙(3,5-二氟苄基)-2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)丙-2-醇和吡啶鹽酸鹽用與實施例2(b)所述相同的方法製備得到Z/E混合物，收率73%。'HNMR(CDCl3,ppm):S1.38(d，J=7.1Hz,6H)，3.4(m,1H),3.69，3.99(s,2H),6.04,6.47(s，2H),6.28,6.98(s,1H)，6.49-6.78(m,6H)。合成實施例5:5-(1-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚(5)a).1-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯萄乙醇向Mg(2g，82.2mmol)的幹醚(100ml)懸浮液中加入在幹醚(100ml)中的CH3I(5ml，80.4mmol)。加入完成後，將反應混合物回流1小時，而後冷卻到0'C。加入LiBH4(2.OM在THF中，25ml，50mmo1)，而後加入在幹醚(300ml)中的3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯(10.0g，42.0mmo1)。將反應在(TC下攪拌過夜。滴加水(50ml)，而後加入2NHCl(100ml)。分離有機層並用乙醚(4x200ml)提取水溶液。用無水硫酸鈉乾燥提取物。蒸發溶液得到一種液體混合物。將此混合物不經提純直接用於下一步。b).甲基3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基酮將以上得到的醇混合物和氯鉻酸吡啶(22.64g，105.0mmol)在CH2Cl2(80ml)中在K2C03(2.3g)的存在下攪拌1小時。反應通過TLC監領!l。反應完成後(1小時)，將反應混合物倒入600ml乙醚中。將此混合物通過一短的矽酸鎂載體濾墊。將濾墊用乙醚徹底地洗滌，同時洗滌通過TLC監測。蒸發溶劑，而後用乙酸乙酯己烷(2:98到1:9)快速色譜分離，得到純的3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基甲酮(16Sg，兩步收率39%)白色固體。'HNMR(CDCl3,ppm):51.31(d，J=7.1Hz,6H),2.62(s，3H),3.67(五重峰,J=7.1Hz，1H),3.90(s,6H),7.16(s:2H)。c).2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基H-苯基丙-2-醇.此化合物是由以上得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基節基甲基酮與一當量的PhCH2MgBr用與實施例l(b)中所述相同的方法反應製備的，收率78%。lHNMR(CDCl3,ppm):S1.32(d,J=7.1Hz,6H)，1.59(s,3H),3.02(d，J=13,9Hz,2H):3.18(d,J=13.9Hz,2H),3,61(五重峰,J=7.1Hz,1H),3.81(s,6H),6.60(s,2H):7.0-7.4(m,6H)。d).5-(1-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚(5).此化合物是由以上得到的2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l-苯基丙-2-醇和BBi"3通過與實施例l(d)中所述相同的方法合成的，收率39。/。？HNMR(CDCl3,ppm):51.22(d,JN7.0Hz,6H)，2.12(s，3H),3.4(m,1H),6.44(s,2H)，6,69(s，1H),7.3國7.6(m,5H),9.03(s,2H)。合成實施例6:2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈(6)a).3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇在0'C,N2保護下向LiAlH4(95%)(5.00g,125mmol)的幹醚(100ml)懸浮液中加入實施例l(b)中得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯(17.67g,90.1mmol)的乙醚(300ml)溶液。將懸浮液在0'C下攪拌一小時，然後在室溫下再攪拌一小時。通過在0'C下慢慢的加入飽和Na2SO4水溶液(10ml)猝滅反應。將反應混合物攪拌過夜。濾出固體，然後將濾液蒸乾，得到3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇(13.76g，收率88.3%)白色結晶。'HNMR(CDCl3,ppm):S1.34(d，J=7.2Hz,6H)，3.65(七重峰，J=7.2Hz,1H),3.88(s,6H),4.70(s,2H),6.62(s,2H)。b).3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基溴在(TC,氮氣保護下向以上得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇(12.57g,59.8mmol)的幹醚(100ml)溶液中滴加加入PBr3(3.0ml，31.2mmol)。反應通過TLC監測。反應完成後(4小時)，加入水(180ml)。分離有機層並用乙醚(3x50ml)提取水層。用水(20ml)，飽和Na2CO3(20ml)，水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌提取物，並用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶液得到此純的溴化物(M.93g，91.4%)白色固體。1HNMR(CDCl3，ppm):S1.29(d，J=7.1Hz,6H)，3.64(七重峰，J=7.1Hz,1H),3.34(s,6H),4.50(s,2H)，6.60(s,2H)。c).3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基腈將以上得到的溴化物(4.81g，17.6mmol)和NaCN(1.64，33.5mmol)在DMF(30ml)中的懸浮液在5(TC下攪拌2小時。TLC指示反應完成。將反應混合物冷卻到室溫並倒入水(200ml)中。過濾收集白色沉澱。用水(2x50ml)洗滌固體並在空氣中乾燥，得到3，5-二甲氧基-4-異丙基苄基腈(3.74g,97%)。!HNMR(CDCl3,ppm):SL29(d,J=7.1Hz,6H),3.60(五重峰，JK7.1Hz,1H),3.74(s2H),3.84(s,6H)，6.51(s，2H)。d).2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯職6)將3，5-二甲氧基-4-異丙基苄基腈(1.00g，4.56mmo1)，苯甲醛(0.49g，4.62mmol)和20%NaOH(15滴)溶液的混合物在乙醇(20ml)中回流約5小時。反應完成後，將溶液冷卻到室溫。得到丙烯腈6的黃色針狀結晶(l,21g，86%)。'HNMR(CDCl3，ppm):51.32(d,J=7,1Hz，6H)，3.65(五重峰，J=7.1Hz,1H),3'91(s，6H),6.85(s,2H),7.4-7.6(m,4H)，7.8-8.0(m，2H)。合成實施例7:2-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯職7)此化合物由6和BBr3通過與實施例l(c)所述相同的方法製備。!HNMR(DMSO，ppm):S1.23(d,J=6.8Hz,6H),3.3-3.4(m，1H),6.27(s，1H)，6.63(s，2H),7.38(s，1H)，7,5-7.6(m,2H)，7.65(s,1H)，7.3-7.9(m,1H)，9.39(s,2H)。合成實施例8:5-(2，2-二苯基乙烯基>2-異丙基-1，3-苯二酚(8)a).2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l，l-二苯基乙醇此化合物是由實施例6(b)中得到的3，5-二甲氧基-4-異丙基節基溴，Mg和二苯甲酮用與實施例l(b)中所述相同的方法製備。tHNMR(CDCl3，ppm):51.24(d，J=7.1Hz,6H),3,3-3.5(m,1H),3.56(s,6H)，3.72(d,J=15.4Hz,2H),6.04(s，2H),7.2-7.7(m，IOH)。b).5-(2,2-二苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚(8)此化合物是由以上得到的2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-l,l-二苯基乙醇和BBr3通過與實施例l(c)中所述相同的方法製備的。iHNMR(CDCl3,ppm):S1.41(d,J=7.0Hz,6H)，3.39(m,J=7.0Hz，1H)，6,00(s,2H),6.78(s,1H),7.2-7,5(m,IOH)。合成實施例9:3-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯職9)a).3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛將實施例6(a)中得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇(13.05g，62.1mmo1)和氯鉻酸吡啶(33.92g，157mmo1)的混合物於CH2Cl2(100ml)中，在K2C03(4.18g，30mmol)的存在下攪拌30分鐘。加入乙醚(300ml)以猝滅反應。將混合物通過一種薄的矽酸鎂載體濾墊，並將此濾墊用乙醚徹底洗滌。蒸發溶齊U，得到3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(11.89g，收率92%)淺黃色結晶。!HNMR(CDCl3,ppm):51.32(d,J=7.2Hz，6H),3.68(七重峰，J=7.2Hz，1H),3.92(s,6H),7.12(s，2H)9.96(s,1H)。b).3-(3，5-二甲氧棊-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(9)此化合物是由以上得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛，和苄基腈用與實施例6(d)中所述相同的方法製備的JHNMR(CDCl3,ppm):1.33(d，J=7.1Hz，6H)，3.73(五重峰，J=7.1Hz，1H)，3.91(s,6H)，7.15(s，2H),7.4-7.5(m,4H),7.6-7.8(m，2H)。合成實施例10:3-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(10)此化合物是由3-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(9)和吡啶鹽酸鹽通過與實施例2(b)中所述相同的方法製備的JHNMR(CDCl3，ppm):1.34(d，J=7.0Hz,6H),3.48(五重峰，J=7.0Hz，1H),6.95(s,2H),7.2-7.5(m，5H),7.6-7.7(m，lH)。合成實施例11:1-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯(11)在0"C，N2保護下向(l-苯乙基)膦酸二乙酯(8.72g,36.0mmol)的THF(100ml)溶液中加入NaH(60n/。的礦物油溶液)(2.95g，73.8nuno1)。.加入完成後，將懸浮液在O'C下攪拌1小時，然後加入實施例9(a)中得到的3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛(7.24g，34.8mmol)的THF(100ml)溶液。保持在0。C反應1小吋，而後在45-5(TC下反應10小時。將反應冷卻到0。C。慢慢地加入水(50ml)以猝滅反應，而後加入2NHCl(200mL)。將混合物用乙醚(3x200ml)提取。用無水Na2S04乾燥提取物。蒸發乙醚，得到粗產品l-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯萄-2-苯基丙烯。將少量粗產品用10%乙酸乙酯的己垸溶液快速色譜分離純化，得到純的產物。'HNMR(CDCl3,ppm):51.33(d，37.1Hz,6H),2.37(d,J=1.3Hz,3H),3.64(七重峰，J=7.1Hz，1H)，3.86(s,6H),6.59(s,2H),6.32(m,1H),7.30-7.61(m，5H)。合成實施例12:5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚(12).此化合物是由l-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯(11)和BBr;用與實施例l(c)中所述相同的方法製備的，收率63%。1HNMR(CDC13，ppm):51.42(d，J=7.0Hz，6H),2,32(d，J=1.4Hz,3H),3.49(七重峰,J=7.0Hz，1H),4.71(s,2H)，6.39(s,2H),6.67(m,lH),7.58-7.33(m，5H)。合成實施例13:1-(3，5-二甲氧基苯萄-2-苯基丙烯(13)此物質是由3,5-二甲氧基苯甲醛和(l-苯乙萄膦酸二乙酯用與實施例11中所述相同的方法合成的，收率73%。'HNMR(CDCl3,ppm):S2.33(d,JN1.2Hz，3H)，3.85(s,6H),6.43(t，J=2.2Hz,1H)，6.56(d,J=2.2Hz,2H),6.81(d,J=1.2Hz，1H),7.3-7.7(m,5H)。合成實施例14:5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-1,3-苯二酚(14)此化合物是由l-(3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基丙烯(13)和BB巧用與實施例l(c)中所述相同的方法製備的，收率63。/。JHNMR(CD3C(0)CD3,ppm):52.21(d，J=1.5Hz，3H)，6.23(t,J=2.2Hz，1H)，6.36(d，J=2.2Hz,2H),6.68(m,1H),7.2-7.6(m,5H)。合成實施例15:2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]吡啶(15)a).(3,5-二甲氧基-4-異丙基苄萄膦酸二乙酯將實施例6(b)中得到的3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基溴(5.01g,18.3麵o1)和亞磷酸三乙酯(4.7ml，27.4mmol)在Bu4NI(0.05g)的存在下在110-130。C加熱過夜。在110。C下減壓除去過量的亞磷酸三乙酯，得到目標膦酸酯(5.58g，92。/。)。iHNMR(CDCl3,ppm):S1.27(d,J=7.1Hz,6H),1.29(t,J=7.0Hz,6H),3.12(d,J=21.5Hz，2H),3.4-3.7(m,1H),3.80(s,6H),4.06(dt,J=7.1,7.1Hz,4H),6.50(d,J=2.6Hz，2H)。b).2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯萄吡啶(15)該物質是由以上製備的膦酸酯和吡啶甲醛用和實施例11所述一樣的方法製備的，收率41%。iHNMR(CDCl3，ppm):S1.32(d,J=7.1Hz，6H),3.65(五重峰,J=7.1Hz,1H)，3.88(s，，6H),6.81(s,2H),7.15(d,J=16Hz,1H),7.1-7.2(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.60(d,J=16Hz,1H)，7.70(ddd,J=7.9,7.9,1.8Hz,IH),8.60-8.66(m,IH)。合成實施例16:.2-[2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯萄乙烯基]吡啶鹽酸鹽(16)除了將6NHC1加入到乙醚提取物中以鹽酸鹽形式沉澱出16以外，該物質是由實施例15(b)中得到15和BBr3用和實施例l(d)所述相似的方法製備的，收率270/。。HNMR(DMSO，ppm):S1.22(d，J=7.0Hz,6H),3.51(五重峰，J=7.0Hz，1H)，6.59(s,2H),7.13(d，J=16.4,1H)，7.6畫7.9(m,2H),8.3-8.5(m,2H)，8.72(d,JN6.4Hz,1H)。合成實施例17:2-[2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯蜀噻吩(17)此物質是由實施例15(a)中得到的(3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基)膦酸二乙酯與噻吩甲醛用與實施例15(b)中所述相同的方法製備的，收率78%。!HNMR(CDCl3,ppm):S1.32(d，J=7.1Hz，6H),3.70(五重峰，J=7.1Hz,1H)，3.89(s，6H)，6.69(s,2H)，6.90(d，J=16Hz,1H),7.0-7.3(m,4H)。合成實施例18:2-異丙基-5-(2-噻吩-2-基乙烯基)-1，3-苯二酚(18)此物質是由實施例17中得到的2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]噻吩和吡啶鹽酸鹽用與實施例2(b)中所述相同的方法製備的，收率24%。iHNMR(CDCl3,ppm):S1.40(d,J=7.1Hz),3.47(五重峰，J=7.1Hz,1H),4.8(b,2H),6.48(s,2H),6.74(d,J=16Hz,IH)，7.0-7.1(m，3H),7.2-7.3(m,IH)。合成實施例19:2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯蜀呋喃(19)此物質是由實施例15(a)中得到的(3,5-二甲氧基-4-異丙基苄基)膦酸二乙酯和2—糠醛用與實施例15(b)中所述相同的方法製備的，收率56°/。。iHNMR(CDCl3,ppm):S1.32(d，J=7.1Hz,6H)，3.62(七重峰，J=7.1Hz,1H),3.89(s,6H),6.4陽6.5(m，2H)，6.68(s,2H),6.85(d,J=16.2Hz,1H),7.06(d,J=16.2Hz,1H),7,45(b，1H)。合成實施例20:5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚雙乙酸酯(20)在(TC下向5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚(12)(3.93mmo1)和三乙胺(10.8mmol)的二氯甲垸(100ml)溶液中滴加乙醯氯。反應通過TLC監領"反應完成後(30分鐘)，加入水(50ml)。分離有機層，並用2NHCl(30ml)，水(50ml)，飽和NaHCO3(50ml)，水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶液，而後用5°/。乙酸乙酯的己烷溶液快速色譜分離，得到5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚雙乙酸酯(20)。合成實施例21:2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(21)將化合物2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈(7)在40%KOH中回流，直到原料(7)消失。將反應混合物冷卻到室溫，加入2NHCl以調節pH值到1。用乙醚提取三次。用無水Na2S04乾燥提取物。蒸發溶劑，而後快速色譜分離得到化合物(21)。合成實施例22:3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯酸(22)將化合物3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈(10)在40%KOH中回流，直到原料(10)消失。將反應混合物冷卻到室溫，加入2NHCl以調節pH值到1。用乙醚提取三次。用無水Na2S04乾燥提取物。蒸發溶劑，而後快速色譜分離得到化合物(22)。權利要求1、結構式I的化合物，或其鹽其中R1選自a)H，b)烷基或芳烷基，R2和R3獨立地選自下面的基團a)H，b)烷基，芳基或芳烷基，c)CN，d)COOR6，e)COR7，R4和R5各自獨立地選自下面的基團a)H，b)烷基，c)醯基；R6，R7選自a)H，b)烷基，環烷基，芳基或芳烷基；Ar選自a)苯基，條件是R2和R3不能同時為H，b)含有O，S和/或N的五元雜環，c)含有N的六元雜環；雙鍵的構型為Z或E式。2、權利要求l的化合物，其中W選自烷基或芳烷基。3、權利要求l的化合物，其中112和113獨立地選自以下基團a).H，b).烷基>芳基或芳烷基o4、權利要求3的化合物，其中W選自垸基芳垸基。5、權利要求1的化合物，其中f和RS獨立地選自以下基團a).CN，b),COOR6，c).COR7。6、權利要求5的化合物，其中W選自垸基或芳烷基。7、權利要求2，4或6的化合物，其中W選自烷基。8、權利要求7的化合物，其中W為異丙基。9、權利要求1的化合物，其中Ar選自a).含有O，S和/或N的五元雜環，b).含有N的六元雜環。10、權利要求9的化合物，其中Ar選自噻吩或呋喃。11、結構式I的化合物，選自5-(1-苄基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚；5-[l-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-2-異丙基-l,3-苯二酚；5-[1-(3-氟苄基)-2-(3-氟苯基)乙烯蜀-2-異丙基-1,3-苯二酚；5-[1-(3,5-二氟苄基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烯蜀-2-異丙基-1,3-苯二酚；5-(1-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-1,3-苯二酚；2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈；2-C3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯腈；5-(2，2-二苯基乙烯基)-2-異丙基-l，3-苯二酚；3-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈；3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯腈；1-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯；5-(2-甲基-2-苯基乙烯基)-2-異丙基-l,3-苯二酚；2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯蜀吡啶；2-[2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)乙烯基]吡錠鹽酸鹽；2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]噻吩；2-異丙基-5-(2-噻吩-2-基乙烯基)-l,3-苯二酚；2-[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙基苯基)乙烯基]呋喃；5_(2_甲基_2_苯基乙烯基)_2_異丙基_1,3_苯二酚二乙酸酷；2-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-3-苯基丙烯酸；3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)-2-苯基丙烯酸。12、一種藥物組合物，包含如權利要求1所定義的結構式I化合物或其鹽，以及一種藥學上可接受的載體或賦形劑。13、一種藥物組合物，包含如權利要求ll所定義的化合物或其鹽，以及一種藥學上可接受的載體或賦形劑。14、權利要求1的結構式I的化合物或權利要求11中的化合物在製備治療病症的藥物中的應用，所述病症為與T細胞、嗜中性白細胞、巨噬細胞以及與它們有關的細胞因子的調節有關的病症。15、權利要求1的結構式I的化合物或權利要求11中的化合物在製備治療病症的藥物中的應用，所述病症是與免疫，自身免疫有關的病症和炎症。全文摘要本發明提供一種新的1，2-二苯基乙烯衍生物及其藥學可接受的鹽，製備這些化合物的方法，它們的藥物組合物，以及這些化合物作為T細胞，嗜中性白細胞，巨噬細胞以及與它們有關的細胞因子的調節劑，在治療免疫的，炎性的和自身免疫的疾病中的應用。文檔編號C07C69/16GK101434517SQ20091000141公開日2009年5月20日申請日期2002年1月17日優先權日2001年1月18日發明者衛劉,李建雄,陳庚輝,麥爾康姆·約翰·韋伯斯特申請人:天濟藥業(深圳)有限公司