用作治療心血管疾病的par－1－拮抗劑的吡唑啉類化合物的製作方法

2023-12-01 06:24:31 2

專利名稱：用作治療心血管疾病的par－1－拮抗劑的吡唑啉類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及血液凝固領域。特別地，本發明涉及吡唑啉類作為藥物的用途，涉及新的吡唑啉類以及它們的製備方法，以及涉及它們在製備用於治療和/或預防疾病(特別是心血管疾病，優選血栓栓塞性疾病)的藥物中的用途。
背景技術：
凝血細胞(血小板)在出血(止血)的生理性抑制中以及在血栓栓塞性疾病中是一種重要因子。特別是在動脈系統中，血小板在血液組分和血管壁間的複雜相互作用中起重要作用。由於生成富含血小板血栓，不需要的血小板激活可能導致血栓栓塞性疾病以及危急生命的血栓性併發症。
最有效的血小板活化劑之一是凝血蛋白酶凝血酶，其在受損的血管壁上生成，並且除形成纖維蛋白外，還激活血小板、內皮細胞和間充質細胞(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64，1057-1068)。在體外血小板中以及在動物模型中，凝血酶抑制劑抑制血小板凝集並生成富含血小板的血栓。在人類中，動脈血栓形成可以成功地用血小板功能抑制劑和凝血酶抑制劑進行治療(Bhatt DL，TopolEJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。因此，凝血酶對血小板的拮抗作用很可能減少血栓形成以及臨床後遺症如心肌梗死和中風的出現。其它的細胞凝血酶作用，例如對血管的內皮細胞和平滑肌細胞，對白細胞和對成纖維細胞，可能是造成炎症和增殖性疾病的原因。
至少在一定程度上，凝血酶的細胞作用通過G-蛋白偶合受體家族(蛋白酶激活的受體，PARs)進行調節，其原型是PAR-1受體。PAR-1通過結合凝血酶以及溶蛋白性裂解它的胞外N-末端被激活。所述的蛋白水解使帶胺基酸序列SFLLRN…的新N-末端暴露，其作為激動劑(″Tethered配體″)導致分子內受體激活和傳遞胞內信號。來源於該Tethered-配體序列的肽可以用作該受體的激動劑，並且在血小板上引起激活和凝集。
在低至中等凝血酶濃度下，抗體以及其它選擇性PAR-1拮抗劑在體外抑制凝血酶誘導的血小板凝集(Kahn ML，Nakanishi-Matsui M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103，879-887)。對於血栓形成過程的病理生理學可能重要的其它凝血酶受體，PAR-4，已經在人和動物的血小板上得到確認。在動物(其具有類似於人類的PAR表達模式)的實驗性血栓形成中，PAR-1拮抗劑降低了富含血小板血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
最近，研究了許多物質的血小板功能-抑制作用。在實踐中，僅很少的血小板功能抑制劑被發現是有用的。因此，需要這樣的藥物，其特異性地抑制升高的血小板反應，而沒有顯著增加出血的風險，由此降低血栓栓塞性併發症的風險。與直接使用凝血酶抑制劑抑制凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-1的阻斷應該導致血小板激活被抑制，而沒有降低血液的凝集性。
因此，本發明的一個目的是提供新的PAR-1拮抗劑，在人和動物中用於治療心血管疾病，例如血栓栓塞性疾病。
EP-A 466 408、EP-A 438 690、EP-A 532 918和WO 93/24463描述了相似結構的吡唑啉衍生物以及它們作為殺蟲劑的用途。
WO 02/00651描述了作為凝血因子Xa抑制劑用於治療血栓栓塞性疾病的吡唑啉衍生物。

發明內容
本發明提供式(I)化合物 其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，其中R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-環烷基-甲基或(C6-C10)-芳基甲基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，Y表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氰基、三氟甲基、任選氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、任選烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R5表示任選氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)環烷基或烷基羰基，其中芳基、苄基或環烷基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R6表示羥基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元雜環基，其中芳基或苄氧基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，
R7表示氫、烷基或苄基，R8表示氫、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺醯基、任選烷基取代的芳基羰基或任選烷基取代的芳基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物，其用於治療和/或預防疾病，特別是心血管疾病如血栓栓塞性疾病。
本發明的化合物是式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物；包括在式(I)內的下式化合物以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，以及包括在式(I)內的在下面作為操作實施例提及的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物，如果包括在式(I)內的下面所提及的化合物還不是鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物的話。
根據它們的結構，本發明的化合物可以以立體異構體(對映異構體、非對映異構體)的形式存在。因此，本發明包括所述的對映異構體或非對映異構體以及它們的各自混合物。從對映異構體和/或非對映異構體的這些混合物中，可以以已知方式分離得到立體異構均勻的組分。
如果本發明的化合物可能以互變異構形式存在，那麼本發明包括所有的互變異構形式。
在本發明的上下文中，優選的鹽是本發明化合物的生理學上可接受的鹽。然而，本發明還包括本身不適於藥學應用但是可以例如用來分離或提純本發明化合物的鹽。
本發明化合物的生理學上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
本發明化合物的生理學上可接受的鹽還包括常規鹼的鹽，例如，優選鹼金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)以及來源於氨或1-16個碳原子的有機胺的銨鹽，例如，優選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本發明的上下文中，溶劑化物是固體或液體形式的本發明的化合物，其是一種通過與溶劑分子配位形成的配合物。水合物是溶劑化物的一種特定形式，其中與水進行配位。
在本發明的上下文中，除非另有說明，取代基如下所定義烷基本身以及在烷氧基、烷基氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基中的″alk″和″烷基″表示具有1-8，通常1-6，優選1-4，特別優選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
亞烷基表示通常具有1-8個，優選具有1-6個碳原子的任選含有一個或多個雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈亞烷基。例如，優選可以提及的是亞甲基、亞乙基、亞丙基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，4-二基、戊烷-2，4-二基、2-甲基戊烷-2，4-二基。
烷氧基例如優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一個或兩個(互相獨立地選擇)烷基取代基的烷基氨基，例如，優選甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示，例如，具有1-3個碳原子的單烷基氨基或表示在每種情況下每個烷基取代基具有1-3個碳原子的二烷基氨基。
烷氧羰基表示，例如，優選甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基和正己氧羰基。
烷基氨基羰基表示具有一個或兩個(互相獨立地選擇)烷基取代基的烷基氨基羰基，其中所述的烷基取代基，互相獨立地，通常具有1-6，優選1-4，特別優選1-3個碳原子，例如，優選甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N，N-二乙氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基表示，例如，具有1-3個碳原子的單烷基氨基羰基或表示在每種情況下每個烷基取代基具有1-3個碳原子的二烷基氨基羰基。
烷基羰基表示，例如，優選甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基和正己基羰基。
烷基羰基氧基表示，例如，優選甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基和正己基羰基氧基。
烷基羰基氨基表示，例如，優選甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、正戊基羰基氨基和正己基羰基氨基。
烷基磺醯基表示，例如，優選甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、叔丁基磺醯基、正戊基磺醯基和正己基磺醯基。
環烷基表示通常具有3-8，優選具有5或6個碳原子的單-或雙環的環烷基，例如，和優選可以提及的環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和降冰片烷基。
芳基本身以及在芳氧基和芳基羰基氨基中的″芳基″表示通常具有6-14，優選具有6-10個碳原子的單-至三環的芳族基團，例如，優選苯基、萘基和菲基。
芳氧基表示，例如，優選苯氧基和萘氧基。
芳基羰基氨基表示，例如，優選苯基羰基氨基和萘基羰基氨基。
雜芳基表示通常具有5-10，優選具有5或6個環原子以及至多5，優選至多4個選自S、O和N的雜原子的芳香族單-或雙環基團，例如，優選噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
雜環基表示通常具有3-10，優選具有5-10，特別是5或6個環原子以及至多3，優選至多2個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子和/或雜基的任選苯並稠合的單-或雙環雜環基。所述的雜環基可以是飽和的或部分不飽和的。優選具有至多兩個選自O、N和S的雜原子的5-至8-元單環飽和雜環基，例如，優選氧雜環丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡喃基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫代吡喃基、嗎啉-1-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、全氫吖庚因基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。
滷素表示氟、氯、溴和碘，優選氟和氯。
碳原子處的符號#是指，相對於在此碳原子處的構型，以對映異構體純形式存在的化合物，在本發明的上下文中，其被理解為對映異構體過量大於90％(＞90％ee)。
如果式(I)化合物、它們的鹽、它們的溶劑化物或它們鹽的溶劑化物中的基團被取代，那麼除非另有說明，該基團可以被相同或不同的取代基單取代或多取代。優選被至多三個相同的或不同的取代基所取代。尤其特別優選被一個取代基所取代。
此外，本發明提供式(I)化合物，其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，其中R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-環烷基甲基或(C6-C10)-芳基甲基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，
X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氰基、三氟甲基、任選氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、任選烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R5表示任選氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)環烷基或烷基羰基，其中芳基、苄基或環烷基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R6表示羥基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)芳基、苄氧基或5-至10-元雜環基，其中芳基或苄氧基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R7表示氫、烷基或苄基，R8表示氫、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺醯基、任選烷基取代的芳基羰基或任選烷基取代的芳基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物優選是其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0、1或2，n表示1、2或3，R1表示滷素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基或烷氧基，R2表示下式的基團
或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、苯基、5-或6-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-或6-元雜環基，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、苯基、萘基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，R5表示任選氟取代的(C1-C4)-烷基、苯基、苄基或(C1-C4)-烷基羰基，R6表示(C1-C4)-烷氧基，R7表示氫或(C1-C4)-烷基，R8表示(C1-C4)-烷基或任選(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物特別優選是其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0、1或2，n表示1、2或3，R1表示滷素、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、苯基、5-或6-元雜芳基或(C3-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1或2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基、-OR5或-NR7R8，
其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R5表示任選氟取代的(C1-C4)-烷基，R7表示氫或(C1-C4)-烷基，R8表示(C1-C4)-烷基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物尤其特別優選是其中E表示亞甲基，m表示1，n表示1，R1表示滷素，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示苯基、5-或6-元雜芳基或(C5-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)-環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基或-OR5，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R5表示甲基或乙基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
特別優選給出的是化合物N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺(carboximidamide) 同樣特別優選給出的是化合物3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 此外，本發明提供式(I)化合物，其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基或烷基氨基羰基，R2表示下式的基團
或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，Y表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、苄氧基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、任選烷基取代的芳基羰基氨基或烷基羰基氧基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物，其用於治療和/或預防疾病，特別是心血管疾病，例如，血栓栓塞性疾病。
此外，本發明提供式(I)化合物，其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基或烷基氨基羰基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、苄氧基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、任選烷基取代的芳基羰基氨基或烷基羰基氧基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物優選是，其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0、1或2，n表示1、2或3，R1表示滷素、氰基、硝基、烷基或烷氧基，R2表示下式的基團
或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)-環烷基或5-或6-元雜環基，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧羰基、任選(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氧基，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物特別優選是其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0或1，n表示1、2或3，R1表示滷素、氰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、苯基、5-或6-元雜芳基或(C5-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1或2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基氨基，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
式(I)化合物尤其特別優選是其中E表示亞甲基，m表示1，n表示1，R1表示滷素，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示苯基、5-或6-元雜芳基或(C5-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基或5-或6-元雜環基，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
此外，本發明提供一種新式(I)化合物的製備方法，其中式(II)化合物
其中R1、E、m和n如上所定義，或者[A]與式(III)化合物反應， 其中X如上所定義，和Z1表示滷素，優選氯或溴，或羥基，得到式(Ia)化合物 其中R1、E、X、m和n如上所定義，或[B]與式(IV)化合物反應，Y-NCO (IV)，
其中Y如上所定義，得到式(Ib)化合物 其中R1、E、Y、m和n如上所定義，或[C]與式(V)化合物反應，Y-NCS (V)，其中Y如上所定義，得到式(Ic)化合物 其中R1、E、Y、m和n如上所定義，或[D]與式(VI)化合物反應，
其中X如上所定義，得到式(Id)化合物 其中R1、E、X、m和n如上所定義，或[E]在兩步中，首先與二苯基氰基碳亞胺酸酯(carboimidate)反應，然後與式(VII)化合物反應X-NH2(VII)，其中X如上所定義，得到式(Ie)的化合物
其中R1、E、X、m和n如上所定義。
通式(I)包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物。
根據方法[A](Z1＝滷素)、方法[B]、方法[C]和方法[D]的反應通常在惰性溶劑中、任選在鹼存在下、優選在0℃-40℃的溫度範圍內在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是滷代烴如二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醚如二烷、四氫呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷，或其它溶劑如丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、2-丁酮或乙腈；優選四氫呋喃或二氯甲烷。
鹼例如是鹼金屬碳酸鹽如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或氨化物如氨基鈉、二(三甲基甲矽烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰，或其它鹼如氫化鈉、DBU、三乙胺或二異丙基乙胺，優選二異丙基乙胺或三乙胺。
根據方法[A](Z1＝羥基)的反應通常在惰性溶劑中，在脫水劑存在下，任選在鹼存在下，優選在-70℃至40℃的溫度範圍內在大氣壓下進行。
適合的脫水劑在此例如是碳化二亞胺，例如，N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二丙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺，N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-環己基碳化二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)，或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異唑高氯酸鹽，或醯氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或二(2-氧代-3-唑烷基)磷醯氯或苯並三唑基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽，或O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基-苯並三唑(HOBt)，或苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(BOP)，或這些物質與鹼的混合物。
鹼例如是鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺，或DBU，DBN，吡啶，或所述鹼的混合物；優選4-二甲氨基吡啶和N-甲基嗎啉的混合物。
優選使用與N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-羥基苯並三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶和N-甲基嗎啉進行縮合反應。
惰性溶劑例如是滷代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分，或其它溶劑，例如乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、2-丁酮、二甲亞碸、乙腈或吡啶，在可與水混溶的溶劑的情況中還包括它們與水的混合物，優選二甲基甲醯胺。
根據方法[E]的反應優選在兩步中進行在第一步中，反應通常在惰性溶劑中，優選在50℃-溶劑回流溫度的溫度範圍內以及在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選異丙醇。
在第二步中，反應通常在惰性溶劑中，優選在50℃-溶劑回流溫度的溫度範圍內以及在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選乙醇。
式(II)的化合物是已知的和/或可以通過式(VIII)的化合物 其中
R1、E、m和n如上所定義，在兩步方法中首先與甲醛反應，然後與水合肼反應進行製備。
在第一步中，該反應通常在惰性溶劑中、在鹼存在下、優選在室溫至溶劑回流溫度的溫度範內以及在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選乙醇。
鹼例如是有機鹼，例如胺鹼，例如哌啶、三乙胺、二異丙基乙胺或DBU，優選哌啶。
在第二步中，反應通常在惰性溶劑中，優選在室溫-溶劑回流溫度的溫度範內以及在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優選乙醇。
式(VIII)的化合物是已知的或/和可以通過式(IX)的化合物 其中R1和m如上所定義，與式(X)的化合物反應進行製備， 其中E和n如上所定義。
該反應通常在惰性溶劑中，任選在鹼存在下，任選加入碘化鉀，優選在室溫-溶劑回流溫度的範內以及在大氣壓下進行。
惰性溶劑例如是醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二烷或四氫呋喃，烴例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環己烷，或其它溶劑，例如乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈或吡啶，優選二甲基甲醯胺或四氫呋喃。
鹼例如是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或氨基化物如氨基鈉、二(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基鋰，或其它鹼如氫化鈉、吡啶或DBU；優選氫化鈉。
在一種選擇性的方法中，在相同的反應條件下，還可能使用式(XI)的化合物而不是式(X)的化合物進行反應， 其中E和n如上所定義。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)的化合物是已知的，或者它們可以由相應的起始物質通過已知方法合成。
式(I)化合物的製備可以通過下面的合成方案進行說明。
方案1 本發明的化合物具有預料不到的有用的藥理學和藥物動力學活性譜。因此，它們是PAR-1拮抗劑。
因此，它們適合於在人和動物中作為藥物用於治療和/或預防疾病。
此外，本發明提供本發明的化合物以用於治療和/或預防疾病，優選用於治療和/或預防心血管疾病，如血栓栓塞性疾病和/或血栓形成併發症。
對本發明來說，這些疾病特別是包括心肌梗死、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、中風，例如血栓性中風和血栓栓塞性中風，暫時性缺血性發作、冠狀動脈插入後的再阻塞和再狹窄(經皮冠狀動脈插入後的再阻塞和再狹窄，冠狀動脈架搭橋術後的再阻塞和再狹窄)，瀰漫性血管內凝血，深部血栓形成以及血栓栓塞。
此外，本發明的化合物可用於支持溶血栓療法，用於調節傷口癒合，用於預防和治療動脈粥樣硬化性血管疾病，例如，再狹窄、冠狀動脈心臟病、腦缺血和周圍動脈閉塞性疾病，心肌機能不全，高血壓，炎症，例如，哮喘，肺炎，腎小球腎炎，腸炎和運動裝置的風溼性疾病，變性疾病，例如，神經變性疾病和骨質疏鬆症，腫瘤性疾病，例如，癌症。
此外，本發明提供本發明的化合物用於治療和/或預防疾病特別是上述疾病的用途。
此外，本發明提供本發明的化合物在製備用於治療和/或預防疾病特別是上述疾病的藥物中的用途。
此外，本發明提供一種治療和/或預防疾病特別是上述疾病的方法，使用治療有效量的本發明的化合物。
此外，本發明提供包含本發明的化合物以及一種或多種其它活性化合物的藥物。
所述的活性化合物，即本發明的化合物，可以全身地和/或局部地起作用。為此，本發明的化合物可以以適合的方式給藥，例如，經口、腸胃外、肺、鼻、舍下、舌、頰、直腸、經皮、結膜、耳途徑或作為植入物或支架。
對於這些給藥途徑，有可能以適合的給藥形式給予所述的活性化合物。
適合的口服給藥形式是如現有技術中所述的那些，並且迅速地起作用和/或以改進施用形式釋放本發明的化合物，其包含以晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發明化合物，例如，片劑(未包衣片劑和包衣片劑，例如腸溶衣片劑，或延遲溶解或不溶解，和控制本發明化合物釋放的包衣片劑)，在口腔中快速崩解的片劑，或膜劑/糯米紙囊劑，膠囊，糖衣片劑，粒劑，丸劑，粉劑，乳劑，懸浮液，氣霧劑或溶液。
腸胃外給藥可以避免吸收階段的發生(靜脈內、動脈內、賁門內、脊柱內或腰髓內)或包括吸收(肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適合胃腸外給藥的給藥形式尤其是以溶液、懸浮液、乳劑、冷凍乾燥劑和無菌粉劑形式的注射和輸液用製劑。
優選口服給藥。
適合其它給藥途徑的實例是用於吸入的藥物形式(尤其是粉劑吸入劑，噴霧劑)，滴鼻劑/溶液，噴霧劑；舌、舌下或頰給藥的片劑，或膠囊，栓劑，用於眼睛或耳朵的製劑，陰道膠囊，水混懸液(洗液，振搖混合物)，親脂性懸浮液，軟膏，霜劑，乳汁，糊劑，撲粉，支架或植入物。
本發明的化合物可以以本身已知的方式轉化為所述的給藥形式。這可以使用惰性無毒藥學上可接受的助劑來進行。這些助劑包括，尤其是，載體(例如微晶纖維素)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑(例如十二烷基硫酸鈉)，分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然生物聚合物(例如白蛋白)，穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，著色劑(例如無機顏料，例如鐵氧化物)或調味劑和/或掩味劑。
此外，本發明提供包含至少一種本發明的化合物以及優選包含一種或多種惰性無毒藥學上可接受的助劑的藥物，以及它們用於上述目的的用途。
通常，現已發現，在腸胃外給藥的情況中，每24小時給予約5-250mg的量可以獲得有效結果。在口服給藥的情況中，所述量約為5-100mg每24小時。
然而，根據體重、給藥途徑、個體對活性化合物的應答、製劑方式以及給藥時間或間隔，任選劑量有可能偏離上面所提及的量，以進行給藥。
具體實施例方式
除非另有說明，在下面測試和實施例中的百分比是指重量百分比；份是重量份。液體/液體溶液的溶劑比例、稀釋比例以及所述濃度在每種情況下基於體積。術語″w/v是指″重量/體積″。因此，例如，″10％w/v″是指100ml溶液或懸浮液包含10g物質。
A)實施例縮寫Boc叔丁氧羰基
CDCl3氘代氯仿CO2二氧化碳d天DIEA N，N-二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸d.Th 理論值的EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺xHCleq. 當量ESI 電噴射離子化(在MS中)sat. 飽和h小時HOBt 1-羥基-1H-苯並三唑xH2OHPLC 高壓、高效液相色譜conc.濃LC-MS液-質聯用Min 分鐘MS 質譜MW 分子量[g/mol]NMM N-甲基嗎啉NMR 核磁共振光譜Rf保留指數(在TLC中)RP-HPLC 反相HPLCRT 室溫Rt停留時間(在HPLC中)TEA 三乙胺THF 四氫呋喃HPLC和LC-MS方法方法1(HPLC)儀器HP 1100帶DAD檢測；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流動相A5ml HClO4/l水，流動相B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，6.5min 90％B；流速0.75ml/min，溫度30℃，UV檢測210nm。
方法2(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ，HPLC Agilent系列1100；柱Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；流動相A1l水+1ml 50％濃度的甲酸，流動相B1l乙腈+1ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；爐溫55℃，流速0.8ml/min，UV檢測208-400nm。
方法3(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100系列；UV DAD；柱Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；流動相A水+500μl 50％濃度的甲酸/l，流動相B乙腈+500μl 50％濃度甲酸/l；梯度0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→ 4.5min 90％B；爐溫50℃，流速0.8ml/min，UV檢測210nm。
方法4(LC-MS)MS儀器Micromass TOF(LCT)；HPLC儀器2-column setup，Waters2690；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流動相A水+0.1％甲酸，流動相B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A；爐溫40℃；流速3.0ml/min；UV檢測210nm。
方法5(LC-MS)儀器Micromass Platform LCZ帶HPLC Agilent系列1100；柱Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；流動相A1l水+1ml 50％濃度甲酸，流動相B1l乙腈+1ml 50％濃度甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；爐溫55℃，流速0.8ml/min，UV檢測210nm。
方法6(HPLC)儀器HP 1100帶DAD檢測；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流動相A5ml HClO4/l水，流動相B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，15min 90％B；流速0.75ml/min，溫度30℃，UV檢測210nm。
方法7(GC-MS)儀器Micromass GCT，GC6890；柱RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；氦氣恆定流速0.88ml/min；爐溫60℃；進口溫度250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法8(HPLC，對映異構體的分離)手性矽膠選擇器KBD6136(10μm，350×30mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-1-基醯胺)；流動相叔丁基甲醚/乙酸乙酯90/10；溫度24℃；流速50ml/min；UV檢測254nm。
方法9(HPLC)手性矽膠選擇器KBD 8361A(250×4.6mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-1-基醯胺)；流動相叔丁基甲醚/乙酸乙酯40/10；溫度24℃；流速1ml/min；UV檢測254nm。
方法10(HPLC，對映異構體的分離)手性矽膠選擇器KBD8361A(250×20mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-1-基醯胺)；異己烷/乙酸乙酯20/10；溫度24℃；流速25ml/min；UV檢測254nm。
方法11(HPLC)分析HPLC手性矽膠選擇器KBD 8361A(250×4.6mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-1-基醯胺)；異己烷/乙酸乙酯3/7；溫度24℃；流速1ml/min；UV檢測254nm。
方法12(HPLC，對映異構體的分離)柱Chiralcel OD(250×20mm)；甲醇/異丙醇1/1；溫度24℃；流速20ml/min；UV檢測254nm。
方法13(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RPMercury 20mm×4mm；流動相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1 ml/min，2.5min/3.0min/4.5min.2ml/min；爐溫50℃；UV檢測210nm。
方法14(LC-MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RPMercury 20mm×4mm；流動相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；爐溫50℃；UV檢測210nm。
方法15(LC-MS)儀器Micromass Quattro LCZ帶HPLC Agilent系列1100；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流動相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；爐溫50℃；UV檢測208-400nm。
方法16(LC-MS)儀器Micromass Platform LCZ帶HPLC Agilent系列1100；柱Phenomenex Syhergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流動相A1l水+0.5ml 50％濃度的甲酸，流動相B1l乙腈+0.5ml 50％濃度的甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；爐溫50℃；UV檢測210nm。
方法17(HPLC，非對映異構體/對映異構體的分離)手性選擇器Chiralpak AD-H(250mm×20mm)；異己烷/乙醇55∶45(vol/vol)；溫度25℃；流速15ml/min；UV檢測220nm。
方法18(HPLC，對映異構體的分離)手性矽膠選擇器KBD5326(250mm×20mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-1-基醯胺)；乙酸乙酯；溫度24℃；流速25ml/min；UV檢測254nm。
方法19(HPLC，對映異構體的分離)手性矽膠選擇器KBD5326(250mm×20mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-二環丙基甲基醯胺)；乙酸乙酯；溫度24℃；流速25ml/min；UV檢測260nm。
方法20(HPLC，對映異構體的分離)手性矽膠選擇器KBD5326(250mm×20mm)基於所述的選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-亮氨酸-二環丙基甲基醯胺)；乙酸乙酯；溫度24℃；流速25ml/min；UV檢測280nm。
方法21(HPLC，對映異構體的分離)手性選擇器Daicel ChiralcelOD-H(250mm×20mm)；異己烷/乙醇40∶60(vol/vol)；溫度40℃；流速15ml/min；UV檢測220nm。
方法22(HPLC，對映異構體的分離)手性選擇器Daicel ChiralcelOD-H(250mm×20mm)；異己烷/乙醇50∶50(vol/vol)；溫度25℃；流速15ml/min；UV檢測220nm。
起始物質實施例I5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯 將20g(235mmol)吡咯烷-2-酮加入到22.2ml(235mmol)硫酸二甲酯中，所得混合物在60℃下攪拌16小時。冷卻後，將混合物加入到200ml飽和碳酸鉀水溶液中並攪拌30min。混合物用乙醚萃取三次，合併的有機相在硫酸鈉中乾燥，除去溶劑後，進行蒸餾(70mbar)提純。得到10.2g(理論收率的44％)的所需產物。
GC-MS(方法7)Rt＝2.57minMS(ESIpos)m/z＝99(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.95-2.12(m，2H)，2.46(dd，2H)，3.66(tt，2H)，3.81(s，3H)ppm.
實施例II1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮 將11.3g(114mmol)5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯加入到26.4g(94.9mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在90ml DMF中的溶液中，然後混合物在50℃下攪拌24h。冷卻後，將所述溶液攪拌到水中並用二氯甲烷萃取。合併的有機相在硫酸鈉中乾燥，濃縮後，用矽膠快速色譜(流動相為乙酸乙酯)提純。這樣得到17.2g(理論收率的64％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.93minMS(ESIos)m/z＝282(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.12(dt，2H)，2.47(dd，2H)，3.48(dd，2H)，4.66(s，2H)，7.62(d，2H)，7.83(d，2H)ppm.
實施例III1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮 將2.19g(22.1mmol)5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯加入到4.00g(18.4mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)-2-乙酮在15ml DMF中的溶液中，然後混合物在50℃下攪拌24h。冷卻後，將所述溶液攪拌到水中並用二氯甲烷萃取。合併的有機相在硫酸鈉中乾燥，濃縮後，用矽膠快速色譜(流動相為環己烷/乙酸乙酯4∶1→乙酸乙酯)提純。這樣得到3.93g(理論收率的90％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.56minMS[DCI(NH3)]m/z＝222(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.93-2.07(m，2H)，2.30(dd，2H)，3.39(dd，2H)，4.74(s，2H)，7.34-7.44(m，2H)，8.03-8.11(d，2H)ppm.
實施例IV-IX的化合物類似於實施例II進行製備。

實施例IX的製備方法1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮 29.44g(126.09mmol)4-氯苯甲醯甲基溴和15g(151.31mmol)5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡咯在100ml二甲基甲醯胺中在50℃下加熱過夜。
然後，將溶液倒入到800ml水中，用乙酸乙酯萃取三次。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，接著在硫酸鎂中乾燥。在減壓下除去溶劑，得到30g(理論收率的98％)產物。
LC-MS(方法14)Rt＝1.65min，MS(ESIpos)m/z＝238(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.00(m，2H)，2.29(t，2H)，3.38(t，2H)，4.75(s，2H)，7.64(m，2H)，7.99(d，2H).
實施例X3-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1，3-唑烷-2-酮
157mg(1.80mmol)1，3-唑烷-2-酮加入到79mg(2.0mmol)氫化鈉在3.6ml THF中的懸浮液中，所述混合物在RT下攪拌1h。加入60mg(0.36mmol)碘化鉀和500mg(1.80mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在3.6ml THF中的溶液，然後，所述混合物在70℃下攪拌20h。冷卻後，小心地加入15ml水，混合物用二氯甲烷萃取三次。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，接著在硫酸鈉中乾燥。濃縮後，殘餘物用矽膠快速色譜法提純(流動相環己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到49mg(理論收率的8％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.94minMS[DCI(NH3)]m/z＝301(M+NH4)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.55(t，2H)，3.93(t，2H)，4.66(s，2H)，7.63-7.68(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)ppm.
實施例XI1-乙醯基-3-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]咪唑烷-2-酮 230mg(1.80mmol)1-乙醯基咪唑烷-2-酮加入到79mg(2.0mmol)氫化鈉在4ml THF中的懸浮液中，所述混合物在RT下攪拌1h。混合物用4ml THF稀釋，接著將該懸浮液加入到60mg(0.36mmol)碘化鉀和500mg(1.80mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在4ml THF中的混合物中。然後，將所得混合物在70℃攪拌20h。冷卻後，小心地加入15ml水，混合物用二氯甲烷萃取三次。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，接著在硫酸鈉中乾燥。濃縮後，混合物用矽膠快速色譜法提純(流動相二氯甲烷/乙醇100∶1)。得到139mg(理論收率的24％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.05minMS(ESIpos)m/z＝325(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(s，3H)，3.73(dd，2H)，4.44(dd，2H)，4.67(s，2H)，7.62-7.67(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)ppm.
實施例XII1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮 2.46ml(24.8mmol)哌啶滴加到4.67g(16.6mmol)1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮(實施例II)和2.01g(24.8mmol)甲醛在25ml乙醇中的溶液中。混合物在RT下攪拌20h。濾出所得沉澱，用6ml乙醇洗滌，在減壓下乾燥。將粗產物懸浮在100ml乙醇中，加入2.86g(57.1mmol)水合肼。懸浮液在回流下加熱1h。冷卻後，除去溶劑，殘餘物用24ml乙醚和8ml水的混合物研製。濾出殘餘物，用3ml乙醚洗滌兩次，然後在減壓下乾燥。得到3.70g(理論收率的73％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.69minMS(ESIpos)m/z＝308(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.78-2.05(m，2H)，2.29-2.40(m，2H)，2.98(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)，3.49(dd，1H)，3.66(dd，1H)，5.87(dd，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.55-7.62(m，2H)ppm.
實施例XIII1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮 2.62ml(26.4mmol)哌啶滴加到3.90g(17.6mmol)1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮(實施例III)和2.15g(26.4mmol)甲醛在30ml乙醇中的溶液中。混合物在70℃下攪拌18h。除去溶劑，然後，將粗產物懸浮在30ml乙醇中，加入4.49g(90mmol)水合肼。懸浮液在回流下加熱1h。冷卻後，濾出固體並用甲醇洗滌。得到2.19g(理論收率的34％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.28minMS(ESIpos)m/z＝248(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.76-2.05(m，2H)，2.23-2.48(m，2H)，3.01(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)，3.48(dd，1H)，3.65(dd，1H)，5.83(dd，1H)，7.01-7.19(m，2H)，7.65-7.74(m，2H)ppm.
實施例XIV-XX的化合物類似於實施例XII進行製備。

實施例XVIII的製備方法1.第一步1-[1-(4-氯苯甲醯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
首先，將13g(54.69mmol)1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮和6.65g(82.04mmol)37％甲醛加入到150ml乙醇中，然後與6.98g(82.04mmol)哌啶一起在70℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物沒有進一步提純就進行反應。
LC-MS(方法13)Rt＝1.97min，MS(ESIpos)m/z＝249(M+H)+2.第二步1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮 在氬氣中，17.58g(70.40mmol)1-[1-(4-氯苯甲醯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮溶於100ml乙醇中，接著與12.33g(246.4mmol)水合肼一起在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱出的產物，用少量乙醇洗滌兩次。得到7.05g(理論收率的44％)產物。
LC-MS(方法13)Rt＝1.72min，MS(ESIpos)m/z＝264(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.74(m，1H)，1.85(m，1H)，2.18(m，2H)，2.769(m，1H)，3.27(m，1H)，3.42(m，2H)，5.66(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.55(d，2H)，7.61(m，1H).
實施例XXI1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]氮雜環庚烷(azepan)-2-酮 0.67ml(6.74mmol)哌啶滴加到1.90g(6.31mmol)1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]氮雜環庚烷-2-酮(實施例VIII)和0.75g(9.19mmol)甲醛在15ml乙醇中的溶液中。混合物在RT下攪拌23h，然後在50℃下攪拌44h。加入0.20g(2.45mmol)甲醛後，混合物在70℃下攪拌24h。在減壓下濃縮，得到2.63g粗產物。將0.69g(2.15mmol)粗產物懸浮在15ml乙醇中，接著加入0.38g(7.52mmol)水合肼。將懸浮液回流加熱24h。冷卻後，除去溶劑，殘餘物用7.5ml乙醚研製。濾出固體，用3ml乙醚洗滌兩次，然後在減壓下乾燥。得到0.55g(理論收率的71％)所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.89minMS(ESIpos)m/z＝338(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39-1.76(m，6H)，2.54(dd，2H)，3.19(m，2H)，3.45(dd，1H)，3.72(dd，1H)，5.85(br.s，1H)6.35(dd，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)ppm.
實施例XXII3-(4-溴苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-苯基亞胺酸酯
500mg(1.62mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)加入到387mg(1.62mmol)二苯基氰基碳亞胺酸酯在7.5ml 2-丙醇中的懸浮液中。混合物回流加熱3d。冷卻後，抽濾獲得沉澱，接著用少量乙醚洗滌。得到409mg(理論收率的56％)所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.43minMS(ESIpos)m/z＝452(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.83-2.20(m，2H)，2.25-2.57(m，2H)，3.01(ddd，1H)，3.36(ddd，1H)，4.19(dd，1H)，4.38(dd，1H)，6.21(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.29-7.37(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)7.52-7.61(m，2H)，7.65-7.77(m，2H)ppm.
實施例XXIII3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-苯基亞胺酸酯 將500mg(2.02mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XIII)加入到482mg(2.02mmol)二苯基氰基碳亞胺酸酯在9ml 2-丙醇中的懸浮液中。混合物回流加熱3d。冷卻後，抽濾所得沉澱，接著用乙醚洗滌。得到570mg(理論收率的72％)所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.30minMS(ESIpos)m/z＝392(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.88-2.15(m，2H)，2.30-2.53(m，2H)，3.02(ddd，1H)，3.36(ddd，1H)，4.20(dd，1H)，4.38(dd，1H)，6.21(dd，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)ppm.
實施例XXIV環丁基乙腈 181mg(3.69mmol)氰化鈉和50mg(0.34mmol)碘化鈉加入到500mg(3.36mmol)溴甲基環丁烷在4ml二甲亞碸中的溶液中。混合物在室溫下攪拌3天，然後加入飽和氯化鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂中乾燥，過濾並在減壓下濃縮。得到100mg(理論收率的31％)作為中間體的油狀形式的環丁基乙腈。
GC-MS(方法7)Rt＝3.14min.
MS(ESIpos)m/z＝95(M)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.65-1.9(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.53-2.64(m，3H).
實施例XXV2-環丁基乙胺
在氬氣中，3.15ml(3.15mmol)硼烷/四氫呋喃絡合物在THF中的1M溶液加入到100mg(1.05mmol)環丁基乙腈在2ml無水THF中的溶液中，接著混合物在室溫下攪拌1h。然後小心地加入甲醇，1h後，溶液在減壓下濃縮。所得產物是120mg(定量)油狀形式的2-環丁基乙胺，其沒有進一步提純就用於下一步中。
GC-MS(方法7)Rt＝2.73min.
MS(ESIpos)m/z＝100(M+H)+實施例XXVI[2-(3-甲氧基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 0.123g(0.769mmol)N-Boc-乙二胺與0.1g(0.769mmol)3-甲氧基-二氫呋喃-2，5-二酮混和，然後緩慢地加熱至160℃。在該溫度下保持2小時。冷卻至室溫後，產物在沒有進一步提純的情況下轉化為1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸鹽。
實施例XXVII1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸鹽 1ml三氟乙酸加入到在5ml四氫呋喃中的0.21g(0.77mmol)[2-(3-甲氧基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中，接著將混合物攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，產物在沒有進一步提純的情況下轉化成實施例414。
實施例XXVIII3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯 在氬氣中，在180ml 2-丙醇中的10g(37.91mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮和9g(37.91mmol)二苯基氰基碳亞胺酸酯回流加熱過夜。冷卻至室溫後，濾出所得沉澱，接著反覆用乙醚洗滌。得到10.85g(理論收率的70％)產物。
LC-MS(方法15)Rt＝2.29min，MS(ESIpos)m/z＝408(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.85(m，2H)，2.24(m，2H)，2.80(m，1H)，3.49(m，1H)，4.44(m，2H)，6.10(dd，1H)，7.31(m，3H)，7.47(d，2H)，7.62(m，2H)，7.71(m，2H).
有效實施例實施例11-[3-(4-溴苯基)-1-(3-苯基丙醯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
在RT下，將77.1mg(0.25mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)和0.04ml(0.30mmol)TEA在2ml二氯甲烷中的混合物加入到50.6mg(0.30mmol)3-苯基丙醯氯中。將所述溶液在RT下攪拌18h。濃縮後，殘餘物與1ml熱二甲亞碸和0.4ml熱甲醇一起攪拌。通過矽膠柱抽濾出混合物，剩餘的殘餘物用乙醚洗滌。得到79.2mg(理論收率的72％)產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.90minMS[DCI(NH3]m/z＝440(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.73-2.08(m，2H)，2.20-2.47(m，2H)，2.65-2.78(m，1H)，2.99-3.22(m，5H)，3.90-4.09(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.49-7.65(m，4H)ppm.
實施例2-25的化合物類似於實施例1進行製備。反應粗產物用研製和/或製備性HPLC進行提純。





實施例261-[3-(4-溴苯基)-1-(3-環戊基丙醯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮 作為在0.5ml DMF中的懸浮液，將19.6mg(0.15mmol)HOBt、55.6mg(0.29mmol)EDC和1mg(0.01mmol)DMAP加入到24.7mg(0.17mmol)3-環戊基羧酸中。5分鐘後，加入0.06ml(0.58mmol)N-甲基嗎啉和44.7mg(0.15mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)的懸浮液，混合物在RT下保持18h。製備HPLC(Grom-Sil RP18；流動相乙腈-水/0.3％甲酸梯度10∶90→90∶10)，得到17.3mg(理論收率的28％)的產物。
HPLC(方法1)Rt＝5.19minMS[DCI(NH3)]m/z＝432(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05-1.28(m，2H)，1.41-2.07(m，11H)，2.38(ddd，2H)，2.72-2.94(m，3H)，3.22(ddd，1H)，3.93-4.09(m，2H)，6.04(dd，1H)，7.49-7.68(m，4H)ppm.
實施例27-60的化合物類似於實施例2進行製備。







實施例611-{3-(4-溴苯基)-1-[4-(2-噻吩基)丁醯基]-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基}吡咯烷-2-酮 作為在DMF中的懸浮液，13.5mg(0.10mmol)HOBt、28.8mg(0.15mmol)EDC、40.4mg(0.40mmol)4-甲基嗎啉和17.0mg(0.10mmol)4-噻吩丁酸加入到30.8mg(0.10mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)中。將所述混合物在RT下保持18h。製備HPLC(Grom-Sil RP18；流動相乙腈-水/0.1％甲酸梯度30∶70→90∶10)，得到18.9mg(理論收率的41％)的產物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.19minLC-MS(ESIpos)m/z＝460(M+H)+實施例62-76的化合物類似於實施例61進行製備。



實施例77N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-甲醯胺 3060mg(13.95mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-異氰酸酯加入到4300mg(13.95mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)在140ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在RT下攪拌1h。濃縮後，混合物與乙醚一起攪拌，接著過濾，剩餘的殘餘物用乙醚洗滌。所得固體用矽膠色譜提純(流動相二氯甲烷/甲醇梯度95∶5)。然後，殘餘物用乙醚研製，濾出殘餘物並用乙醚洗滌。得到6500mg(理論收率的88％)產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.94minMS(ESIpos)m/z＝527(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.68-1.98(m，2H)，2.12-2.34(m，2H)，2.48-2.54(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.95-4.102(m，2H)，5.98(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.68-7.82(m，5H)，7.99(s，1H)，9.42(s，1H)ppm.
實施例78N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-甲醯胺 根據方法8分離實施例77的對映異構體，得到作為對映異構體A的標題化合物(97.9％ee)。
HPLC(方法9)Rt＝5.35min.
實施例79N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-甲醯胺 根據方法8分離實施例77的對映異構體，得到作為對映異構體B的標題化合物(97.9％ee)。
HPLC(方法9)Rt＝7.56min.
實施例80N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺 將45mg(0.17mmol)3-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]-1，3-唑烷-2-酮在2ml二氯甲烷中的溶液加入到45mg(0.20mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-異氰酸酯中。混合物在RT下攪拌18h。濃縮後，混合物與DMSO和甲醇一起攪拌，然後過濾，剩餘的殘餘物用乙醚洗滌兩次。得到48mg(理論收率的58％)的產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.97minMS(ESIpos)m/z＝485(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.13(ddd，1H)，3.52(ddd，1H)，4.08-4.38(m，4H)，5.88(dd，1H)，6.48(dd，1H)，7.17-7.49(m，4H)，7.72-7.83(m，3H)，8.01(s，1H)ppm.
實施例81N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺
根據方法10進行實施例80的對映異構體的分離，得到作為對映異構體A的標題化合物(＞99％ee)。
HPLC(方法11)Rt＝2.74min。
實施例82N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺 根據方法10進行實施例80的對映異構體的分離，得到作為對映異構體B的標題化合物(96.8％ee)。
HPLC(方法11)Rt＝4.09min。
實施例83N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代氮雜環庚烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺
將79.4mg(0.24mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]氮雜環庚烷-2-酮(實施例XXI)在2.0ml二氯甲烷中的溶液加入到62.2mg(0.28mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-異氰酸酯中。混合物在RT下攪拌18h。濃縮後，殘餘物與1ml熱DMSO和0.4ml熱甲醇一起攪拌，通過矽膠柱抽濾，剩餘的殘餘物用乙醚洗滌。得到119.5mg(理論收率的91％)的產物。
HPLC(方法1)Rt＝5.21minMS[DCI(NH3)]m/z＝572(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.98-1.21(m，1H)，1.34-1.81(m，5H)，2.55(dd，2H)，3.11(dddd，2H)，4.07(dddd，2H)，6.49(dd，1H)，6.63(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.62(mc，4H)，7.77(dd，1H)，8.01(s，1H)ppm.
實施例84-97的化合物類似於實施例83進行製備。



實施例983-(4-溴苯基)-N-氰基-N′-(4-二氟甲氧基苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒 150mg(0.33mmol)3-(4-溴苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-苯基亞胺酸酯(實施例XXII)和105mg(0.66mmol)4-二氟-甲氧基苯胺在2ml乙醇中的懸浮液加熱回流3d。冷卻後，抽濾出所得沉澱，用少量乙醚洗滌。所得物質用製備性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流動相水/0.3％甲酸-乙腈梯度90∶10→10∶90)進行預提純。合併產物餾分，通過另外的製備性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流動相水/乙腈梯度90∶10→10∶90)進行細提純。得到19mg(理論收率的11％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.61minMS[DCI(NH3)]m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.83-2.20(m，2H)，2.24-2.57(m，2H)，2.94(ddd，1H)，3.40(ddd，1H)，4.33(dd，1H)，4.53(dd，1H)，6.25(dd，1H)，6.53(t，1H)，7.16(d，2H)，7.44(d，2H)，7.53-7.72(M，4H)，8.06(s，1H)ppm.
實施例99N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒 60mg(0.15mmol)3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-苯基亞胺酸酯(實施例XXIII)和37mg(0.31mmol)(2-苯基乙基)胺在2ml乙醇中的懸浮液加熱回流3d。冷卻後，除去溶劑，所得沉澱與2ml乙醚一起進行攪拌。得到61mg(理論收率的95％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.46minMS(ESIpos)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.79-2.11(m，2H)，2.22-2.49(m，2H)，2.85(ddd，1H)，2.93-3.02(m，2H)，3.32(ddd，1H)，3.85(q，2H)，4.15(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.13(dd，1H)，6.39(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.25-7.39(m，5H)7.63-7.70(m，2H)ppm.
實施例100N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒
根據方法12進行實施例99的對映異構體的分離，得到作為對映異構體A的標題化合物(99.3％ee)。
HPLC(方法12)Rt＝7.39min。
實施例101N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒 根據方法12進行實施例99的對映異構體的分離，得到作為對映異構體B的標題化合物(99.5％ee)。
HPLC(方法12)Rt＝10.46min。
實施例102N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒
40mg(0.10mmol)3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-苯基亞胺酸酯(實施例XXIII)和25mg(0.20mmol)(2-吡啶-2-基乙基)胺在1.5ml乙醇中的懸浮液加熱回流1d。冷卻後，除去溶劑，所得沉澱溶入到1ml乙醚和0.5ml乙醇中。矽膠色譜(流動相二氯甲烷/乙醇40∶1)提純，得到13mg(理論收率的31％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝3.62minMS(ESIpos)m/z＝420(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.79-2.11(m，2H)，2.22-2.49(m，2H)，2.85(ddd，1H)，2.93-3.00(m，2H)，3.31(ddd，1H)，3.85(q，2H)，4.15(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.13(dd，1H)，6.39(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)7.63-7.70(m，2H)ppm.
實施例103-118的化合物類似於實施例98進行製備。




實施例1193-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-羧酸(4-三氟甲基苯基)酯 在RT下，將0.04ml(0.30mmol)TEA和67.4mg(0.30mmol)氯甲酸4-三氟甲基苯基酯加入到77mg(0.25mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)在二氯甲烷中的溶液中。2h後，減壓除去溶劑，粗產物用製備性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流動相水/0.3％甲酸-乙腈梯度70∶30→10∶90)進行提純。得到65.6mg(理論收率的53％)的所需產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.94minMS[DCI(NH3)]m/z＝513(M+NH4)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.83-2.12(m，2H)，2.27-2.51(m，2H)，2.98(ddd，1H)，3.35(ddd，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，6.15(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.51-7.59(M，2H)，7.64-7.74(m，4H)ppm.
實施例120類似於實施例119進行製備。

實施例1213-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫吡唑-1-(2-氯苄基)-甲醯胺 50mg(0.16mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XII)和32.3mg(0.19mmol)2-氯苄基異氰酸酯在2ml二氯甲烷中的混合物在RT下攪拌18h。濃縮後，製備性HPLC(Grom-SilRP18柱；流動相乙腈-水/0.3％甲酸梯度10∶90→90∶10)提純後，得到29.1mg(理論收率的37％)的產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.85minMS(ESIpos)m/z＝475(M+H)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.80-2.05(m，2H)，2.36(mc，2H)，2.89(dt，1H)，3.29(dt，1H)，3.98(dd，1H) 4.04(dd，1H)，4.62(d，2H)，6.04(dd，1H)，6.52(t，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.52(d，2H)，7.59(d，2H)ppm.
實施例1223-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺
60mg(0.24mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XIII)在2ml二氯甲烷中的溶液加入到43mg(0.29mmol)(2-異氰酸根合乙基)苯中，混合物在RT下攪拌18h。濃縮後，製備性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流動相乙腈-水/0.3％甲酸梯度10∶90→90∶10)提純後，得到42mg(理論收率的44％)的產物。
HPLC(方法1)Rt＝4.48minMS(ESIpos)m/z＝395(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.78-2.08(m，2H)，2.34(mc，2H)，2.83-2.95(m，3H)，3.28(ddd，1H)，3.60(mc，2H)，3.91-4.06(M，2H)，6.02(dd，1H)，6.09(t，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)ppm.
實施例1233-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺 根據方法12分離實施例122的對映異構體，得到作為對映異構體A的標題化合物(99.6％ee)。
HPLC(方法12)Rt＝6.51min。
實施例1243-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺
根據方法12分離實施例122的對映異構體，得到作為對映異構體B的標題化合物(99.5％ee)。
HPLC(方法12)Rt＝12.30min。
實施例1253-(4-氟苯基)-N-己基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺 50mg(0.20mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(實施例XIII)在2ml二氯甲烷中的溶液加入到31mg(0.24mmol)異氰酸己酯中，混合物在RT下攪拌18h。濃縮後，製備性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流動相乙腈-水/0.3％甲酸梯度10∶90→90∶10)提純後，得到31mg(理論收率的39％)的產物。
HPLC(方法3)Rt＝2.55minMS(ESIpos)m/z＝375(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.91(t，3H)，1.20-1.46(m，6H)，1.51-1.68(m，2H)，1.73-2.08(m，2H)，2.37(mc，2H)，2.90(ddd，1H)，3.22-3.39(m，3H)，3.91-4.06(m，2H)，5.93-6.09(m，2H)，7.02-7.15(m，2H)，7.66-7.78(m，2H)ppm.
實施例126-137的化合物類似於實施例122進行製備。


實施例138N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒 根據方法19分離實施例102的對映異構體，得到對映異構體2
形式的標題化合物(99.3％ee)。
HPLC(方法19)Rt＝21.97min(第二餾分)。
實施例139N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氫吡唑-1-甲脒 根據方法20分離實施例117的對映異構體，得到對映異構體2形式的標題化合物(100％ee)。
HPLC(方法20)Rt＝21.23min(第二餾分)。
實施例1403-(4-氯苯基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺(carboximidamide) 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.076g(0.49mmol)2-(2-氯苯基)乙胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.082g(理論收率的71％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.6min.
MS(ESIpos)m/z＝469(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.81(m，1H)，1.89(m，1H)，2.21(m，2H)，2.75(m，1H)，3.02(t，2H)，3.25(m，1H)，3.64(m，2H)，4.24(m，2H)，6.03(dd，1H)，7.29(M，2H)，7.41(m，2H)，7.59(d，2H)，7.80(d，2H)，8.09(t，1H).
實施例1413-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)2-(2-噻吩基)乙胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.081g(理論收率的75％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.43min.
MS(ESIpos)m/z＝441(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.78(m，1H)，1.92(m，1H)，2.19(m，2H)，2.76(m，1H)，3.10(t，2H)，3.28(m，1H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，6.04(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.76(d，2H)，8.10(t，1H).
實施例142
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法18分離實施例141的對映異構體，得到對映異構體2形式的標題化合物(99.2％ee)。
HPLC(方法18)Rt＝10.83min(第二餾分)。
實施例1433-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(環己基甲基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)1-環己基甲胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.057g(理論收率的60％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.68min.
MS(ESIpos)m/z＝427(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.93(m，2H)，1.17(m，3H)，1.68(m，7H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.27(m，3H)，4.20(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
實施例1443-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1-胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.071g(理論收率的66％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.01min.
MS(ESIpos)m/z＝439(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.95(m，1H)，1.88(m，1H)，2.06(m，2H)，2.21(m，2H).2.77(m，1H)，3.3(m，3H)，4.22(m，4H)，6.03(m，1H)，6.23(t，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，2H)，7.99(t，1H).
實施例145N，3-二(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)4-氯苯胺溶於3ml乙醇中並回流加熱6天。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.039g(理論收率的36％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.27min.
MS(ESIpos)m/z＝441(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.80(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.81(m，1H)，3.39(m，1H)，4.29(m，2H)，6.08(dd，1H)，7.42(dd，4H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，9.82(s，1H).
實施例1463-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-環己基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.048g(0.49mmol)環己胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.080g(理論收率的79％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.49min.
MS(ESIpos)m/z＝413(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(m，1H)，1.29(m，2H)，1.41(m，2H)，1.15(d，1H)，1.74(m，3H)，1.87(m，3H)，2.23(m，2H)，2.76(m，1H)，3.31(m，1H)，3.88(m，1H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.56(d，2H)，7.79(d，2H).
實施例147N-{3-[(4-叔丁基環己基)氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.261g(1.22mmol)3-[(4-叔丁基環己基)氧基]丙烷-1-胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物通過製備性HPLC提純，得到0.12g(理論收率的93％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝3.16min.
MS(ESIpos)m/z＝527(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.80(s，9H)，1.00(m，4H)，1.75(m，6H)，1.88(m，2H)，1.98(m，2H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.10(m，1H)，3.47(m，4H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.87(d，2H)，7.87(t，1H).
實施例148N-[(E)-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基](氰基亞氨基)甲基]β-氨基丙酸異丙酯 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.064g(0.49mmol)β-氨基丙酸異丙酯溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物通過製備性HPLC提純，得到0.1g(理論收率的92％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.08min.
MS(ESIpos)m/z＝445(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.19(d，6H)，1.77(m，1H)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.59(t，2H)，2.76(m，1H)，3.26(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，2H)，4.91(m，1H)，6.04(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.75(d，2H)，7.92(t，1H).
實施例1493-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-戊基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.042g(0.49mmol)正戊胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物通過製備性HPLC提純，得到0.086g(理論收率的87％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.4min.
MS(ESIpos)m/z＝401(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(t，3H)，1.30(m，4H)，1.57(m，2H)，1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.25(m，1H)，3.38(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
實施例1503-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-環庚基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)庚胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.09g(理論收率的85％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.55min.
MS(ESIpos)m/z＝427(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.51-1.66(m，11H)，1.89(m，3H)，2.26(m，2H)，2.77(m，1H)，3.25(m，1H)，4.07(m，1H)，4.20(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.56(d，2H)，7.79(d，2H).
實施例1513-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-[2-(乙硫基)乙基]4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.069g(0.49mmol)2-(乙基巰基)乙胺鹽酸鹽溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.077g(理論收率的74％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.18min.
MS(ESIpos)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.20(t，3H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.56(q，2H)，2.71(m，3H)，3.29(m，1H)，3.54(m，2H)，4.23(m，2H)，6.04(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.77(d，2H)，8.08(t，1H).
實施例1523-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-噻吩基)乙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)2-(3-噻吩基)乙胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.069g(理論收率的64％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.44min.
MS(ESIpos)m/z＝441(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.23(m，2H)，2.76(m，1H)，3.11(m，2H)，3.27(m，1H)，3.63(m，2H)，4.22(m，2H)，6.04(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.76(d，2H)，8.06(t，1H).
實施例1533-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-噻吩基)乙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法18分離實施例152的對映異構體，得到對映異構體2形式的標題化合物(＞98.9％ee)。
HPLC(方法18)Rt＝10.87min(第二餾分)。
實施例1543-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-苯基丙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.066g(0.49mmol)3-苯基丙烷-1-胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.094g(理論收率的85％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.59min.
MS(ESIpos)m/z＝449(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.90(m，2H)，2.02(t，2H)，2.36(m，2H)，2.74(t，2H)，2.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.59(m，2H)，4.16(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.15(dd，1H)，6.30(t，1H)，7.22(m，5H)，7.41(d，2H)，7.64(d，2H).
實施例1553-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.059g(0.49mmol)2-苯基乙胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，向反應混合物中加入相同體積的水，由此結晶出固體形式的產物。抽濾出產物，用乙醚多次洗滌。在高真空中乾燥，得到0.080g(理論收率的75％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.33min.
MS(ESIpos)m/z＝435(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.76(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.75(m，1H)，2.89(t，2H)，3.26(m，1H)，3.61(m，2H)，4.18(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.28(m，5H)，7.58(m，2H)，7.76(d，2H)，8.03(t，1H).
實施例1563-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-{[3-(三氟甲基)環己基]甲基}-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.053g(0.29mmol)-1-[3-(三氟甲基)環己基]-甲胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物通過製備性HPLC提純，得到0.103g(理論收率的85％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.7min.
MS(ESIpos)m/z＝495(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(m，2H)，1.23(m，2H)，1.49(m，1H)，1.77(m，6H)，2.25(m，3H)，2.76(m，1H)，3.27(m，3H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.77(d，2H)，8.08(t，1H).
實施例1573-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.042g(0.49mmol)3-甲基丁烷-1-胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑，產物通過製備性HPLC提純，得到0.087g(理論收率的88％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.38min.
MS(ESIpos)m/z＝401(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(d，6H)，1.48(m，2H)，1.61(m，1H)，1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.77(d，2H)，7.92(t，1H).
實施例1581-{3-(4-氯苯基)-1-[4-(3-噻吩基)丁醯基]-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基}吡咯烷-2-酮 0.1g(0.379mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮與0.064g(0.379mmol)4-(3-噻吩基)丁酸、5mg(0.038mmol)二甲氨基吡啶、0.145g(0.758mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.05g(0.379mmol)1-羥基-1H-苯並三唑水合物和0.16ml(1.138mmol)三乙胺在2ml無水四氫呋喃中攪拌過夜。濾出所得鹽，在減壓下除去溶劑，剩餘的殘餘物通過製備性HPLC提純，得到0.1g(理論收率的65％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.50min.
MS(ESIpos)m/z＝416(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.91(m，3H)，2.18(m，2H)，2.66(m，7H)，3.96(m，2H)，5.94(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.63(d，2H).
實施例1591-[3-(4-氯苯基)-1-(4-環己基丁醯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮 0.1g(0.379mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮與0.064g(0.379mmol)4-環己基丁酸、5mg(0.038mmol)二甲氨基吡啶、0.145g(0.758mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.05g(0.379mmol)1-羥基-1H-苯並三唑水合物和0.16ml(1.138mmol)三乙胺在2ml無水四氫呋喃中攪拌過夜。濾出所得鹽，在減壓下除去溶劑，剩餘的殘餘物通過製備性HPLC提純，得到0.077g(理論收率的49％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝3.1min.
MS(ESIpos)m/z＝416(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(m，2H)，122(m，6H)，1.63(m，8H)，1.89(m，1H)，2.23(m，2H)，2.71(m，3H)，3.26 (m，1H)，3.96(m，2H)，5.94(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.66(d，2H).
實施例16O3-(4-三氟甲基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 50mg(0.113mmol)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和35mg(0.227mmol)2-(3-氯苯基)乙胺溶於2ml DMF中，並在100℃下加熱過夜。產物通過RP-HPLC提純，得到44mg(理論收率的77％)的產物。
LC-MS(方法4)Rt＝2.29min.
MS(ESIpos)m/z＝503(M+H)+實施例1611-[3-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]哌啶-2-酮 在0-5℃下，在30min內，將200mg(0.72mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基]哌啶-2-酮(類似於實施例XII製備)分四批加入到140mg(0.86mmol)羰基二咪唑在1ml無水THF中的溶液中，混合物在此溫度下攪拌45分鐘。濾出所得沉澱，用甲基叔丁基醚洗滌，然後在減壓下乾燥。收率138mg(理論收率的52％)的固體。濃縮母液，矽膠色譜提純(二氯甲烷/甲醇40∶1)另外得到114mg(理論收率的43％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝1.80min.
MS(ESIpos)m/z＝372(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.25(t，2H)，2.82(m，1H)，3.3(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.32(dd，1H)，6.43(m，1H)，7.1(m，1H)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.87(m，1H)，8.52(m，1H)實施例1623-(4-氯苯基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲醯胺
在室溫下，13mg(0.11mmol)苯基乙胺加入到40mg(0.11mmol)實施例161的化合物在0.5ml THF中的溶液中，混合物在RT下攪拌過夜。混合物在50ml乙酸乙酯和50ml含1ml 1M乙酸的飽和氯化鈉溶液之間進行分配，有機相再次用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，在減壓下濃縮。得到46mg(理論收率的89％)。
LC-MS(方法13)Rt＝2.52min.
MS(ESIpos)m/z＝425(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.25(t，2H)，2.63(m，1H)，2,7(m，2H)，3.1(m，1H)，3.34(m，2H)，3.35(dd，1H)，4.0(dd，1H)，6.43(m，1H)，7.25(m，5H)，7.59(m，2H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，8.52實施例1633-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(2-環丁基乙基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.28ml(2.02mmol)三乙胺加入到274mg(0.67mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和100mg(1.01mmol)2-環丁基乙胺在3ml DMF中的溶液中，混合物在70℃攪拌24h。然後，溶液減壓濃縮，加入水和飽和氯化鈉溶液，並且混合物用二氯甲烷萃取。有機相在無水硫酸鎂中乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物通過製備性HPLC進行提純。得到79mg(理論收率的28％)的產物。
LC-MS(方法14)Rt＝2.43min.
MS(ESIpos)m/z＝413(M+H)+
MS(ESIneg)m/z＝411(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.55-1.98(m，9H)，1.98-2.1(m，2H)，2.12-2.38(m，3H)，2.75(dt，1H)，3.25-3.4(m，2H)，4.15-4.28(m，2H)，6.0(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.79(d，2H)，7.9(t，1H).
實施例164-404的化合物類似於前面所述的實施例進行製備。


































實施例393的製備方法3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)3，3，3-三氟丙-1-胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，過濾沉澱，多次用乙醚洗滌。得到0.089g(理論收率的85％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.30min，MS(ESIpos)m/z＝427(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.77(m，1H)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.61(m，2H)，2.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.58(m，2H)，4.27(m，2H)，6.05(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.76(d，2H)，8.04(t，1H).
實施例396的製備方法N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-碳亞胺酸苯基酯和0.035g(0.49mmol)正丁胺溶於3ml乙醇中並回流加熱過夜。冷卻至室溫後，加入相同體積的水，此時析出產物。過濾後，產物多次用乙醚洗滌。得到0.072g(理論收率的76％)的產物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.44min，MS(ESIpos)m/z＝387(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.32(m，2H)，1.55(m，2H)，1.76(m，1H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.75(m，1H)，3.29(m，1H)，3.39(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
實施例4053-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟乙基]-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法17分離實施例354的對映異構體，得到對映異構體2形式的標題化合物(＞98％ee)。
HPLC(方法17)Rt＝5.90min(第二餾分)。
實施例406-415的化合物類似於上述實施例進行製備。


實施例4163-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(5-氰基戊基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法21分離實施例394的對映異構體，得到對映異構體1形式的標題化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法21)Rt＝6.37min。
實施例417N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
根據方法22分離實施例396的對映異構體，得到對映異構體1形式的標題化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)Rt＝5.32min。
實施例4183-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法22分離實施例393的對映異構體，得到對映異構體1形式的標題化合物(＞99％ee)。
HPLC(方法22)Rt＝5.14min。
實施例4193-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(2-乙氧基乙基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
根據方法22分離實施例391的對映異構體，得到對映異構體2形式的標題化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)Rt＝11.35min。
實施例4203-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲氧基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺 根據方法22分離實施例410的對映異構體，得到對映異構體1/非對映異構體1形式的標題化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)Rt＝5.11min。
實施例4213-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲氧基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞胺酸醯胺
根據方法22分離實施例410的對映異構體，得到對映異構體1/非對映異構體2形式的標題化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)Rt＝6.64min。
B)生理活性評價縮寫DMEM Dulbecco改進的Eagle培養基FCS 胎牛血清HEPES4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸本發明化合物治療血栓栓塞性疾病的適用性可以使用下列試驗體系進行證明體外試驗a)細胞功能的體外試驗使用重組細胞系來確定人蛋白酶激活的受體1(PAR 1)的激動劑以及用來確定在此所述物質的活性。所述細胞最初來源於人胚胎腎細胞(HEK293；ATCC美國典型培養物保藏中心，Manassas，VA 20108，USA)。測試細胞系組成型表達鈣敏感的發光蛋白水母發光蛋白的改良型，其在用輔助因子腔腸素重建後，當線粒體內室中的游離鈣濃度增加時發光(Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。此外，所述細胞穩定地表達內源性人PAR1受體和內源性嘌呤能受體P2Y2。所產生的PAR1測試細胞隨胞內釋放的鈣離子對內源性PAR1或P2Y2受體的刺激作出應答，其可以通過產生的水母發光蛋白發光用適合的光度計確定(Milligan G，Marshall F，ReesS，Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237)。
對於測試物質的特異性，內源性PAR1受體激活後的作用與使用相同胞內信號途徑的內源性嘌呤能P2Y2受體激活後的作用相比。
測試步驟在測試前兩天(48小時)，在384-孔微滴定板中將所述細胞平鋪在培養液(DMEM F12，補充有10％FCS，2mM穀氨醯胺，20mM HEPES，1.4mM丙酮酸鹽，0.1mg/ml慶大黴素，0.15％碳酸氫鈉；BioWhittaker Cat.#BE04-687Q；B-4800 Verviers，Belgium)並在細胞培養箱(96％大氣溼度，5％v/v CO2，37℃)中保持。在測試當天，培養液用蒂羅德溶液(以mM為單位140NaCl，5KCl，1MgCl2，2CaCl2，20葡萄糖，20HEPES)替代，其另外含有輔助因子腔腸素(25μM)和穀胱甘肽(4mM)，然後所述的微滴定板再培養3-4小時。然後，將測試物質移到微滴定板上，該測試物質轉移到微滴定板的孔中後5分鐘，將所述板轉移到光度計中，加入相當於EC50濃度的PAR1激動劑，所得光信號立即在光度計中進行測量。為了將拮抗劑物質作用與毒性作用區別，內源性嘌呤能受體隨後立即用激動劑(ATP，最終濃度10μM)激活，然後測定產生的光信號。結果表示在表A中。
表A

b)血小板凝集為了測定血小板凝集，使用沒有接受任何血小板凝集-影響最近十天的藥物治療的男女健康志願者的血液。將血液吸入到monovettes(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，其含作為抗凝血劑的檸檬酸鈉3.8％(1份檸檬酸鹽+9份血液)。為了獲得富含血小板的血漿，將含檸檬酸鹽的全血在4℃以2500rpm離心20min。
對於凝集測定，將富含血小板的血漿的等分試樣與增加濃度的測試物質一起在37℃下培養10min。然後，通過加入凝血酶受體激動劑(SFLLRN)在集合度計中引發凝集，並在37℃下使用比濁法根據Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)進行測定。對於每種供體分別測定得到最大凝集的SFLLRN濃度。
為了計算抑制作用，在存在或不存在測試物質的情況下加入激動劑後5分鐘測定增加的光透射(凝集曲線的振幅，以％表示)，並計算抑制。由抑制曲線計算凝集50％被抑制時的濃度。結果表示在表B中表B

c)洗滌血小板刺激和FACS中分析(螢光有關的細胞分類器)洗滌血小板的分離通過自願者的靜脈穿刺獲得人全血並轉移到採血器(monovettes)(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，該monovettes含有作為抗凝血劑的檸檬酸鈉(1份檸檬酸鈉3.8％+9份全血)。所述的採血器在4℃下以900rpm離心20分鐘時間(Heraeus Instruments，Germany；Megafuge 1.0RS)。小心地移走富含血小板的血漿並轉移到50mlFalcon試管中。然後，向該血漿中加入ACD緩衝液(44mM檸檬酸鈉，20.9mM檸檬酸，74.1mM葡萄糖)。ACD緩衝液的體積相當於四分之一的血漿體積。通過在4℃下以2500rmp離心十分鐘，沉積血小板。然後，小心地潷析上清液並棄去。將沉積的血小板首先小心地再懸浮在1毫升洗滌緩衝液(113mM氯化鈉，4mM磷酸氫二鈉，24mM磷酸二氫鈉，4mM氯化鉀，0.2mM乙二醇二(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中，然後用洗滌緩衝液補充至與血漿數量相當的體積。然後，重複該洗滌。通過在4℃下以2500rmp再離心十分鐘，沉澱血小板，然後小心地再懸浮在1毫升培養緩衝液(134mM氯化鈉，12mM碳酸氫鈉，2.9mM氯化鉀，0.34mM磷酸二氫鈉，5mMHEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化鈣和2mM氯化鎂)中並用培養緩衝液調節至300000血小板/μl的濃度。
在存在或不存在PAR-1拮抗劑的情況下使用人α-凝血酶對人血小板的PACS染色和刺激血小板懸液在37℃下與測試物質或相應的溶劑一起進行預培養10分鐘(Eppendorf，Germany；Thermomixer Comfort)。在37℃下通過加入激動劑(0.5μM或1μMα-凝血酶；Kordia，the Netherlands，3281NIH單位/mg；或30μg/ml凝血酶受體激活肽(TRAP6)；Bachem，Switzerland)並以500rmp搖動來引發血小板激活。0、1、2.5、5、10和15分鐘後，在每種情況下移走50μl的等分試樣並轉移到1毫升單獨的濃CellFixTM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)中。為了固定細胞，將它們在黑暗中在4℃下培養30分鐘。通過在4℃下以600g離心十分鐘，沉澱血小板。棄去上清液，血小板再懸浮在400μl CellWashTM(Becton Dickinson ImmunocytometrySystems，USA)中。將100μl等分試樣轉移到新的FACS試管中。1μl血小板識別抗體和1μl激活狀態檢測抗體用CellWashTM補充至100μl的體積。然後，將這種抗體溶液加入到血小板懸液中並在4℃下在黑暗中培養20分鐘。染色後，通過加入另外400μl的CellWashTM增加批料的體積。
指向人糖蛋白IIb(CD41)(Immunotech Coulter，France；Cat.No.0649)的螢光素-異硫氰酸酯-共軛抗體被用來識別血小板。使用指向人糖蛋白P-選擇蛋白(Immunotech Coulter，Prance；Cat.No.1759)的藻紅蛋白-共軛的抗體，有可能測定血小板的激活狀態。P-選擇蛋白(CD62P)局限於靜止血小板的α-顆粒。然而，體外或體內刺激後，它異位到外質膜。
FACS測定和FACS數據的評價樣品在來自Becton Dickinson Immunocytometry Systems公司，USA的儀器FACSCaliburTM流式細胞計量術系統中進行測定，並使用軟體CellQuest3.3版(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)進行評價和繪圖。通過CD62P-陽性血小板(CD41-陽性結果)的百分比確定血小板激活的程度。在每個樣品中，對10000 CD41-陽性結果進行計數。
通過血小板激活減少來計算待測物質的抑制活性，其基於由激動劑引起的激活。
體外試驗血小板凝集(豚鼠)醒的或麻醉的豚鼠(品系Dunkin Hartley)用在合適製劑中的測試物質通過口服、靜脈內或腹膜內進行治療。作為對照，其它豚鼠以相同方式用相應的賦形劑進行治療。根據應用方式，通過在不同的時期對心臟或主動脈穿刺獲得深度麻醉動物的血液。將血液轉移到採血器(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，其含有作為抗凝血劑的檸檬酸鈉3.8％(1份檸檬酸鹽溶液+9份血液)。為了獲得富含血小板的血漿，將含檸檬酸鹽的全血在4℃以2500rpm離心20min。
通過加入凝血酶受體激動劑(SFLLRN，50μg/ml)在集合度計中引發凝集，並在37℃下使用比濁法根據Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)進行測定。
為了測定凝集，加入激動劑後5分鐘，測定光透過增加(凝集曲線的幅度以％表示)。基於平均對照動物，通過凝集減少來計算治療動物中給予測試物質的抑制活性。
體內試驗本發明的化合物可以在血栓形成模型中在適合的動物物種中進行研究，其中凝血酶誘導的血小板凝集通過PAR-1受體進行調節。適合的動物物種是豚鼠，特別是靈長目動物(對照Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108 Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
C)藥物組合物的示範性實施方案本發明的物質可以以下列方式轉化為藥物製劑片劑組成100mg實施例1的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米澱粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來自BASF，Germany)和2mg硬脂酸鎂。
片劑重量為212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
製備實施例1化合物、乳糖和澱粉的混合物與5％的PVP水溶液(m/m)一起進行造粒。乾燥顆粒，然後與硬脂酸鎂混合5min。將此混合物在常規壓片機中進行壓縮(片劑形式參見上面)。
口服混懸液組成1000mg實施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黃原膠)(來自FMC，USA)和99g水。
100mg本發明化合物的單次劑量相當於10ml的口服混懸液。
製備將Rhodigel懸浮在乙醇中，接著向該懸浮液中加入實施例1的化合物。攪拌的同時加入水。混合物攪拌約6h直到Rhodigel完成腫脹為止。
可靜脈內給藥的溶液組成1mg實施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g注射用水。
製備將實施例1的化合物與聚乙二醇400一起通過攪拌溶解在水中。通過過濾(孔徑0.22μm)對該溶液滅菌，並在無菌條件下配製到加熱消毒的輸液瓶中。該輸液瓶用輸液塞和捲曲帽(crimped caps)封閉。
權利要求
1.式(I)化合物 其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，其中R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-環烷基-甲基或(C6-C10)-芳基甲基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，Y表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氰基、三氟甲基、任選氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、任選被烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R5表示任選被氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)環烷基或烷基羰基，其中芳基、苄基或環烷基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R6表示羥基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元雜環基，其中芳基或苄氧基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R7表示氫、烷基或苄基，R8表示氫、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺醯基、任選被烷基取代的芳基羰基或任選被烷基取代的芳基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物，其用於治療和/或預防疾病。
2.式(I)化合物 其中E表示亞甲基、NH、氧原子或硫原子，m表示0、1、2或3，n表示1、2或3，R1表示滷素、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或--NH(C＝O)OR9，其中R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-環烷基甲基或(C6-C10)-芳基甲基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，其中亞烷基可以被1-4個氟原子取代，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-至10-元雜環基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元雜芳基、(C3-C7)環烷基、5-至10-元雜環基、羥基、氰基、三氟甲基、任選被氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、任選被烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R5表示任選被氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)環烷基或烷基羰基，其中芳基、苄基或環烷基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R6表示羥基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元雜環基，其中芳基或苄氧基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、單滷代甲基、二滷代甲基、三滷代甲基、單滷代甲氧基、二滷代甲氧基、三滷代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羥基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺醯基，R7表示氫、烷基或苄基，R8表示氫、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺醯基、任選被烷基取代的芳基羰基或任選被烷基取代的芳基磺醯基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
3.權利要求2的化合物，其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0、1或2，n表示1、2或3，R1表示滷素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基或烷氧基，R2表示下式的基團 或 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C8)-亞烷基-R4，Y表示(C1-C8)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、苯基、5-或6-元雜芳基、(C3-C6)-環烷基或5-或6-元雜環基，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，R4表示氫、1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、苯基、萘基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1-3個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自羥基、氨基、滷素、氰基、硝基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，R5表示任選被氟取代的(C1-C4)-烷基、苯基、苄基或(C1-C4)-烷基羰基，R6表示(C1-C4)-烷氧基，R7表示氫或(C1-C4)-烷基，R8表示(C1-C4)-烷基或任選(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
4.權利要求2或3的化合物，其中E表示亞甲基、NH或氧原子，m表示0、1或2，n表示1、2或3，R1表示滷素、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，2-二氟-1，3-苯並間二氧雜環戊烯、2，3-二氫-1，4-苯並二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯並二烯、苯基、5-或6-元雜芳基或(C3-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1或2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基、-OR5或-NR7R8，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R5表示任選氟取代的(C1-C4)-烷基，R7表示氫或(C1-C4)-烷基，R8表示(C1-C4)-烷基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
5.權利要求2-4任一項的化合物，其中E表示亞甲基，m表示1，n表示1，R1表示滷素，R2表示下式的基團 其中*表示與吡唑啉環的連結點，X表示R3或(C1-C6)-亞烷基-R4，R3表示苯基、5-或6-元雜芳基或(C5-C6)-環烷基，其中苯基、雜芳基或環烷基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R4表示氫、苯基、5-或6-元雜芳基、(C5-C6)-環烷基、5-或6-元雜環基、氰基、三氟甲基或-OR5，其中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基可以被1至2個取代基所取代，所述取代基相互獨立地選自滷素、氰基、三氯甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，R5表示甲基或乙基，以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們鹽的溶劑化物。
6.權利要求2所定義的式(I)化合物的製備方法，其特徵在於式(II)化合物 其中R1、E、m和n如權利要求2所定義，或者[A]與式(III)化合物反應， 其中X如權利要求2所定義，和Z1表示滷素，優選氯或溴，或羥基，或[B]與式(IV)化合物反應，Y—NCO(IV)，其中Y如權利要求2所定義，或[C]與式(V)化合物反應，Y—NCS(V)，其中Y如權利要求2所定義，或[D]與式(VI)化合物反應， 其中X如權利要求2所定義，或[E]在兩步中，首先與二苯基氰基碳亞胺酸酯(carboimidat)反應，然後與式(VII)化合物反應X—NH2(VII)，其中X如權利要求2所定義。
7.用於治療和/或預防疾病的權利要求2-4任一項所定義的式(I)化合物。
8.權利要求1-5任一項所定義的式(I)化合物在製備用於治療和/或預防心血管疾病的藥物中的用途。
9.權利要求1-5任一項所定義的式(I)化合物在製備用於治療和/或預防血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
10.治療和/預防心血管疾病的方法，其包括使用治療有效量的權利要求1-5任一項所定義的式(I)化合物。
11.藥物，其含權利要求1-5任一項所定義的式(I)化合物以及與其相結合的其它活性化合物。
12.藥物，其含權利要求1-5任一項所定義的式(I)化合物以及與其相結合的惰性無毒藥學上可接受的輔劑。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的吡唑啉類化合物，其中E代表亞甲基、NH、氧原子或硫原子以及R
文檔編號C07D417/04GK1852710SQ200480026540
公開日2006年10月25日 申請日期2004年7月2日 優先權日2003年7月15日
發明者S·阿勒黑利根, D·布羅姆, N·迪德裡希斯, B·－N·弗勒倫, C·格爾德斯, M·J·格諾特, H·赫克羅特, W·許布施, E·佩爾茨博恩, E·施塔爾, V·弗林格 申請人:拜耳醫藥保健股份公司