調節ppar活性的化合物及其製備方法

2023-12-01 07:20:56

專利名稱：調節ppar活性的化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及可以用於治療由核激素受體介導的病症的化合物和藥物製劑，更具體地說，本發明涉及調節過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)活性的化合物和藥物製劑。
背景技術：
高膽固醇血症、血脂異常、糖尿病和肥胖症公認為是在動脈粥樣硬化症和冠心病發病中的危險因素。這些疾病的特點是血液中存在高水平的膽固醇和脂質。血液中的膽固醇通常取決於從腸中飲食吸收的膽固醇以及整個身體尤其是肝臟中生物合成的膽固醇。血漿中的大部分膽固醇都攜帶在載脂蛋白B的脂蛋白，例如低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)上。當LDL和VLDL水平增加時，人體患冠狀動脈病的風險也增加了。相反，高水平的高密度脂蛋白(HDL)攜帶的膽固醇具有預防冠狀動脈疾病的作用(Am.J.Med.，1977；62707-714)。
他汀類(statins)也許是代表最重要的一類降脂藥物。這些化合物抑制HMG-CoA還原酶，後者涉及細胞膽固醇的生物合成的限速步驟。代表性的他汀類包括阿伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀和辛伐他汀。這些化合物的效果取決於LDL受體調節。其它重要的抗血脂藥包括貝特類(fibrates)例如gemfibril和氯貝特，膽汁酸螯合劑例如消膽胺和鹽酸降膽寧、丙丁酚和煙酸類似物。
到目前為止，已經開發了許多口服抗糖尿病藥物。最普遍使用的低血糖藥是磺醯脲類。磺醯脲類通常用於刺激胰島素。二甲雙胍通常用於改善胰島素的敏感性以及用於降低肝葡萄糖排出量。阿卡波糖用來限制飯後的高血糖。噻唑烷2，4二酮在沒有增加胰島素的分泌的情況下用來增強胰島素的作用。
肥胖症是一種現代社會非常流行的慢性疾病，其不僅是一種社會病，而且可以降低壽命以及帶來許多醫學問題，包括糖尿病、胰島素抗性、高血壓、高膽固醇血症、血栓栓塞性疾病和冠心病。Rissanen等人，British MedicalJournal，301835-837(1990)。治療肥胖症還有一個問題，即還不清楚節食是否會降低早期死亡的長期風險。另外一種重要的肥胖症的幹預方法是體育鍛鍊。但是，通常發現運動僅僅可以適度地促進體重的減輕。將節食、運動以及改變行為方式結合起來的方案被廣泛看作最佳的減肥方法。研究表明將節食和運動結合起來的方法可以促進相當數量的脂肪損失，同時保留瘦肉組織。
過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)涉及到許多生物過程和疾病狀態包括高膽固醇血症、血脂異常和糖尿病。PPARs是轉錄因子(包括類固醇、甲狀腺和維生素D受體)核受體超家族的成員。它們在控制調節脂類代謝的蛋白質的表達中起作用。此外，PPARs被脂肪酸和脂肪酸代謝物激活。存在三個PPAR亞型PPARα、PPARβ(也稱為PPARδ)和PPARγ。每個受體顯示出不同的組織表達模式，並且在被結構不同的化合物激活上存在差異。PPARγ，例如，在脂肪組織中被最多地表達，而在骨骼肌、心臟、肝臟、腸、腎、血管內皮細胞和平滑肌細胞以及巨噬細胞中卻處於一個低水平狀態。PPAR受體與胰島素敏感性和血糖水平、巨噬細胞分化、炎症性反應和細胞分化的調節有關。因此，PPARs與肥胖症、糖尿病、致癌作用、增生、動脈硬化症、血脂異常和高膽固醇血症有關。
此外，PPARα激動劑降低血漿甘油三酯和LDL膽固醇，因此，可以用於治療高甘油三酯血症、血脂異常和肥胖症。PPARγ與非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、高血壓、冠狀動脈病、血脂異常和某些惡性腫瘤的形成有關。最後，PPARβ的激活已經表明引起HDL水平的增加。(Leibowitz，WO97/28149，Aug.1997)。新近報導，在抗胰島素中年恆河猴中，PPARβ選擇性激動劑顯示出與劑量有關的血清HDL-C的增加以及LDL-C和VLDL-TG的減少的作用(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)。
抗血脂藥、抗糖尿病藥和抗肥胖症藥仍然被認為是具有不統一的作用。抗糖尿病藥和抗血脂藥治療的作用是受到限制的，部分是由於患者無法接受這些藥物的副作用。這些副作用包括腹瀉和胃腸不適，以及在使用抗糖尿病藥的情況中，包括水腫、低血糖和肝中毒。此外，每種類型的藥物在所有的患者中的作用並不總是相同的。
由於上述的原因，因此需要一種新的抗血脂藥、抗糖尿病藥和抗肥胖症藥，其可以單獨使用或者聯合使用。此外，在配方中可以希望多種PPARs的激活，例如，單獨激活PPARβ或與PPARα和/或PPARγ同時被激活，用於治療HDL增加以及LDL降低的血脂異常。
發明概述本發明提供能夠調節PPAR活性的化合物。本發明的化合物由式I描述 以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環；R1和R2選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個是H、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
本發明還提供一種式(II)的化合物
以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
在本本發明的還有一個實施方案中，本發明提供一種治療、預防或控制哺乳動物高膽固醇血症(hypercholesteremia)和血脂異常(dyslipidemia)的方法。該方法包括給予需要的哺乳動物治療有效量的本發明的化合物。此外，在本發明的方法中，本發明的化合物還可以用於治療、預防或控制肥胖症、進食障礙、高血糖、動脈硬化症、高甘油三酯血症、血胰島素增多(hyperinsulinemia)和糖尿病。此外，本發明的化合物還可以用於抑制哺乳動物食慾的方法中，調節哺乳動物的瘦蛋白水平，以及治療表現出與糖皮質激素、生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素(glucagon)或甲狀旁腺素循環有關的葡萄糖障礙的患者。對於每種可以通過本發明的方法進行治療、預防或控制的疾病，將本發明的化合物以給治療有效量的劑量子需要的哺乳動物。
在本發明的還有一個實施方案中，本發明提供一種製備式I-II化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。這種實施方案的方法包括 在溶劑中，在鹼例如碳酸銫存在下，與 反應，其中X0是OH或SH；
n、q、r、R1、R2、R3、R4、X1、 Ar1和Ar2如上面式I中所定義；R11是低級烷基；和X是滷素。
在本發明的還有一個實施方案中，本發明提供另一種製備式I-II化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。這種實施方案的方法包括 其中X是滷化物，R1-R4具有上面定義的任何含義，R11是低級烷基，與 其中---是一條鍵或不存在以及其中n、q、r、X0、X1、 Ar2如上面式I中所定義；在催化劑例如鈀催化劑存在下反應，形成 其中---是一條鍵或不存在。
雙鍵可以任選被除去，例如，通過氫化反應除去，所得酯優選水解形成式I或II的化合物。
在還有一個實施方案中，本發明提供一種製備式I-4化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其是 包括(a)將酚1A轉化為硫氰酸酯1B； (b)將硫氰酸酯1B的酚部分烷基化，生成乙醯氧基酯1C； (c)將1C的硫氰酸酯部分還原，形成硫醇1D；
(d)將硫醇1D用氯化物3C進行烷基化，形成4a； 和(e)將4a中的酯部分進行皂化反應，形成I-4；其中R1是氫或與R2一起形成5元碳環；R1是甲氧基或與R1一起形成5元碳環；R3是氫或甲基；R4是氫；X1是不存在或為O；和r是0或1。
發明詳述除非另有說明，使用以下定義滷素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等等表示直鏈和支鏈基團；但是當提及個別的基團例如″丙基″時，其僅僅包括直鏈基團，其支鏈異構體例如″異丙基″是特定指出的。
在此使用的術語″烷基″是指直鏈或支鏈的具有1-11個碳原子的烴基，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。烷基還可以被一個或多個選自低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″、或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基，或者R′和R″連接在一起形成4-7元環。烷基優選具有1-6個碳原子(C1-C6烷基)。
在此使用的術語″低級烷基″是指烷基的子集，其是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。任選地，在這裡，低級烷基是指″C1-C6烷基″。
在此使用的術語″滷代烷基″是指帶有至少一個滷素取代基的如上定義的低級烷基，例如氯甲基、氟代乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等等。滷代烷基還可以包括全氟烷基，其中低級烷基的所有氫被氟原子替換。
術語″鏈烯基″是指直鏈或分支的、具有2-12個碳原子的不飽和烴基，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二烯基等等。
術語″炔基″是指直鏈或支鏈、具有2-12個碳原子、具有至少一個三鍵的烴基，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等等。
在此使用的術語″亞烷基″是指從具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴除去兩個氫原子後得到的二價基團，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等等。本發明的亞烷基可以任選被取代。亞烷基還可以被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基，或者R′和R″連接在一起形成4-7元環。亞烷基優選具有1-6個碳原子(C1-C6烷基)。
術語″環烷基″是指含有3-12個碳原子的烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基、去甲蒎烷基(norpinanyl)和金剛烷基。如果可能，環烷基可以含有雙鍵，例如3-環己烯-1-基。環烷基環可以是未取代的或被1-3個選自烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、硫醇、硝基、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲醯基、羧基、CN、-NH-CO-R′、-CO-NHR′、-CO2R′、-COR′、芳基或雜芳基的取代基所取代，其中烷基、芳基和雜芳基如在此所定義。取代的環烷基的例子包括氟環丙基、2-碘環丁基、2，3-二甲基環戊基、2，2-二甲氧基環己基和3-苯基環戊基。
除非另有說明，在此使用的術語″雜原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)和亞磺醯基(sulfoxyl)或磺醯基(SO或SO2)。
術語″雜環烷基″是指單環、稠合、橋連或螺二環雜環體系。單環雜環含有約3-12個環原子，具有1-5選自N、O和S的雜原子，並且單環雜環優選為3-7元環。二環雜環化合物在環中含有7-17個原子，優選在環中含有7-12個原子。二環雜環化合物含有約7-約17個環原子，優選含有7-12個環原子。二環雜環族化合物環可以是稠合、螺或橋連的環體系。雜環基團的例子包括環醚(環氧化物)例如環氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷和取代的環狀醚，其中取代基是如上所述的烷基和環烷基的那些。典型的取代環醚包括1，2-環氧丙烷、環氧乙基苯(氧化苯乙烯)、順-2-丁烯-氧化物(2，3-二甲基環氧乙烷)、3-氯四氫呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等等。含氮雜環是基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑和取代的基團例如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等等。典型的含硫雜環包括四氫噻吩、二氫-1，3-二硫醇-2-基和六氫噻庚英-4-基。其它通常使用的雜環包括二氫-氧硫雜環戊烯(oxathiol)-4-基、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫-二噁唑基(dioxazolyl)、四氫-噁噻唑基(oxathiazolyl)、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、八氫苯丙呋喃基、八氫苯丙咪唑基和八氫苯並噻唑基。對於含硫雜環，還包括氧化的含硫雜環化合物包括SO或SO2基團。例子包括亞碸和碸形式的四氫噻吩。
在此使用的術語″烴鏈″是指2-6個碳原子的直鏈烴。烴鏈任選被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、滷素、硝基、氰基、=0、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環。
術語″芳基″是指環狀或多環的芳環，其具有5-12個碳原子並且是未取代的或被多達4個選自C1-C6烷基、環烷基、雜芳基、二烷基氨基烷氧基或上面提及的烷基的取代基的基團所取代。術語芳基包括單價形式，例如其中Ar2是芳基，以及二價形式，例如其中Ar1是芳基。芳基的例子包括，但不局限於，苯基、聯苯基、萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-三氟甲基等等。
術語″雜芳基″是指結合一個或多個(即1-4)選自N、O和S的雜原子的芳香族單-、雙-或多核環。術語雜芳基包括單價形式，例如其中Ar2是雜芳基，以及二價形式，例如其中Ar1是雜芳基。可以理解，雜環任選被多至4個選自C1-C6烷基、環烷基、雜芳基、二烷基氨基烷氧基或上面所述烷基的取代基的那些基團所取代。單環雜芳基的合適的例子包括，但不局限於，取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烯基、嗎啉基、硫丁環基、oxetaryl。優選的單環二雜環包括，但不局限於1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-異噻唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1-、3-或5-三唑基，1-、2-或3-四唑基，2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基，1-或2-哌嗪基，2-、3-或4-嗎啉基。合適的雙環和多環雜芳基的例子包括，但不局限於1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異氮茚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌二氮苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯並異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩並[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪並[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃並[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶並[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑並[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑並[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪並[2，3-d]噠嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑並[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃並[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶並[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑並[1，2-b]三嗪基、7-苯並[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯並氧雜環庚三烯基(benzoxapinyl)，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-苯並噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-[1，2-b][2]苯並氮雜環庚三烯基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括，但不局限於，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯並[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯並噻唑基。
在此使用的術語″烴-雜原子鏈″是指一種烴鏈，其中一個或多個碳原子被雜原子取代。烴-雜原子鏈任選被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環。
在此使用的術語″亞雜烷基″是指上面所定義的亞烷基，其在碳鏈中或碳鏈的末端包括一個或多個雜原子例如氧、硫或氮(其化合價被氫或氧完成)。
在此使用的術語″低級烷氧基″和″低級硫代烷氧基″是指O-烷基或S-烷基，其中烷基部分是指如上所定義的具有1-6個碳原子的″低級烷基″。
術語「環烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的環烷基。例子包括環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環丁二烯、環戊二烯等等。
符號 是指基團的一條鍵，其中形成4-8元環。通常，該符號成對出現。
當一條鍵用線例如″---″表示時，是指該鍵可以存在或不存在，條件是所得化合物是穩定的並且具有滿意的化合價。
術語″患者″是指包括人在內的所有哺乳動物。患者的例子包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。
″治療有效量″是指給予患者本發明的化合物時，用於改善血脂異常、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖症、高血糖、高膽固醇血症、高脂血症、動脈硬化症、高甘油三酯血症、高胰島素血症、與糖皮質激素、生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素或甲狀旁腺素循環有關的葡萄糖障礙的症狀的本發明的化合物的量。此外，″治療有效量″是指給予患者本發明的化合物時，改善進食障礙、抑制食慾或調節瘦蛋白水平的數量。
術語″藥學上可接受的鹽″是指本發明化合物的相對無毒的無機和有機鹼或酸的加成鹽。這些鹽可以在化合物的最後分離和提純期間就地製備，或者提純後的化合物以游離態與合適的有機或無機鹼或酸單獨反應，並分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括該氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、灑石酸鹽、naphthylate甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。這些還包括基於鹼和鹼土金屬，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等的陽離子，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括，但不局限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。(例如參見，Berge S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977；661-19，其在此引入作為參考)游離鹼形式可以通過將鹽形式與鹼接觸進行再生。雖然游離鹼在物理性質上，例如在溶解度上，區別於鹽形式，但是對於本發明的目的來說，鹽相當於它們各自的游離鹼。
本發明的化合物由式I描述
以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環；R1和R2選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個是H、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；
R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
在式I的化合物中，R1、R2、R3和R4優選選自氫、烷基或烷氧基。更優選地，R2和R3是氫；以及R1和R4是烷基或烷氧基。在一種式I的特別優選的實施方案中，R2和R3是氫；R1是烷基；以及R4是烷氧基。優選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或異丁氧基。類似地，優選的烷基包括甲基、乙基、異丁基、正丙基、叔丁基、正丁基或異丁基。在一種式I的最優選的實施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1不存在，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
在式I的化合物中， 優選是(CH2)t其中t是1-4。此外， 任選被至少一個取代基所取代，其中該取代基包括，但不局限於，低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環。
在一種式I的優選的實施方案中，R1和R2連接在一起形成具有式II結構的5-8元環。這樣的環包括，例如環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基環，其中這種環的每一個如上所述被任選取代。
以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環；
m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
優選地， 是-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH-、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-或-CH2-CH2-CO-NR4-。可以理解，這些基團的最左邊的原子與式I標記為″3″的原子相連，而這些基團的最後邊的原子與式I標記為″2″的原子相連。
在本實施方案中， 是任選被一個或多個選自低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OCH2O-和-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代。
在式II的化合物中，R3和R4優選選自氫、烷基或烷氧基。更優選地R3和R4為氫；以及 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環例如環戊基環或環己基環。在一種式II的最優選的實施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1是O，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
還在這種實施方案中， 優選是(CH2)t其中t是1-4。此外， 任選被至少一個取代基所取代，其中該取代基包括，但不局限於，低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、滷素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環。
式I和式II化合物的例子包括[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(2′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(3′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-羥基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲磺醯基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲亞磺醯基)-苯氧基]-乙酸；[2-丙基4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺醯基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；
{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基)-乙酸；{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基}-乙酸；[8-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸；{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸；{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；(4-{2-丁基-5-氯-1-[4-(1-氰基-環戊基)-苄基]-1H-咪唑-4-基甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[4-(5-聯苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氫-噁唑-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；[4-(3-{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-苯並咪唑-1-基}-丙硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(5-聯苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氫-噁唑-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；(4-{2-[3-(4-氟-苯基)-苯並[b]噻吩-7-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[2-(5-苯基-萘-1-基氧基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；-乙酸；[2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-2-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(5-對甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[3-(4-氯-苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2，5-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-2-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-苄氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[3-(2-氟-苯氧基)-苄硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；[4-(2-{4-[2-(3-氯-4-環己基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯並呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯並呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；以及其藥學上可接受的鹽。
式I和式II的示範性化合物的子集包括[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基)-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基}-乙酸；以及其藥學上可接受的鹽。
本發明的某些化合物具有一個或多個手性中心，每個手性中心可以以R或S構型存在。本發明包括所有非對映體、對映體和差向異構體以及它們合適的混合物。如果需要，可以通過本領域已知的方法獲得立體異構體，例如，通過手性色譜柱分離立體異構體。此外，本發明的化合物可以以幾何異構體的存在。本發明包括所有cis、trans、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)異構體以及它們合適的混合物。
在一些情況中，化合物可以以互變異構體存在。所有互變異構體包括在式I和II內，並由本發明提供。
此外，本發明的化合物可以以非溶劑合物以及與藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等等形成的溶劑合物形式存在。通常，對於本發明的目的來說，溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當。
本發明包括所有藥學上可接受的、無毒性的式I和II化合物的酯。這些酯包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈的。可接受的酯還包括C5-C7環烷基酯以及芳烷基酯例如，但不局限於苄基酯。C1-C4酯是優選的。本發明化合物的酯可以根據常規方法進行製備。
本發明的化合物適合給予患者，用於治療、控制或預防高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症、高血糖、高膽固醇血症、動脈硬化症、高甘油三酯血症和高胰島素血症。本發明的化合物還適合給予患者，用於抑制食慾和調製瘦蛋白。因此，該化合物可以單獨給予患者，或者作為組合物的一部分給予患者，其中組合物還含有其它組分例如賦形劑、稀釋劑和載體，所有這些其它組分都是本領域公知的。可以通過經口、直腸、胃腸外(靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(粉劑、膏劑或滴劑)或者作為口腔或鼻噴入法給予人和/或動物該組合物。
適合腸胃外注射的組合物可以包括生理學上可接受的無菌的水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用於重新購對無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。含水和不含水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的合適例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯例如油酸乙酯。例如，通過使用一種塗層例如卵磷脂，可以保持適當的流動性，在分散劑的情況中，通過使用表面活性劑，可以保持需要的粒徑。
這些組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分配劑。通過各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以確保防止微生物的作用。還可以包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等等。通過使用推遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以延長可注射藥物的吸收。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常規賦形劑(或載體)混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或膨脹劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)溼潤劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些絡合矽酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液緩凝劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如季銨化合物；(g)潤溼劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土和膨潤土；以及(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型還可以包含緩衝劑。
類似類型的固體組合物還可以使用這些賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等等在軟膠囊和硬膠囊中作為填充劑。
固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑可以用包衣和外殼例如腸溶衣以及本領域公知的其它進行製備。它們可以含有遮光劑，這些組合物還可以在腸道的某一部分中以一種延遲的方式釋放活性化合物或化合物。可以使用的包埋組合物的例子是聚合物和蠟。如果合適的話，活性化合物還可以與一種或多種上述賦形劑一起製成微囊密封的形式。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑除活性化合物之外，液體劑型可以含有通常在本領域中使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類特別是棉子油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或者這些物質的混合物等等。
除這些惰性稀釋劑之外，組合物還可以包括助劑，例如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。
懸浮液，除活性化合物之外，可以含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和聚氧乙烯山梨聚糖酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或者這些物質的混合物等等。
直腸給藥的組合物優選栓劑，其可以通過將本發明的化合物與合適的無刺激性的賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或一種栓劑蠟混合後進行製備，其中栓劑在正常溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道穴中融化，釋放活性組分。
本發明化合物局部給藥的劑型包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。活性組分在無菌條件下與生理學上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑進行混合。眼科製劑、眼膏、粉劑和溶液也在本發明的範圍內。
本發明的化合物可以以約0.1-約2,000mg每天的劑量範圍給予患者。對於體重約70公斤的正常成年人來說，約0.01-約10mg每公斤體重每天的劑量範圍是優選的。但是，所使用的具體的劑量可以改變。例如，劑量可以取決於許多因素，包括患者的需要、被治療病症的嚴重程度以及所使用化合物的藥理學活性。確定特定患者的最佳劑量對於本領域熟練技術人員來說是公知的。
本發明化合物的製備本發明包含可以通過有機合成領域熟練技術人員熟知的許多方法進行合成的化合物。在此列舉的化合物可以根據如下所述的方法連同合成化學工作者通常所使用的方法一起，以及那些方法的組合或改變(其通常為合成化學領域的熟練技術人員所已知)進行合成。本發明化合物的合成路線並不局限於下面所列的那些方法。可以認為，本領域熟練技術人員能夠使用下列所列舉的流程圖，合成本發明所要求的化合物。個別化合物可能需要改變條件，以使適應不同的官能團。可能需要通常為本領域熟練技術人員所已知的各種保護基。如有必要，可以使用矽膠柱(用合適的有機溶劑體系進行洗脫)進行提純。同樣，可以使用反相HPLC或重結晶的方法。
許多式I和II的化合物優選通過下面的反應製備 在溶劑中，在鹼例如碳酸銫存在下，與芳基滷進行反應
其中n、R1、R2、R3、R4、X0、X1、V1、Ar1和Ar2與上面式I中所定義的相同；R11是低級烷基；以及X是滷素。
然後，所得酯優選水解，以生成式I和II的化合物。具體地說，式I和II的化合物可以使用流程

圖1-6所列舉的合成路線進行製備。
流程圖1適合製備式I和II的化合物，其中X0是S、q是0-3、 是不存在、X1是不存在和r是0。通式A的化合物用溴和硫氰酸鈉的混合物進行硫氰酸酯化，得到通式B的化合物。然後，通式B的化合物用滷代羧酸烷基酯進行烷基化，得到通式C的化合物。優選的滷代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式C化合物的另一條合成路線對有機合成領域的熟練技術人員來說是顯而易見的。然後，通過在甲醇中用二硫蘇糖醇還原C，製備通式D的化合物。然後，以和B同樣的方式，通式D的化合物用通式Y進行烷基化，得到E。通式Y的化合物如流程圖7(在下面)所述進行製備，或者其很容易從商業中得到。然後，通式E的化合物在THF中用LiOH進行皂化，得到最終的化合物F。
流程1 流程圖2適合製備式I-II的化合物，其中X0是O、q是0-3、X1是不存在、 是不存在以及r是0。通式A的化合物用滷代羧酸烷基酯進行烷基化，得到通式G的化合物。優選的滷代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。當Y是O時，合成式G的另一條合成路線對有機合成領域的熟練技術人員來說是顯而易見的。然後，通式G的化合物在弗瑞德-克來福特條件下進行醯化，得到通式H的化合物，然後通式H的化合物用間氯過氧苯甲酸進行氧化，接著進行水解，得到通式I的酚類化合物。然後，通式I的化合物以與D類似的方式進行反應，在THF中用LiOH皂化後，得到通式K的化合物。
流程2 流程圖3適合製備式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-或-C＝C-、q是0-3、X1是不存在、 是不存在以及r是0。使用乙酸作為溶劑，將通式A的化合物用溴進行溴化，得到L。或者，可以用N-溴琥珀醯亞胺代替溴，以及用二氯甲烷代替乙酸作為溶劑。然後，通式L的化合物用滷代羧酸烷基酯進行烷基化，得到通式M的化合物。優選的滷代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式M化合物的另一條合成路線對有機合成領域的熟練技術人員來說是顯而易見的。然後，通式M的化合物在四(三苯膦)鈀(0)和通式EE的聯苯基化合物存在下進行反應，得到通式N的化合物。通式EE的化合物如流程圖9中所述進行製備，或者其很容易從商業中得到。然後，通式N的化合物在THF中用LiOH進行皂化，得到最終的化合物O。
流程3 流程圖4適合製備式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-、q是0-3、X1不存在、 不存在以及r是0。因此，通式N的化合物可以用氫和作為催化劑的鈀進行還原，得到通式P的化合物，然後通式P的化合物在THF中用LiOH進行皂化，得到最終的化合物Q。
流程4 流程圖5適合製備式I-II的化合物，其中X0不存在、q是0、X1不存在、 不存在以及r是0。然後，通式M的化合物與四(三苯膦)鈀(0)和通式HH的聯苯基化合物進行反應，得到通式R的化合物。通式HH的化合物如流程圖10中所述進行製備，或者其很容易從商業中得到。然後，通式R的化合物在THF中用LiOH進行皂化，得到最終的化合物S。
流程5 關於流程圖6，其中X0是S或O、q是1-3、X1是O以及R是1-3的式I-II的化合物，可以使用在製備K時所使用的相同條件進行製備。
流程6 關於流程圖7，通式X的化合物通過芳基硼酸W與芳基溴V在Pd(0)和碳酸銫存在下反應進行製備。然後，通式X的化合物與甲磺醯氯反應，得到通式Y的氯化物。
流程7 關於流程圖8，通式CC的化合物被製備，其中合適的羥基苄醇AA用合適的溴化物Z進行烷基化反應。然後，所得的化合物BB與甲磺醯氯反應，得到通式CC的氯化物。
流程8
關於流程圖9，通式EE的化合物通過芳基硼酸V與芳基溴DD在Pd(0)和碳酸銫存在下反應進行製備。
流程9 關於流程圖10，芳基溴V與硼酸FF反應，得到GG，然後GG進一步製得通式HH的化合物。然後，通式GG的化合物與烷基鋰反應物反應，然後用硼酸酯終止反應，水解後得到通式HH的化合物。
流程10 關於流程圖11，式I-II的化合物，其中X0是S或O、q是1-3、X1不存在、r是0以及V1是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，可以使用在製備K時所使用的相同條件進行製備。通式NN的化合物如流程圖12中所述進行製備，或者其很容易從商業中得到。
流程11 關於流程圖12，通式NN的化合物可以通過下面進行製備，合適取代的芳胺LL在Sandmeyer條件下進行反應，接著進行加熱，得到中間體MM。然後，所得中間體MM與甲磺醯氯反應，得到通式NN的氯化物。
流程12 並不是所有落入給定類型的式I-II的化合物都可以與所描述的一些反應條件相匹配。這些限定對有機合成領域的熟練技術人員來說是顯而易見的，因此，必須使用另外一種方法。
下面非限制性描述同樣用以說明式I和II化合物的合成方法。
實施例1[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的合成
步驟1.5-甲氧基-2-甲基-苯酚(化合物1A)的製備 將2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(3g，19.7mmol)、甲酸銨(6.2g，99mmol)和鈀/炭(900mg@10％)加入到26ml冰乙酸中，並在110℃加熱1小時。冷卻反應，過濾，用水(100ml)稀釋。粗產物物用氯仿(3×50ml)萃取，用水、鹽水分別洗滌，並在無水硫酸鈉中乾燥。將所得溶液進行濃縮，無需進一步提純，就直接用於下一步反應中。MS m/z 139(M+1)。
步驟2.5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基(thiocyanato)-苯酚(化合物1B)的製備 將實施例1A的產物(3.5g，25mmol)、硫氰酸鈉(6.48g，80mmol)和溴化鈉(2.6g，25mmol)溶於30ml無水甲醇中。在15分鐘內，向其中滴加溴(4.4g，28mmol)，反應在環境溫度下攪拌1小時。加入鹽水(50mL)，將粗產物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，濃縮，得到具有良好純度的標題產物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，3H)，2.0(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。
步驟3.(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1C)的製備
將實施例1B的產物(620mg，3.2mmol)、溴乙酸甲酯(854mg，3.5mmol)和碳酸銫(3.1g，9.6mmol)在10ml無水乙睛中，在環境溫度下攪拌1小時。反應用Celite濾過，濃縮，用正相色譜進行提純。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。
步驟4.(4-巰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1D)的製備 將實施例1C的產物(1.1g，4.1mmol)和二硫蘇糖醇(824mg，5.4mmol)溶於20ml甲醇和2.5ml水中。溶液回流4小時，濃縮，用正相色譜進行提純。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.02(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(s，lH)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.02(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
步驟5.4-溴甲基-聯苯(化合物1E)的製備 將聯苯-4-基-甲醇(500mg，2.72mmol)、三溴化磷(809mg，2.99mmol)和溴化鋰(260mg，2.99mmol)溶於10ml DMF中，並在環境溫度下攪拌1小時。加入水(10ml)，將粗產物萃取到二氯甲烷中，在無水硫酸鈉中乾燥，通過矽膠濾過，然後濃縮。MS m/z 167(M+1-Br)。
步驟6.[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物1F)的製備 將實施例1D的產物(100mg，0.38mmol)、實施例1E的產物(92mg，0.38mmol)和碳酸銫(250mg，0.76mmol)加入到5ml乙腈中，然後在環境溫度下攪拌4小時。反應通過Celite濾過，濃縮，通過正相色譜進行提純。MS m/z 409(M+1)。
步驟7.[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的製備實施例1F的產物(101mg)溶於10ml THF/水溶液(10∶1)中。加入氫氧化鋰一水合物(300mg)，並攪拌30分鐘。加入2N的HCl水溶液，使其pH＜5，然後用乙酸乙酯洗滌。有機萃取液在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，並濃縮。用氯仿/己烷進行重結晶，得到標題產物。mp 60-62℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.39(t，2H，J＝7.2Hz)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 393(M-1)。C32H22O4S.3H2O元素分析理論值C，69.05；H，5.07；實測值C，69.04；H，5.35。
實施例2[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基-乙酸(化合物2)的合成
步驟1.2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物2A)的製備 由2-甲基苯酚，以與實施例1B類似的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，2.08(s，3H)；MS m/z 166(M+1)。
步驟2.(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2B)的製備 由2實施例2A，以與實施例1C類似的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，3.65(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 238(M+1)。
步驟3.(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)的製備 由(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實施例1D類似的方式，製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝10.3Hz)，6.70(d，1H，J＝10.3Hz)，5.00(s，1H)，4.73(s，1H)，3.63(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 213(M+1)。
步驟4.[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物2D)的製備 使用2C和1E，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 379(M+1)。
步驟5.[4-(聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物2)的製備以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 138℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝9.5Hz)；7.53(d，2H，J＝9.5Hz)，7.40(m，2H)，7.31(m，3H)，7.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.09(d，1H，J＝10.7Hz)，6.70(d，1H，J＝10.7Hz)，4.62(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 363(M-1)。
實施例3[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物3)的合成 步驟1.(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-甲醇(化合物3A)的製備
將1-溴-4-三氟甲基-苯(814mg，3.62mmol)、4-羥基甲基苯基硼酸(600mg，3.98mmol)、碳酸銫(2.36g，7.24mmol)和PdCl2(dppf)(132mg，0.181mmol)加入到10ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反應用氮氣進行衝洗，並加熱至90℃，在該溫度下反應1小時。冷卻反應，反應物倒入到乙醚中，用水(2×50ml)、鹽水(1×50ml)洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥。粗產物通過矽膠進行過濾，用乙醚洗脫，濃縮，得到標題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.4-氯甲基-4′-三氟甲基-聯苯(化合物3B)的製備 將實施例3A的產物溶於10ml二氯甲烷中。然後，加入三乙胺(468mg，4.62mol)和甲磺醯氯(422mg，3.68mmol)，並攪拌18小時。反應倒入到水中，並用二氯甲烷萃取。有機溶液液在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，濃縮，得到標題產物，其無需進一步提純就可以使用。MS m/z 235(M-Cl+1)。
步驟3.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物3C)的製備 使用3B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 447(M+1)。
步驟4.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物3)的製備使用3C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 140-141℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 431(M-1)。C23H19F3O3S·0.7H2O元素分析，理論值C，62.07；H，4.62；實測值C，61.98；H，4.22。
實施例4[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物4)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物4A)的製備 使用1D和3B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物4)的製備使用4A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 170-171℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。C24H21F3NO4S·0.1H2O元素分析的理論值C，62.09；H，4.60；實測值C，62.00；H，4.36。
實施例5[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物5)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物5A)的製備 將2-溴-1，3，5-三甲基苯(396mg，2mmol)、4-羥基甲基苯基硼酸(334mg，2.2mmol)、碳酸銫(1.3g，4mmol)和PdCl2(dppf)(82mg，0.1mmol)加入到5ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反應用氮氣進行衝洗，並加熱至90℃，在該溫度下反應1小時。冷卻反應，反應物倒入到乙醚中，用水(2×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌，並在無水硫酸鈉中乾燥。有機溶液通過矽膠進行過濾，用乙醚洗脫，濃縮。將粗產物溶於10ml二氯甲烷中。向該溶液中加入三乙胺(202mg，2mmol)，接著向其中加入甲磺醯氯(184mg，1.6mmol)，反應在環境溫度下攪拌18小時。反應倒入到水中，並用二氯甲烷萃取。有機溶液在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，濃縮，得到粗的烷基氯化物。實施例1D的產物(387mg，1.6mmol)、粗的4-氯甲基-2，4，6-三甲基-聯苯和碳酸銫(1g，3.06mmol)在10ml乙腈中攪拌3小時，過濾，濃縮，用正相色譜提純，得到標題產物。MS m/z 451(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸的製備使用5A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 141℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(br(s)，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(m，3H)，6.69(s，2H)，6.36(s，1H)，4.43(s，2H)，3.82(s，2H)，3.58(s，3H)，2.03(s，3H)，1.82(s，3H)，1.67(s，6H)。MS m/z 437(M+1)。
實施例6[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的合成 步驟1.(4′-氯-3′-三氟甲基-聯苯-4-基)-甲醇(化合物6A)的製備 使用4-溴-1-氯-2-三氟甲基-苯，以類似於實施例3A的方式，製備標題化合物。MS m/z 288(M+1)。
步驟2.4-氯-4′-氯甲基-3-三氟甲基-聯苯(化合物6B)的製備 使用6A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 305(M)。
步驟3.[4-(4′-氯-3-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物6C)的製備 使用2C和6B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 481(M+1)。
步驟4.[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的製備使用6C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(d，1H，J＝10.5Hz)，7.74(d，1H，J＝10.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.9Hz)，7.34(d，2H，J＝8.9Hz)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H，J＝11.0Hz)，6.70(d，1H，J＝11.0Hz)，4.62(s，2H)，4.12(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 465(M-1)。
實施例7-乙酸(化合物7)的合成 步驟1.[4-(2′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物7A)的製備 使用1D和1-溴-2，4-二氯苯，以類似於實施例5A的方式製備標題化合物。MS m/z 479(M+2)。
步驟2.[4-(2′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物7)的製備使用7A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(dd，1H，J＝2Hz，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，7.28(s，4H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 465(M+2)。
實施例8[4-(3′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的合成
步驟1.[4-(3′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物8A)的製備 使用1D和4-溴-1，2-二氯苯，以類似於實施例5A的方式製備標題化合物。MS m/z 479(M+2)。
步驟2.[4-(3′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的製備使用8A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 161-162℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝2Hz)，7.57-7.66(m，4H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.03(s，3H)；MS m/z 494(M+1)。
實施例9[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的合成
步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物9A)的製備 使用1D和1-溴-3-三氟甲基-苯，以類似於實施例5A的方式，製備標題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的製備使用9A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 138-139℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.91(m，2H)，7.63(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
實施例10[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物10)的合成 步驟1.(4′-氟-聯苯-4-基)-甲醇(化合物10A)的製備
使用1-溴-4-氟苯，以類似於實施例3A的方式製備標題化合物。MS m/z185(M-H2O)。
步驟2.4-氯甲基-4′-氟-聯苯(化合物10B)的製備 實施例10B使用10A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 222(M+2)。
步驟3.[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物10C)的製備 使用10B和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 427(M+1)。
步驟4.[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸的製備使用10C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.62(m，2H)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(m，2H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 411(M-1)。
實施例11[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物11A)的製備 使用1D和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以類似於實施例5A的方式，製備標題化合物。MS m/z 493(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的製備使用11A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 137℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(m，4H)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
實施例12[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的合成
步驟1.茚滿-4-醇(化合物12A)的製備 將4-羥基-茚滿-1-酮(5.0g，33.7mmol)、氰基硼氫鈉(6.4g，101.1mmol)和碘化鋅(32.3g，101.1mmol)在二氯乙烷中的混合物加熱回流兩小時。然後，在反應混合物仍然熱的時候，通過50g SiO2進行過濾，再用二氯乙烷洗脫。收集濾液，在下真空進行濃縮。將殘餘物加入到乙醚中，濾出所得白色沉澱。收集濾液，在真空中濃縮，得到4.2g標題化合物，其具有足夠高的純度以用於隨後的用途。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，6.86(t，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.8Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，2H)。
步驟2.7-氰硫基-茚滿-4-醇(化合物12B)的製備 使用12A，以類似於實施例1B的方式製備標題化合物。MS m/z 192(M+1)。
步驟3.(7-巰基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物12C)的製備
將7-氰硫基-茚滿-4-醇(實施例12B)(1.47g，7.7mmol)、碳酸銫(3.77g，11.6mmol)和溴乙酸甲酯(1.24g，8.08mmol)在20ml乙腈中在環境溫度下攪拌4小時。反應過濾並濃縮。粗產物在實施例1D的條件下進行處理，得到標題產物。MS m/z 239(M+1)。
步驟4.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物12D)的製備 使用12C和3B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 473(M+1)。
步驟5.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的製備使用12D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 158-159℃；400MHz H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝6.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.61(s，2H)，4.06(s，2H)，2.72(m，4H)，1.90(q，2H)；MS m/z 457(M-1)。
實施例13[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的合成
步驟1.[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯(化合物13A)的製備 使用1-氯甲基-4-苄氧基-苯和2C，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 409(M+1)。
步驟2.[4-(4-苄氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的製備以類似於實施例1和13A的方式製備標題化合物。mp 120-121℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.25(m，5H)，7.15-7.03(m，4H)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 395(M+1)。
實施例14{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的合成 步驟1.[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物14A)的製備
將4-羥甲基-苯酚(1g，8.06mmol)、1-氯甲基-4-三氟甲基-苯(1.57g，8.06mmol)和碳酸銫(5.26g，16.12mmol)在乙腈中回流20小時，冷卻，過濾，濃縮，得到標題化合物。MS m/z 265(M-H2O+1)。
步驟2.4-氯甲基-(4-三氟甲基-苄氧基-苯)(化合物14B)的製備 使用14A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-Cl+1)。
步驟3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14C)的製備 使用14B和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 507(M+1)。
步驟4.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的製備使用14C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 145℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(s，1H)，6.87(m，2H)，6.50(s，1H)，5.14(s，2H)，4.68(s，2H)，3.91(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 491(M-1)。
實施例15{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基-乙酸(化合物15)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物15A)的製備 使用2C和14B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物15)的製備使用15A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 133℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.14(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)；MSm/z 461(M-1)。
實施例16[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的合成 步驟1.(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基)-甲醇(化合物16A)的製備 使用3-羥基甲基苯基硼酸和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以類似於實施例3A的方式，製備標題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.3-氯甲基-3′-三氟甲氧基-聯苯(化合物16B)的製備 使用16A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物16C)的製備
使用16B和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 491(M-1)。
步驟4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的製備使用16C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 92-94℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.55-7.24(m，8H)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.68(s，2H)，4.03(s，2H)，3.72(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 479(M+1)。
實施例17[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的合成 步驟1.(9H-芴-2-基)-甲醇(化合物17A)的製備 將9H-芴-2-甲醛(500mg，2.6mmol)溶於10ml甲醇中。加入硼氫化鈉(200mg，5.2mmol)，反應在環境溫度下攪拌1小時。加入水(10ml)，將粗產物萃取到乙酸乙酯(50ml)中，用鹽水(50ml)洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，潷析並濃縮，得到具有良好純度的標題產物。MS m/z 195(M+1)。
步驟2.2-氯甲基-9H-芴(化合物17B)的製備
使用17A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 179(M-Cl+1)。
步驟3.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物17C)的製備 17C使用17B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 422(M+1)。
步驟4.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的製備使用17C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.5(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(s，1H)，7.31(t，1H，J＝6.4Hz)，7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，7.08(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.7(d，1H，J＝8.8Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，3.82(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 375(M-1)。C23H20O3S·0.3H2O元素分析的理論值C，72.34；H，5.44；實測值C，72.46；H，5.20。
實施例18{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的合成
[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物18A)的製備 由2-氯-5-三氟甲基-吡啶和4-(羥甲基)硼酸在PdCl2(dppb)催化劑存在下以類似於實施例3A的方式，製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.09(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8.54Hz)，5.23(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6Hz)；MS m/z 254(M+1)。
2-(4-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物18B)的製備 使用18A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 272(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物18C)的製備
使用1D和18B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 478(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的製備由實施例18C的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp225℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.13(m，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(s，2H，J＝8.4Hz)，6.95(s，1H)，6.42(s，1H)，4.23(s，2H)，4.01(s，2H)，3.69(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
實施例19{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的合成 步驟1.[4-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物19A)的製備
由2-氯-5-氯甲基-吡啶和1D，以與實施例1F類似的方式，製備標題化合物。MS m/z 370(M+2)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物19B)的製備 由實施例19A的產物和1-溴-4-三氟甲基-苯，以與實施例3A類似的方式，製備標題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的製備由實施例19B的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp203℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，1H，7＝1.6Hz)，8.21(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(dd 1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.93(s，1H)，6.39(s，1H)，4.15(s，2H)，4.00(s，2H)，3.66(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
實施例20[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的合成
步驟1.5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物20A)的製備 由5-氯-2-甲基-苯酚，以與實施例1B類似的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.54(s，1H)，6.98(s，1H)，2.07(s，3H)。
步驟2.(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20B)的製備 由實施例20A的產物，以類似於實施例1C的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.40(s，1H)，4.94(s，2H)，3.65(s，3H)，2.15(s，3H)。
步驟3.(5-氯-4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20C)的製備 由(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實施例1D類似的方式，製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，5.31(s，1H)，4.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.07(s，3H)。
步驟4.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物20D)的製備 使用3B和20C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，4.82(s，2H)，4.20(s，2H)，3.64(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 480(M+)。
步驟5.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的製備 使用20D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 161-162℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(s，1H)，6.95(s，1H)，4.69(s，2H)，4.20(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 467(M+1)。
實施例21[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)苯氧基]-乙酸(化合物21)的合成 步驟1.3-甲氧基-4-氰硫基-苯酚(化合物21A)的製備 由3-甲氧基-苯酚，以與實施例1B類似的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.3Hz)，3.81(s，3H)。
步驟2.(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21B)的製備 由實施例21A的產物，以類似於實施例1C的方式製備標題化合物。MS m/z 227(M-CN)。
步驟4.(4-巰基-3-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21C)的製備 由(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實施例1D類似的方式，製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.72(s，2H)，4.51(s，1H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)。
步驟5.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物21D)的製備 使用3B和21C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.37(d，1H，J＝8.5Hz)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.63(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
步驟6.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物21)的製備 使用21D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.06(s，2H)，3.77(s，3H)；MS m/z 449(M+1)。C23H19F3O4S元素分析的理論值C，61.60；H，4.27；實測值C，61.35；H，4.25。
實施例22{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的合成 步驟1.2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙醇(化合物22A)的製備 將2-(4-溴-苯基)-乙醇(2.3ml，3.3g，16.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(5.0g，26.3mmol)、1.0M的碳酸鈉水溶液(44.0ml)和四(三苯膦)鈀(0.98g，0.85mmol)在180ml乙醇和180ml甲苯中的混合物加熱回流4小時。冷卻後的反應混合物用500ml乙酸乙酯稀釋，通過Celite助濾床進行過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(2×750mL)和鹽水(3×750mL)洗滌，然後在無水硫酸鈉中乾燥，濃縮。粗產物用正相色譜進行提純。MS m/z 266(M)。
步驟2.4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯苯(化合物22B)的製備
將2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙醇(2.8g，10.3mmol)和四溴化碳(3.8g，11.5mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在冰中進行冷卻，在10分鐘內，分批向其中加入三苯膦(2.9g，11.1mmol)。混合物在室溫下攪拌反應18小時，然後將溶劑蒸發。在75ml醚中攪拌殘餘物，然後將混合物過濾。不溶物質在漏鬥上用新鮮的醚(3×75ml)進行洗滌。合併的醚濾液進行濃縮，粗產物用正相色譜進行提純。MS m/z 328(M-1)。
步驟3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物22C)的製備 將4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯苯(0.66g，2.0mmol)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.42g，2.0mmol)在10ml乙腈中的溶液用碳酸銫(1.3g，4.0mmol)進行處理，然後將該混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物加入到200ml鹽水中，並用乙酸乙酯(4×75ml)進行萃取。合併的萃取液用鹽水(2×200ml)進行洗滌，然後在無水硫酸鈉中乾燥並濃縮。粗產物用正相色譜進行提純。MS m/z 461(M+1)。
步驟4.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的製備將{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(0.78g，1.7mmol)在10ml四氫呋喃和2.0ml水中的溶液用氫氧化鋰一水合物(0.21g，5.0mmol)處理，該混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用5.0ml水稀釋，通過加入4.0N鹽酸，使其變為強酸性。混合物用乙酸乙酯(4×30ml)萃取，合併的萃取液用鹽水(2×50ml)洗滌，然後在無水硫酸鈉中乾燥並濃縮。粗產物用乙酸乙酯/己烷進行重結晶。mp 132-134℃；IR(薄膜)cm-11741，1709，1490，1326，1239，1110；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(s，2H)，3.11(t，2H，J＝7.6Hz)，2.82(t，2H，J＝7.6Hz)，2.12(s，3H)；MS m/z 447(M+1)。C24H21F3O3S元素分析的理論值C，64.56；H，4.74；實測值C，64.45；H，4.58。
實施例23{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物23A)的製備 使用4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯苯和1D，以類似於實施例22C的方式，製備標題化合物。MS m/z 491(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的製備使用{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 169-171℃；IR(薄膜)cm-11718，1500，1330，1162，1109，1052；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(s，1H)，6.53(s，1H)，4.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，2.06(s，3H)；MS m/z 477(M+1)。C25H23F3O4S元素分析的理論值C，63.02；H，4.87；實測值C，62.77；H，4.62。
實施例24{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的合成 步驟1.(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物24A)的製備
在10分鐘內，鄰甲苯氧基乙酸甲酯(Belleney J.等人，J.HeterocyclicChem.，1984；211431；3.7g，20.5mmol)在70ml乙腈中的溶液用N-溴代琥珀醯亞胺(3.8g，21.3mmol)分批進行處理。混合物在室溫下攪拌反應18小時，然後將溶劑蒸發。在75ml四氯化碳中攪拌殘餘物，然後將混合物過濾。不溶物質在漏鬥上用新鮮的四氯化碳(2×50ml)進行洗滌。合併的濾液進行濃縮，粗產物用正相色譜進行提純。MS m/z 258(M-1)。
步驟2.4-三氟甲基-4′-乙烯基-聯苯(化合物24B)的製備 使用1-溴-4-乙烯基-苯和4-三氟甲基苯基硼酸，以類似於實施例3A的方式製備標題化合物。MS m/z 248(M)。
步驟3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯和{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的製備將4-三氟甲基-4′-乙烯基-聯苯(1.9g，7.7mmol)、(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(2.0g，7.7mmol)、無水醋酸鈉(1.2g，14.6mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.23g，2.2mmol)和乙酸鈀(0.025g，0.11mmol)在10ml 1-甲基-吡咯烷-2-酮中的混合物在130℃加熱10小時。反應混合物在250ml鹽水和300ml乙酸乙酯之間進行分配。整個混合物通過硅藻土助濾床進行過濾。有機層用5％碳酸鈉水溶液(3×250ml)和鹽水(2×250ml)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物用正相色譜進行提純，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯。MS m/z 427(M+1)。
在上面用碳酸鈉洗滌期間，生成一種沉澱，並且通過過濾除去該沉澱。將該固體在150ml水、50ml甲醇和50ml 4.0N的鹽酸的溶液中攪拌18小時。過濾酸化的產物，用含水乙腈進行重結晶，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸。mp 243-245℃；IR(薄膜)cm-11746，1717，1502，1323，1125，1069；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝1.7Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.21(d，1H，J 16.5Hz)，7.10(d，1H，J＝16.4Hz)，6.79(d，IH，J＝8.5Hz)，4.68(s，2H)，2.18(s，3H)；MS m/z413(M+1)。C24H19F3O3元素分析的理論值C，69.90；H，4.64；實測值C，69.77；H，4.57。
實施例25{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙基]-苯氧基}-乙酸(化合物25)的合成 將{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(0.98g，2.4mmol)在100ml四氫呋喃中的溶液在0.16g 20％的鈀/炭催化劑中進行氫化。過濾除去催化劑，將濾液蒸發。粗產物用含水乙腈進行重結晶。mp174-176℃；IR(薄膜)cm-11747，1711，1500，1318，1160，1123；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝6.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝2.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.66(d，1H，J＝8.3Hz)，4.59(s，2H)，2.83(m，2H)，2.76(m，2H)，2.11(s，3H)；MS m/z 413(M-1)。C24H21F3O3元素分析的理論值C，69.56；H，5.11；實測值C，69.28；H，4.96。
實施例26{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的合成 步驟1.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物26A)的製備 使用18B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z474(M+1)。
步驟2.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的製備 由實施例26A的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp220℃分解；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8Hz)，4.61(s，2H)，4.07(s，2H)，2.72(m，4H)，1.89(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
實施例27{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的合成 步驟1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物27A)的製備 由實施例18B的產物和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(以類似於實施例12C描述的方式製備)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 488(M+1)。
步驟2.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的製備
由實施例27A的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp186℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.13(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)。MS m/z 474(M+1)。
實施例28[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的合成 步驟1.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物28A)的製備 由實施例3B的產物和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟2.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的製備 由實施例28A的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp177℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.12(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.89(m，2H)。MS m/z 473(M+1)。
實施例29(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的合成 步驟1.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲醇(化合物29A)的製備 (4-溴-苯基)-甲醇(1g，5.35mmol)、3-氟苯乙烯(718mg，5.89mmol)、乙酸鈀(60mg，0.3mmol)和三苯膦(140mg，0.6mmol)在三乙胺中在90℃在一個密封管中加熱18小時。濃縮產物並用正相色譜進行提純，得到標題化合物。MS m/z 227(M-1)。
步驟2.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-氯代甲烷(化合物29B)的製備 由實施例29A的產物，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 245(M-1)。
步驟3.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物29C)的製備 由實施例29B和實施例1D的產物，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 453(M+1)。
步驟4.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的製備
由實施例29C的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp154℃分解；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.27-7.15(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 439(M+1)。
實施例30{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物30)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物30A)的製備 由實施例2C和實施例18B的產物，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 448(M+1)。
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸的製備
由實施例30A的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝2.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，4.09(s，2H)，4.06(s，2H)，2.04(s，3H)。MS m/z 434(M+1)。
實施例31{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物31)的合成 步驟1.[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物31A)的製備 使用1-溴甲基-2，4-二氟代-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 233(M-OH)。
步驟2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2，4-二氟代苯(化合物31B)的製備
使用31A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 233(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物31C)的製備 使用31B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 445(M+1)。
步驟4.{4-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的製備 向實施例31C的產物(1.5g，3.3mmol)在20mL四氫呋喃和4mL水的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.42g，9.9mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後蒸發，得到殘餘物，將該殘餘物懸浮在50mL水中。混合物用1N鹽酸酸化至pH為2。過濾收集析出的固體，用水洗滌，然後乾燥，得到標題化合物，其無需進一步提純。mp139-141℃；IR(KBr)cm-13081，2917，1735，1604，1508，1233；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.51-7.59(m，1H)，7.02-7.31(m，6H)，6.85-6.92(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 429(M-1)。C23H20F2O4S元素分析的理論值C，64.17；H，4.68；實測值C，64.11；H，4.59。
實施例32{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的合成 步驟1.[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物32A)的製備 使用2，4-二氯-1-氯甲基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.2，4-二氯-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物32B)的製備 使用32A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物32C)的製備
使用32B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟4.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的製備 使用32C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 143-145℃；IR(KBr)cm-13062，2936，1724，1492，1227，1192；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.20(m，4H)，6.84-6.92(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.01(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 461(M-1)。C23H20Cl2O4S元素分析的理論值C，59.62；H，4.35；實測值C，59.33；H，4.28。
實施例33{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯基}-乙酸(化合物33)的合成
步驟1.[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物33A)的製備 使用1-氯甲基-4-甲氧基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 227(M-OH)。
步驟2.4-甲氧基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物33B)的製備 使用33A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 227(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物33C)的製備 使用33B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 439(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物33)的製備 使用33C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 150-152℃；HPLC面積％＝96.69，r.t.＝2.93分鐘，γ＝214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-12929，1728，1707，1513，1491，1225；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.98(br(s)，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.02-7.16(m，4H)，6.81-6.91(m，4H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，4.91(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，3.69(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 423(M-1)。C24H24O5S元素分析的理論值C，67.90；H，5.70；實測值C，67.48；H，5.59。
實施例34{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的合成 步驟1.[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物34A)的製備
使用1-溴甲基-4-叔丁基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 253(M-OH)。
步驟2.4-叔丁基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物34B)的製備 使用34A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 253(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物34C)的製備 使用34B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 465(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的製備
使用34C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 135-137℃；IR(KBr)cm-12961，2908，1751，1495，1233，1194；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(br(s)，1H)，7.27-7.38(m，4H)，7.02-7.17(m，4H)，6.82-6.88(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.96(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)，1.22(s，9H)；MS m/z 451(M+1)。C27H30O4S元素分析的理論值C，71.97；H，6.71；實測值C，71.66；H，6.52。
實施例35{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的合成 步驟1.[4-(4-乙醯氧基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35A)的製備 使用乙酸4-氯甲基-苯基酯和2C，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 361(M+1)。
步驟2.[4-(4-羥基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物35B)的製備 使用35A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。MS m/z 303(M-1)。
步驟3.[4-(4-羥基-苄硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35C)的製備 向實施例35B的產物(0.43g，1.4mmol)在14mL的2，2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入1.4mL濃鹽酸。反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物並用快速色譜法進行提純，得到標題化合物。MS m/z 317(M-1)。
步驟4.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物35D)的製備 使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和35C，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 493(M+1)。
步驟5.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的製備 使用35D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 141-142℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.00-7.20(m，4H)，6.82-6.91(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 477(M-1)。C24H21F3O5S元素分析的理論值C，60.25；H，4.42；實測值C，59.92；H，4.07。
實施例36{6-甲基-8-[4-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物36)的合成 步驟1.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物36A)
使用(8-巰基-6-甲基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 504(M+1)。
步驟2.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物36) 使用36A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 156-157℃；IR(KBr)cm-12928，1731，1710，1603，1329，1113，1082；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.84(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(s，1H)，4.29(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，2.64(t，2H，J＝6.3Hz)，2.04(s，3H)，1.81(五重峰，2H)；MS m/z 490(M+1)。C25H22F3NO4S元素分析的理論值C，61.34；H，4.53；N，2.86；實測值C，60.96；H，4.48；N，2.79。
實施例37{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的合成
步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物37A)的製備 使用實施例18B和實施例20C的產物，以類似於實施例1F的方式製備化合物37A。MS m/z 482(M+)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的製備使用37A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11708，1122；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(s，1H)，6.94(s，1H)，4.70(s，2H)，4.21(s，2H)，2.06(s，3H)。C22H17ClF3NO3S元素分析的理論值C，56.47，H，3.66，N 2.99；實測值C，56.48，H，3.28，N 3.04。
實施例38[5-羥基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物38)的合成
在0℃下，向根據實施例4製備的[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(1.0g，2.2mmol)在75mL DCM中的溶液中滴加BBr3(5.5mL的1.0M的DCM溶液)。30分鐘後，反應小心地用50％NH4OH終止。然後，反應用濃鹽酸酸化至pH為1，並用乙酸乙酯萃取。將有機層在Na2SO4中進行乾燥並在真空中進行濃縮。然後，將粗反應混合物溶解在甲醇中，接著加入50μLH2SO4，然後回流3小時。然後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水(1×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，反應在真空中進行濃縮。所得酯用乙酸乙酯/己烷通過重結晶進行提純。然後，該酯以與實施例1所述的同樣的方法進行皂化，得到標題化合物，總收率為37％。IR cm-13408，1752，1323；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(s，1H)，6.30(s，1H)，4.55(s，2H)，4.00(s，2H)，1.95(s，3H)。C23H19F3NO4S·0.1H2O元素分析的理論值C，61.35；H，4.30；實測值C，61.08；H，3.92。
實施例39[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的合成 步驟1.(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-甲醇(化合物39A)的製備
使用(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇和4-(三氟甲基)苯硼酸，以類似於實施例3A的方式，製備標題化合物。MS m/z 249(M-OH)。
步驟2.4-氯甲基-3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯(化合物39B)的製備 使用39A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，4.80(s，2H)，2.41(s，3H)。
步驟3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物39C)的製備 使用1D和39B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 491(M+1)。
步驟4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的製備使用39C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11740，1322；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(s，1H)，6.53(s，1H)，4.71(s，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)； MSm/z 477(M+1)。C25H23F3O4S·0.1H2O元素分析的理論值C，62.78；H，4.89；實測值C，62.57；H，4.82。
實施例40{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的合成 步驟1.4-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酸甲酯(化合物40A)的製備 在-78℃下，向1-溴-4-三氟甲基-苯(10.0g，44.4mmol)在THF中的溶液中滴加正丁基鋰(33.3mL的1.6M的己烷溶液)。20分鐘後，加入在50mLTHF中的4-甲醯基-苯甲酸甲酯。將反應恢復制至室溫，1小時後，用飽和NH4Cl終止反應。然後，反應在真空中進行濃縮，溶解在乙酸乙酯中，用2M的HCl(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，得到中間體醇。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到6.2g中間體醇。然後，將4.0g(12.9mmol)中間體在乙酸乙酯中使用0.5g 10％的Pd(OH)2/C作為催化劑進行氫化。通過Celite過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物(3.60g，95％)。MS m/z 295(M+1)。
步驟2.[4-(4-三氟甲基-苄基)-苯基]-甲醇(化合物40B)的製備
在室溫下，將40A(3.6g，12.2mmol)在75mL THF中的溶液分批用氫化鋁鋰(0.97g，25.6mmol)處理。1小時後，反應混合物小心地用飽和NH4Cl終止。然後，反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用2M的HCl(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中除去溶劑。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到標題化合物(2.8g，86％)。MS m/z 265(M-1)。
步驟3.氯-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苯基]-甲烷(化合物40C)的製備 使用40B和亞硫醯氯，以類似於3B所述的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，4.67(s，2H)，3.99(s，2H)。
步驟4.{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物40D)的製備 使用實施例12C和實施例40C的產物，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟5.{7-[4-(4-三氟甲基-苄基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的製備使用40D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11745，1704，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，2H)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，4.60(s，2H)，3.94(s，4H)，2.71(t，2H，J＝8.3Hz)，2.58(t，2H，J＝8.3Hz)，1.81(m，2H)；MS m/z473(M+1)。C26H23F3O3S·0.1H2O元素分析的理論值C，65.84；H，4.93；實測值C，65.58；H，4.96。
實施例41{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的合成 步驟1.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物41A)的製備 使用1D和3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 434(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的製備使用41A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11747，1432；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，6.52(s，1H)，4，69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 420(M+1)。C20H18ClNO5S元素分析的理論值C 57.21；H，4.32 N，3.34；實測值C，56.84；H，4.62，N，2.96。
實施例42{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的合成 步驟1.5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-羧酸乙酯(化合物42A)的製備 在0℃下，將氫化鈉(1.6g，63.7mmol，95％)加入到1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10.0g，53.1mmol)和草酸二乙酯(8.7mL，63.7mmol)在75mL乾燥DMF中的溶液中。然後，將反應升溫至室溫，然後在45℃加熱45分鐘。冷卻反應，在真空中進行濃縮，殘餘物導入至乙酸乙酯中。有機層用2MHCl(1×100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至55％乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到中間體2，4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙酯(12.2g，80％)，然後將其溶解在乙醇中，在鹽酸羥胺(10.2g，132.3mmol)存在下回流3小時。冷卻反應，用乙酸乙酯稀釋，用稀NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中進行濃縮。用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到5.2g標題化合物。MS m/z 286(M+1)。
步驟2.[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(化合物42B)的製備 使用42A，以類似於實施例40B的方式製備標題化合物。MS m/z 244(M+1)。
步驟3.3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑(化合物42C)的製備 使用42B，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 262(M+1)。
步驟4.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物42D)的製備 使用42C和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 438(M+1)。
步驟5.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的製備使用42D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11746，1326；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(s，1H)，7.15(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.14(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。C20H16F3NO4S元素分析的理論值C，56.73；H，3.81；N，3.31實測值C，56.59；H，3.58；N，3.22。
實施例43{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物43A)的製備 使用42C和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 468(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的製備使用43A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11745，1322；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(s，2H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.71(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。C21H18F3NO5S·0.1H2O元素分析的理論值C，54.46；H，3.92；N，3.01實測值C，54.54；H，3.74；N，2.93。
實施例44{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的合成 步驟1.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物44A)的製備 使用42C和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z464(M+1)。
步驟2.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的製備使用44A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.08(s，2H)，2.77(m，4H)，1.89(m，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18P3NO4S元素分析的理論值C，58.79；H，4.04；N，3.12實測值C，58.59；H，3.80；N，3.01。
實施例45{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的合成 步驟1.5-氯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑(化合物45A)的製備 在0℃下，將4-三氟甲基-苯甲醛肟(8.9g，47.1mmol)在100mL DCM中的溶液加入到快速攪拌下的炔丙基氯(47.1mmol)、三乙胺(4.71mmol)和91mL商業漂白劑(6.5重量％)在50mL DCM中的溶液中。1小時後，分離層，有機層進行乾燥(Na2SO4)，並在真空中進行濃縮。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)進行提純，得到標題化合物(2.9g，23％)。MS m/z 262(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物45B)的製備
使用45A和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 438(M+1)。
步驟3.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的製備使用45B，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11747；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。
實施例46{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物46A)的製備
使用45A和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 468(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的製備使用46A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。IR cm-11752，1711；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，6.54(s，1H)，4.71(s，2H)，4.18(s，2H)，3.79(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。
實施例47[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的合成 步驟1.[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物47A)的製備 用1-氯甲基-4-苯氧基-苯和2C，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 321(M-乙酸甲酯)。
步驟2.[2-甲基-4-(4-苯氧基-苄硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的製備使用47A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(m，2H)，6.87(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 379(M-1)。
實施例48[7-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]乙酸(化合物48)的合成 步驟1.(4′-三氟甲基-聯苯-3-基)-甲醇(化合物48A)的製備 使用1-溴-4-三氟甲基-苯和3-(羥甲基)苯基硼酸，以類似於實施例3A的方式製備標題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.3-氯甲基-4′-三氟甲基-聯苯(化合物48B)的製備 使用48A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 236(M+1-Cl)。
步驟3.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物48C)的製備 使用12C和48B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z473(M+1)。
步驟4.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物48)的製備使用48C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.05(s，2H)，2.71(t，2H)，2.58(t，2H)，1.81(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
實施例49[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物49A)的製備
使用48B和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的製備使用49A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(m，1H)，6.99(s，1H)，6.53(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，1.99(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。
實施例50[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲磺醯基)-苯氧基]-乙酸(化合物50)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲磺醯基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物50A)的製備
將實施例4(200mg)溶於5ml二氯甲烷中。加入過量的間氯過苯甲酸酸(300mg)，反應攪拌3小時。在真空下除去溶劑，粗產物用MPLC提純。MS m/z 509(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲磺醯基)-苯氧基]-乙酸(化合物50)的製備使用50A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.13(br(s)，1H)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8,6Hz)，7.3(m，3H)，6.76(s，1H)，4.89(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(s，3H)，2.04(s，3H)。MS m/z 495(M+1)。
實施例51[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲亞磺醯基)-苯氧基]-乙酸(化合物51)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲亞磺醯基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物51A)的製備 將實施例4(0.5g，1.0mmol)溶於25ml二氯甲烷中，接著加入2-苯磺醯基-3-苯基-氧氮雜環丙烷(oxaziridine)(0.274，1.04mmol)。反應攪拌1小時。加入10mL水，分離層，該二氯甲烷溶液在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，然後濃縮。產物從乙酸乙酯中進行重結晶，得到標題產物。MS m/z 493(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲亞磺醯基)-苯氧基]-乙酸(化合物51)的製備使用51A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.78Hz)，7.76(d，2H，J＝8.30Hz)，7.59(d，2H，J＝8.30Hz)，7.11(d，2H，J＝8.30Hz)，7.02(s，1H)，6.64(s，1H)，4.79(s，2H)，4.20(d，1H，J＝12.7Hz)，3.91(d，1H，J＝12.4Hz)，3.76(s，3H)，2.03(s，3H)。MS m/z 479(M+1)。
實施例52[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的合成 步驟1.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物52A)的製備 使用48B和(4-巰基-2-丙基-苯氧基)-乙酸甲酯(以類似於實施例2的方式由2-丙基苯酚製得)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z475(M+1)。
步驟2.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的製備使用52A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.11(s，2H)，1.43(m，2H)，0.77(m，3H)。MS m/z 459(M-1)。
實施例53{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的合成 步驟1.[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物53A)的製備 使用3-(羥甲基)苯基硼酸和2-氯-5-三氟甲基-吡啶，以類似於實施例3A的方式製備標題化合物。MS m/z 253(M+1)。
步驟2.2-(3-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物53B)的製備 使用53A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 237(M+1-Cl)。
步驟3.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物53C)的製備 使用12C和53B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z474(M+1)。
步驟4.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的製備使用53C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(m，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.7Hz，J′＝8.5Hz)，7.99(m，2H)，7.87(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，4.61(s，2H)，4.08(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.3Hz)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，1.84(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
實施例54(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的合成 步驟1.{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物54A)的製備
將化合物1D(1.622g，6.7mmol)和3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(1.50g，6.69mmol)溶於5mL DMF中。加入碳酸鉀(1.11g，8.03mmol)，接著在室溫下攪拌3小時。將反應過濾，濃縮並用MPLC提純，得到標題化合物。MS m/z225(M+1)。
步驟2.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物54B)的製備 將化合物54A(0.300g，0.778mmol)溶於5mL DMF中。加入NaH並攪拌1/2小時。加入4-三氟甲基苄基溴(0.223g，0.934mmol)，反應攪拌1.5小時。加入10ml 2N的HCl，使其pH＜4。該DMF溶液在30ml水和30ml乙酸乙酯之間進行分配。有機溶液用2×30ml水、1×30ml鹽水洗滌，在硫酸鈉中乾燥，潷析，濃縮，用MPLC提純，得到標題產物。MS m/z 544(M+1)。
步驟3.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的製備使用54B，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.0(br(s)，1H)7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝7.96Hz)，7.31(m，4H)，7.04(m，2H)，6.96(m，1H)，6.53(s，1H)，5.43(s，2H)，4.70(s，2H)，3.72(s，3H)，3.03(t，2H，J＝8.8Hz)，2.86(t，2H，J＝7.6Hz)，2.04(s，3H)。MS m/z530(M+1)。
實施例55[7-(4′-三氟甲基-聯苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的合成 步驟1.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物55A)的製備 使用12C和2-氯甲基-4′-三氟甲基-聯苯(以類似於實施例3A和3B的方式製備)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 473(M+1)。
步驟2.[7-(4′-三氟甲基-聯苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的製備使用55A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(m，5H)，7.11(m，1H)，6.77(d，1H，J＝8.5Hz)，6.47(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，3.87(s，2H)，2.70(m，2H)，1.76(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
實施例56{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的合成
步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物56A)的製備 使用81A和1D，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 507(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的製備使用56A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(m，4H)，7.12(m，2H)，6.96(m，2H)，6.80(m，1H)，6.49(s，1H)，5.19(s，2H)，4.68(s，2H)，3.99(s，2H)，3.67(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
實施例57{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的合成 步驟1.[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物57A)的製備
使用1-溴甲基-4-氟-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 215(M-OH)。
步驟2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-4-二氟代苯(化合物57B)的製備 使用57A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 215(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物57C)的製備 使用57B和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 427(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-氟-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的製備使用實施例57C的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 154-155℃；IR(KBr)cm-13050，2925，1727，1495，1228，1156；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(br(s)，1H)，7.37-7.48(m，2H)6.99-7.22(m，6H)，6.80-6.90(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.98(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 411(M-1)。C23H21FO4S元素分析的理論值C，66.97；H，5.13；實測值C，66.64；H，4.88。
實施例58{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的合成 步驟1.{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物58A)的製備 使用1-溴甲基-4-氯-苯和實施例35C的產物，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 443(M+1)。
步驟2.{4-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的製備使用58A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 164℃；IR(KBr)cm-13062，1727，1612，1493，1226，1193400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(br(s)，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.01-7.17(m，4H)，6.81-6.89(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 427(M-1)。C23H21C1O4S元素分析的理論值C，64.40；H，4.93；實測值C，64.43；H，4.81。
實施例59{4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的合成 步驟1.{4-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物59A)的製備 使用2-溴甲基-1，4-二氯-苯和實施例35C的產物，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。m/z 265(M-211)。
步驟2.{4-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的製備使用59A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 101-103℃；IR(KBr)cm-13077，1715，1608，1496，1437，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.37-7.63(m，3H)，6.99-7.20(m，4H)，6.85-6.94(m，2H)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，2.07(s，3H)；HPLC面積％＝97.61，r.t.＝5.56分鐘，γ＝214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 461(M-1)。C23H2OCl2O4S元素分析的理論值C，59.62；H，4.35；實測值C，58.04；H，4.26。
實施例60{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物60A)的製備 使用2-溴甲基-吡啶鹽酸鹽和實施例35C的產物，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 410(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的製備使用60A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 150℃；IR(KBr)cm-12917，1723，1605，1511，1490，1217；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(brs，1H)，8.49-8.55(s，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.00-7.19(m，4H)，6.83-6.93(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；HPLC面積％＝96.24，r.t.＝1.95分鐘，γ＝214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 396(M+1)。C22H21NO4S元素分析的理論值C，66.82；H，5.35；N，3.54；實測值C，66.12；H，5.09；N，3.44。
實施例61{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的合成 步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物61A)的製備 使用14B和20C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z265(M-245)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的製備使用61A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 142-143℃；IR(KBr)cm-13074，1747，1321，1234，1175，1124；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.01(br(s)，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.16-7.25(m，4H)，6.87-6.95(m，4H)，5.15(s，2H)，4.69(s，2H)，4.07(s，2H)，2.07(s，3H)；MS m/z 495(M-1)。C24H20ClF3O4S元素分析的理論值C，58.01；H，4.06；實測值C，57.73；H，4.06。
實施例62{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的合成
步驟1.{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物62A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-氯甲基-2，4-二氯苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-氯甲基-(2，4-二氯-苄氧基-苯)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 503(M+1)。
步驟2.{7-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的製備使用62A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 149-150℃；IR(KBr)cm-13089，1734，1512，1473，1295，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.11(br(s)，1H)，7.40-7.71(m，3H)，6.88-7.19(m，5H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，3.96(s，2H)，2.77(t，2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(t，2H，J＝7.4Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實測值C，60.95；H，4.41。
實施例63{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的合成
步驟1.{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物63A)的製備 使用14B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z265(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的製備使用63A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 145℃；IR(KBr)cm-12968，1740，1510，1325，1248，1110；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(br(s)，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)；7.01-7.15(m，3H)6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.14(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實測值C，63.95；H，4.65。
實施例64{5-甲基-7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的合成
步驟1.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物64A)的製備 使用14B和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以類似於實施例12C所述的方式製備)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MSm/z 265(M-251)。
步驟2.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的製備使用64A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 165-167℃；IR(KBr)cm-13039，1707，1510，1329，1163，1112；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.81(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；7.11-7.19(m，2H)，6.94(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，5.15(s，2H)，4.40(s，2H)，3.99(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.13(s，3H)，1.86(五重峰，2H)；MS m/z 501(M-1)。C27H25F3O4S元素分析的理論值C，64.53；H，5.01；實測值C，64.33；H，4.82。
實施例65{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物65A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-氟-苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-氯甲基-(4-氟-苄氧基-苯)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 453(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的製備使用65A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 153-155℃；IR(KBr)cm-13117，3028，1731，1512，1471，1231；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.01-7.20(m，5H)；6.82-6.89(m，2H)6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，4.99(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 437(M-1)。C25H23FO4S元素分析的理論值C，68.48；H，5.29；實測值C，68.24；H，5.15。
實施例66{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的合成
步驟1.{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物66A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-2，4-二氯-苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-氯甲基-(2，4-二氟-苄氧基-苯)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 471(M+1)。
步驟2.{7-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的製備使用66A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-13065，3043，1751，1510，1433，1239；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.01-7.16(m，4H)，6.83-6.92(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.76(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，1.90(五重峰，2H)；MS m/z 455(M-1)。C25H22F2O4S元素分析的理論值C，65.78；H，4.86；實測值C，65.58；H，4.83。
實施例67{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的合成
步驟1.{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物67A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-叔丁基-苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-氯甲基-(4-叔丁基-苄氧基-苯)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。m/z 491(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的製備使用67A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 152-153℃；IR(KBr)cm-13134，3032，1745，1708，1473，1228；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.01-7.14(m，3H)6.80-6.89(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)，1.22(s，9H)；MS m/z 475(M-1)。C29H32O4S元素分析的理論值C，73.08；H，6.77；實測值C，72.97；H，6.84。
實施例68{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的合成
步驟1.{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物68A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-甲氧基-苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-氯甲基-(4-甲氧基-苄氧基-苯)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 465(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的製備使用68A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 183-185℃；IR(KBr)cm-13015，2588，1742，1716，1514，11243；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80-6.92(m，4H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，4.92(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 449(M-1)。C26H26O5S元素分析的理論值C，69.31；H，5.82；實測值C，69.00；H，5.74。
實施例69[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的合成
步驟1.[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物69A)的製備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和4-溴甲基-苯以類似於實施例14A和14B的方式製得的1-苄氧基-4-氯甲基-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 435(M+1)。
步驟2.[7-(4-苄氧基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的製備使用69A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 145-147℃；IR(KBr)cm-13066，2584，1742，1511，1234；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.21-7.44(m，5H)，6.99-7.15(m，3H)6.80-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.3Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 419(M-1)。C25H24O4S元素分析的理論值C，71.40；H，5.75；實測值C，71.46；H，5.75。
實施例70{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物70A)的製備 使用12C和由1-溴甲基-4-氯-苯和4-羥甲基-苯酚以類似於實施例14A和14B的方式製得的1-(4-氯-苄氧基)-4-氯甲基苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 469(M+1)。
步驟4.{7-[4-(4-氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的製備使用70A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 170-172℃；IR(KBr)cm-13054，2577，1731，1710，1471，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.39(s，4H)，6.99-7.25(m，3H)，6.79-6.97(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 453(M-1)。C25H23ClO4S元素分析的理論值C，66.00；H，5.10；實測值C，65.95；H.4.97。
實施例71{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的合成
步驟1.{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物71A)的製備 使用12C和由1，4-二氯-2-氯甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似於實施例14A和14B的方式製得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-237)。
步驟2.{7-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的製備使用71A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-13070，2573，1747，1716，1236，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22C12O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實測值C，61.24；H，4.43。
實施例72{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的合成 步驟1.{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物72A)的製備 使用12C和由1-溴甲基-3，4-二氯-苯和4-羥甲基-苯酚以類似於實施例14A和14B的方式製得的1，2-二氯-4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 503(M+1)。
步驟2.{7-[4-(3，4-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的製備使用72A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 168℃；IR(KBr)cm-13084，3039，1744，1708，1244，1226；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.67(m，2H)7.37(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.14(m，3H)，6.82-6.89(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實測值C，61.13；H，4.38。
實施例73
{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的合成 步驟1.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物73A)的製備 使用12C和由1-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似於實施例14A和14B的方式製得的1-氯-4(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 299(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的製備使用73A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-13076，3050，1748，1426，1244，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，6.82-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.12(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 521(M-1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理論值C，59.71；H，4.24；實測值C，59.54；H，4.11。
實施例74{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的合成 步驟1.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物74A)的製備 使用12C和由1-溴甲基-4-氟-3-三氟甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似於實施例14A和14B的方式製得的4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-1-氟-2-三氟甲基-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 283(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的製備使用74A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 116-117℃；IR(KBr)cm-13028，1741，1704，1511，1235，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.09(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 505(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理論值C，61.65；H，4.38；實測值C，61.50；H，4.07。
實施例75
{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的合成 步驟1.[7-(4-乙醯氧基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75A)的製備 使用乙酸4-氯甲基-苯酯和12C，以類似於實施例35A的方式，製備標題化合物。MS m/z 387(M+1)。
步驟2.[7-(4-羥基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物75B)的製備 使用75A，以類似於實施例35B的方式製備標題化合物。MS m/z 391(M-1)。
步驟3.[7-(4-羥基-苄硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75C)的製備
使用實施例75B的產物，以類似於實施例35C的方式製備標題化合物。MS m/z 237(M-107)。
步驟4.{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物75D)的製備 使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和75C，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟5.{7-[4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的製備使用75D，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 140-142℃；IR(KBr)cm-13072，3043，1724，1511，1226，1156；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.00-7.16(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實測值C，61.53；H，4.36。
實施例76{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物76A)的製備 使用1-溴甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯和實施例75C的產物，以類似於實施例1F的方式，製備標題化合物。MS m/z 283。
步驟2.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的製備使用76A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 125-127℃；IR(KBr)cm-13132，3032，1742，1708，1244，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝9.3，2.6Hz)，7.51-7.61(m，1H)，7.01-7.19(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.11(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 502(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理論值C，61.65；H，4.38；實測值C，61.28；H，4.12。
實施例77{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的合成
步驟1.{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物77A)的製備 將實施例75C的產物(0.42g，1mmoles)、(3，5-二氯苯基)-甲醇(0.24g，1.3mmoles)、三苯膦(0.38g，1.5mmoles)和0.23mL偶氮二羧酸二乙酯(0.25g，1.5mmoles)溶於9mL四氫呋喃中。反應混合物在室溫下在氮氣中攪拌18小時。將反應混合物蒸發，得到殘餘物，其用快速色譜(矽膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)進行提純，得到具有良好純度的標題化合物。MS m/z 265。
步驟2.{7-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的製備使用77A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 134-135℃；IR(KBr)cm-13070，1747，1708，1572，1432，1244；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實測值C，61.01；H，436。
實施例78
{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的合成 步驟1.[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物78A)的製備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和5-羥甲基-2-甲氧基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 295(M-OH)。
步驟2.4-氯甲基-1-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯(化合物78B)的製備 使用78A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 295(M-Cl)。
步驟3.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物78C)的製備
使用78B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z373(M-159)。
步驟4.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的製備使用78C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 150-151℃；IR(KBr)cm-13046，1722，1515，1328，1232，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70-6.86(m，3H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.89(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.3Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。C27H25F3O5S元素分析的理論值C，62.54；H，4.86；實測值C，62.54；H，4.71。
實施例79{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的合成 步驟1.[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物79A)的製備
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和3-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.1-(4-三氟甲基-苄氧基)-3-氯甲基-苯(化合物79B)的製備 使用79A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物79C)的製備 使用79B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z503(M+1)。
步驟4.{7-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的製備使用79C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 145-146℃；IR(KBr)cm-13076，3028，1705，1318，1232，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10-7.19(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75-6.86(m，4H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實測值C，63.78；H，4.53。
實施例80{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的合成 步驟1.[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物80A)的製備 使用4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基-苯和3-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 299(M-OH)。
步驟2.1-氯-4-(3-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯(化合物80B)的製備 使用80A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 299(M-Cl)。
步驟3.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物80C)的製備 使用80B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z537(M+1)。
步驟4.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的製備使用80C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 121-122℃；IR(KBr)cm-13027，2584，1742，1255，1129，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.09-7.19(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.73-6.88(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 523(M+1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理論值C，59.71；H，4.24；實測值C，59.45；H，4.08。
實施例81{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的合成
步驟1.[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物81A)的製備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.1-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氯甲基-苯(化合物81B)的製備 使用81A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物81C)的製備 使用81B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z503(M+1)。
步驟4.{7-[2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的製備使用81C，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 150-152℃；IR(KBr)cm-13074，3042，1701，1324，1124，1099；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.58-7.75(m，2H)，6.92-7.20(m，4H)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，5.16(s，2H)，4.57(s，2H)，3.99(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.80(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實測值C，63.54；H，4.52。
實施例82{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺醯基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸鋰鹽(化合物82)的合成 步驟1.[3，5-二氯-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-甲醇(化合物82A)的製備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2，6-二氯-4-羥甲基-苯酚，以類似於實施例14A的方式製備標題化合物。MS m/z 191(M-159)。
步驟2.1，3-二氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯(化合物82B)的製備
使用82A，以類似於實施例3B的方式製備標題化合物。MS m/z 333(M-Cl)。
步驟3.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺醯基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物82C)的製備 使用82B和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z571(M+1)。
步驟4.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基磺醯基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸鋰鹽(化合物82)的製備使用82C，以類似於實施例1的方式製備未質子化形式的標題化合物。mp 235℃分解；IR(KBr)cm-13414，1622，1591，1472，1326，1265；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.66-7.77(m，4H)，7.26(s，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，6.45(d，1H，J＝8.5Hz)，5.03(s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 555(M-1)。C26H20Cl2F3O4S:Li:0.50H2O元素分析的理論值C，54.56；H，3.70；Li，1.21；H2O，1.57；實測值C，54.63；H，3.68；Li，1.46；H2O，1.61。
實施例83{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的合成
步驟1.{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物83A)的製備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和14B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的製備使用83A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp143-144℃；HPLC面積％＝96.02，r.t.＝3.770分鐘，214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-13042，2581，1739，1714，1325，1116；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.10-7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83-6.89(m，2H)，6.26(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(s，2H)，4.58(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實測值C，61.41；H，4.50。
實施例84{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的合成
步驟1.{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物84A)的製備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和79B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的製備使用84A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 113-115℃；HPLC面積％＝97.30，r.t.＝3.140分鐘，γ＝214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-12952，2577，1742，1582，1323，1120；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.67-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，6.76-6.93(m，4H)，6.22(d，1H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，4.45(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，2H)，2.54(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82(五重峰，2H)；MS m/z 505(M+1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實測值C，61.49；H，4.44。
實施例85
{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的合成 步驟1.{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物85A)的製備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和以類似於實施例71A的方式製得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的製備使用85A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 98-100℃；IR(KBr)cm-13038，2854，1729，1508，1240，1124；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.39-7.53(m，2H)；7.12-7.20(m，2H)，6.84-6.96(m，3H)，6.26(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09(t，2H，J＝4.9Hz)，3.92(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C25H22Cl2O5S元素分析的理論值C，59.41；H，4.39；實測值C，59.20；H，4.20。
實施例86
{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物86)的合成 步驟1.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物86A) 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 490(M+1)。
步驟2.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物86)使用86A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 178-179℃；IR(KBr)cm-13034，2577，1707，1604，1332，1111；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，7.99-8.24(m，4H)，7.33-7.40(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.5Hz)，6.26(d，2H，J＝8.6Hz)，4.57(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.9Hz)，4.04(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(五重峰，2H)；MSm/z 476(M+1)。C24H20F3NO4S元素分析的理論值C，60.63；H，4.24；N，2.95；實測值C，60.31；H，4.24；N，3.02。
實施例87{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的合成
步驟1.{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物87A)的製備 使用市場上可買到的3-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的製備使用87A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 161-162℃；IR(KBr)cm-13177，3065，1706，1475，1432，1233；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(bs，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.09(s，2H)，2.72-2.82(m，4H)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 416(M+1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實測值C，60.56；H，4.28；N，3.16。
實施例88{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的合成
步驟1.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物88A)的製備 使用市場上可買到的4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟2.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的製備使用88A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-13084，1743，1430，1277，1245，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.47-7.70(m，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，6.52(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.58(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.6Hz)，2.07(s，3H)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 464(M+1)。C22H19Cl2NO4S元素分析的理論值C，56.90；H，4.12；N，3.02；實測值C，56.51；H，3.96；N，2.95。
實施例89{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的合成
步驟1.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物89A)的製備 使用42C和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z464(M+1)。
步驟2.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的製備使用89A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 166-168℃；HPLC面積％＝96.95，r.t.＝3.140分鐘，γ＝214nm，流動相＝含0.10％TFA的乙腈/水。IR(KBr)cm-13140，3085，1742，1322，1255，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.63(s，2H)，4.23(s，2H)，2.76(t，4H，J＝7.5Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18F3NO4S元素分析的理論值C，58.79；H，4.04；N，3.12；實測值C，58.38；H，3.92；N，2.95。
實施例90{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的合成
步驟1.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物90A)的製備 使用12C和4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯苯(化合物22B)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟2.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的製備使用90A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-11724，1471，1327，1239，1175，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.80(m，6H)，1.96(m，2H)；MSm/z 471(M-1)。C26H23F3O3S元素分析的理論值C，66.09；H，4.91；實測值C，65.95；H，4.63。
實施例91{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的合成
步驟1.(茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物91A)的製備 由茚滿-4-醇和溴-乙酸甲酯以類似於實施例1C的方式製備化合物91A。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.79(d，1H，J＝7.3Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.74(s，2H)，3.63(s，3H)，2.77(m，4H)，1.95(m，2H)。
步驟2.(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙酸(化合物91B)的製備 在30分鐘內，將碳酸鈉(6.8g，64.2mmol)在18ml水中的溶液滴加到(4-溴-苯基)-乙酸(10.2g，47.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(10.0g，52.7mmol)和50％用水溼潤的5％鈀/炭催化劑(4.6g)在50ml水和8.0ml 2-丙醇中的混合物中。混合物在65-70℃加熱3小時，然後冷卻至40℃，用13.0ml的2-丙醇/水/2.0N氫氧化鈉水溶液(70/15/1)處理。反應混合物通過硅藻土助濾床進行過濾，濾餅用上述2-丙醇/水/2.0N氫氧化鈉水溶液進行洗滌5次。合併的濾液用125ml水稀釋，溶液在帶炭的蒸汽浴上進行蒸煮，然後過濾。濾液用額外的150ml水稀釋，通過加入4.0N的鹽酸，使其變為強酸性。過濾析出的產物，並將其懸浮在350ml水和50ml甲醇中。新的混合物攪拌若干小時，然後再次過濾。粗產物用乙腈水溶液進行重結晶。樣品再次用乙腈水溶液進行重結晶，mp 158-160℃；MS m/z 280(M)。
步驟3.(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙醯氯(化合物91C)的製備 將91B(2.0g，7.1mmol)和5滴N，N-二甲基甲醯胺在30ml二氯甲烷中的懸浮液用冰浴冷卻並滴加草醯氯(0.70mol，1.0g，8.0mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液進行處理。除去冰浴，混合物在室溫下攪拌3小時。過濾溶液，並將濾液蒸發。殘餘物快速結晶，得到醯基氯中間體，其立即在下一步中使用。
步驟4.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙醯基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91D)的製備 將91C(2.1g，7.0mmol)在25ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液在冰中冷卻，並用無水三氯化鐵(1.2g，7.4mmol)處理。攪拌混合物，向其中滴加91A(1.5g，7.3mmol)在10ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物加入到300g冰和鹽水中，並用乙酸乙酯(4×100ml)進行萃取。合併的萃取液用5％碳酸氫鈉水溶液(4×250ml)和鹽水(1×250ml)洗滌，然後在無水硫酸鈉中乾燥，濃縮。粗產物用正相色譜進行提純。用乙酸乙酯/己烷重結晶後的樣品的mp為141-143℃；MS m/z 467(M-1)。
步驟5.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91E)的製備 向91D(1.0g，2.1mmol)在10.0ml三氟乙酸中的溶液中滴加三乙基矽烷(1.5ml，1.1g，9.4mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，然後將其加入到200g冰和水中。將析出的固體用乙酸乙酯(4×100ml)萃取出來。合併的萃取液用鹽水(1×250ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(4×250ml)洗滌，並再次用鹽水洗滌，然後在無水硫酸鈉中乾燥，濃縮。粗產物用正相色譜進行提純。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.3Hz)，4.71(s，2H)，3.63(s，2H)，2.77(m，8H)，1.94(m，2H)。
步驟6.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的製備使用91E，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 188-190℃；IR(薄膜)cm-11745，1322，1252，1170，1112，1071；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.58(s，2H)，2.75(m，8H)，2.45(m，2H)；MS m/z 439(M-1)。C26H23F3O3元素分析C，70.90；H，5.26；實測值C，70.92；H，5.01。
實施例92{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基}-乙酸(化合物92)的合成
步驟1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物92A)的製備 使用18B和7-巰基-5-甲基-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以類似於實施例12C所述的方式製備)，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 94-95℃；MS m/z 490(M+1)。
步驟2.(5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基)-乙酸(化合物92)的製備使用92A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 155-157℃；IR(薄膜)cm-11732，1587，1416，1331，1211，1129；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，8.97(m，1H)，8.21(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，4.56(s，2H)，4.48(t，2H，J＝8.7Hz)，4.08(s，2H)，3.24(t，2H，J＝8.7Hz)，2.02(s，3H)；MS m/z 474(M-1)。C24H20F3NO4S元素分析的理論值C，60.63；H，4.24；N，2.95；實測值C，60.54；H，4.19；N，2.94。
實施例93[8-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的合成
步驟1.[8-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸甲酯(化合物93A)的製備 使用18B和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 122-124℃；MS m/z 489(M+1)。
步驟2.[8-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的製備使用93A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-11717，1584，1473，1330，1231，1118；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.28(d，2H，J＝8.8Hz)，4.58(s，2H)，4.11(t，2H，J＝5.0Hz)，4.03(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(m，2H)；MS m/z 473(M-1)。C25H21F3O4S元素分析的理論值C，63.28；H，4.46；實測值C，63.28；H，4.26。
實施例94{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的合成
步驟1.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物94A)的製備 使用42C和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 112-113℃；MS m/z 480(M+1)。
步驟2.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的製備使用94A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。粗產物用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到最終產物。mp 171-173℃；IR(薄膜)cm-11722，1432，1322，1232，1103，1065；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.04(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 464(M-1)。C22H18F3NO5S元素分析的理論值C，56.77；H，3.90；N，3.01；實測值C，56.80；H，3.58；N，3.07。
實施例95{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的合成 步驟1.{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物95A)的製備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 131-133℃；MS m/z 446(M+1)。
步驟2.{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的製備使用95A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 181-183℃；IR(薄膜)cm-11723，1612，1479，1428，1231，1134；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(s，1H)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.01(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.6Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 430(M-1)。C21H18ClNO5S元素分析的理論值C，58.40；H，4.20；N，3.24；實測值C，58.30；H，3.91；N，3.28。
實施例96{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的合成 步驟1.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物96A)的製備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和2C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 79-80℃；MS m/z 404(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的製備使用96A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 152-153℃；IR(薄膜)cm-11724，1495，1433，1309，1225，1196；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.19(d，1H，J＝1.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，6.97(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 388(M-1)。C19H16ClNO4S元素分析的理論值C，58.54；H，4.14；N，3.59；實測值C，58.53；H，4.08；N，3.50。
實施例97{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的合成 步驟1.{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物97A)的製備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 112-114℃；MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的製備使用97A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 157-159℃；IR(薄膜)cm-11731，1612，1465，1433，1231，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(m，2H)，7.54(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.06(s，2H)，2.77(m，4H)，1.92(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實測值C，60.62；H，4.10；N，3.31。
實施例98{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物98)的合成 步驟1.{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物98A)的製備 使用5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 92-94℃；MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸的製備使用98A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 158-160℃；IR(薄膜)cm-11741，1574，1476，1429，1252，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.51(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，6.72(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.20(s，2H)，2.76(m，4H)，1.91(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實測值C，60.55；H，4.17；N，3.34。
實施例99{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的合成 步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物99A)的製備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和20C，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。mp 120-121℃；MS m/z 472(M+1)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的製備使用99A，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 180-182℃；IR(薄膜)cm-11743，1484，1325，1236，1165，1111；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.03(br s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(s，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，4.71(s，2H)，4.23(s，2H)，2.07(s，3H)；MSm/z 456(M-1)。C20H15ClF3NO4S元素分析的理論值C，52.47；H，3.30；N，3.06；實測值C，52.39；H，3.02；N，2.86。
實施例1002-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的合成 步驟1.2-((1E)丁-1，3-二烯基)-1-甲氧基苯(化合物100A)的製備 在氮氣下，將溴化甲基三苯基鏻(42.9g，0.12mol)懸浮在400ml無水THF中，然後將其冷卻至-78℃。分批加入氫化鈉(60％，在礦物油中，6.0g，0.15mol)。將反應混合物緩慢地溫熱至室溫，並在室溫下攪拌1小時，然後在室溫下向其中滴加在200ml THF中的2-甲氧基肉桂醛(16.2g，0.10mol)，再在室溫下攪拌3小時。加入水(200ml)和乙醚(800ml)。分離有機層，在無水硫酸鈉中乾燥，濃縮，使用正相色譜提純，得到標題產物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.48-6.56(m，7H)，5.32(d，1H)，5.16(d，1H)，3.84(s，3H)。
步驟2.2-丁基-1-甲氧基苯(化合物100B)的製備 將實施例100A的產物(12.8g，0.08mol)和鈀/炭(10％，50％水，12g)在400ml乙酸乙酯中的混合物在50psi的壓力下在室溫下氫化過夜，然後通過Celite過濾，濃縮，得到100B。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.85(m，2H)，3.81(s，3H)，2.61(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(t，3H)。
步驟3.2-丁基苯酚(化合物100C)的製備 在-78℃下，向實施例100B的產物(13.1g，0.08mol)在400ml二氯甲烷中的攪拌溶液中滴加三溴化硼(100.2g，0.4mol)在200ml二氯甲烷中的溶液。三溴化硼加畢後，反應混合物在-78℃保持1小時，然後溫熱至室溫，並在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，用100ml水小心地終止反應。混合物液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，濃縮，得到100C。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，2H)，6.86(m，1H)，6.78(d，1H)，4.61(brs，1H)，2.61(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H)。
步驟4.(3-丁基-4-羥基苯基)硫代氰(thiocarbonitrile)(化合物100D)的製備
使用實施例100C的產物(2.38g，0.016mol)、硫氰酸鈉(5.14g，0.063mol)、溴化鈉(1.63g，0.016mol)和溴(2.8g，0.017mol)在甲醇中，以類似於實施例1B的方式製備標題化合物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，6.81(d，1H)，5.49(brs，1H)，2.60(m，2H)，1.59(m，2H)，1.38(m，2H)，0.95(t，3H)。
步驟5.2-(2-丁基-4-氰基硫代苯氧基)乙酸甲酯(化合物100E)的製備 使用實施例100D的產物(2.80g，0.014mol)、溴乙酸甲酯(2.28g，0.015mol)和碳酸銫(6.60g，0.020mol)在100ml乙腈中，以類似於實施例1C的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，2H)，6.72(d，1H)，4.66(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步驟6.2-(2-丁基-4-硫基苯氧基)乙酸甲酯(化合物100F)的製備
使用實施例100E的產物(2.79g，10.0mmol)、二硫蘇糖醇(3.08g，20.0mmol)和0.2M磷酸二氫鉀(15ml)在60ml甲醇中，以類似於實施例1D的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.11(m，2H)，6.60(d，1H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(s，1H)，2.63(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步驟7.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物100G)的製備 使用100F和由三溴化磷和(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-甲醇以類似於實施例3B的方式製得的1-(溴甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.68(m，4H)，7.51(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(m，2H)，6.60(d，1H)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，3.79(s，3H)，2.60(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，0.88(t，3H)。
步驟8.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的製備用實施例100G的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp155-157℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.79(d，1H)，4.65(s，2H)，4.17(s，2H)，2.50(m，2H)，1.43(m，2H)，1.22(m，2H)，0.81(t，3H)。MS m/z 473(M-1)。C26H25O3SF3元素分析的理論值C，65.81;H，5.31；實測值C，65.95；H，5.36。
實施例101{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基-硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物101)的製備 步驟1.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物101A) 使用(8-巰基-6-甲基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和實施例14B的產物，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物。MS m/z 533(M+1)。
步驟2.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物101)將2N的KOH溶液(5ml)加入到實施例101A的產物(0.4g，0.75mmol)在2-3ml甲醇中的攪拌下的淤漿中，混合物在蒸氣浴上略微加熱，直到接近澄清為止，然後在室溫下攪拌。3小時後，混合物用15-20ml冰-水稀釋，並用H3PO4酸化。15分鐘後，濾出沉澱物，用水漂洗3次，乾燥，得到標題產物，0.2 g，51％。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，5.14(s，2H)，4.21(s，2H)，4.06(t，2H，J＝4.9Hz)，3.95(s，2H)，2.63(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，1.79(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。
實施例102
{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的製備 步驟1.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸甲酯(化合物102A) 使用(4-巰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯和實施例42C的產物，以類似於實施例1F的方式製備標題化合物，用甲醇進行重結晶，得到標題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的製備使用實施例102A的產物，以類似於實施例1的方式製備標題化合物。mp 167-1 70℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(s，1H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，4.56(s，2H)，4.07(s，2H)，2.64(m，2H)，2.53(m，2H)，1.60(m，4H，)；MS m/z 464(M+1)。
本發明的化合物還可以使用組合化學方法進行製備。特別地，以類似於前面所述的實施例1-102，使用組合化學製備實施例103-134的化合物。可以在本發明中使用的組合化學方法包括，其中活化醇與硫醇接觸，接著將所得的酯進行皂化反應，得到所需的產物。這些方法可以通過前面所述的流程圖1進行描述，其中化合物D是一種示範性的硫醇，化合物Y是一種示範性的活化醇，化合物F是一種示範性的所需的產物。
實施例103-134
實施例103-134的製備還如下所述。
組合方法中使用的硫醇的製備硫醇WW2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物WWA)的製備 以與化合物1B類似的方式製備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73(s，1H)，2.3(s，3H)，2.04(s，3H)；MS m/z 180(M+1)。
(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WWB)的製備 由化合物WWA，以與化合物1C類似的方式製備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 252(M+1)。
(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WW)的製備 由化合物WWB，以與化合物1D類似的方式製備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 227(M+1)。
硫醇XX2，6-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物XXA)的製備 由2，6-二甲苯酚，以類似於化合物1B所述的方式，製備化合物XXA。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.22(s，2H)，2.13(s，6H)。(2，6-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XXB)的製備 由化合物XXA，以類似於化合物1C所述的方式，製備2.5g(46％)標題化合物XXB，其具有足夠的純度以在隨後中使用。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(s，2H)，4.41(s，2H)，3.63(s，3H)，2.14(s，6H)。
(4-巰基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XX)的製備 由化合物XXB，以類似於化合物1D所述的方式，製備化合物XX，通過快速色譜(梯度洗脫100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷)提純後，得到1.8g地(82％)標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，2H)，5.51(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 225(M-1)。
硫醇YY4-氰硫基-5，6，7，8-四氫-萘-1-醇(化合物YYA)的製備 將5，6，7，8-四氫-萘-1-醇(1g，6.8mmol)溶於25ml乙腈中。然後，加入硫氰酸鈉(1.76，22mol)和溴化鈉(0.7g，6.8mmol)，並在環境溫度下攪拌5分鐘。在5分鐘內，向其中滴加溴(1.2g，7.48mmol)。將橙色溶液攪拌2小時。加入鹽水，將粗產物用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取液用鹽水洗滌一次，在無水硫酸鈉中乾燥，潷析，並濃縮。正相色譜得到標題產物，1.28g，92％。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6).1(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，8.8Hz)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z278(m+1)。
(4-氰硫基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YYB)的製備 使用化合物YYA，以與化合物1C類似的方式製備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.4(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，8.8Hz)，4.84(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z 278(M+1)。
(4-巰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YY)的製備
使用化合物YYB，以與化合物1D類似的方式製備標題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(d，1H，8.8Hz)，4.71(s，1H)，4.70(s，2H)，3.63(s，3H)，2.45(m，2H)，2.44(m，2H)，1.65(m，4H)。MS m/z 253(M+1)。
硫醇ZZ4-氰硫基-苯酚(化合物ZZA)的製備 使用苯酚，以類似於實施例1B的方式製備標題化合物。MS m/z 152(M+1)。-乙酸以逐漸上升的劑量方式(0.1-1mg/kg)治療八周。每兩周採集血漿一次，分析血糖和瘦蛋白。在整個研究期間，還在各個時間點測量體重。患糖尿病的短尾猴的平均體重數據列於表2中，胰島素抗性的短尾猴的平均體重數據列於表3中。
表2患糖尿病的猴子的平均體重-7周 -4周 平均基線2周 5周 7周 8周Diab Ctl Mean 8.10 8.05 8.088.17 8.18 8.17 8.19Diab Ctl StDev3.77 3.77 3.773.74 3.70 3.70 3.64Diab Ctl SEM 1.89 1.88 1.891.87 1.85 1.85 1.82Diab Txt Mean 8.84 8.91 8.878.75 8.37 8.08 7.80Diab Txt StDev3.73 3.68 3.703.61 3.52 3.34 3.20Diab Txt SEM 1.32 1.30 1.311.28 1.24 1.18 1.13IR＝胰島素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝對照，Txt＝試驗，StDev＝標準偏差，SEM＝平均值標準誤差表3胰島素抗性的猴子的平均體重-7周 -4周 平均基線2周 4周 6周 8周IR Ctl Mean 6.18 6.15 6.17 6.04 6.00 5.94 5.91IR Ctl StDev 3.48 3.43 3.46 3.22 3.19 3.16 3.17IR Ctl SEM1.74 1.72 1.73 1.61 1.60 1.58 1.59IR Txt Mean 5.25 532 5.29 5.26 5.04 4.91 4.71IR Txt StDev 3.17 3.22 3.19 3.42 3.40 3.34 3.20IR Txt SEM0.95 0.97 0.96 1.03 1.03 1.01 0.96IR＝胰島素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝對照，Txt＝試驗的，StDev＝標準偏差，SEM＝平均值標準誤差基準值以及8-周治療的血漿瘦蛋白，通過酶聯免疫吸附(ELISA)進行測定並且表示在表4中。[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸對患糖尿病和胰島素抗性的肥胖短尾猴的血漿瘦蛋白值的作用通過治療動物血漿瘦蛋白值的較少增加表現出來。
患糖尿病的短尾猴接受外源性胰島素的量，以保持適當的葡萄糖水平，基準值對8-周治療的外源性胰島素需要量，也表示在表4中。依據定義，胰島素抗性猴還沒有患糖尿病並且沒有接受外源性胰島素。外源性胰島素需要量的減少是測定改善的胰島素敏感性和葡萄糖控制的尺度。
表4瘦蛋白和外源性胰島素
製劑可以單獨給予本發明的化合物，或者本發明的化合物與一種或多種藥物一起給予。這些藥物例如包括，用於治療、控制或預防高膽固醇血症、血脂異常、肥胖症、高血糖、高膽固醇血症、動脈硬化症、高甘油三酯血症和高胰島素血症的其它藥物。可以單獨給予本發明的化合物，或者本發明的化合物與一種或多種藥物一起給予，用於抑制食慾和調節瘦蛋白。
因此，該化合物非常適合於方便給予哺乳動物的製劑，用於預防和治療這些疾病。
下列實施例進一步說明由本發明提供的典型製劑。
製劑1
將上述組分混合併溶解在用於IV給藥的鹽水中。
製劑2
將組分混合均勻並壓成非常適合對患者口服給藥的片劑。
製劑3
將組分混合併進行研磨，得到適合填充對病人給藥的硬膠囊的物質。
製劑4
將這些組分通過熔融進行混合，然後倒入到含2.5g總重量的模具中。
雖然對本發明的實施方案已經進行了說明和描述，但是並不意味著這些實施方案說明和描述了本發明的所有可能的形式。相反，在本說明書中所使用的詞彙是用於描述的詞彙，而不是用於限制的。可以理解，在不脫離本發明精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變。
權利要求
1.式(I)的化合物 以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環；R1和R2選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個是H、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
2.權利要求1的化合物，其中X0是S；X1不存在；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基； 是不存在；R1是氫；R2是低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7；R3是低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R4是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環；m是0-5；p是0、1或2；q是1；和r是0。
3.權利要求1的化合物，其中X0是S；X1不存在；Ar1是苯基；Ar2是取代的苯基； 是不存在；R1是氫；R2是低級烷氧基；R3是低級烷基；R4是氫；q是1；和r是0。
4.式II的化合物 以及其藥學上可接受的鹽，其中X0和X1獨立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當存在時， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成4-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
5.權利要求18的化合物，其中X0是S；X1是O；Ar1是苯基；Ar2是4-三氟甲基苯基； 是不存在；R3是氫、低級烷基、低級烷氧基；R4是氫、低級烷基、低級烷氧基；m是0-5；p是0、1或2；q是1；r是1；和 是-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-。
6.權利要求18的化合物，其中 是-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH-、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-或-CH2-CH2-CO-NR4-。
7.一種化合物，選自[4-(聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(2′，4′-二氯-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-苯氧基)-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苄硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄硫基]-2，3-二氫-苯並呋喃-4-基氧基}-乙酸；以及其藥學上可接受的鹽。
8.藥物組合物，包括權利要求1的化合物以及載體、稀釋劑或賦形劑。
9.一種治療、預防或控制哺乳動物非胰島素依賴性糖尿病的方法，包括給予需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
10.一種治療、預防或控制哺乳動物肥胖症的方法，包括給予需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
11.一種調節哺乳動物瘦蛋白水平的方法，包括給予需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
12.一種治療、預防或控制哺乳動物血脂異常的方法，包括給予需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
13.一種治療、預防或控制哺乳動物高膽固醇血症的方法，包括給予需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
14.一種製備權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括 與 反應，其中X0是OH或SH；X1不存在、O或S；Ar1和Ar2每個獨立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基； 不存在；或是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有0-3個原子的烴鏈或者是烴-雜原子鏈，其中形成4-8員與Ar1和Ar2稠合的環，其中如果 不存在且任一「---」是一條鍵，那麼Ar1直接與Ar2相連；R1和R2選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR8、-(CH2)mNR9R10、-COR8、-CO2H、-CO2R8或-NR9R10，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環；R3和R4選自氫、低級烷基、低級烷氧基、滷代烷基、-O-(CH2)mCF3、滷素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR8、-(CH2)mNR9R10、-COR8、-CO2H、-CO2R8或-NR9R10；R5和R6獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，或者連接在一起形成3-7元環烷基或環烯基；R7和R8獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R9和R10每個獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者連接在一起形成具有1-3個雜原子的4-7元環；R11是低級烷基；X是滷素；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
15.一種製備式I-4化合物的方法，其是 包括(a)將酚1A轉化為硫氰酸酯1B； (b)將硫氰酸酯1B的酚部分烷基化，生成乙醯氧基酯1C； (c)將1C的硫氰酸酯部分還原，形成硫醇1D； (d)將硫醇1D用氯化物3C進行烷基化，形成4a； 和(e)將4a中的酯部分進行皂化反應，形成I-4；其中R1是氫或與R2一起形成5元碳環；R2是甲氧基或與R1一起形成5元碳環；R3是氫或甲基；R4是氫；X1是不存在或O；和r是0或1。
全文摘要
本發明公開了改變PPAR活性的化合物。本發明還公開了這些化合物的藥學上可接受的鹽，包含這些化合物或它們的鹽的藥學上可接受的組合物，以及它們作為藥物用於治療或預防哺乳動物中高脂血症、高膽固醇血症、肥胖症、進食障礙、高血糖、動脈硬化症、高甘油三酯血症、高胰島素血症和糖尿病的方法，以及它們作為藥物用於在哺乳動物中抑制食慾和調節瘦蛋白水平的方法。本發明還公開了製備公開的化合物的方法。
文檔編號C07D209/10GK1649820SQ03809791
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月24日 優先權日2002年4月5日
發明者加裡·F·菲爾贊, 巴拉特·K·特裡維迪, 安德魯·G·蓋耶, 保羅·C·尤南格斯特, 拉裡·D·布拉頓, 布魯斯·J·奧爾巴克 申請人:沃納·蘭伯特公司