降低血清膽固醇的方法

2023-10-30 10:39:02 5

專利名稱：降低血清膽固醇的方法
所有的哺乳動物細胞均需要膽固醇作為其細胞膜的結構成分，並用於非甾醇最終產物。甾類激素合成也需要膽固醇。但是膽固醇的性質，即其在水中的不可溶性，既使膽固醇在細胞膜中是有用的，也使得它可能成為致死性因子。如果膽固醇聚集在錯誤的地方，例如在動脈壁內，那麼它不能容易地移動，它的存在會導致形成動脈粥樣硬化的斑塊。已經證明，與低密度脂蛋白相關連的血清膽固醇濃度增高是動脈粥樣硬化形成和發展的主要因素。
在哺乳動物中，血清脂蛋白是由膽固醇和膽固醇酯類、甘油三酯類、磷脂類和脫輔基蛋白類組成。血清或血漿脂蛋白包括幾部分。血漿脂蛋白的主要組成或種類有極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。這些脂蛋白在大小、密度以及核心中甘油三酯類與膽固醇酯類的相對比例等方面都各不相同，並且其表面的脫輔基蛋白類的性質也是相互有區別的。
在哺乳動物中，血清膽固醇既從外源飲食來源得到，也通過內源合成得到。膽固醇的內源合成包括一套複雜的酶催化反應和通常稱之為甲羥戊酸酯途徑的調控機制。由於膽固醇(甲羥戊酸酯代謝的主要最終產物)是來自由受體介導的胞內作用而進入細胞的血漿低密度脂蛋白，以及在細胞內合成而得到，因此，細胞在調節甲羥戊酸酯合成中面臨一個複雜的問題。每個細胞必須平衡這些外部和內部的來源，以便維持甲羥戊酸酯合成，同時避免甾醇過分聚積。這種平衡是通過甲羥戊酸酯合成中的至少2個連續作用的酶(3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)合成酶和HMG-CoA還原酶)以及LDL受體的反饋調節而實現的。在沒有LDL的情況下，哺乳動物細胞保持上述2個酶的高活性，因此合成了用於產生膽固醇和非甾醇產物的甲羥戊酸酯。如果有LDL存在(來自於外源性資源)，那麼HMG-CoA合成酶和還原酶活性受到抑制，並且細胞產生較小量甲羥戊酸酯用於生成非甾醇最終產物。
大量的證據表明，治療高血脂蛋白可以降低或預防動脈粥樣硬化併發症。除了維持正常體重和使血漿中類脂類濃度降至最低的飲食之外，治療策略還包括消除使高血脂蛋白加重的因素，以及服用降低脂蛋白血漿濃度的治療劑，其方法是通過減少脂蛋白的產生，或者通過提高脂蛋白從血漿中清除的效率。
目前出售的治療高血脂蛋白的最有希望的藥物類別是通過抑制HMG-CoA還原酶而起作用，此酶是內源性膽固醇合成的限速酶。該類藥物可競爭性地抑制上述酶的活性。最後，這樣就降低了膽固醇的內源合成，並且通過正常的體內平衡機制，血漿膽固醇通過LDL受體而被吸收，結果恢復了細胞內膽固醇的平衡。
相對體內的其他細胞，肝細胞在維持血清膽固醇體內平衡方面起著關鍵性作用，它通過釋放LDL的前體和通過受體介導作用從血清中吸收LDL。在人和動物模型中，在肝臟LDL受體和LDL-相關的血清膽固醇含量之間似乎存在相反的關係。一般來講，較高的肝細胞受體數量導致較低的LDL-相關的血清膽固醇含量。釋放到肝細胞中的膽固醇可以以膽固醇酯類的形式貯存，或轉變成膽汁酸類並釋放到膽小管中，或者進入羥膽固醇庫內。據信，正是該羥膽固醇庫與LDL受體的基因和包含在膽固醇合成途徑中的酶的最終產物阻遏作用有關。
已知當細胞有過量的膽固醇(或許以羥膽固醇的形式)供給時，那麼LDL受體基因的轉錄作用會被阻遏。在LDL受體啟動子區內的被稱為甾醇反應元素的DNA序列，似乎與這種甾醇最終產物阻遏作用有關。該甾醇反應元素已被廣泛地研究(Brown，Goldstein和Russell，美國專利4，745，060和4，935，363)，並且看來象是由存在於LDL受體編碼區5′端上的16個鹼基對序列組成。該甾醇反應元素可以插進通常對膽固醇不產生應答的基因中，因而把甾醇最終產物阻遏作用賦予該嵌合基因。這種阻遏作用的準確機理是不清楚的。但是有大量的證據表明，膽固醇生物合成中的極性中間體和天然存在的以及合成的羥基甾醇類可阻遏含有甾醇反應元素的基因。
有人認為，羥基膽固醇結合蛋白起受體的作用。當該受體與羥基甾醇結合時，它對甾醇反應元素起作用，通過類似於甾類激素受體超基團家庭成員的作用機理控制轉錄作用。
在其中冠狀動脈心臟病是主要健康問題的人群中，婦女的該病發生率明顯地低於男人。在較年青年齡組，例如在35和44歲之間的男人和婦女中，這是特別肯定的事實。
一般來講，血漿脂蛋白代謝受性腺類固醇的循環濃度的影響。由於性腺狀況的變化或由於服用外源的性腺類固醇而引起的血清雌激素和雄激素濃度的改變是與血清脂蛋白含量的改變相關連的。受雌激素和雄激素影響的該變化一般支持下述看法即脂蛋白的性別差異是由於男人和婦女之間激素不同所造成的。
性腺類固醇與血漿脂蛋白之間的通常被人們接受的關係是雄激素降低HDL濃度而提高LDL，因此成為男人與婦女相比HDL含量低和LDL含量高的原因。而認為雌激素對脂蛋白有相反的影響，也就是使HDL上升並使LDL降低。這些性類甾醇引起的脂蛋白濃度的差異被認為是與男人相比，婦女的心血管疾病較低發生率的原因。在絕經之後，婦女喪失了雌激素的保護作用，使心血管疾病的發生率增加到男性的水平。絕經後服用雌激素的婦女，與同年齡不服用雌激素的婦女相比較，一般患心血管疾病的比例較低。雌激素(特別是口服時)可降低血漿LDL含量並升高血漿HDL含量。
雌激素降低LDL含量和升高HDL含量的機理是不清楚的。一般來講，脂蛋白血漿濃度的變化是由於其合成速度或其分解代謝速度的變化引起的。例如，雌激素可能通過增加從血漿中清除LDL來降低LDL含量，因為在動脈中雌激素可增加肝臟LDL受體的數量。
雖然雌激素對血清LDL具有有益的作用，甚至在極低濃度時也有這種有益作用，但是長期用雌激素治療與多種疾病有連帶關係，包括增加了患子宮癌，或許還有乳腺癌的危險，從而使許多婦女避免接受這種治療。近來建議的設法減少引起患上述癌危險的治療方案，例如服用孕激素與雌激素的組合物，使患者經受定期(子宮)出血，這對大多數年齡較大的婦女來說是不願接受的。此外，合併應用孕酮和雌激素看來要減弱雌激素引起的血清膽固醇降低作用。對於用與雌激素治療有關的明顯不希望產生的副作用的關切，支持了需要研究另一治療高血膽固醇的方法，該方法應對血清LDL具有所希望的作用，但是沒有引起不希望有的作用。
通過應用通常稱為抗雌激素的化合物以滿足上述要求的努力得到了有限的成功，這或許是由於這些化合物通常顯示出激動劑/拮抗劑的混合性作用，這些抗雌激素化合物能與雌激素受體相互作用，和/或與已稱為抗雌激素結合位點(AEBS)的部位相結合。也就是說，雖然這些化合物可以拮抗雌激素與受體之間的相互作用，但是這些化合物本身可以對具有雌激素受體的那些組織(如子宮)引起雌激素應答。因此，某些抗雌激素劑如三苯氧胺能引起與雌激素治療有關的同樣不良反應。
本發明提供了無雌激素治療的有關不良反應的降低血清LDL的方法，因此可以作為有效並可接受的治療高血膽固醇的方法。
本發明提供了降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要治療的病人服用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物， 其中R為氫;羥基;C1-C6烷氧基;式-O-C(O)-Ra基團，這裡Ra為氫，由氨基、滷素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7鏈烷醯氧基、氨基甲醯基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基;或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基;或者Ra為C3-C7環烷基;或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷素任意取代的芳基;或者Ra為-O-芳基，該芳基可由羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷素任意地取代，或者R為式-O-SO2-Rb基團，這裡Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基;或者R為氨基甲醯氧基，這裡氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次;或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基團，這裡Rc為一個鍵或C1-C6烷烴二基;
R1為滷素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7環烷基，或者取代或未取代的C3-C7環烯基;
R2為氧或CH2;
R3為CH2或(CH2)2;
R4為 、CH2或一個鍵;和R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基;或為在N-雜環上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環。
用於描述式I化合物的一般化學術語具有它們常用的定義。例如，術語「烷基」本身或作為另一取代基的一部分的「烷基」意指具有所述數目碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基以及所指的較高的同系物和異構體。
術語「烷氧基」意指由氧原子連接的具有所述數目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，並且也包括支鏈結構如異丙氧基和異丁氧基。
術語「C1-C7鏈烷醯氧基」意指基團-O-C(O)-Ra，其中Ra為氫或C1-C6烷基，並且包括甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等，也包括支鏈異構體如2，2-二甲基丙醯氧基和3，3-二甲基丁醯氧基。
當R為式-O-C(O)-Rc-O-(C1-C6烷基)基團時，該式包括如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基、甲氧基乙醯氧基、甲氧基丙醯氧基、甲氧基丁醯氧基、甲氧基戊醯氧基、甲氧基己醯氧基、乙氧基乙醯氧基、乙氧基丙醯氧基、乙氧基丁醯氧基、乙氧基戊醯氧基、乙氧基己醯氧基、丙氧基乙醯氧基、丙氧基丙醯氧基、丙氧基丁醯氧基等。
芳基包括例如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，即就每個基團而論它們可以是未被取代的，或者由羥基、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基單取代。
術語「滷素」意指氯、氟、溴或碘。
當R5為在N-雜環上可任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環時，它包括吡咯烷子基(pyrrolyidino)、哌啶子基、六亞甲亞氨基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3-二氫吲哚基和1，2，3，4-四氫異喹啉基。一般來講，含有氮原子的雜環基團為五～六元環。
取代的C3～C7環烷基和取代的C3～C7環烯基是由C1-C6烷基、羥基、-O-C(O)Ra取代的基團，這裡Ra的定義同前和/或為氧代基團。所述基團的實例有3-甲基環戊基、3-羥基環戊基、2-甲基環己基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、4-乙醯氧基環己基、4-苯甲醯氧基環己基、4-氧代環己基和2-甲基環庚基。
本發明提供的上述式Ⅰ化合物的具體實例包括如下(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基吡咯烷基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-硫代嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲磺醯氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環辛基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環十二烷基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-仲丁基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙基氨基甲醯基)乙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，
(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]甲酮，和(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
本發明發現式Ⅰ化合物可用於降低血清膽固醇含量。本發明提供的治療方法是給需要降低血清膽固醇含量的病人服用降低血清膽固醇含量有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物。本發明方法包括醫療和/或(如果需要)預防治療。一般來講，可以將本發明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進行配製並壓成常用的口服給藥的片劑，或者配製成酏劑或溶液劑;或者通過肌內或靜脈途徑給藥。本發明化合物可以經皮給藥。
式Ⅰ化合物可降低人的血清膽固醇含量。過量的血清膽固醇可以由各種各樣的病症和疾病所引起，包括缺乏內源性雌激素。如由於自然的、外科手術或其他過程而在婦女中引起的月經停止後出現的以及具有性腺發育不全的患者中出現的內源性雌激素缺乏。
本發明的方法還包括單獨地施用式Ⅰ化合物，或者結合施用式Ⅰ化合物與雌激素。本發明所用的術語雌激素是指具有近似天然作用分子活性範圍的通常認為是17β-雌二醇的任何化合物。所述化合物的實例包括雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、馬雌激素(從天然來源-Ayerst中分離出的共軛雌激素的工業製劑)等。
用於本發明方法的所有化合物可以按既定的或類似的方法製備，如美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635所詳述的方法，將它們收編在本申請中作為參考。可能需要對上述方法進行改進，以便適合具體取代基的反應官能度。這些改進對本領域的技術人員來說既是顯而易見的又是容易確定的。
本發明上述式Ⅰ化合物或其鹽可以按下法製備，例如(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，然後使如此得到的化合物(以式Ⅳ表示)與R5所示基團反應，
式Ⅱ中，R11為氫原子或低級烷基，R1的定義同上，式Ⅲ中，X1和X2各自為滷原子，R2、R3和R4的定義同上，式Ⅳ中，R11、R1、R2、R3、R4和X2的定義同上;或者(b)使上述式Ⅱ化合物與式Ⅴ化合物反應， 然後(c)需要時，將如此得到的式Ⅵ化合物中環上的R11轉變成未取代的或由羥基、醯氧基或N，N-二低級烷基取代的氨基甲醯氧基，然後需要時，將如此得到的化合物轉變成鹽， 上述方法(a)中的第一步是使上述式(Ⅱ)化合物與上述式(Ⅲ)化合物反應。
該反應可按本身已知的弗瑞德-克來福特醯化反應進行。在特定的限度內，該反應可以在惰性有機溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其他滷代烴;苯、氯苯或其他芳烴;石油醚、己烷或其他烷烴;硝基苯、硝基甲烷或其他硝基烴)中，於催化劑(如氯化鋁、溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、氯化錫或其他路易斯酸)存在下進行。反應溫度通常為約室溫至反應混合物的回流溫度，優選溫度範圍是室溫至100℃。
相對於上述式Ⅱ化合物，上述式Ⅲ化合物的用量最好為每摩爾式Ⅱ化合物至少1摩爾，優選1.1-5摩爾比例的式Ⅲ化合物。
關於催化劑的用量，每摩爾上述式Ⅱ化合物應用的催化劑的量通常應為至少1摩爾的比例，優選為約1.5-10摩爾。
該反應得到上述式Ⅳ化合物，然後使該化合物與胺(R5)反應。
上述式Ⅳ化合物與胺(R5)之間的反應通常在沒有溶劑或在惰性溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其他醚;二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其他醯胺;苯、甲苯或其他芳烴;或二甲亞碸)中進行。反應溫度通常為室溫至反應混合物的回流溫度，優選溫度範圍是35℃至反應混合物的回流溫度。
相對於上述式Ⅳ化合物，所述胺(R5)的用量為每摩爾式Ⅳ化合物應用的胺(R5)的量為1摩爾，通常為約1.5-10摩爾是合適的。如果該反應是在沒有溶劑存在下進行的，那麼可以應用過量的胺(R5)，同時也將其用作為溶劑。
上述反應最好在脫氧劑(如吡啶、三乙胺或其他有機鹼，或碳酸鈣、碳酸鈉或其他無機鹼)存在下進行，但是通常應用過量的上述胺，同時也將其用作為脫氧劑。
關於上述方法(b)，使上述式Ⅱ化合物與上述式Ⅴ化合物反應。
該反應可以按上述方法(a)中式Ⅱ化合物與上述式Ⅲ化合物之間反應所述相同的方式進行。
上述反應得到其中在為本發明的目的的上述式Ⅰ化合物中R為氫原子或低級烷基的化合物，即上述式Ⅵ化合物，需要時可將該化合物轉變成上述式Ⅰ化合物(其中R為未取代的氨基甲醯氧基，或為由羥基、醯氧基或N，N-二低級烷基取代的氨基甲醯氧基)。
轉變為其中R是羥基的式Ⅰ化合物可以按下法進行使其中R11為低級烷基的上述式Ⅵ化合物進行脫烷基化反應。
所述脫烷基化反應通常可按下法進行在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿或其他滷代烴;或苯、甲苯或其他芳烴)中，於乙硫醇、二甲硫或其他硫的化合物以及氯化鋁、三氟化硼或其他路易斯酸存在下，並在加熱(優選在反應混合物的回流溫度)下完成。
轉變為其中R為醯氧基的上述式Ⅰ化合物可以容易的按下法進行例如按已知方法使其中R為羥基的上述式Ⅰ化合物與醯基滷於吡啶中反應使其醯化。
轉變為其中R為未取代或由N，N-二低級烷基取代的氨基甲醯氧基的上述式Ⅰ化合物也可以容易地按下法進行例如使其中R為羥基的上述式Ⅰ化合物與取代或未取代的氨基甲醯氯於吡啶中反應。
本發明上述式Ⅰ化合物中，其中R4為-CH2-的化合物也可以按另一方法製備，其中式Ⅶ化合物以下式表示
將式Ⅶ化合物按下法進行還原，例如用氫化鋰鋁於四氫呋喃、二噁烷或其他溶劑中、在加熱並回流下進行處理。所得到的化合物(式Ⅷ)可以容易地進行氧化作用，例如使式Ⅷ化合物於吡啶中用三氧化鉻處理。
如果本發明的上述式Ⅰ化合物中R1為由羥基取代的環烷基或環烯基，那麼該化合物可以按下法製得例如使其中R1為由氧代基團取代的環烷基或環烯基的式Ⅰ化合物用硼氫化鈉或其他複合金屬氫化物於四氫呋喃或其他溶劑中進行還原。
其中R1為由醯氧基取代的環烷基或環烯基的式Ⅰ化合物可以按已知的方法製備使其中R1為由羥基取代的環烷基或環烯基的式Ⅰ化合物進行醯化。在該反應中，如果式Ⅰ化合物中R為羥基，那麼R也可以同時進行醯化，並轉變成醯氧基。
本發明的原料上述式Ⅱ化合物可以按下述反應式1合成
反應式1 在以上反應式中，Rd和Re各自為低級烷基，或者Rd與Re與和它們鍵連的碳原子結合在一起形成可以由氧代基團或低級烷基取代的環烷基。R11的定義同上。
其中Rd為由羥基或醯氧基取代的環烷基或環烯基的式Ⅱ化合物可以按下法合成按與以上所述轉化式Ⅰ化合物中R1相同的方法，使其中R1為由氧代基團取代的環烷基或環烯基的化合物進行轉化。
用於本發明方法的化合物可以與各種有機和無機酸和鹼反應生成藥學上適用的酸和鹼加成鹽，藥學上適用的酸和鹼加成鹽包括通常用於藥物化學中的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發明的一部分。生成所述鹽的常用無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可用由有機酸得到的鹽，可以應用的有機酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因而所述藥學上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
此外，一些式Ⅰ化合物可與水或有機溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也打算應用於本發明的方法中。
藥學上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應而製得。通常使反應物於互溶劑如乙醚或苯中進行混合。鹽通常約在約1小時至10天內從溶液中析出，可經過濾分離，或按常規方法除去溶劑。
通常用於形成鹽的鹼包括氫氧化銨，鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族和芳香族胺，脂肪族二胺和羥基烷胺。在製備加成鹽中尤其適用的鹼包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環己胺和乙醇胺。
與衍生它們的化合物比較，藥學上適用的鹽通常具有增強的溶解性能，因此常常更適用於配製如液體劑或乳劑。
藥用製劑可按本技術領域已知的方法製備。例如，可將單獨或與雌激素結合的化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進行配製，並製成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用於上述製劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括如下填充劑和增量劑如澱粉、糖、甘露糖醇和矽衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤溼劑如甘油;崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附載體如高嶺土和膨潤土;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態聚乙基乙二醇。
單獨或與雌激素結合應用的該化合物也可配製成便於口服的酏劑或溶液劑、或適於非腸道給藥的溶液劑，例如經肌內、皮下或靜脈內途徑給藥。此外，單獨或與雌激素結合應用的該化合物也非常適合配製成持續釋放等劑型。該製劑也可這樣構成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時間內釋放活性成分。包衣、包膜和保護基質可以由例如聚合物質或蠟製成。
根據本發明，降低血清膽固醇含量所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決於疾病的嚴重程度、給藥途徑和有關因素，這些將由主治醫生確定。一般來講，每天可接受和有效的劑量為約0.1～約1000mg，更通常為200～約600mg。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次至約3次，或為了有效地降低血清膽固醇含量需要更經常地服用。一般來講，每天可接受的雌激素的有效劑量為約0.01～約4.0mg，更通常為約0.1～約2.0mg。需要治療的患者服用該劑量可為每天1次至約3次，或根據需要更經常地服用。
本發明的方法可用於男人和婦女。基本上沒有雌激素反應就應該使男人應用本發明的方法，而沒有雌激素或雌激素激動劑的男子女性化反應如男子女性型乳房的跡象。但是，本發明方法優選用於婦女，更優選用於雌激素缺乏的婦女。雌激素缺乏可能自然地出現，如絕經後，或外科手術後。服用或長期服用皮質甾類藥物的患者和有性腺發育不全的患者也可應用本發明的方法。
通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物，這在服用帶有鹼基(如哌啶子基環)的藥物中常用。口服本發明化合物對老年人(如絕經後的婦女)也是有利的。為此目的，以下口服劑型是適用的。
製劑在以下製劑中，「活性成分」是指式Ⅰ化合物。
製劑1明膠膠囊用下列成分製備硬明膠膠囊成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000澱粉,NF0-650可流動的粉末狀澱粉0-650矽氧烷流體(350釐沲)0-15將各成分混合，通過美國45號篩，裝填入硬明膠膠囊。
將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法製備製劑2片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1-1000澱粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1
將活性成分、澱粉和纖維素通過美國45號篩並充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然後通過美國14號篩。將製備的顆粒於50°-60℃乾燥，並通過美國18號篩。然後將預先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合後將顆粒在壓片機上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法製備製劑3懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國45號篩，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合製成調勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用一部分水稀釋，並在攪拌下加入糊狀物中。然後加入足夠的水至所需體積。
以下非限制性的試驗例進一步說明本發明的方法。
試驗方法本研究中用75天齡雌性Sprague Dawley大白鼠作試驗(大白鼠體重範圍為225到275克，來自Charles River，Portage，MI)。大白鼠先由供貨方施行卵巢切除手術。手術後一周裝入懸掛的鐵絲籠內，由船運送而來。動物飼養室內室溫恆定在22.2±1.7℃，最小相對溼度為40%。室內光周期為12小時光照，12小時黑暗，每天從早晨600開始光照。動物可以無限制地攝取食物(採用Teklad食物配餐，TD89222，含鈣0.5%、磷0.4%;Madison，WI)和水。在進行實驗處理之前，使動物有一周時間適應上述條件。
將待測化合物在20%β-環糊精(CDX)中作成懸浮液，並以20% CDX作對照賦形劑。將17α-乙炔基雌二醇(購自Sigma化學公司;St.Louis，MO)溶解於20% CDX內，並用作該實驗研究的內標。
在一周適應期之後(即卵巢切除術後兩周)立即開始給藥待測化合物。實驗動物以管飼法分別經口給予20% CDX、待測化合物(劑量為0.1～10mg/kg)，或17α-乙炔基-雌二醇(劑量為100μg/kg)，每天給藥一次，連續4天。在最後一次給藥的當天晚上，使動物禁食。第二天早晨，用Ketaset 和Rompun 混合麻醉劑(劑量分別為67mg/kg和6.7mg/kg)麻醉動物，用心臟穿刺法採取血液樣品3ml。然後將動物用CO2窒息處死，稱量並記錄動物體重和子宮重量後，將子宮保存在Tris緩衝液(pH8.0)內，直至用作嗜曙紅細胞過氧化物酶(EPO)活性測定。
酶分析測定之前，子宮一直保存在4℃。然後將子宮在50體積的50nM Tris緩衝液(含有0.005% Triton X-100)內作成勻漿。向此Tris緩衝液內加入0.01nM H2O2和10nM 鄰苯二胺(為最終濃度)後，在450nm處監測吸收度的增加1分鐘。在反應曲線起始的線性部分，測定15秒間隔的最大速度。
血液樣品在室溫下放置2小時使之凝固，然後以轉速3000rpm離心10分鐘，得到血清。藉助一臺Boehringer Mannheim Diagnostics高效膽固醇測定儀測定血清膽固醇。簡而言之，用一種微生物膽固醇酯酶，將膽固醇酯水解成為游離膽固醇和脂肪酸。然後將該膽固醇氧化成膽甾-4-烯-3-酮和H2O2再在過氧化物酶存在下與苯酚和4-氨基安替比林反應，生成一種對醌亞胺染料，在500nm處用分光光度計對該產物作定量測定。然後可根據標準曲線，計算出膽固醇濃度。
各實驗組均由5隻動物組成。對照組大白鼠和給藥組大白鼠的數據，通過一元方差分析法(one way analysis of variance(ANOVA))進行比較。當表明具有統計學顯著差別時(p＜0.05)，再進行因果分布測驗(post-hoc range testing)(即Fishers PLSD測驗)。本發明化合物對血清膽固醇的影響概括來說。與未作手術處理、僅以賦形劑給藥的對照大白鼠相比較，大白鼠作卵巢切除術將引起血清膽固醇濃度增加。雌激素，以其有口服活性的乙炔基雌二醇(EE2)形式，對卵巢切除的大白鼠給藥，將引起血清膽固醇濃度以劑量依賴性方式降低。但是，雌激素也對子宮具有刺激作用，可使手術大白鼠子宮的重量接近未手術大白鼠子宮的重量。
在上述實驗測定中，本發明化合物可引起血清膽固醇濃度以劑量依賴性方式降低。
實施例1向30mg(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮中加入1ml吡咯烷，將該混合物加熱回流1小時。混合物在減壓下濃縮，以蒸除吡咯烷，然後經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到28mg(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)0.94-2.47(12H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.41(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，6.69-7.87(7H，m).
MS(m/z)449(M+)，84.
下列化合物可按與實施例1相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環十二烷基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
實施例2向0.2ml吡咯烷的THF溶液中加入49mg氫化鈉，該混合物於室溫攪拌1小時。向其中加入54mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮，並將該混合物加熱回流10小時。加入水並用乙酸乙酯萃取，該萃取液經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到12mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.10(14H，m)，2.67-2.86(4H，m)，3.00(2H，t，J＝5.7Hz)，3.4(1H，m)，3.84(3H，s)，4.23(2H，t，J＝5.7Hz)，6.78-7.86(7H，m).
MS(m/z)463(M+)，84.
以下化合物可按與實施例2相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮。
實施例3將50mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮溶於5mlDMF中，加入20mg碘化鉀和0.5ml3-甲基哌啶，該混合物於大約40℃攪拌8小時，於室溫攪拌2天，於大約50℃攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘餘物經TLC提純(展開劑為氯仿)，得到31mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CKCL3，)0.87(3H，d，J＝5.7Hz)，1.01-2.76(17H，m)，2.73-3.11(5H，m)，3.84(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.75-7.88(7H，m).
MS(m/z)491(M+)，112.
以下化合物可按與實施例3相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮。
實施例4將88mg三氧化鉻加入5ml吡啶中，得到有均勻稀糊狀物的黃色溶液，向其中加入105mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲醇的吡啶溶液，該混合物於室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入冰，有機層用乙酸乙酯萃取後，經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到的粗產物經TLC提純(展開劑氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到47mg(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.15-2.09(16H，m)，2.30-2.57(6H，m)，2.62-2.96(4H，m)，3.84(3H，s)，6.78-7.79(7H，m).
MS(m/z)475(M+)，98.
以下化合物可按與實施例4相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
實施例5將50mg(6-甲氧基-2-(4-氧代環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶於4ml甲醇和0.5mlTHF中，並用冰冷卻。加入6mg硼氫化鈉，該混合物於0℃攪拌15分鐘。向反應混合物中加入水，有機層經乙酸乙酯萃取，然後用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後蒸除溶液。所得的粗產物經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到32mg(6-甲氧基-2-(4-羥基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3)1.10-2.20(14H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.06(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，m)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6Hz)，6.70-7.30(5H，m)，7.80(2H，d，J＝9Hz).
MS(m/z)493(M+)，382，323，98.
實施例6向20ml二氯甲烷中加入200mg氯化鋁，於0℃在該混合物攪拌時，滴加0.3ml草醯氯的10ml二氯甲烷溶液，並於0℃攪拌10分鐘。滴加100mg4-苯基丁基吡咯烷的2ml二氯甲烷溶液，並於室溫攪拌30分鐘。加入水，有機層用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮。將殘餘物溶於20ml二氯甲烷中，加入100mg6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩和200mg氯化鋁，該混合物於室溫攪拌2小時。於25℃或低於25℃，向反應混合物中加入1mlTHF、0.3ml20%鹽酸和1ml水，隨後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以鹼化該溶液，有機層用二氯甲烷萃取，並經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到的粗產物經TLC提純(展開劑為氯仿∶正己烷＝1∶5)，得到54mg(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z)489(M+)，113。
以下化合物可以按與實施例6相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲基氨基甲醯基)丙基]苯基]甲酮。
實施例7將35mg(6-甲氧基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮溶於5ml二氯甲烷中，加入65mg氯化鋁和0.03ml乙硫醇，該混合物於室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入0.3mlTHF、0.075ml20%鹽酸和0.3ml水，隨後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以鹼化該溶液，有機層用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到的粗產物經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到21mg(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.24-2.27(8H，m)，2.37(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.5Hz)，4.18(2H，t，J＝5.5Hz)，，6.68-7.87(7H，m).
MS(m/z)409(M+)，58.
以下化合物可按與實施例7相同的方法合成。
(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(4-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(1-甲基環辛烯基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-甲基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環戊基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環十二烷基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環己基)苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮。
實施例8將27mg(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶於1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲醯氯，將該混合物於室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入冰，將該系統攪拌1小時。有機層用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，所得的粗產物經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到37mg(6-苯甲醯氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.17-1.96(16H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，4.25(2H，t，J＝5.6Hz)，6.98-8.22(12H，m).
MS(m/z)567(M+)，98.
以下化合物可按與實施例8相同的方法合成。
(6-二甲基氨基甲醯氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲醯氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲醯氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲醯氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-苯甲醯氧基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮。
實施例9將10mg(6-羥基-2-(4-羥基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酐和0.5ml吡啶的混合物於室溫攪拌18小時。向反應混合物中加入冰，將該系統攪拌30分鐘，隨後有機層用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到的粗產物經TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到5mg[6-乙醯氧基-2-(4-乙醯氧基環己基)苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H＝NMR(CDCL3，)1.10-2.20(14H，m)，2.01(3H，s)，2.31(3H，2)，2.60-2.90(4H，m)，3.03(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，4.70(1H，m)，6.80-7.60(5h，m)，7.80(2H，d，J+8.8Hz).
MS(m/z)563(M+)，452，434，393，351，309，98.
以下化合物可按與實施例9相同的方法合成。噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
權利要求
1.適用於降低血清膽固醇含量的藥物製劑，該藥物製劑包含作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物， 其中R為氫；羥基；C1-C6烷氧基；式-O-C(O)-Ra基團，這裡Ra為氫，由氨基、滷素、羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C7鏈烷醯氧基、氨基甲醯基和/或芳基任意取代的C1-C6烷基；或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基；或者Ra為C3-C7環烷基；或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷素任意取代的芳基；或者Ra為-O-芳基，該芳基可由羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或滷素任意地取代，或者R為式-O-SO2-Rb基團，這裡Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R為氨基甲醯氧基，這裡氮可以由C1-C6烷基取代一次或二次；或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基團，這裡Rc為一個鍵或C1-C6烷烴二基；R1為滷素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7環烷基，或者取代或未取代的C3-C7環烯基；R2為氧或CH2；R3為CH2或(CH2)2；R4為 、CH2或一個鍵；和R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或為在N-雜環上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環。
2.根據權利要求1的藥物製劑，其中R1為具有下式的基團， 或為可由C1-C6烷基或羥基取代的有3～8個碳原子的環烷基。
3.根據權利要求1的藥物製劑，其中所述化合物為(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環庚基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，
4.根據權利要求1的藥物製劑，其中所述化合物為(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，或(6-羥基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮。
5.根據權利要求1的藥物製劑，其中所述化合物為(6-甲氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，或(6-乙醯氧基-2-環己基苯並[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
全文摘要
降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要治療的病人服用有效量的式I化合物或其藥學上適用的鹽或溶劑化物，其中R、R
文檔編號A61K31/435GK1105362SQ9411717
公開日1995年7月19日 申請日期1994年10月12日 優先權日1993年10月15日
發明者H·U·布賴恩特, T·A·格裡斯 申請人:伊萊利利公司