製備取代苯乙烯衍生物的方法

2023-10-05 15:06:59 6

專利名稱:製備取代苯乙烯衍生物的方法
本發明涉及製備取代苯乙烯衍生物的方法。
白三烯類和5-羥基二十碳四烯四烯酸(5-HETE)被認為是參與發生過敏症，哮喘，發炎等等的物質，而5-脂氧合酶是參與生物合成上述物質的一種酶。
因此具有5-脂氧合酶抑制能力的化合物對治療和預防過敏症，哮喘，發炎等等有用，因而熱切期望發展有效的5-脂氧合酶抑制劑。
本發明的目的在於提供5-脂氧合酶的抑制劑。
雖熱咖啡酸及其甲酯已知是具有5-脂氧合酶抑制能力的物質〔Biochem，Biophys.Acta 792，92(1984)〕但它們的抑制能力並不令人滿意。
在這樣的情況下。本發明的發明者們以獲取有優良的5-脂氧合酶抑制能力的化合物為目的做了許多研究，並找到具有一基團通式為
的取代苯乙烯衍生物，其中X代表-羥基或-低碳烷氧基，q為一整數2或3，以及所含碳原子總數至少為8，最好為12〔在下文中，稱作取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)〕，具有強的5-脂氧合酶抑制能力。
本發明的概述本發明提供了製備具有基團通式為
的取代苯乙烯衍生物的方法，上式中X表示～羥基或～低碳烷氧基，q為一整數2或3，上述基團含碳原子總數至少為8。
附圖簡述1至5各圖表示以下所示的取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)對5-脂氧合酶的酶活性抑制效果。
在每個圖中，也顯示出作為對照的咖啡酸(Ⅰ)的抑制曲線。
在本說明書中，「低碳烷氧基」通常意為具有1至4碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基或諸如此類。
在通式(Ⅰ)中，「(X)q-」意為2或3個以X代表的取代物與苯基相結合。然而，最好這些2至3個取代物結合至基團(Ⅰ)苯基上互相鄰近的位置。而且q最好為整數2和取代物X的位置最好是苯基上的間-和對-位。每個取代物X可以彼此不同。
依照本發明所用的取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)通常有一烴基，羰基團，酯的基團，醯氨的基團，醚的基團，羰基團等等，附加於上述通式(Ⅰ)的基團上。
上述的取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)的碳原子總數至少為8，最好至少為12，雖然對它並無特別的上限，但最好在30或以下。
作為取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)的例子，提述下列化合物ⅰ)化合物(Ⅲ)以通式代表如
其中R1表示具有3至10碳原子的烷基，它可以是被滷素取代的，而X和q具有如前述相同的含義。
關於R1，具有3至10碳原子的烷基可以是一直鏈的或者有支鏈的，例如正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，正辛基等等皆有提及。
至於可以出現在烷基R1中的取代滷素，提出的有氯，溴等等而氯是特別推薦的。-COOR1部分含有被滷素取代烷基的例子包括-CO-O-(CH2)3-CH2-Cl，-CO-O-(CH2)3-CHCl2，
等等。
這些化合物(Ⅲ)可藉，例如酯化咖啡酸或它的活性衍生物製備。
作為咖啡酸的活性衍生物的例子提及有醯基滷類(醯基氯、醯基溴，等等)，混酸酐類(氯甲酸乙酯，等等)，鹽類(三乙胺等)以及諸如此類。
反應是按照通常酯化反應進行的。亦即反應通常是在攪拌下，最好有一酸催化劑存在下，將咖啡酸和一規定的醇加熱實現的。
使用規定的醇(30至100當量)作為反應溶劑，以及採用對甲苯磺酸，無水鹽酸或相若者作為酸催化劑，最好為無水鹽酸(0.01至0.5當量)。
反應溫度約為80至100℃，反應時間約為3至4小時。
ⅱ)化合物(Ⅳ)通式為
其中R2和R3各表示為一氫原子，低碳烷氧基或羥基而Z則表示一下列式子的基團-O-(CH2)n-CH＝CH--NH-(CH2)n-CH＝CH-或-NH-(CH2)n-其中n為1至4的整數。
當通式(Ⅳ)中的取代基R2和R3為羥基或烷氧基時，它們的位置最好在苯基的間-和對-位上。
製備化合物(Ⅳ)可藉，例如使咖啡酸或其活性衍生物與一通式如下的化合物反應
其中Y表示OH或NH2而R2，R3和n具有如前述相同的含義。
或與-通式如下的化合物反應
其中R2，R3及n具有和前述相同的意義。
至於咖啡酸的活性衍生物和前述作為例子提到的衍生物一樣。
在此反應中，最好使用二環己基碳二亞胺。當化合物(Ⅴ)是醇系列的化合物時，用諸如四氫吡喃基等的保護基團去保護化合物(Ⅴ)中任何酚式羥基是合乎需要的。
反應最好在一溶劑例如四氫呋喃，乙腈等等，中實現，反應溫度最好約為室溫至50℃，而反應時間通常約為7至20小時。咖啡酸，化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)與二環己基碳二亞胺的摩爾比例通常約為1∶1∶1.1。作用物的濃度約為0.1至0.2M。
ⅲ)化合物(Ⅶ)其通式為
其中m是一個6至14的整數，而X和q具有和前述相同的含義。
製備這種化合物(Ⅶ)可藉例如使咖啡酸或其活性衍生物與一通式如下之化合物反應CmH2m+1NH2(Ⅷ)其中m具有和上述一樣的意義。
至於咖啡酸的活性衍生物和前述作為例子提及的衍生物一樣。
當於反應中採用游離咖啡酸時，最好使用-縮合劑，例如，N，N′-雙取代的碳化二亞胺如N，N′，-二環己基碳二亞胺，或-脫水縮合劑例如N，N′-羰基二醯亞胺吡咯。當使用這些縮合劑時，反應應被認為是通過一羧酸的活性衍生物進行的。
反應通常是在一不幹擾反應的溶劑中進行的，例如四氫呋喃，乙腈，二甲基甲醯胺等等。特別推薦的溶劑是四氫呋喃。反應溫度在室溫左右至50℃是適宜的，反應時間約為7至15小時。最好採用相同摩爾的咖啡酸，化合物(Ⅷ)和N，N′-二環己基碳二亞胺而作用物的濃度約為0.2M。
ⅳ)化合物(Ⅸ)其通式為
其中R4表示-苯基它可被-羥基，低碳烷氧基或滷原子取代，或是-氫原子，l為零或一個1至7的整數而X和q，具有和前述同樣的意義，當上述R4表示-氫原子時上述l為一個1至7的整數。
雖然l為零或整數1至7，但當R4為-氫原子時，l最好為一個1至7的整數，而當R4為一苯基，它可以是被取代的，則l最好為零或1至3的整數。
製備化合物(Ⅸ)可藉，例如，使通式為
之化合物(Ⅹ)，其中X和q與進述的意義相同，與一通式為
的化合物(Ⅺ)反應，其中R4和l具有與前述相同的意義。
反應通常是在一不幹擾反應的溶劑中進行的。至於溶劑最好是一醚的溶劑，例如四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷或類似者，特別推薦四氫呋喃。
反應最好在一非親核的鹼例如氫化鈉，二異丙基氨基化鋰或諸如此類的存在下進行。反應溫度通常為約-80℃至室溫，反應時間通常約為2至4小時。
化合物(Ⅹ)，(Ⅺ)與非常親核的鹼的摩爾比通常為1∶1∶1以及作用物的濃度約為0.1至0.2M。
當化合物(Ⅹ)和/或化合物(Ⅺ)具有酚式羥基時，最好以例如甲基醚，四氫吡喃基醚或類似的形式預先保護羥基。
製備這種化合物(Ⅺ)可藉，例如使下式的化合物。
與一通式為R4-(CH2)lCOOH (ⅩⅢ)的化合物的活性衍生物(例如酯或諸如此類)反應，上式中R4和l和前述具有相同意義。
反應通常是在例如正丁基鋰或類似的強鹼性金屬化合物存在時於冷卻下實現的。
反應通常是在一溶劑，例如四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等等中進行的。其中最好是四氫呋喃。
化合物(Ⅻ)，化合物(ⅩⅢ)和正丁基鋰的摩爾比通常為1∶1∶1.05。而作用物的濃度約為0.2至1.0M。
(Ⅴ)化合物(ⅪⅤ)的通式為
其中R5表示一氫原子或
，其中R6和R7各表示一氫原子，羥基，低碳烷氧基或滷素原子，當R5為一氫原子P是一個1至8的整數，當R5是
時則為零或1至5的整數，又X和q具有與前述相同的意義。
雖然當R5是一氫原子時P為一個1至8的整數，但最好是3至7的整數。當R5為
時，P最好為1至3的整數，雖然它可以是零或一個1至5的整數。
R6和R7對5-脂氧合酶並不給予很多的影響。然而它們最好是氫原子或羥基。
製備化合物(ⅪⅤ)可藉化合物(Ⅹ)與通式為(C6H5)3P=CHCpH2.-R5---(XV)]]>的化合物反應。其中R5和P具有與前述相同的意義。
反應通常是在一不幹擾反應的溶劑，例如二甲亞碸，乙醚、四氫呋喃，二甲氧基乙烷或類似的溶劑中進行。特別推薦的溶劑為二甲亞碸。反應溫度約為0至50℃，反應時間約為2至4小時。
化合物(Ⅹ)和(ⅩⅤ)的摩爾比通常為1∶1.5以及作用物的濃度約為0.2至0.4M。
當化合物(Ⅹ)和/或化合物(ⅩⅤ)具有酚式羥基時，最好預先將羥基保護，例如以甲基醚，四氫呋喃基醚或類似的形式。
取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)具有5-脂氧合酶抑制能力，在哺乳動物(人類，馬，狗，小鼠，豚鼠，鼠等等)身上顯示出對5-脂氧合酶的抑制效果，因此對治療和預防過敏症，氣喘，發炎等等有用。
取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)經口服或非口服施用本發明的5-脂氧合酶抑制劑可原物施用或與藥劑上可接受的載體以醫藥製劑的形式施用。用已知的方法製備製劑。作為製劑形式的例子提出的有片，膠囊，粉，藥塞，注射劑等等。
施用取代苯乙烯衍生物(Ⅱ)，例如在口服的場合，每天用量10至100mg，以一劑或分為數劑。然而，施藥量可根據年齡，體重和/或病的程度及對藥物的反應而變化。
藥理學實驗使用採自豚鼠的多晶核白血球作為酶的來源，酶，14C-標記的廿碳四烯酸與不同種類和不同濃度的取代苯乙烯衍生物加入一反應液體並使反應進行一預定時間。為5-脂氧合酶自14C-廿碳四烯酸合成的5-HETE及白三烯B用薄層色譜法將之分離，藉測定它們的放射性計數尋求酶的活性，並從酶的活性抑制曲線找到ID50。獲得的結果示於圖1至5。
毒理學實驗本發明的各種化合物對小鼠的毒性為，以口服施用，LD50值為100mg/kg或以上。亦即，與給藥量相比化合物均顯示出很大的LD50值和具有寬廣的安全範圍。
配方舉例下列例1至21所敘述的任一種取代苯乙烯衍生物 50mg硬脂酸鎂 50mg乳糖 50mg混和上述成分，並製得一重150mg的片劑。
在下文，藉給出的例子進一步闡明本發明。然而本發明將並不局限於這些例子的範圍內。
例1至3向預先導入約10分鐘氯化氫氣體的50ml丁醇中加入2g咖啡酸。將獲得的混合物在90至100℃加熱並攪拌3小時。在減壓下濃縮反應產物，得到的殘留物用色譜法淨化，然後從乙醚/己烷中再結晶產生1.4g咖啡酸丁酯。
依照同樣的方法合成了咖啡酸丙酯和咖啡酸戊脂。
咖啡酸丙脂3500，3300，1680，1602Cm-1咖啡酸丙酯3490，3320，1682，1603Cm-1咖啡酸戊酯3500，3350，1683，1605Cm-1例4咖啡酸3，4-二羥基肉桂酯的製備(1)向含有88mg咖啡酸的6ml四氫呋喃加入106mg二環己基碳二亞胺和155mg 3，4-雙四氫吡喃氧-肉桂醇〔經3步驟從咖啡酸合成(a)脂化(Hcl-CH3OH)，(b)保護鄰苯二酚(二氫吡喃，對甲苯磺酸)和(C)還原(二異丁基氫化鋁)〕。在室溫攪拌混合物17小時，再於50℃攪拌3小時。過濾反應混合物。濃縮濾液並藉柱色譜法淨化〔矽膠/己烷乙酸乙酯(3∶2)〕憑此獲得55mg油狀的咖啡酸3，4-雙四氫吡喃氧-肉桂酯。
IRVmax 3520，3200，1700，1630，1600Cm-1NMRδ(CDCl3，D6-DMSO)0.9-2.1(m，12H)3.4-4.3(m，4H)4.75(d，J＝6Hz，2H)5.4(S，2H)6.15(d，J＝15Hz，7H)
6.2-7.3(m，8H)7.55(d，J＝15Hz，1H)(2)把從上面(1)獲得的55mg咖啡酸3，4-雙四氫吡喃氧-肉桂酯溶解於2ml無水甲醇中，並在0℃加入催化數量的對甲苯磺酸於溶液內。於同樣溫度下攪拌混合物1小時。反應後，加一滴三乙胺於產生的混合物，於是濃縮混合物以產生粗製品。用薄層色譜法〔矽膠/己烷∶乙酸乙酯(1∶3)〕淨化粗製品得出15mg純產品。
IRVmax 3300，1680，1600Cm-1NMRδ(D4-MeOH)4.3-4.6(m，2H)5.9(d，15Hz，1H)5.85-6.7(m，8H)7.2(15Hz，1H)例5咖啡酸苄醯胺的製備向含有180mg咖啡酸的5ml四氫呋喃加入206mg二環己基碳二亞胺和107mg苄胺。於50℃攪拌混合物6小時然後過濾之。濃縮濾液以及把所得的殘留物自己酸乙酯/己烷再結晶得到100mg粒狀結晶。
熔點161-167℃IRVmax 3250，1640，1585Cm-1NMRδ(D6-DMSO3CDCl3)4.45(d，J＝6Hz，2H)6.38(d，J＝14Hz，1H)
6.7-7.5(m，9H)例6至8依照例4或5獲得下列各式的化合物
例9咖啡酸己醯胺的製備向含有180mg咖啡酸的5ml四氫呋喃加入206mg二環己基碳二亞胺和101mg己胺。於50℃攪拌混合物7小時，然後過濾反應混合物。濃縮濾液並藉柱色譜法淨制(矽膠/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。自乙酸乙酯/己烷再結晶後獲得100mg白色結晶。
熔點141-143℃IRVmax 3500，1645，1585，970Cm-1NMRδ(D6-DMSO，CDCl3)0.92(t，J＝6Hz，3H)1.0-1.7(m，8H)3.1-3.4(m，2H)6.40(d，J＝15Hz，1H)6.8-71(m，3H)7.40(d，J＝15Hz，1H)
例10和11依照例9製備了咖啡酸辛醯胺和咖啡酸癸醯胺。咖啡酸辛醯胺熔點119-121℃IRVmax 3490，1645，1585，970Cm-1NMRδ(D4-MeOH，CDCl3)0.90(m，3H)1.0-1.7(m，12H)3.3(m，2H)6.30(d，J＝14Hz，1H)6.7-7.1(m，3H)7.40(d，J＝14Hz，1H)咖啡酸癸醯胺熔點117-119℃IRVmax 3500，1643，1590，970Cm-1NMRδ(D4-MeOH，CDCl3)0.90(m，3H)1.0-1.7(m，12H)3.3(m，2H)6.30(d，J＝14Hz，1H)6.7-7.1(m，3H)7.43(d，J＝14Hz，1H)例12採用3，4-二甲氧基肉桂酸依照例9製備了3，4-二甲氧基肉桂酸辛醯胺。
IRVmax 1660，1600，970Cm-1NMRδ(CDCl3)0.9(t，J＝6Hz，3H)1.0-1.7(m，12H)3.0-3.4(m，2H)3.85(S，6H)6.50(d，J＝15Hz，1H)6.7-7.2(m，3H)7.45(d，J＝15Hz，1H)例13-(1)1-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-辛烯的製備在用水冷卻下，向70ml含有0.87g氫化鈉(50%礦物油)的無水1，2-二甲氧基乙烷逐滴加入30ml含有4.0g2-氧化庚基膦酸二甲酯的無水1，2-二甲氧基乙烷。然後，在室溫下攪拌混合物1小時，此後在-30℃冷卻。然後逐滴加入3ml含有3.0g藜蘆醛的無水1，2-二甲氧基乙烷。滴入以後，溫度慢慢回復至室溫。然後把反應混合物注入水中並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌並且以硫酸鎂乾燥之。藉蒸餾除去溶劑得到粗製品。用柱色譜法(矽膠/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)淨化粗製品後得到1.3g上述標題之化合物。
IRVmax 1685，1655，980Cm-1NMRδ(CDCl3)0.90(t，J＝6Hz，3H)
1.05-2.0(m，6H)2.61(t，J＝7Hz，2H)3.90(S，6H)6.59(d，J＝16Hz，1H)6.8-7.2(m，3H)7.50(d，J＝16Hz，1H)例13-(2)1-(3，4-二羥苯基)-3-氧代-1-辛烯的製備把128mg上面例13-(1)中得到的1-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-辛烯溶解於1ml無水二氯甲烷中，並於-78℃冷卻溶液，然後逐滴加入1.5ml的IN三溴化硼的二氯甲烷溶液，於是溫度緩慢地回復至室溫，然後，把反應混合物注入冰水中並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌再用硫酸鎂乾燥。用蒸餾除去溶劑得到粗製品。從水/乙醇中再結晶後，得到60mg上述標題化合物的結晶。
熔點130至131℃IRVmax 3500，1678，1640，1598，980Cm-1NMRδ(CDCl3)0.90(m，3H)1.1-1.8(m，6H)2.60(t，J＝6Hz，2H)6.50(d，J＝16Hz，1H)6.7-7.1(m，3H)7.43(d，J＝16Hz，1H)8.99(S，1H)9.37(S，1H)
例141，5-雙(3，4-二羥苯基)-3-氧代-1-戊烯的製備依照上面的例13-(1)和13(2)用2-氧代-4-(3，4-二甲氧苯基)-丁基磷酸二甲酯代替例13-(1)中所用的維希試劑2-氧代庚基酸二甲酯得到15-雙(3，4-二羥苯基)-3-氧代-1-戊烯。
參考例12-氧代-4-(3，4-二甲氧苯基)-丁基膦酸二甲酯的製備將12.4g甲基膦酸二甲酯逐滴加入於-78℃冷卻的50ml2.1M正丁基鋰的己烷溶液和100ml四氫呋喃的混合物。在-78℃攪拌混合物30分鐘，此後逐滴加入22.4g3-(3，4-二甲氧苯基)-丙酸甲酯〔自3，4-二甲氧肉桂酸分一步合成(a)酯化(HCl-CH3OH)和還原(Pd/C-H2)〕和100ml四氫呋喃至混合物。然後於-78℃繼續反應22小時。將反應混合物注入飽和的氯化鉀水溶液。在中和與用二氯甲烷萃取以後，將萃取液乾燥並濃縮至得出粗製品。用柱色譜法(矽膠/己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)淨化粗製品，得到9.0g以上標題的化合物。
例15-(1)
例15-(1)1-(3，4雙四氫吡喃氧苯基)-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-己烯的製備依照上面例13-(1)，得到1-(3，4-雙四氫吡喃氧苯基)-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-己烯。
然而，用如參考例1同樣方法得到的2-氧代-5-(3，4-二甲氧苯基)-戊基膦酸二甲酯代替例13-(1)中所用的維
式試劑2-氧代庚基膦酸二甲酯，和用3，4-雙四氫吡喃氧基-苯甲醛(由3，4-二羥基-苯甲醛和二氧吡喃合成)代替
蘆醛。
IRVmax 1685，1630，975Cm-1NMRδ(CDCl3)1.2-2.2(m，14H)2.4-2.7(m，4H)3.3-4.3(m，4H)
3.90(S，6H)5.3-5.4(m，2H)6.55(d，J＝16Hz，1H)6.6-7.2(m，6H)7.40(d，J＝16Hz，1H)例15-(2)1-(3，4-二羥苯基)-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-己烯的製備把例15-(1)得到的100mg1-(3，4-雙四氫吡喃氧苯基)-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-己烯溶解於5ml無水甲醇中。在0℃加入催化數量的對甲苯磺酸並於同樣溫度攪拌1小時。反應後，加入1滴三乙基胺於反應混合物，然後濃縮混合物得出粗製品。用柱色譜法(矽膠/己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)淨化粗製品，得到55mg以上標題的化合物。
IRVmax 3500，1680，1635，975Cm-1NMRδ(D6-DMSO)1.2-1.6(m，2H)2.4-2.7(m，4H)3.85(S，6H)6.50(d，J＝15Hz，1H)6.6-7.2(m，6H)7.40(d，J＝15Hz，1H)8.70(S，1H)9.51(S，1H)
例16依照上面的例13-(1)和13-(2)以及參考例1，製備了下列化合物2-氧代-4-(3，4-二甲氧苯基)丁基膦酸二甲酯IRVmax 1700，1600，1510Cm-1NMRδ(CDCl3)2.5-2.8(m，4H)3.10(d，J＝24Hz，2H)3.80(d，J＝12Hz，6H)3.9(S，6H)6.6-7.3(m，3H)1，5雙(3，4-二甲氧苯基)-3-氧代-1-戊烯IRVmax 1690，1640，980Cm-1NMRδ(CDCl3)2.5-2.8(m，4H)3.80(2，6H)3.90(S，6H)6.60(d，J＝16Hz，1H)6.6-7.2(m，6H)7.48(d，J＝16Hz，pH)1，5-雙(3，4-二羥苯基)-3-氧代-1-戊烯IRVmax 3500，1680，1640，980Cm-1NMRδ(D6-DMSO)2.5-2.8(m，4H)
6.53(d，J＝16Hz，1H)6.6-7.2(m，6H)7.40(d，J＝16Hz，1H)8.60(S，1H)8.75(S，1H)9.10(S，1H)9.36(S，1H)例17-(1)1-(3，4-雙四氫吡喃氧苯基)-1-己烯的製備將80mg氫化鈉(50%油)加入1ml無水二甲亞碸中，於78至80℃攪拌混合物15分鐘。然後在用水冷卻下逐滴加入含有686mg溴化戊基-三苯基鏻的1.5ml無水二甲亞碸溶液，然後於室溫繼續攪拌多20分鐘。此後，再用水冷卻混合物又逐滴加入1.5ml含有251mg3，4-雙四羥吡喃氧基-苯甲醛(由3，4-二羥基甲醛和二氫吡喃合成)的無水二甲亞碸溶液。在滴加以後，於室溫攪拌混合物1 1/2 小時，然後把反應混合物注入冰水中並以乙醚萃取，萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮得到粗製品。用柱色譜法〔矽膠/乙醚∶己烷(1∶6)〕將粗製品淨化，得到198mg純的產品。
IRVmax 1603，1589，961Cm-1NMRδ(CDCl3)0.92(t，J＝6Hz，3H)1.1-2.1(m，16H)2.1-2.6(m，2H)
3.35-4.30(m，4H)5.44(S，2H)5.45-6.5(m，2H)6.75-7.20(m，3H)例17-(2)1-(3，4-二羥苯基)-1-己烯的製備把例17-(1)所得的198mg1-(3，4-雙四氫吡喃氧苯基-1-己烯溶解在10ml無水甲醇中，並在0℃將催化數量的對甲苯磺酸加入溶液內。於同樣溫度攪拌混合物2小時。反應後加一滴三乙基胺至反應混合物並濃縮混合物得出粗製品。用柱色譜法〔矽膠/乙醚∶己烷(1∶2)〕把粗製品淨制，得到61mg純的產品。
IRVmax 3300，1600，960Cm-1NMRδ(CDCl3)0.8-1.0(m，3H))1.1-1.6(m，4H)2.0-2.5(m，2H)5.1(S，2H)5.54(d，t，J＝11.7Hz，1H)6.27(d，1H，J＝11Hz)6.7-7.0(m，3H)例181-(3，4-二羥苯基)-1-庚烯的製備依照例17-(1)和17-(2)，用溴化己基-三苯基鏻製備1-(3，4-二羥苯基)-1-庚烯。
IRVmax 3320，1600，965Cm-1NMRδ(CDCl3)0.7-1.1(m，3H)1.1-1.8(m，6H)1.9-2.5(m，2H)5.49(d，t，J＝11.7Hz，1H)5.7(s，2H)6.23(d，J＝11Hz，1H)6.7-6.93(m，3H)例191-(3，4-二羥苯基)-1-辛烯的製備依照例17-(1)和17-(2)，用溴化庚基-三苯基鏻製備1-(3，4-二羥苯基)-1-辛烯。
IRVmax 3350，1600，960Cm-1NMRδ(CDCl3)0.7-1.05(m，3H)1.05-1.7(m，8H)1.9-2.5(m，2H)5.52(d，t，1H，J＝11.7Hz)6.23(d，1H，J＝7Hz)6.6-6.9(m，3H)例201-(3，4-二羥苯基)-4-苯基-1-丁烯的製備依照例17-(1)和17-(2)，製備1-(3，4-二羥苯基-4-苯基-1-丁烯。
然而，用由三苯基膦和1-溴代-3-苯基丙烷合成的溴化3-苯基正丙基-1-三苯基鏻作為維悌希試劑。
IRVmax 3350，1600，960Cm-1NMRδ(CDCl3)2.0-2.5(m，2H)2.60(t，J＝6Hz，2H)5.50(d，t，J＝11，7Hz，1H)5.6(S，2H)6.20(d，J＝11Hz，1H)6.7-6.9(m，3H)7.1(S，5H)例211-(3，4-二羥苯基)-4-(3，4-二甲氧苯基)-1-丁烯的製備依照例17-(1)和17-(2)，製備1-(3，4-二羥苯基-4-(3，4-二甲氧苯基-1-丁烯。
然而，用由三苯基和1-溴代-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烷〔此化合物是由3-(3，4-二甲氧苯基)-1-丙醇和三溴化磷合成的〕溴化3-(3，4-二甲氧苯基)丙基-1-三苯基鏻作為維悌希試劑。
IRVmax 3340，1605，965Cm-1NMRδ(CDCl3)2.0-2.5(m，2H)2.60(t，J＝6Hz，2H)3.9(S，6H)
5.55(d，t，J＝11，7Hz，1H)5.8(S，2H)6.25(d，J＝11Hz，1H)6.6-6.9(m，6H)在詳細地和以關於它的特定實例敘述本發明時，顯然對於熟習工藝者可在其中作各種變化和修正而不離開它的精神和範圍。
勘誤表
勘誤表
權利要求
1.含有如下所示通式基團的取代苯乙烯衍生物的製備方法
式中X表示羥基或低碳烷氧基，q為整數2或3，碳原子總數至少為8。
2.如權利要求
1的方法，其中包括在一酸催化劑存在下於約80至100℃以一種醇酯化咖啡酸或其活性衍生物3至4小時，由此生成通式(Ⅲ)的化合物
其中R1表示一具有3至10碳原子的烷基，它可以是被囟素取代的，而X和q具有如上述相同的含義。
3.如權利要求
2的方法，其中所述咖啡酸的活性衍生物選自咖啡醯囟，咖啡酸的混酸酐和咖啡酸鹽。
4.如權利要求
2的方法，其中所述的酸催化劑選自對甲苯磺酸和無水氫氯酸。
5.如權利要求
2的方法，其中包括使咖啡酸或其衍生物與一通式(Ⅴ)的化合物反應
(式中Y表示OH或NH2，R2和R3各表示一氫原子，低碳烷氧基或羥基，n為1至4的整數)，或與一通式(Ⅵ)的化合物在約室溫至50℃反應，
(式中R2，R3和n具有與上述相同的含義)，從而生成一通式(Ⅵ)的化合物
其中R2和R3具有如上述相同的含義，而Z表示-基團其式為
-O-(CH2)n-CH＝CH--NH-(CH2)n-CH＝CH-或-NH-(CH2)n-其中n具有上述相同的含義。
6.如權利要求
5的方法，其中所述咖啡酸的活性衍生物選自咖啡醯囟，咖啡酸的混酸酐和咖啡鹽。
7.如權利要求
5的方法，其中所述的反應是在溶劑中進行的。
8.如權利要求
5的方法，其中所述反應是二環己基碳二亞胺的存在下進行的。
9.如權利要求
5的方法，其中用一保護基團保護上述通式(Ⅴ)化合物中的酚式羥基。
10.如權利要求
1的方法，其中包括使咖啡酸或其活性衍生物與一通式(Ⅷ)的化合物，在一惰性溶劑中於約室溫至50℃反應，CmH2m+1NH2(Ⅷ)(式中m是6至14的整數);從而生成一通式(Ⅶ)的化合物
其中m，X和q具有如上述相同的含義。
11.權利要求
10的方法，其中所述咖啡酸的活性衍生物選自咖啡醯囟，咖啡酸的混酸酐和咖啡酸鹽。
12.如權利要求
11的方法，其中所述的咖啡酸為游離咖啡酸並在一縮合劑或脫水縮合劑存在下發生反應。
13.如權利要求
1的方法，其中包括使通式(Ⅹ)的化合物
(式中x和q具有如上述相同的含義)，與一通式(Ⅺ)的化合物(式中R4表示苯基它可被一羥基，低碳烷氧基或囟原子取代，或是一氫原子，1為零或1至7的整數，當上述R4表示一氫原子時上述1為1至7的整數)，在一惰性溶劑中於約-80℃至室溫反應約2至4小時，從而生成一通式(Ⅸ)的化合物
式中X，R4，q和1具有和上述同樣的含義。
14.如權利要求
13的方法，其中所述溶劑為醚的溶劑。
15.如權利要求
13的方法，其中所述的反應在非親核鹼的存在下進行。
16.如權利要求
13的方法，其中在上述通式(Ⅹ)和/或(Ⅺ)的化合物中的酚式羥基以甲基醚或四氫吡喃基醚的形式加以保護。
17.如權利要求
13的方法，其中所述通式(Ⅺ)的化合物由式(Ⅻ)化合物與一通式(ⅩⅢ)的化合物的活性衍生物(CH3O)2
CH3(Ⅻ)R4-(CH2)lCOOH (ⅩⅢ)(式中R4和1具有和上述相同含義)，在冷卻下和強鹼性金屬化合物存在下反應製備。
18.如權利要求
1的方法，其中包括使通式(Ⅹ)的化合物
(其中X和q具有上述相同含義)，與一通式(ⅩⅤ)的化合物(C6H5)3P＝CHCpH2p-R5(ⅩⅤ)(式中R3表示氫原子或
，其中R6和R7各表示氫原子，羥基，低碳烷氧基或囟原子，當R5是氫原子時P為1至8的整數，當R5是
時P為零或1至5的整數)，在一惰性溶劑中於約0至50℃反應約2至4小時，從而生成一通式(ⅪⅤ)的化合物
其中X，R5，P和q具有上述相同含義。
19.如權利要求
18的方法，其中在上述通式(Ⅹ)和/或(ⅩⅤ)中的酚式羥基以甲基醚或四氫吡喃基醚的形式加以保護。
專利摘要
一製備具有基團通式為
文檔編號A61P11/00GK85104804SQ85104804
公開日1986年12月17日 申請日期1985年6月19日
發明者橫山和正, 深谷力, 杉浦正典, 內藤洋一朗, 西田正行, 須山忠和 申請人:綠十字株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan