代謝移變的穀氨酸鹽受體拮抗劑和它們治療中樞神經系統疾病的用途的製作方法

2023-10-07 00:23:19

專利名稱：代謝移變的穀氨酸鹽受體拮抗劑和它們治療中樞神經系統疾病的用途的製作方法
技術領域：
本發明提供化合物，它們對於代謝移變(metabotropic)的穀氨酸鹽受體是具活性的，並用於治療神經學和精神病學疾病和症狀。
背景技術：
在代謝移變的穀氨酸鹽受體的神經病理學作用的說明中的最新進展確定了這些受體為治療急性和慢性神經學和精神病學疾病和症狀中有希望的藥物目標，然而，實現該希望的主要挑戰是代謝移變穀氨酸鹽受體亞型選擇性化合物的開發。
穀氨酸鹽是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要刺激性神經遞質，穀氨酸鹽通過結合中樞神經元從而活化細胞表面受體而對中樞神經元產生作用。這些受體已根據受體蛋白質的結構特徵、受體將信號傳導入細胞的方式和藥理學輪廓分成兩種主要種類，離子移變和代謝移變的穀氨酸鹽受體。
代謝移變穀氨酸鹽受體(mGluRs)是G蛋白質偶聯受體，它活化各種細胞內第二信使系統，從而結合穀氨酸鹽。在完整哺乳物質神經元中mGluRs的活化引起一個或多個如下響應磷脂酶C的活化；增加磷酸肌醇(PI)水解；細胞內鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環化酶的活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環化酶的活化；環鳥苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；增加花生四烯酸釋放；和增加或降低電壓或配體選通的離子通道。Schoepp等人，TrendsPharmaclo.Sci.1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
稱為mGluR1至mGluR8的八種不同mGluR亞型已由分子克隆證實，參見例如Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。此外受體多樣性以某些mGluR亞型的非此即彼的剪接形式表達發生。Pin等人，PNAS 8910331(1992)；Minakami等人，BBRC1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.152970(1995)。
代謝移變穀氨酸鹽受體亞型根據胺基酸序列同源性、受體所使用的第二信使系統和它們的藥理學特徵可細分為三組，組I、組II和組III mGluRs。Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
組I mGluRs包括mGluR1和mGluR5和它們非此即彼的剪接變異體，激動劑與這些受體的結合導致磷脂酶C的活化，從而導致細胞內鈣的遷移。在例如非洲蟾蜍屬(Nenopus)卵母細胞表達的重組mGluR1受體中使用電生理學測量方法說明這些效果。參見例如Masu等人，Nature349760(1991)；Pin等人，PNAS 8910331(1992)。用卵母細胞表達的重組mGluR5受體獲得類似的結果。Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)；Minakami等人，BBRC 1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。此外，在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表達的重組mGluR1受體的激動劑活化刺激PI水解、cAMP形成和花生四烯酸釋放，用標準生物化學試驗測量，Aramori等，Neuron 8757(1992)。
與之相比，在CHO細胞中表達的mGluR5受體的活化刺激IP水解和細胞內鈣遷移，但未觀察到cAMP形成的刺激或花生四烯酸釋放，Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)。然而，在LLC-PK1細胞中表達的mGluR5受體的活化導致PI水解和增加的cAMP形成，Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。組I mGluRs的激動劑潛能輪廓是使君子酸鹽＞穀氨酸鹽＝鵝膏蕈氨酸鹽＞(2S，1』S，2』S-2-羧基環丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。與組II和組IIImGluRs相比，使君子酸鹽對於組I受體是相對選擇性的，但它也是離子移變AMPA受體的有效活化劑。Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
亞型特異的mGluR激動劑和拮抗劑的缺乏妨礙了特定mGluRs的生理學作用的說明，與影響CNS的病理生理學方法有關的mGluR仍需定義。然而，關於可獲得的非特異激動劑和拮抗劑的工作產生了有關與組II mGluR和組IIImGluRs相比較，組I mGluRs的某些一般知識。
在說明組I mGluRs的生理學作用中的嘗試建議活化這些受體引起神經元刺激。各種研究說明ACPD在應用於海馬、大腦皮質、小腦和丘腦以及其它腦區域中的神經元時產生突觸後刺激。證據顯示該刺激是由於突觸後mGluRs的直接活化，但也暗示發生突觸前的mGluRs活化，導致增加的神經遞質釋放。Baskys等人，Trends Pharmaclo.Sci.1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
藥理學實驗暗示組I mGluRs作為該刺激機理的傳遞質介體，ACPD的效果可在iGluR拮抗劑存在下由低濃度的使君子酸鹽重現。Hu等人，Brain Res.568339(1991)；Greene等人，Eur.J.Pharmacol.226279(1992)。已知活化mGluR1的兩種苯基甘氨酸，即(S)-3-羥基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羥基苯基甘氨酸((S)-DHPG)也產生刺激。Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。此外，刺激過程可用已知為mGluR1拮抗劑的化合物(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(SS)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)阻斷。Eaton等人，Eur.J.Pharmacol.244195(1993)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15333(1994)。
代謝移變穀氨酸鹽受體已知在許多哺乳動物CNS中的普通方法中涉及，mGluRs的活化已被顯示對於引起海馬長期增強和小腦長期壓抑是需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)；Bortolotto等人，Nature 368740(1994)；Aiba等人，Cell 79365(1994)；Aiba等人，Cell 79377(1994)。此外，mGluR活化作用已被建議在各種其它普通方法中，包括突觸傳遞、神經元發育、凋亡(apoptotic)神經元死亡、突觸成形性、立體認識、嗅覺記憶、心臟活動的中樞控制、失眠、動力原控制和前庭眼球反射的控制中起調節作用。參見Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。
代謝移變穀氨酸鹽受體也被建議在各種影響CNS的病理生理學過程和疾病症狀中起作用，它們包括中風、頭部創傷、缺氧和局部缺血損傷、低血糖、癲癇和神經變性疾病，例如早老性痴呆。Schoepp等，Trends Pharmaclo.Sci.1413(1993)；Cunningham等人，Life Sci.54135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。在這些症狀中的許多病狀被認為是由於過量穀氨酸鹽誘導的CNS神經元的刺激引起的。由於組I mGluRs顯示經突觸後機理增加穀氨酸鹽傳遞的神經元刺激和提高突觸前穀氨酸鹽釋放，這些活化過程可能對病狀起作用。因此，組I mGluR受體的選擇性拮抗劑將是治療有效的，尤其是作為神經保護劑或抗驚厥藥。
評價可獲得的mGluR激動劑和拮抗劑的治療效果的初步研究卻似乎產生的相對的結果，例如據報導，對海馬神經元施用ACPD導致癲癇發作和神經元損害(Sacaan等，Neurosci.Lett.13977(1992)；Lipparti等人，Life Sci.5285(1993))。然而，其它研究顯示ACPD抑制癲癇樣活性，還能夠顯示神經保護性質。Taschenberger等人，Neuroreport 3629(1992)；Sheardown，Neuroreport 3916(1992)；Koh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 889431(1991)；Chiamulera等人，Eur.J.Pharmacol.216335(1992)；Siliprandi等人，Eur.J.Pharmacol.219173(1992)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
同樣，這些衝突的結果是由於缺乏ACPD的選擇性，它引起若干不同類型的mGluR亞型的活化。在發現神經元損傷的研究中，顯示組ImGluRs被活化，從而提高了不需要的刺激神經傳遞。在顯示神經保護效果的研究中，顯示發現了組II和/或組III mGluRs的活化，抑制突觸前穀氨酸鹽釋放和減少刺激神經傳遞。
該解釋與如下觀察結果相一致，即(S)-4C3HPG，組I mGluR拮抗劑和組II mGluR激動劑，保護DBA/2小鼠中的聽原性癲癇發作，而組II mGluR選擇性激動劑DCG-IV和L-CCG-I保護神經元免於NMDA-和KA誘導的毒性。Thomsen等人，J.Neurochem.622492(1994)；Bruno等人，Eur.J.Pharmacol.256109(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
如上所述，顯然現有的mGluR激動劑和拮抗劑由於缺乏效力和選擇性，具有有限的價值。此外，大多數現有可獲得的化合物是具有有限生物可利用率的胺基酸或胺基酸衍生物，從而阻礙體內研究以評價mGluR生理和病理學和它們的治療效果。選擇性地抑制代謝移變穀氨酸鹽受體組I亞型活化的化合物將用於治療神經病學疾病和症狀，例如老年性痴呆、帕金森氏疾病、早老性痴呆、杭庭頓氏舞蹈病、疼痛、神經病疼痛，包括神經病疾病病狀，例如糖尿病性神經病、化學治療誘導的神經病、帶狀皰疹後神經痛和三叉神經痛癲癇、頭部創傷、缺氧和局部缺血損傷，精神病學疾病和症狀，例如精神分裂症、鬱抑和焦慮，眼科疾病和症狀，例如各種視網膜病，例如糖尿病性視網膜病、青光眼和聽覺性的神經疾病，例如耳嗚。
因此，對單個mGluR亞型，尤其是組I受體亞型具有高選擇性的有效mGluR激動劑和拮抗劑的鑑定是十分需要的。
發明概述因此，本發明的目的是鑑定代謝移變穀氨酸鹽受體活性化合物，它顯示對單個代謝移變穀氨酸鹽受體亞型的高程度效力和選擇性，以及提供製備這些化合物的方法。
本發明的另一目的是提供含有顯示對單個代謝移變穀氨酸鹽受體亞型的高程度效力和選擇性的化合物的藥物組合物，以及提供製備這些藥物組合物的方法。
本發明的另一目的是提供抑制mGluR組I受體活化和抑制由mGluR組I受體的刺激活化引起的神經元損害的方法。
本發明的另一目的，本發明提供治療與穀氨酸鹽誘導的神經元損傷有關的疾病的方法。
為完成這些和其它目的，本發明提供組I代謝移變穀氨酸鹽受體的有效拮抗劑，這些拮抗劑可由式I表示R-[連接體]-Ar其中R是優選含有5-12個碳原子的選擇性地取代的直鏈或支鏈烷基、芳烷基、環烷基或烷基環烷基，Ar是含有至多10個碳原子和至多4個雜原子的選擇性地取代的芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，和[連接體]是-(CH2)n-，其中n是2-6，其中至多4個CH2基團可獨立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團取代。在[連接體]中的兩個雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基醯胺中的N和S。在[連接體]中的兩個相鄰CH2基團可以被取代或未取代的烯或炔基團置換，也提供了化合物的可藥用的鹽。
在本發明的一項實施方案中，Ar包括選自如下的環系苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯並噻唑、苯並噻吩基、苯並嘧啶、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基和苯並吡喃基環。Ar選擇性地可獨立地被至多兩個C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多兩個滷素原子取代，其中滷素選自F、Cl、Br和I。
在本發明的另一實施方案中，R含有4、5、6、7、8、、9、10或11個碳原子，其中在兩個碳原子上的部分或所有氫原子選擇性地可以被獨立地選自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH取代。
在另一實施方案中，[連接體]包括醯胺、酯或硫酯基團。
在優選實施方案中，R含有基團，其選自取代或未取代的苯基乙基、金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烷基(isopinocamphenyl)、三環[4.3.1.1(3，8)]十一-3-基、(1S，2R，5S)-順-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-降金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環辛基、α，α-二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反-2-苯基環丙基、2-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間-氟苯基)乙基、2-(對-氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-環己基、(S)-1-(環己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對-氟-α，α-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、環己基甲基、3-甲基環己基4-甲基環己基、反-4-甲基環己基、3，4-二甲基環己基、5-氯-三環[2.2.1]庚基、鄰-α，α-二甲基苯基乙基、2-二氫化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰-氟苯基)乙基、1-(環己基)乙基、喹啉基、苯基和環己基。
在本發明的另一實施方案中，Ar包含下式的基團 其中X1、X2、X3和X4分別可以是N或CH，其前提是不超過兩個的X1、X2、X3和X4可以是N。在優選實施方案中，X1是N，和/或X2是N。在另一實施方案中，X3是N。在另一實施方案中，X1是CH和X2是N。
在另一實施方案中，Ar是選擇性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯並噻吩基基、2-苯並呋喃基、2-苯並噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基。化合物選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(環戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(1-金剛烷基)吲哚-6-羧醯胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧醯胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧醯胺、N-(反-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-5-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-苯氧基煙醯胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環己基-1-羧醯胺、N-(1-金剛烷基)-5-(2-氰基乙基)煙醯胺、N-(1-甲基-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-4-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-6-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)呋喃-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並呋喃-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-3-二甲基氨基苄醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧醯胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧醯胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺、N-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-羧醯胺苯並噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-(1-吡唑)煙醯胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-(苯基乙基)吡啶醯胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺和其可藥用鹽。
在優選實施方案中，化合物選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-5-羧醯胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環己基-1-羧醯胺、N-(1-甲基-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並呋喃-2-羧醯胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧醯胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺、N-金剛烷基-5-(1-哌啶)煙醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-羧醯胺苯並噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-(1-吡唑)煙醯胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧醯胺和N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺和它們可藥用的鹽。
在另一優選實施方案中，化合物選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-5-羧醯胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環己基-1-羧醯胺、N-(1-甲基-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並呋喃-2-羧醯胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧醯胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺、N-金剛烷基-5-(1-哌啶)煙醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-羧醯胺苯並噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧醯胺和N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧醯胺和它們可藥用的鹽。
在另一實施方案中，化合物具有如下結構 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3(優選A、B、D和E中的至少兩個是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。
根據本發明的另一實施方案，其提供了含有上述化合物與可藥用的稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
根據本發明的另一實施方案，其提供製備上述化合物的方法，其包括使含有活性羧酸基團的化合物與含有胺、羥基或硫醇基團的化合物反應。
根據本發明的另一實施方案，其提供了抑制mGluR組I受體活化的方法，其包括用有效量的上述化合物處理含有所述mGluR組I受體的細胞。
在本發明的另一實施方案中，其提供了抑制由mGluR組I受體的刺激活化引起的神經元損傷的方法，其包括用有效量的上述化合物處理神經元。
根據本發明的另一實施方案，其提供了治療與穀氨酸鹽誘導的神經元損傷有關的疾病的方法，其包括向患有上述疾病的患者給藥有效量的上述組合物。
由如下的詳細描述，本發明的其它目的、特性和優點將變得明顯，然而應理解，顯示本發明的優選實施方案的詳細描述和具體實施例僅用於舉例說明，因為對於本領域技術人員來說，由該詳細描述將清楚本發明的精神和範圍內的各種改變和改性。
附圖的簡要說明附

圖1顯示本發明的舉例化合物。
發明詳述本發明提供化合物，它是組I代謝移變穀氨酸鹽受體的有效和選擇性拮抗劑，本發明所涉及的化合物可由通式I表示R-[連接體]-Ar其中R是直鏈或支鏈烷基、芳烷基或選擇性地取代的脂環基，Ar是選擇性地取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基，[連接體]部分不僅共價連接Ar和R部分，而且有助於Ar和R的正確空間定向以與受體結合。Ar部分的結構Ar部分通常可含有至多10個碳原子，儘管熟練技術人員將知道超過10個碳原子的Ar基團在本發明的範圍內，Ar可以是單環或稠合雙環芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。由Ar包括的環系含有至多4個分別選自N、S和O的雜原子。當Ar是雜芳基環或環系時，它優選含有一個或二個雜原子，優選至少一個雜原子是N。
單環Ar基團包括，但不限於，苯基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基部分。稠合雙環Ar基團包括，但不限於，苯並噻唑、苯並咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基和苯並吡喃基部分。Ar優選是喹喔啉基、喹啉基或吡啶基。
其它Ar部分包括3，4-亞甲二氧基和3，4-二噁烷環。Ar部分選擇性地可獨立地被至多兩個C1-C3烷基或至多兩個滷素原子取代，其中滷素選自F、Cl、Br和I。R部分的結構R部分通常可含有4-11個碳原子，儘管熟練技術人員知道具有12、13、14、15或16個碳原子的R基團將是可能的。儘管R可含有4，5或6個碳原子，但優選R含有至少7個碳原子。優選R是選擇性地取代的烷基、環烷基、環烷基甲基或選擇性地取代的苯基烷基。通常在R的至多兩個次甲基、亞甲基或甲基上某些或所有氫原子可被分別選自F、Cl、OH、OMe、＝O和-COOH基團的取代基置換。然而，超過兩個氫原子可被氟置換，R可以是全氟代的。
舉例性R部分包括，但不限於苯基乙基、2-苯基乙基、喹啉基、喹喔啉基、苯基、環己基、金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烷基、三環[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-順-姚金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烷基、(1S，2S，5S)-反-姚金娘烷基、(1R，2R，5R)-反-姚金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-降金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環辛基、二甲基苯基乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環庚基和4-甲基-2-己基，每個上述舉例的R部分還可以上述方式被取代。
其它優選的R基團包括2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反-2-苯基環丙基、2-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間-氟苯基)乙基、2-(對-氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間-氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對-氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基-環己基、(S)-1-(環己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-姚金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對-氟-2，2-二甲基苯基乙基、2-萘基、2-莰烷基、環己基甲基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，4-二甲基環己基、5-氯-三環[2.2.1]庚基、鄰-，-二甲基苯基乙基、2-二氫化茚基、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰-氟苯基)乙基、1-(環己基)乙基、環己基、丁-2-酮基、亞聯苯基、3-羧基金剛烷基、1-四氫化萘(1-tetrahydronaphthelenyl)，1-2，3-二氫化茚基，4-甲基環己基、反-4-甲基環己基、3，4-二甲環己基和4，4-二甲基環己基。同樣每個這些舉例R部分可以上述方式被取代。當化合物可存在其它異構構型時，例如，反或順-4-甲基環己基，R部分可具有任何可能的構型。同樣，如果化合物存在對映體，R部分可以是對映體或外消旋體。[連接體]部分的結構[連接體]部分通常具有結構-(CH2)n-，其中n是2-6，至多4個CH2基團可獨立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團取代，其條件是兩個雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N(在-N＝N-或-NH-NH-中)或是在磺基醯胺中的N和S，磺醯胺能夠定向R和Ar部分，任何兩個相鄰CH2基團可以被烯或炔基團置換。
在優選實施方案中，[連接體]包括醯胺、酯、硫代酸酯、酮基亞甲基、醚、烷基醚、亞乙基、乙烯基、乙炔基、羥基烷基、烷基碸或烷基亞碸基。優選[連接體]是-O-(CH2)m-、-CO-Y-(CH2)m-或-S(O)n-(CH2)m-基團，其中Y是CH2、NH、O或S，和m是1-4和n是0-2，[連接體]部分對於R和Ar基團可具有兩種可能定向的一種。因此，例如本發明包括具有構型R-O-(CH2)m-Ar和R-(CH2)m-O-R的化合物。mGluR組I拮抗劑的設計和合成在一實施方案中，本發明的化合物是單環或稠合雙環芳基和雜芳基羧酸、酚和胺的酯和醯胺。特定的實施方案化合物可由下式表示 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3(優選A、B、D和E中的至少兩個是H)，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。在優選實施方案中，化合物可由通式II或III表示 在式II和III中，Y可以是O、S、NH或CH2；和X1、X2、X3和X4分別可以是N或CH，X1、X2、X3和X4的一個或兩個是N，其餘是CH。本發明的優選化合物具有式IV或V，其中R、Y和X1是如上定義的。 在本發明的另一優選實施方案中，化合物具有式VI或VII 其中R和Y是如上定義的。在式VI的化合物的第一實施方案中，Y是N，R是未取代或單取代的1，1-二甲基苯基乙胺或1，1-二甲基苄胺部分，其中取代基優選是鄰-、間-或對-氯或對-甲氧基。在式VI化合物的第二實施方案中，Y是N和R是鄰-、間-或對-甲氧基取代的苯基乙胺。第一和第二實施方案的化合物似乎顯示對mGluR1的選擇性。在式VI化合物的第三實施方案中，Y是N，R是鄰、間或對-氟取代的苯基乙胺。第三實施方案的化合物似乎未顯示mGluR1和mGluR5受體亞型之間的差別。在本發明的另一優選實施方案中，化合物具有式VIII或IX 其中X1-4和R是如上定義的。在式VIII化合物的第一實施方案中，X1和X2是N，X3和X4是H，R是1-金剛烷基，取代基存在於與連接體和X2鄰位的碳原子上。取代基優選是滷素，例如氯或烷基，例如甲基。在化合物IX的第二實施方案中，R是1-金剛烷基。這些第一和第二實施方案的化合物似乎顯示對mGluR1受體的選擇性。
在另一實施方案中，化合物具有式X和XI，其中Z是可藥用的取代基。熟練技術人員將理解可藥用的Z基團不是有害降低化合物的受體結合活性的基團。合適Z基團包括，但不限於，滷素、低級烷基、氧或胺和它們可藥用的衍生物，包括醚、酯和醯胺。優選Z含有0-4個碳原子。 在上述每個化合物中，「烷基」表示直鏈和支鏈烷基，在其它實施方案中，R是金剛烷基，連接體是-CO-CH2-S-，Ar是間-或鄰-烷氧基苯基或3，4-亞甲二氧基或3，4-二噁烷。
顯然，通常mGluR1受體的選擇性拮抗作用可用式R-CO-N-Ar1化合物得到，其中Ar1是芳基或雜芳基，例如喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、苯基、苯並咪唑基或吡啶基。
熟練技術人員將理解本發明的化合物包括如上所述化合物的鹽，這些鹽包括可藥用的的酸加成鹽、可藥用的金屬鹽或選擇性地烷基化的銨鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、杏仁酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸和類似物，包括在Journal of Pharmaceutical Sciences；662(1977)中列出的可藥用鹽有關的酸，該文獻列為參考文獻。
本發明的化合物的實施例在如下表1中列出。mGluR組I拮抗劑的製備熟練技術人員將理解本發明的mGluR組I拮抗劑可通過本領域已知的方法，使用有機化學廣泛認知的技術製備。合適的反應在有機化學的標準手冊中描述，例如參見March，Advanced Organic Chemistry，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
例如化合物通常通過在兩種含有合適Ar和R部分的前體化合物之間形成[連接體]部分製備。當連接體含有醯胺鍵時，醯胺可使用已知技術形成，例如胺和醯氯之間的反應或在偶聯劑，例如羰基二咪唑或碳化二亞胺，例如1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)存在下反應，酯和硫酯鍵的形成可以類似方式實現。
當[連接體]部分含有醚鍵時，醚官能團還可使用標準技術製備。如醚可使用Mitsunobu反應形成，其中伯醇官能團經使用PPh3和二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)活化被另一羥基置換。硫醚鍵可通過用硫醇鹽陰離子置換離子基團，如滷化物製備，所述硫酸鹽陰離子通過用鹼的硫醇的脫質子過程產生。
當[連接體]部分含有酮基亞甲基時，它可通過酮基烯醇化物的烷基化形成。因此，例如，甲基酮可使用強鹼，例如二異丙基醯胺(LDA)脫質子化，隨後與烷基滷反應。此外，酮基亞甲基官能團可經醛的有機金屬化合物，例如格利雅試劑的加成，隨後將得到的羥基氧化為酮製備。用於將醇氧化為酮的合適試劑是現有技術中已知的。
含有基團雜原子的[連接體]部分還可使用現有技術中已知的方法製備，N，N』-二取代的肼化合物可經腙的還原胺化過程製備，所述腙通過單取代的腙與醛反應形成。N，N』-二取代的偶氮化合物可例如通過相應肼的氧化形成。
在大多數情況下，前體Ar和R部分是容易得到的，或可使用有機化學的直接技術製備。許多化合物是商業可獲得的，例如由AldrichChemical Company，Milwaukee，WI得到。當化合物不是商業可獲得的時，它們可容易地由可獲得的前體使用現有技術中已知的直接轉變方法製備。
例如，羧酸可通過與例如亞硫醯氯或草醯氯反應轉化為相應的醯氯。該反應的實施例在如下實施例3中給出。含有羥基官能團的化合物可通過(i)將羥基轉化為離子基團，例如磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或滷化物，(ii)用疊氮化物離子置換或(iii)通過例如在鉑氧化物催化劑存在下氫化還原得到的疊氮化物，轉化為相應的胺。該轉變過程的說明在如下實施例12中給出。化合物用於mGluR組I拮抗劑活性的試驗本發明的化合物的藥理學性質可使用用於功能活性的標準試驗分析。穀氨酸鹽受體試驗的實例是現有技術中已知的，參見Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)。在這些出版物中描述的方法列為本文參考文獻。
本發明的化合物可方便地用在表達能夠結合化合物的重組受體細胞中測量細胞內鈣遷移的抑制的試驗研究，合適的受體構造是現有技術中已知的，並在例如WO97/05252中描述，其內容列為本文參考文獻。
於是，HEK-293細胞(人體中腎細胞，由American Type CultureCollection，Rockville，MD，Accession Number CRL 1575)用表達重組受體的DNA構造穩定轉染，穩定轉染的細胞在含有0.8mM穀氨酸鹽、10％FBS和200μM潮黴素B的高葡萄糖DMEM(Gibco 092)中培養。
使用鈣敏感染料Fura測量響應於細胞外鈣改變的細胞內鈣遷移的試驗方法已有描述，簡單地說，用編碼重組受體的DNA構造穩定轉染的HEK-293細胞被承載於Feura染料上，細胞隨後被洗滌、重新懸浮和保持在37℃。細胞在比色杯中稀釋以記錄螢光信號。螢光性的測定在37℃下使用標準方法進行，細胞內Ca2+的濃度使用224nM的離解常數(Kd)和採用如下方程計算[Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感興趣的時間時的螢光性，F最小是通過螯合所有可獲得的鈣，從而沒有fura2結合於鈣測定，F最大通過用鈣完全所有可獲得的fura2測定。
用於試驗本發明的化合物的試驗方法在如下實施例15中給出。含有mGluR拮抗劑的藥物組合物的製備和它們在治療神經學疾病中的應用本發明的化合物用於治療神經學疾病或症狀，儘管這些化合物將通常用於治療人體患者，但它們也可用於獸醫藥物以治療類似或相同疾病。
在治療和/或診斷應用中，本發明的化合物可配製成各種給藥方式，包括系統的和局部或局部化給藥。技術和配方通常在Remington’sPharmaceu tical SciencesDrug Receptors and Receptor Theory 18thed.，Mack Publishing Co.(1990)中找到。
本發明的化合物在寬劑量範圍內是有效的，例如，在治療成年人體時，可使用每天約0.01-約1000mg，優選約0.5-約100mg的劑量，最優選的劑量是每天約2mg-約70mg。準確的劑量將取決於給藥途徑、給藥化合物的形式、所治療的患者、所治療的患者的體重和主治醫生的選擇和經驗。
可藥用的鹽通常是本領域熟練技術人員已知的，可包括，用於舉例但不限於，乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、camsylate、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、edisylate、estolate、esylate、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇酸對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、napsylate、硝酸鹽、撲酸鹽(撲酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/硝酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽或teoclate。其它可藥用的鹽可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.)，MackPublishing Co.，Easton，PA(1990)。
優選可藥用的鹽包括，例如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、琥珀酸、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、napsylate、撲酸鹽(撲酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
根據所治療的具體症狀，該藥物可配製成液體或固體劑量形式，並系統地或局部地給藥。藥物可以例如現有技術中熟練技術人員已知的定時或延遲釋放形式釋放。用於配製和給藥的技術可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.)，Mack PublishingCo.，Easton，PA(1990)中找到。合適的途徑可包括口、頰、舌下、直腸、經眼的、鞘的、經黏膜的、鼻或腸的給藥；腸胃外給藥，包括肌內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射，僅提名少數。
用於注射時，本發明的藥物可配製成水溶液，優選在生理相容的緩衝液，例如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或物理鹽水緩衝液。對於經黏膜給藥，適用於滲透屏障的滲透劑用於製劑中，該滲透劑通常是現有技術中已知的。
使用可藥用的載體以便將本發明公開的化合物配製到適用於系統給藥的劑量中在本發明的範圍內，對於載體的合適選擇和合適生產方法，本發明的組合物尤其是配製成溶液的組合物可腸胃外，例如通過靜脈內注射給藥。組合物可容易地使用現有技術中已知的可藥用的載體配製成適用於口服給藥的劑量。該載體能夠將本發明的化合物配製成片劑、丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿狀物、懸浮液等，用於所治療的患者的口服攝取。
適用於本發明的藥物組合物包括組合物，其中包含有效量的活性組分以獲得所需的用途。有效量的確定根據在現有技術中熟練技術人員的能力，尤其按照本文提供的詳細說明，是已知的。
除活性組分之外，這些藥物組合物可含有合適的可藥用的載體，包括賦形劑和輔料，它們有助於將活性組分加工成可藥物使用的製劑。配製用於口服給藥的製劑可以是片劑、糖衣丸劑、膠囊或溶液形式。
用於口服的藥物組合物可通過混合活性組分與固體賦形劑，選擇性地研磨得到的混合物和在根據需要加氫合適的輔料後加工顆粒混合物以得到片劑或糖衣丸劑核。合適的賦形劑尤其是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
糖衣丸劑核用合適的塗層提供，為此，可使用濃的糖溶液，它可選擇性地含有阿位伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化鈦、漆溶液和合適有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可加入片劑或糖衣丸劑塗層中以識別或以表徵活性化合物劑量的不同組合。
可用於口服的藥物製劑包括由明膠製備的推入膠囊以及由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨糖醇製備的軟、密封膠囊。推入膠囊可含有與填料，例如乳糖、粘結劑，例如澱粉和/或潤滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂和選擇性地穩定劑混合的活性組分。在軟膠囊中，活性組分可溶解或懸浮在合適溶液，例如脂肪酸、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEG)中，此外，可加入穩定劑。
一般描述的本發明將通過參考如下實施例更容易的理解，實施例僅用於說明，而不是限制本發明。
實施例一般實驗方法毛細管氣相色譜和質譜數據用連接HP 5971Series Mass SelectiveDetector的Hewlett-Packard(HP)5890 Series II Gas Chromatograph得到[Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column(交聯5％PhMe矽氧烷)；柱長，25m；柱內徑，0.20mm；氦氣流量，60mL/分；注射器溫度，250℃；溫度程序，20℃/分，10分鐘由125-325℃，在325℃保持恆定6分鐘]。薄層色譜法使用Analtech Uniplate 250-μm矽膠HF TLC板，往往與茚三酮和Dragendorff噴霧試劑結合的UV光用於檢測TLC板上的化合物。在反應中所使用的試劑由Aldrich ChemicalCorp.(Milwaukee，WI)，Sigma Chemical Co.(Saint Louis，MO)，FlukaChemical Corp.(Milwaukee，WI)，Ficher Scientific(Pittsburgh，PA)，TCI America(Portland，OR)或Lancaster Synthesis(Windham，NH)購買。實施例1製備N-(反-4-甲基環己基)喹啉-4-羧醯胺(403)將喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用氯仿(10ml)稀釋，有機溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到156mg(58％)403rt＝10.0min.；m/z(rel.int.)268(M+，30)，211(4)173(100)，156(71)，128(74)，101(26).實施例2製備N-(反-4-甲基環己基)喹啉-8-羧醯胺(404)將喹啉-4-羧酸(173mg，1mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(162mg，1mmol)在二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.262ml，1.5mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用氯仿(10ml)稀釋，有機溶液用水(3×10ml)，1NNaOH(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到224mg(84％)404rt＝10.2min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，267(26)，211(9)173(14)，156(100)，129(47)，112(26).實施例3製備N-(反-4-甲基環己基)異喹啉-1-羧醯胺(405)將異喹啉-1-羧酸(346mg，2mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲醯胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，有機溶液用水(3×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到429mg(80％)405rt＝9.19min.；m/z(rel.int.)268(M+，24)，211(18)，197(16)，173(1)，156(23)，128(100)，112(64).實施例4製備N-(反-4-甲基環己基)異喹啉-3-羧醯胺(406)將異喹啉-3-羧酸(346mg，2mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲醯胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.523ml，3mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，有機溶液用水(3×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到377mg(70％)406rt＝9.65min.；m/z(rel.int.)268(M+，9)，240(6)，223(16)，211(17)，197(13)，173(22)，156(55)，128(100)，112(38)，101(15)，77(10).實施例5製備N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧醯胺鹽酸鹽(407)將2-喹喔醯基氯(193mg，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和吡啶(0.2ml)處理，在室溫下攪拌60分鐘。隨後反應混合物用乙醚(50ml)稀釋，有機溶液用1NNaOH(2×10ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，用過量乙醚中的1M鹽酸處理得到331mg(98％)407。
rt＝12.61 min.；m/z(rel.int.)300(M+，43)，271(49)，245(7)，171(14)，129(100)，116(0)，102(48)，89(26) 76(16).實施例6製備N-(反-4-甲基環己基)-6-(1-吡唑)煙醯胺(408)將6-(1-吡唑)煙酸(96mg，0.51mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(83mg，0.51mmol)在二甲基甲醯胺(2ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(76mg，0.51mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.135ml，0.77mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用氯仿(10ml)稀釋，有機溶液用水(4×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到75mg(52％)408rt＝10.5min.；m/z(rel.int.)284(M+，18)，189(48)，172(100)，144(13)，117(23)，90(10).實施例7製備N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺(409)將6-溴吡啶甲醯氯(3g，14.85mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(2.41g，14.85mmol)在二甲基甲醯胺(30ml)中的溶液在50℃下加熱2小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(2.2g，14.85mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.88ml，22.3mmol)，混合物在50℃加熱16小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，有機溶液用水(4×300ml)洗滌，含水提取物用乙酸乙酯(2×250ml)洗滌。合併的有機提取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。粗產物通過Biotage矽膠柱(15×4cm內徑)色譜分離，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到3.84g(87％)409rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)298(M+，10)，296(M+，10)，239(28)，241(28)，201(38)，203(38)，184(44)，186(44)，158(47)，156(47)，112(100).實施例8製備N-(反-4-甲基環己基)-6-(苯氧基)吡啶醯胺(410)將N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺(446mg，1.5mmol)、苯酚鈉(209mg，1.8mmol)和[1，1』-二(二苯基磷基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(與二氯甲烷的1∶1配合物；83mg，0.1mmol)在甲苯-四氫呋喃(9∶1，5ml)中的氣氛吹掃的混合物用二(二亞苄基丙酮)鈀(II)(86mg，0.15mmol)處理，混合物回流加熱過夜。隨後反應混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋並過濾。有機溶液用水(2×20ml)，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮。粗產物通過用矽膠(2mm，chromatotron)色譜分離，使用乙酸乙酯-己烷(1∶3，含有1％二乙胺)得到97mg(21％)410rt＝8.36min.；m/z(rel.int.)310(M+，31)，265(M+，33)，253(28)，239(6)，215(30)，198(33)，185(16)，170(100)，112(75)，77(47).實施例9製備N-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙醯胺(411)在密封管中，將N-(金剛烷基)-5-溴煙醯胺(335mg，1mmol)、哌啶(2ml)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1ml，6.7mmol)的溶液在200℃加熱5天。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)加工和色譜分離，使用氯仿至氯仿中的5％甲醇的梯度得到10mg(3％)411rt＝12.8min.；m/z(rel.int.)339(M+，100)，298(3)，282(15)，204(10)，189(12)，161(15).實施例10製備N-(反-4-甲基環己基)苯並噻唑-2-羧醯胺(412)使用Skraup(Chem.Ber.，1922，55，1089-1090)的方法，將高錳酸鉀(4.75g，30mmol)在水(100ml)中的溶液用2-甲基苯並噻唑(2.2g，15mmol)處理，混合物回流加熱2.5小時。隨後熱過濾反應混合物，使濾液冷卻。溶液隨後用乙醚(200ml)提取一次，其餘水相通過加入濃鹽酸酸化(pH1)。水相隨後用二氯甲烷(1×200ml，2×100ml)提取，合併的有機提取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到400mg(15％)苯並噻唑-2-羧酸。
將苯並噻唑-2-羧酸(359mg，2mmol)和1，1』-羰基聯咪唑(325mg，2mmol)在二甲基甲醯胺(4ml)中的溶液在50℃下加熱1小時，隨後，加入反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(300mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.525ml，3mmol)，混合物在50℃加熱3小時。冷卻反應混合物，用10％鹽酸(15ml)處理，溶液用乙酸乙酯(15ml)提取。乙酸乙酯提取物隨後用10％鹽酸(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，其餘的溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，冷卻到-20℃，得到25mg(5％)412rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)274(M+，43)，229(8)，217(29)，203(18)，179(29)，162(100)，135(69)，134(67)，112(53).實施例11製備N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(413)製備2，3-二氟苯基乙胺將在乙腈(20ml)中的2，3-二氟苄基溴(5g，24.2mmol)用18-冠-6(638mg，2.4mmol)和氰化鉀(5g，77mmol)處理，反應混合物回流加熱5.5小時，用乙醚(100ml)稀釋。得到的有機溶液用1NNaOH(3×25ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到3.71g粗2，3-二氟苄基氰。
無需進一步純化，將1g粗腈用硼烷-四氫呋喃配合物(20ml，1M)處理，回流加熱1小時。隨後將反應混合物在冰浴中冷卻，滴加10％鹽酸(10ml)和濃鹽酸(10ml)處理。混合物回流加熱30分鐘，傾在冰上。混合物加入10N氫氧化鈉(30ml)鹼化，混合物用乙醚(300ml)平衡，除去水相。有機溶液隨後用10％鹽酸(3×100ml)提取。合併的含水提取物用10N氫氧化鈉鹼化。得到的鹼性溶液用乙醚平衡，分離有機提取物，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。Kugelrohr蒸餾得到424mg(由2，3-二氟苄基溴41％)2，3-二氟苯基乙胺。
rt＝4.55min.；m/z(rel.int.)156(M-1，8)，140(7)，135(7)，127(100)，109(22)，107(31)，101(50)，81(16)，77(15)，75(22).N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(413)
將2，3-二氟苯基乙胺(212mg，1.35mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用2-喹喔醯氯(260mg，1.35mmol)處理，隨後用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)處理。攪拌反應1小時，用乙醚(300ml)稀釋，有機溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1N氫氧化鈉(4×100ml)、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮成固體。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中25％乙酸乙酯的梯度得到209mg(49％)413rt＝10.08min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，186(67)，157(33)，129(100)，102(36)，75(11)，51(5).實施例12製備N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(414)製備2，4-二氟苯基乙胺將在亞硫醯氯(50ml)中的2，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)回流加熱10分鐘，蒸餾除去過量亞硫醯氯。將在二氯甲烷(10ml)中的醯氯加入在二氯甲烷(250ml)中的NH3(20ml)冷卻(-78℃)溶液中。加入三乙胺(40ml)，在室溫下攪拌反應60分鐘。蒸發除去溶劑，殘餘的固體溶解在乙醚(500ml)中。有機溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1NNaOH(4×100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到630mg(13％)2，4-二氟苯基乙醯胺。
無需進一步純化，將在四氫呋喃(100ml)中的粗醯胺用硼烷-四氫呋喃配合物(100ml，1M)處理，回流加熱16小時。隨後將反應混合物在冰浴中冷卻，滴加10％鹽酸(10ml)和濃鹽酸(10ml)處理。混合物回流加熱30分鐘，冷卻，加入10N氫氧化鈉(30ml)鹼化。混合物用乙醚(50ml)平衡，除去水相。有機溶液隨後用10％鹽酸(4×50ml)提取。合併的含水提取物用10N氫氧化鈉鹼化。得到的鹼性溶液用乙醚(50ml)平衡，分離有機提取物，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到147mg(25％)2，4-二氟苯基乙胺。
rt＝4.27min.；m/z(rel.int.)157(M+，10)，140(7)，135(9)，127(100)，109(23)，107(31)，101(47)，81(16)，77(13)，75(17).N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(414)將2，4-二氟苯基乙胺(147mg，0.94mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用2-喹喔醯氯(192mg，1mmol)處理，隨後用吡啶(2ml)和三乙胺(0.5ml)處理。攪拌反應1小時，用乙醚(300ml)稀釋，有機溶液用10％鹽酸(4×100ml)、1N氫氧化鈉(4×100ml)、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮成固體。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中20％乙酸乙酯的梯度得到95mg(32％)414rt＝9.41min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(2)，186(43)，157(31)，140(36)，129(100)，102(35)，75(11)，51(6).
以類似的方法製備如下取代N-[2-(二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺。實施例13製備N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(415)2，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到987mg(48％)2，5-二氟苯基乙胺，2，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔醯氯(384mg，2mmol)得到411mg(66％)415rt＝9.49min.；m/z(rel.int.)313(M+，25)，256(3)，186(47)，157(33)，140(25)，129(100)，102(35)，75(11).實施例14製備N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(416)2，6-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到744mg(68％)2，5-二氟苯基乙胺，2，6-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔醯氯(384mg，2mmol)得到481mg(77％)416rt＝9.48min.；m/z(rel.int.)313(M+，21)，256(1)，186(59)，157(32)，140(10)，129(100)，102(33)，75(10).實施例15製備N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(417)3，4-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到559mg(46％)3，4-二氟苯基乙胺，3，4-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔醯氯(384mg，2mmol)得到340mg(54％)417
rt＝9.65 min.；m/z(rel.int.)313(M+，12)，256(3)，186(54)，157(28)，140(43)，129(100)，102(37)，75(11).實施例16製備N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺(418)3，5-二氟苯基乙酸(5g，29mmol)得到1.26g(78％)3，5-二氟苯基乙胺，3，5-二氟苯基乙胺(314mg，2mmol)和2-喹喔醯氯(384mg，2mmol)得到298mg(48％)418rt＝9.84min.；m/z(rel.int.)313(M+，27)，256(3)，186(63)，157(33)，140(9)，129(100)，102(31)，76(11).實施例17製備N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(419)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由對甲氧基苯胺製備6-甲氧基喹啉-3-羧酸。將6-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.09mmol)在亞硫醯氯(25ml)中的溶液回流加熱1小時，隨後蒸餾除去過量亞硫醯氯，殘餘固體在真空下乾燥。將固體懸浮在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(368mg，2.46mmol)、吡啶(5ml)和三乙胺(0.345ml)處理。在室溫下攪拌反應過夜，隨後反應混合物用乙醚(200ml)稀釋，得到的有機溶液用1N氫氧化鈉(3×50ml)和鹽水(1x)洗滌。有機溶液隨後用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮成固體。粗產物通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到100mg(16％)419rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，3)，202(56)，186(66)，158(100)，143(16)，116(34)，101(22)，88(25)，77(45)，55(44)，41(85).用相似方法製備如下取代的喹啉-3-羧醯胺實施例18製備N-(反-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(420)7-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(302mg，1.26mmol)和反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(188mg，1.26mmol)得到粗產物。粗產物通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的50％乙酸乙酯的梯度得到21mg半純固體，由熱甲苯中重結晶(2x)得到4mg(1％)420rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，2)，202(73)，186(100)，158(87)，143(11)，131(16)，116(42)，101(24)，88(32)，77(54)，55(54)，41(97).實施例19製備N-(反-4-甲基環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(421)8-甲氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(250mg，1.04mmol)和反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(156mg，1.04mmol)得到粗產物。粗產物通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到52mg(17％)421rt＝10.95min.；m/z(rel.int.)298(M+，100)，269(24)，201(63)，186(91)，158(48)，128(39)，116(12)，101(11)，88(5)，77(7)，55(5)，41(8).實施例20製備N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺(422)和N-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺(423)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由間氟苯胺製備5-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽和7-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的混合物。將兩種酸的混合物(500mg，2.2mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用草醯氯在二氯甲烷(1.2ml 2M，2.4mmol)中的溶液和二甲基甲醯胺(5滴)處理。攪拌反應過夜，過濾(Gelman Acrodisc CR PTFE 0.45micro)並濃縮成固體。將固體溶解在二氯甲烷(25ml)中，用反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)和4-N，N』-二甲基氨基吡啶(1.22g，10mmol)處理。在室溫下攪拌反應1小時，粗反應混合物通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到三個餾分。餾分A由熱庚烷重結晶得到30mgN-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺(423)rt＝9.62min.；m/z(rel.int.)286(M+，18)，191(97)，174(100)，146(77)，126(12)，119(20)，99(10)，81(10).
餾分C由熱庚烷(2x)和庚烷/二氯甲烷(1x)重結晶得到8mgN-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺(422)rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，15)，191(95)，174(100)，146(80)，126(20)，119(23)，99(12)，81(12).實施例21製備N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(424)6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.2mmol)，草醯氯和反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)得到粗產物。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到56mg(9％)424rt＝9.54min.；m/z(rel.int.)286(M+，12)，191(100)，174(88)，146(83)，126(13)，119(19)，99(9)，81(11).實施例22製備N-(反-4-甲基環己基)-8-氟喹啉-3-羧醯胺(425)8-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(500mg，2.2mmol)，草醯氯和反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(330mg，2.2mmol)得到粗產物。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到81mg(13％)425rt＝10.12min.；m/z(rel.int.)286(M+，17)，191(100)，174(83)，146(67)，126(20)，119(7)，99(7)，81(7).實施例23製備N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺(426)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，4-(亞甲二氧基)苯胺製備4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
將4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(18.5g，66.2mmol)溶解在二噁烷(100ml)中，用50ml5N氫氧化鈉處理，回流加熱2小時。隨後在旋轉蒸發器中濃縮溶液，冷卻並用二氯甲烷(2×100ml)提取。殘餘的水溶液隨後用濃鹽酸醯化，收集沉澱，乾燥得到7g粗4-羥基-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
將粗酸(500mg)用亞硫醯氯(20ml)處理，回流加熱1小時，隨後蒸餾除去過量亞硫醯氯，殘餘固體在泵乾燥。將固體溶解在二氯甲烷中，用反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)處理。攪拌反應30分鐘並濃縮。粗反應混合物在水(50ml)和二氯甲烷(4×25ml)之間分配，合併的二氯甲烷提取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺。
無需純化，將醯胺溶解在熱甲苯(25ml)中，用乙醇(100ml)稀釋。加入對甲苯磺酸(400mg)和10％Pd/C(200mg)，反應在60psiH2下在室溫下振動75分鐘。過濾反應，用乙醇的氯仿洗滌。蒸發溶劑，將殘餘固體溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1N氫氧化鈉平衡。除去有機層，殘餘水相另用二氯甲烷(2×50ml)提取兩次。合併的有機洗滌液用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到固體(352mg)。該物質通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的75％乙酸乙酯的梯度得到147mg(由反-4-甲基環己基胺47％)426rt＝l1.50min.；m/z(rel.int.)312(M+，16)，216(79)，200(100)，172(60)，142(10)，114(19)，89(10)，87(10).
以類似方法製備如下取代的喹啉-3-羧醯胺實施例24製備N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺(427)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法製備4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧酸乙酯(19.8g，66.2mmol)得到13g粗4-羥基-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(500mg)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，lmmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺。
粗醯胺在1∶1乙醇-乙酸(100ml)中用10％Pd/C(200mg)在60psiH2下脫滷24小時(室溫)。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的60％乙酸乙酯的梯度得到40mg(由反-4-甲基環己基胺12％)427
rt＝12.58min.；m/z(rel.int.)326(M+，18)，230(100)，214(96)，186(55)，131(13)，103(11)，75(8)，55(8)41(10).實施例25製備N-(反-4-甲基環己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺(428)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由2，4-二氟苯胺(12.9g，100ml)製備4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到10.5g粗4-羥基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。粗酸(2g)、磺醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(748mg，5mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺。
粗醯胺在5∶1四氫呋喃-三乙胺(300ml)中用10％Pd/C(2.25g)在60psiH2下脫滷4小時(室溫)。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基環己基胺49％)428rt＝9.66min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(100)，192(84)，164(76)，144(22)，87(7)，81(12).實施例26製備N-(反-4-甲基環己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧醯胺(429)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3，5-二氟苯胺(12.9g，100ml)製備4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯得到9.6g粗4-羥基-6，8-二氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(500mg)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(250mg，1.67mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-5，7-二氟喹啉-3-羧醯胺。
粗醯胺在4∶1四氫呋喃-三乙胺(75ml)中用10％Pd/C(300mg)在氫氣氣氛中脫滷35分鐘(室溫)。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到134mg(由反-4-甲基環己基胺26％)429
rt＝9.23min.；m/z(rel.int.)304(M+，14)，209(94)，192(100)，164(65)，144(18)，137(14)，81(16).實施例27製備N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺(430)使用Erickson(J.Med.Chem.，1979，22，7，816-823)的方法由3-氟-對-甲氧基苯胺(14.1g，100ml)製備4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯。
水解4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯得到13g粗4-羥基-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。
粗酸(1g)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(150mg，1mmol)和三乙胺(0.3ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺。
粗醯胺在1∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中用10％Pd/C(300mg)在60psiH2下脫滷4小時(室溫)。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)加工和色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到150mg(由反-4-甲基環己基胺47％)430rt＝10.77min.；m/z(rel.int.)316(M+，16)，221(60)，220(58)，204(100)，176(69)，161(12)，133(12)，101(8)，81(6)，55(6)，41(12).
用類似方法製備如下取代的喹啉-3-羧醯胺實施例28製備N-(反-4-甲基環己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺(431)4-羥基-7-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗產物。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的40％乙酸乙酯的梯度得到514mg(92％)N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺。
rt＝9.74min.；m/z(rel.int.)370(M+，8)，275(100)，258(80)，230(42)，203(13)，81(23).
醯胺(253mg，0.68mmol)在含有10％Pd/C(150mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(75ml)中在40psiH2下加氫10分鐘(室溫)。過濾反應混合物，通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到40mg(12％)431rt＝9.38min.；m/z(rel.int.)336(M+，13)，317(3)，241(100)，224(85)，196(90)，176(12)，169(23)，81(17).實施例29製備N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺(432)4-羥基-6-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-6-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺。
m/z(rel.mt.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(81)，230(42)，203(108)，97(16)，81(23).
粗醯胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氫4小時(室溫)。過濾反應混合物，通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到100mg(由反-4-甲基環己基胺20％)432rt＝9.33min.；m/z(rel.int.)336(M+，12)，317(2)，241(100)，224(84)，196(63，176(40)，169(23)，81(20).實施例30製備N-(反-4-甲基環己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺(433)4-羥基-8-三氟甲基-3-羧酸(514mg，2mmol)、亞硫醯氯、反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(225mg，1.5mmol)和三乙胺(2ml)得到粗N-(反-4-甲基環己基)-4-氯-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺。
m/z(rel.int.)370(M+，10)，351(2)，335(2)，275(100)，258(76)，230(33)，210(29)，203(13)，81(33).
粗醯胺在含有10％Pd/C(250mg)的3∶1四氫呋喃-二氯甲烷(100ml)中在20psiH2下加氫15分鐘(室溫)。加入另外數量的Pd/C(250mg)，在20psiH2下加氫15分鐘(室溫)。過濾反應混合物，通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的30％乙酸乙酯的梯度得到35mg(由反-4-甲基環己基胺7％)433rt＝9.83min.；m/z(rel.int.)336(M+，14)，317(2)，241(100)，224(80)，196(64)，176(40)，169(23)，81(20).實施例31製備N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺(434)合成N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(24.1g，157mmol)在二氯甲烷(200ml)中的懸浮液用16ml 10N氫氧化鈉(160mmol)處理，混合物攪拌15分鐘。加入無水硫酸鎂，攪拌混合物直至形成稠漿狀物。由含水漿狀物中潷析出二氯甲烷，用無水硫酸鎂進一步乾燥。過濾有機溶液，濃縮到約50ml體積。將其加入2，5-二氟硝基苯(25g，157mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中，回流加熱反應溶液直至總體積小於50ml。將回流冷凝物加入反應燒瓶中，回流加熱溶液2小時。隨後，加入三乙胺(22ml，158mmol)，再回流加熱反應溶液1小時。冷卻反應混合物，用氯仿稀釋，吸附在矽膠中，通過Biotage矽膠柱(20×4.5cm內徑)色譜分離，使用己烷至乙酸乙酯的梯度得到17.4gN-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯rt＝8.40min；m/z(rel.int.)256(8，M+)，183(100)，137(21)，122(12)，109(14)，95(10)，83(9).
合成7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯(17.4g，67.9mmol)在乙醇中的溶液用苔狀錫(35g，295mmol)和濃鹽酸(75ml)處理。隨後劇烈回流平息，反應加熱並保持回流1小時。由殘餘的錫中潷析溶液，濃縮得到3.69g粗7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉
rt＝8.18min；m/z(rel.int.)180(M+，29)，165(42)，137(100)，110(17)，83(15).
合成7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮使用Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)的方法，將在乙醇(500ml)中的粗7-氟-3-甲基-3，4-二氫-2(1H)-酮基喹喔啉(3.69g)用30％H2O2(25ml)和1N氫氧化鈉(50ml)處理，混合物回流加熱過夜。隨後冷卻反應，用濃鹽酸醯化(pH～3)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合併的有機洗滌物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮rt＝8.42min；m/z(rel.int.)178(M+，45)，150(71)，149(100)，122(12)，108(18).
合成2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉無需純化，將在亞磷醯氯(50ml)中的3.2g粗7-氟-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮，混合物用10N氫氧化鈉鹼化(pH～10)，得到的溶液用氯仿(4×300ml)提取。合併的有機洗滌物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉rt＝6.23min；m/z(rel.int.)198(M+，13)，196(M+，40)，161(100)，134(12)，120(20)，100(12).
合成2-甲基-6-氟喹喔啉無需純化，將在氯仿(200ml)、甲醇(50ml)和三乙胺(200ml)的混合物中的6.47g粗2-氯-3-甲基-7-氟喹喔啉用Pd/C(2g，10％Pd)處理，在氫氣氣氛下在室溫下攪拌45分鐘。隨後過濾反應溶液並濃縮。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的20％乙酸乙酯的梯度得到2.03g(由N-(4-氟-2-硝基苯基)丙氨酸乙酯18％)2-甲基-6-氟喹喔啉
rt＝5.24 min；m/z(rel.int.)162(M+，96)，135(100)，94(49).
合成6-氟喹喔啉-2-甲醛(carboxaldehyde)使用Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)的方法，2-甲基-6-氟喹喔啉(225mg，1.39mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液用二氧化硒(2.5g)處理，回流加熱反應混合物36小時。熱過濾反應並濃縮。通過Biotage矽膠柱(8×4cm內徑)色譜分離，使用己烷至己烷中的10％乙酸乙酯的梯度得到71mg(29％)6-氟喹喔啉-2-甲醛rt＝5.84min；m/z(rel.int.)176(M+，92)，148 (76)，121(100)，100(33)，94(63)，75(17).
合成6-氟喹喔啉-2-羧酸使用Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，將6-氟喹喔啉-2-甲醛(71mg，0.4mmol)在甲酸(2ml)中的溶液用冰浴冷卻，用過氧化氫(2ml，30％)處理。在冰浴中攪拌反應3小時，隨後用10％鹽酸(25ml)稀釋反應混合物，用二氯甲烷(4×25ml)提取。合併的有機提取物用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到35mg(45％)6-氟喹喔啉-2-羧酸。N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺(434)將6-氟喹喔啉-2-羧酸(35mg，0.18mmol)在二甲基甲醯胺(4ml)中的溶液用1，1』-羰基聯咪唑(29mg，0.18mmol)處理，在室溫下攪拌反應16小時。隨後，反應混合物用反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽(27mg，0.18mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.05ml，0.29mmol)處理，在室溫下攪拌反應2小時。蒸發溶劑至固體(700mg)。將固體溶解在氯仿(10ml)中，加入乙醚(30ml)中。有機溶液用水(1×25ml)和鹽水洗滌，殘餘的有機溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮得到固體(35mg)。對該物質進行HPLC(10微米矽膠，250×20mm內徑)，使用氯仿至在氯仿中10％乙醇的梯度得到20mg(39％)434Rt＝8.88min；m/z(rel.int.)287(M+，23)，259(1)，230(9)，216(3)，192(22)，175(36)，147(100)，120 (28)，112(47).實施例32N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹喔啉-2-羧醯胺使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Syntheses，1993，295-297)的方法，2，6-二氟硝基苯得到化合物435Rt＝8.85min；m/z(rel.int.)287(M+，54)，259(1)，230(14)，216(6)，192(27)，175(26)，147(100)，127(20)，121(15)，120(18)，112(40).實施例33N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醯胺使用化合物435的方法和Lumma(J.Med.Chem.，1981，24，93-101)、Kepez(Monatschefte fur Chemie，1989，120，127-130)和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法，4-氟-3-硝基苯三氟化物得到化合物436Rt＝8.64min；m/z(rel.int.)337(M+，27)，318(3)，280(10)，242(24)，225(17)，197(100)，170(28)，112(62).實施例34N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧醯胺用甲醇鈉在甲醇中的溶液在室溫下處理化合物434(N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺)得到化合物347Rt＝10.26min；m/z(rel.int.)299(M+，36)，271(3)，242(3)，228(3)，203(13)，187(33)，159(100)，117(25)，112(100).實施例35N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧醯胺使用Cai(J.Med.Chem.，1997，40，730-738)的方法，加熱(2.5小時)在2N鹽酸中的商業或獲得的(Sigma)苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5，6-二胺和草酸將產生6，7-亞甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮。使用化合物435的方法，處理6，7-亞甲二氧基-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮將得到2-氯-3-甲基-6，7-亞甲二氧基-喹喔啉。使用化合物435的方法，催化氫化2-氯-3-甲基-6，7-亞甲二氧基-喹喔啉將得到3-甲基-6，7-亞甲二氧基喹喔啉。使用化合物435的方法和Kepez(Monatschefte furChemie，1989，120，127-130)的方法，用二氧化硒氧化3-甲基-6，7-亞甲二氧基喹喔啉將得到6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-甲醛。使用化合物435的方法和Dodd(Synthesis，1993，295-297)的方法用甲酸和過氧化氫氧化6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-甲醛將得到6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酸。使用化合物435的方法，用1當量1，1』-羰基聯咪唑活化6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧酸，隨後用1當量反-4-甲基環己基胺鹽酸鹽和1.5當量N，N-二異丙基乙胺處理將得到粗產物。該粗產物通過Biotage矽膠柱，使用己烷至乙酸乙酯的梯度和/或HPLC(10微米矽膠，250×20mm內徑)，使用氯仿至氯仿中的10％乙醇的梯度色譜分離，得到純化的產物。實施例36mGluR組I拮抗劑活性的試驗如WO97/05252中所述的表達重組受體的HEK-293細胞通過在37℃下在SPF-PCB(126mM NaCl，5mM Kcl，1mM MgCl2，20mM Na-HEPES，1.0mMCaCl2，1mg/ml葡萄糖和0.5％BSA，pH7.4)中培養30-40分鐘負載在2μMFura-2乙醯氧基甲基酯上。
細胞在SPF-PCB中洗滌1-2次，懸浮至4-5百萬細胞/ml的密度，在塑料燒杯中保持在37℃。為記錄螢光信號，細胞用無BSA的37℃SPF-PBC在石英杯中稀釋5倍達到0.1％的最終BSA濃度(1.2ml37℃無BSA的SPF-PCB+0.3ml細胞懸浮液)。螢光性的測定在恆定攪拌下在37℃下進行，使用定製構成的分光螢光計(Biomedical InstrmentationGroup，University of pennsylvania)。刺激和發射波長分別為340和510nm，為校準螢光信號，加入洋地黃皂甙(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO；目錄#D-5628；最終50μg/ml)以得到最大螢光性(F最大)，顯然，最小螢光性(F最小)通過加入TRIS-鹼/EGTA(10mM，pH8.3，最終)測定。細胞內Ca2+的濃度使用224nM的離解常數(Kd)和採用如下方程計算[Ca2+]i＝(F-F最小/F最大)×Kd其中F是在任何感興趣的時間時的螢光性，F在F最大和F最小之間。
響應於加入5mMCa2+(最終細胞外鈣濃度，6mM)的對照組在單獨的燒杯中測定，響應於細胞外鈣改變的對照組通過實驗長度測定。化合物以每個細胞燒杯中的單一濃度試驗，所有化合物在DMSO中製備。合適的稀釋使得化合物以不比每1500μl總體積10μl(最終DMSO不大於0.67％)大的體積加入以獲得任何特定試驗濃度。
一旦獲得穩定的細胞內鈣基線，在燒杯中加入化合物。化合物加入的響應或缺乏響應被穩定1-3分鐘，隨後加入5mM鈣以測定化合物對隨後的鈣響應的效果。一旦獲得隨後的鈣響應的峰值，以依次的方式加入洋地黃皂甙和EGTA以分別測定F最大和F最小。數據用細胞內鈣濃度改變nM表示，在加入化合物後的鈣響應的改變與對照組(無化合物)鈣響應比較。在試驗化合物存在下的鈣響應作為對照組響應的百分數改變規格化。數據輸入用於非線性最小二乘方的Levenberg-Marquardt分析儀，測定每個化合物的IC50和95％置信範圍。
參考上述代表性的實施方案，已廣泛描述和舉例說明本發明。本領域的技術人員將理解可對本發明進行各種改性而不違背本發明的精神和範圍。
權利要求
1.式I表示的化合物或其可藥用的鹽R-[連接體]-Ar其中R選自C4-C6烷基、苯基乙基、4-甲基環己基、反-4-甲基環己基、3，4-二甲基環己基、2-苯基乙基、喹啉基、2-苯基丙基、金剛烷基、環戊基和環己基，其中在至多兩個碳原子上的部分或全部氫原子可選擇性地被分別選自F、Cl、OH、OMe和＝O的取代基置換，其中Ar是選擇性地取代的2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯並噻吩基、2-苯並呋喃基、2-苯並噻唑基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基，其中Ar選擇性地可獨立地被至多兩個C1-C3烷基、CF3、-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、OMe或至多兩個滷素原子取代，其中滷素選自F、Cl、Br和I，和其中連接體包括醯胺、酯或硫酯基團，其中至多4個CH2基團可獨立地被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團取代，在連接體中的兩個雜原子不能相鄰，除非這些原子均是N或當連接體包含磺醯胺部分，和其中任何兩個相鄰CH2基團可以被取代或未取代的烯或炔基團置換。
2.具有如下結構的化合物或其可藥用的鹽 其中X1和X2分別是CH或N，X3是N或C-E，A、B、D和E分別選自H、OMe、F和CF3，或B和D是-O-(CH2)-O-或O-(CH2)2-O-，R選自C4-C6烷基 其中K是H或Me，G1是H、Me或苯基，G2、K、L和M分別是H或Me，n是0，1或2，和X4和X5分別是N或CH。
3.權利要求2的化合物，其中X1是N和X2是N。
4.權利要求2的化合物，其中X1是CH和X2是N。
5.化合物，其選自N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(環戊基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(1-金剛烷基)吲哚-6-羧醯胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-3-羧醯胺、N-[2-(2-氟苯基)丙基]喹啉-6-羧醯胺、N-(反-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-5-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-苯氧基煙醯胺、N-(6-喹啉基)-4-甲基環己基-1-羧醯胺、N-(1-金剛烷基)-5-(2-氰基乙基)煙醯胺、N-(1-甲基-4-苯基環己基)喹喔啉-2-羧醯胺、(S)-N-(1-苯基乙基)喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-4-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)吲哚-6-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)呋喃-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並噻吩-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)苯並呋喃-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-3-二甲基氨基苄醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-甲基-1，8-萘啶-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-甲基-1，6-萘啶-3-羧醯胺、N-(3-喹啉基)喹喔啉-2-羧醯胺鹽酸鹽、N-(反-4-甲基環己基)-6-溴吡啶醯胺、N-(金剛烷基)-5-(1-哌啶)煙醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-2-羧醯胺苯並噻唑、N-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，8-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基-7-氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-7-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5-氟喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-甲氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6，7-亞甲二氧基喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-(1-吡唑)煙醯胺、N-[2-(2，3-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-5，7-二氟喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-三氟甲基喹啉-3-羧醯胺、N-(反-4-甲基環己基)-6-(苯基乙基)吡啶醯胺和N-[2-(3，5-二氟苯基)乙基]喹喔啉-2-羧醯胺和它們可藥用的鹽。
6.藥物組合物，其含有任一上述權利要求的化合物和可藥用的稀釋劑或賦形劑。
7.抑制mGluR組I受體活性的方法，其包括用有效量的權利要求1-5的任何之一的化合物處理含有所述受體的細胞。
8.抑制由mGluR組I受體的刺激活化導致的神經元損傷的方法，其包括用有效量的權利要求1-5的任何之一的化合物處理神經元。
9.治療與穀氨酸鹽誘導的神經元損傷有關的疾病的方法，其包括向患有所述疾病的患者給藥有效量的權利要求6的組合物。
10.權利要求7的方法，其中所述方法用於治療神經學症狀和疾病，精神病學症狀和疾病和眼科症狀和疾病。
11.權利要求10的方法，其中所述神經學症狀和疾病選自老年性痴呆、帕金森氏疾病、早老性痴呆、杭庭頓氏舞蹈病、疼痛、神經病疼痛，癲癇、頭部創傷、缺氧損傷、局部缺血損傷和耳嗚。
12.權利要求10的方法，其中所述精神病學症狀和疾病選自精神分裂症、鬱抑和焦慮。
13.權利要求10的方法，其中所述眼科症狀選自糖尿病性視網膜病和青光眼。
全文摘要
本發明提供化合物和含有這些化合物的藥物組合物,它們在代謝移變的穀氨酸鹽受體方面是活性的,化合物用於治療神經學疾病和症狀,還公開了製備化合物的方法。
文檔編號A61P25/00GK1361768SQ00810658
公開日2002年7月31日 申請日期2000年6月2日 優先權日1999年6月2日
發明者B·C·范瓦格寧, S·T·梅, D·L·史密斯, S·M·舍漢, I·施徹巴科瓦, R·特拉瓦託, R·瓦爾頓, R·巴默雷, E·G·德爾馬, T·M·斯託爾曼 申請人:Nps藥物有限公司