具有醯氧基甲氧基羰基側鏈的三環化合物的製作方法

2023-10-07 00:21:29 3

專利名稱：具有醯氧基甲氧基羰基側鏈的三環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的用作前藥的化合物、包含該化合物的藥物組合物及其中間體。尤其，本發明涉及新的具有醯氧基甲氧基羰基側鏈的三環化合物、包含該化合物的免疫抑制劑和抗變態反應藥以及新的具有免疫抑制活性和抗變態反應活性的三環化合物及其中間體。
背景技術：
在很多情況下，為了改善物理性質如可結晶性、穩定性、水溶性等等、生物利用度和藥理活性持續時間，研究具有藥學活性物質前藥的製備。尤其，為了增強可吸收性和穩定性，需要將胺化合物轉化為前藥，但簡單的醯胺化前藥不可能在活體內再轉化為胺，因此要求確立轉化成前藥的步驟。
WO97/39999和WO98/04508中公開，對三聯苯衍生物是有效的免疫抑制劑和抗變態反應藥。WO98/04508中特別提到了前藥並尤其描述了將羥基化合物轉化為前藥。
在JP-A23359/1985，JP-A18747/1986和WO96/18605中描述了通過用-COOCR1R2OCOR3(R3＝烷基、羧基烷基、滷代烷基、氨基甲醯基烷基等)取代伯胺或仲胺製備前藥的方法。另外，在JP-A503925/1993和「合成」(1990年12月，1159-1166)中描述了用R2SCOOCH2OCOR1(化合物A)和ClCOOCH2OCOR1(化合物B)作為中間體合成前藥。然而，其中清楚地描述了按照所述方法不能從化合物A(其中R1為羥乙基或乙醯基氨基甲基並且R2為乙基)合成化合物B。
具有與本發明化合物類似骨架並具有免疫抑制活性或抗變態反應活性的化合物描述於WO94/27980、WO95/13067、WO96/15123、WO95/15318、WO96/40659、WO96/40143、WO96/38412、WO96/10012、WO97/24356、WO97/27181、WO97/24324、WO97/44333、WO97/46524、WO98/04508、WO98/24766、WO98/24782、WO98/56785、FR2301250、US5593991、JP-B7368/1972、JP-A91259/1976、JP-A3163/1996、JP-A124571/1997、JP-A71564/1997、JP-A124571/1997、JP-A79993/1999，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，Vol.5，No.18，p2143-2146(1995)，J.Med.Chem.，1974，Vol.17，No.11，1177-1181等等。
另外，具有與本發明化合物類似骨架的液態結晶化合物公開於JP-A121225/1983、JP-A87253/1997、JP-A253065/1988、JP-A106864/1986、JP-A106871/1986、JP-A83346/1990、JP-A48760/1997、JP-A31063/1997、WO88/07992等等中，具有殺蟲活性或殺蟎活性的化合物公開於JP-A193067/1996，具有治療循環疾病和精神病活性的化合物公開於EP0600717A1中並且具有治療中樞神經疾病活性的化合物公開於WO95/15954中。
本發明公開本發明的目的是提供新的具有免疫抑制活性和/或抗變態反應活性的化合物的前藥。
本發明提供下列化合物或其可藥用鹽或其前藥。
、由式(I)表示的化合物 (下文稱作化合物(I))其中X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，另一個為-(CH2)s-(其中s為整數0-2)、-O-、-NRA-(其中RA為氫、未取代的或取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級烷基羰基)、-N(COOCR3R2OCOR1)-或-S(O)p-(其中p為整數0-2)，R1為由1個或2個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-OCONH2、-OCONHCH3、-OCONHC2H5、-(NHCOCRR′)mNHCOCH3、-(NHCOCRR′)mNHCOC2H5、-CSNH2、-(OCH2CH2)nOH、-OCH3、-(OCH2CH2)nOCH3、-COCH3、-COC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5、-NHOH、-NHCONH2、-NHCSNH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-PO(OCH3)2、-NHCSNHC2H5、-CH＝NNHCONH2、-CH＝NNHCSNH2或-CH＝NNHSO2CH3，三唑基和四唑基(R和R′各獨立地為氫或低級烷基，m為整數0-2並且n為整數1或2)，R2和R3各獨立地為氫或低級烷基，Y和Y′各獨立地為氫、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈炔基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的氨磺醯基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的5-元或6-元雜環，當X為-CH2-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷氧基，當X′為-CH2-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷氧基，當X為-O-或-NRA-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基，當X′為-O-或-NRA-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基，環A、環B和環C各獨立地為未取代的或取代的芳族碳環或者為可以與苯環稠合的未取代的或取代的5-元或6-元雜環，當環A、環B和/或環C是未取代的或取代的5-元雜環時，W1、W2和/或W3代表鍵，V1和V2中的一個為單鍵、另一個為單鍵、-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(ORB)-(其中RB為氫或低級烷基)、-CO-、-NHCHRc-或-CHRcNH-(其中Rc為氫或羥基)，當V1和V2都為單鍵時，環A、環B和環C中至少一個為未取代的或取代的芳族碳環，並且至少一個為可以與苯環稠合的未取代的或取代的5-元或6-元雜環，[2]、由式(II)表示的化合物 (下文稱作化合物(II))其中X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，另一個為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，Y和Y′各自獨立地為未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基或者未取代的或取代的低級鏈炔基，R1、R2和R3具有與[1]相同的含義，環A和環C各自獨立地為未取代的或取代的苯環或者未取代的或取代的包含1個或2個雜原子的6-元雜環，至少其中一個為6-元雜環。
R8、R9、R10和R11各自獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、未取代的或取代的環烷氧基、未取代的或取代的醯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基羰基、未取代的或取代的低級烷硫基、未取代的或取代的低級烯硫基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的氨基甲醯基、胍基、硝基、未取代的或取代的低級烷基磺醯基、未取代的或取代的低級烷基磺醯氧基、未取代的或取代的芳基磺醯基或未取代的或取代的芳基磺醯氧基，[3]、由式(III)表示的化合物 (下文稱作化合物(III))其中X為-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，至少X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基或者未取代的或取代的低級鏈烯基，R1、R2和R3具有與[1]相同的含義，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基或者未取代的或取代的氨基，
環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶或嘧啶，[4]、[1]-[3]所描述的任一化合物，其中R1為由1個或2個取代基取代的C1-C3烷基，所述取代基選自-CONH2、-OCONH2和-(NHCOCRR′)mNHCOCH3，[5]、[3]中所描述的化合物，其中R4和R5各獨立地為氫或滷素，[6]、[3]中所描述的化合物，其中R6和R7都為氫，[7]、[2]或[3]中所描述的化合物，其中R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，[8]、[2]或[3]中所描述的化合物，其中R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，[9]、[1]-[3]所描述的任一化合物，其中X′為-O-，[10]、[3]中所描述的化合物，其中X為-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，至少X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，R1為由1個或2個取代基取代的C1-C3烷基，所述取代基選自-CONH2、-OCONH2和-(NHCOCRR′)mNHCOCH3，R2和R3為氫或C1-C3烷基，Y和Y′各獨立地為未取代的或由滷代取代的低級烷基，或者未取代的或由滷素取代的低級鏈烯基，R4和R5各獨立地為氫或滷素，R6和R7都是氫，R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，並且環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶或嘧啶，[11]、[1]、[2]、[3]和[10]中所描述的任一化合物，其中Y和Y′都是異戊二烯基(prenyl)，[12]、[3]或[4]中所描述的化合物，其中環C為 R4和R5各獨立地為氫、滷素或低級烷氧基，R6和R7各獨立地為氫、滷素或低級烷基，R8和R11都為低級烷基，或者其中的一個為低級烷基並且另一個為氫或低級烷氧基，R9和R10都為氫、低級烷基或低級烷氧基，並且-X-Y和-X′-Y′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-(未取代的或取代的低級烷基或者未取代的或取代的低級鏈烯基)，並且另一個為異戊二烯氧基(prenyloxy)或異戊二烯氨基(prenylamino)，[13]、[3]或[4]中所描述的化合物，其中環C為 其中X具有與[3]相同的含義。
本發明另一具體實施方案提供包含[1]-[13]中所描述的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，特別是免疫抑制劑或抗變態反應藥的藥物組合物。
另外，本發明提供抑制免疫反應的方法或治療或預防變態反應疾病的方法，所述方法包括給予化合物(I)。而且，本發明提供化合物在製備用於抑制免疫反應或者治療或預防變態反應疾病的藥物中的應用。
本發明另一實施方案提供用作化合物(I)和(II)中間體的下列化合物由式(VIIb′)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R4和R5中的一個為氫，另一個為滷素，R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，L′為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基，和由式(VIb′)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶環或者未取代的或由低級烷基取代的嘧啶環，T為保護的羥基、低級烷硫基或芳硫基，Z′為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基，並且s為整數0-2。
附圖簡述

圖1顯示的是當給予化合物(I-1)時血漿中母化合物(II-1)濃度的圖示。
圖2顯示的是當給予化合物(I-163)或母化合物(II-4)時血漿中母化合物(II-1)濃度的圖示。
圖3顯示的是當給予化合物(I-16)或母化合物(II-1)時血漿中母化合物(II-1)濃度的圖示。
實施本發明的最佳方式本文所使用的「滷素」包括氟、氯、溴和碘。尤其優選氟和氯。
「低級烷基」包括直鏈或支鏈C1-C10，優選C1-C8，更優選C1-C5，並且最優選C1-C3烷基。其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基和正癸基。最優選甲基。
「C1-C5烷基」包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基。
「C1-C3烷基」包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。
「未取代的或取代的低級烷基」中取代基的實例包括滷素；羥基；未取代的或由低級烷氧基取代的低級烷氧基；醯基；醯氧基；羧基；低級烷氧基羰基；巰基；低級烷硫基；未取代的或由羥基、低級烷基或者未取代的或取代的醯基取代的氨基，未取代的或由羥基、低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、芳基-低級烷氧基或5-或6-元雜環取代的亞氨基；未取代的或由氨基甲醯基或低級烷氧基羰基取代的亞肼基(hydrazono)；未取代的或由低級烷基或氨基取代的氨基甲醯基；未取代的或由低級烷基取代的硫代氨基甲醯基；未取代的或由低級烷基或低級烷氧基取代的環烷基；未取代的或由低級烷基取代的環烯基；氰基；未取代的或由1個或多個羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基和低級烷氧基取代的苯基；未取代的或由低級烷基取代的並且是未稠合的或與苯環稠合的5-元或6-元雜環。在本文情況下，可以由1個或多個所述取代基取代任何部位。優選未取代的低級烷基。
「低級烷氧基」中的低級烷基部分與上述「低級烷基」中所述相同。
「未取代的或取代的低級烷氧基」中取代基的實例包括滷素；羥基；未取代的或由低級醯氧基取代的低級烷氧基；醯基；醯氧基；羧基；低級烷氧基羰基；低級烷硫基；未取代的或由低級烷基取代的氨基；未取代的或由低級烷基或低級烷氧基取代的苯基；雜環；雜環碳醯氧基。優選未取代的低級烷氧基。
「低級烷硫基」、「低級烷氧基羰基」、「低級烷基磺醯基」、「低級烷基磺醯氧基」、「低級烷基亞磺醯基」、「低級烷基氨基甲醯基」、「低級烷基氨基甲醯氧基」和「低級亞烷基二氧基」中的低級烷基部分與上述「低級烷基」中所述相同。
「未取代的或取代的低級烷氧基羰基」、「未取代的或取代的低級烷基磺醯基」、「未取代的或取代的低級烷基磺醯氧基」、「未取代的或取代的低級烷基亞磺醯基」和「未取代的或取代的低級烷硫基」中的取代基與上述「未取代的或取代的低級烷氧基」所述相同。
「低級鏈烯基」包括在任意部位具有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈C2-C10，優選C2-C8，更優選C3-C6鏈烯基。尤其，其實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。「未取代的或取代的低級鏈烯基」中的取代基與上述「未取代的或取代的低級烷氧基」所述相同。
「低級鏈烯氧基」、「低級鏈烯氧基羰基」和「低級鏈烯硫基」中低級鏈烯基部分與上述「低級鏈烯基」所述相同。「未取代的或取代的低級鏈烯氧基」、「未取代的或取代的低級鏈烯氧基羰基」和「未取代的或取代的低級鏈烯硫基」中的取代基與上述「未取代的或取代的低級烷氧基」所述相同。
「低級鏈炔基」包括直鏈或支鏈C2-C10，優選C2-C8並且更優選C3-C6鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基(2-丙炔基等)、丁炔基(2-丁炔基等)、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。這些炔基在任意部位具有一個或多個三鍵並且可能還具有雙鍵。
「未取代的或取代的低級鏈炔基」中的取代基與上述「未取代的或取代的低級烷氧基」所述相同。
「醯基」包括直鏈或支鏈C1-C10，更優選C1-C6，最優選C1-C4烷基羰基，直鏈或支鏈C3-C10，更優選C3-C6，最優選C3-C4鏈烯基羰基，和C4-C9，優選C4-C7環烷基羰基和芳基羰基。尤其，其實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、新戊醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、異丁烯醯基、巴豆醯基、環丙基羰基、環己基羰基、環辛基羰基和苯甲醯基。尤其優選乙醯基。
「未取代的或取代的醯基」中的取代基與上述「未取代的或取代的低級烷氧基」所述相同，並且環烷基羰基和芳基羰基可以進一步還有低級烷基取代基。
「醯氧基」中的醯基部分與上述「醯基」所述相同，並且「未取代的或取代的醯氧基」中的取代基與上述「未取代的或取代的醯基」所述相同。
「環烷基」為C3-C6碳環並且包括，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。
「未取代的或取代的環烷基」中取代基的實例包括低級烷基、滷素、羥基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、未取代的或由低級烷氧基、芳基和5-元或6-元雜環取代的亞氨基。可以在1個或多個任意部位取代。
「環烯基」包括在環的任意部位具有1個或多個雙鍵的上述環烷基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和環己二烯基。
「未取代的或取代的環烯基」的取代基與上述「環烷基」所述相同。
「未取代的或取代的氨基」中取代基的實例包括未取代的或取代的低級烷基{其中取代基為低級烷氧基、環烷基、未取代的或取代的氨基(取代基為低級烷基、苯基等)、未取代的或取代的芳基(取代基為低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基)或雜環}；低級亞烷基；低級鏈烯基；低級鏈炔基；環烷基；未取代的或由低級烷基、羧基、醯基或低級烷氧基羰基取代的芳基；未取代的或由低級烷基取代的氨磺醯基；低級烷氧基羰基；低級烷基磺醯基；未取代的或由低級烷基或低級亞烷基等取代的氨基。
「未取代的或取代的亞氨基」包括取代的亞氨基和未取代的亞氨基，並且其取代基與上述「未取代的或取代的氨基」所述相同。
「未取代的或取代的氨基甲醯基」包括未取代的或由低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基等等取代的氨基甲醯基。
「未取代的或取代的氨磺醯基」包括未取代的或由低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基等等取代的氨磺醯基。
「芳族碳環」包括苯環、萘環、蒽環和菲環。尤其優選苯環。
另外，「芳族碳環」可以與另一碳環稠合，並且其實例包括2，3-二氫化茚環、茚環和二氫化萘環。
「芳基」包括苯基、萘基、蒽基和菲基。尤其優選苯基。另外，「芳基」可以與另一碳環稠合，其中鍵合基可以位於任何位置。其實例包括2，3-二氫化茚基、茚基、二氫化萘基等等。
「未取代的或取代的芳族碳環」和「未取代的或取代的芳基」中取代基的實例包括滷素；羥基；未取代的或由滷素或羧基取代的低級烷基；未取代的或由滷素、芳基、雜芳基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；低級鏈烯基；低級鏈炔基；環烷基；低級鏈烯氧基；低級鏈炔氧基；環烷氧基；醯基；醯氧基；羧基；低級烷氧基羰基；低級鏈烯氧基羰基；低級烷硫基；低級炔硫基；未取代的或由低級烷基、環烷基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、未取代的或由滷素取代的醯基、低級烷氧基羰基或低級烷基磺醯基取代的氨基；胍基；硝基；低級烷基磺醯基；二羥基硼烷基；未取代的或由滷素取代的低級烷基磺醯氧基；芳基磺醯基；芳基磺醯氧基；芳基；和5-或6-元雜環。可以在1個或多個任意部位由這些取代基取代。優選的是滷素；羥基；未取代的或由滷素取代的低級烷基；未取代的或由芳基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；低級鏈烯氧基；醯氧基；低級烷硫基；未取代的或由低級烷基、低級鏈烯基、未取代的或由滷素取代的醯基、或低級烷基磺醯基取代的氨基；硝基；低級烷基磺醯基；未取代的或由滷素取代的低級烷基磺醯氧基；和芳基磺醯氧基。
「芳基磺醯基」和「芳基磺醯氧基」中的芳基部分與上述「芳基」所述相同。尤其優選苯基。「未取代的或取代的芳基磺醯基」與上述「未取代的或取代的芳基」所述相同。尤其優選未取代的。
「5-元或6-元雜環」包括在環中包含1個或多個選自O、S和N雜原子的5-元或6-元雜環，例如芳族雜環如吡咯環、咪唑環、吡唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、三唑環、三嗪環、異噁唑環、噁唑環、噁二唑環、異噻唑環、噻唑環、噻二唑環、呋喃環和噻吩環，和非芳族雜環如四氫吡喃環、二氫吡啶環、二氫噠嗪環、二氫吡嗪環、二噁烷環、氧硫雜茂烷(oxathiolane)環、thiane環、吡咯烷環、吡咯啉環、咪唑烷環、咪唑啉環、吡唑烷環、吡唑啉環、哌啶環、哌嗪環和嗎啉環。
「包含1個或2個雜原子的5-元或6-元雜環」包括上述「5-元或6-元雜環」中的芳族雜環如吡咯環、咪唑環、吡唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪環、異噁唑環、噁唑環、異噻唑環、噻唑環、呋喃環和噻吩環，和非芳族雜環如二噁烷環、氧硫雜茂烷環、thiane環、二氫吡啶環、吡咯烷環、吡咯啉環、咪唑烷環、咪唑啉環、吡唑烷環、吡唑啉環、哌啶環、哌嗪環和嗎啉環。尤其優選芳族雜環。
在環A、環B和環C中的「5-元或6-元雜環」的實例優選包括2，5-吡啶二基和2，5-嘧啶二基。
在Y中的「5-元或6-元雜環」的實例優選包括4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1，2-二氫吡啶基、2，3-二氫噠嗪基、1，2-二氫吡嗪基等等。
「可以與苯環稠合的5-元或6-元雜環」的實例包括上述「5-元或6-元雜環」中所述雜環實例，以及吲哚環、異吲哚環、苯並咪唑環、吲唑環、噌啉環、酞嗪、喹唑啉環、苯並異噁唑環、苯並噁唑環、苯並噁二唑環、苯並噻唑環、苯並異噻唑環、苯並呋喃環、苯並噻吩環、苯並三唑環、異苯並呋喃環、二氫吲哚環、異二氫吲哚環和苯並吡喃環。
「未取代的或取代的5-元或6-元雜環」和「可以與苯環稠合的未取代的或取代的5-元或6-元雜環」中取代基的實例包括滷素；滷素；羥基；未取代的或由羥基或醯氧基取代的低級烷基；未取代的或由滷素、芳基或5-元或6-元雜環取代的低級烷氧基；低級鏈烯基；低級鏈烯氧基；低級鏈炔基；低級鏈炔氧基；醯氧基；羧基；低級烷氧基羰基；巰基；低級烷硫基；低級烯硫基；未取代的或由滷素、未取代的或取代的低級烷基(取代基為環烷基或5-元或6-元雜環)、未取代的或由滷素、低級鏈烯基、環烷基或低級烷基磺醯基取代的醯基一或二取代的氨基；未取代的或由低級烷基磺醯基取代的亞氨基；硝基；低級烷基磺醯基芳基；5-元或6-元雜環；氧代；和氧化物。可以在1個或多個任意部位取代。
「未取代的或取代的包含的1個或2個雜原子的5-元或6-元雜環」的取代基與以上所述相同。尤其優選用低級烷基取代的雜環或未取代的雜環。
「當環A、環B和/或環C為未取代的或取代的5-元雜環時，W1、W2和/或W3代表鍵」是指當環A為5-元雜環時，W1代表鍵，並且連接到環A上的V1和X的位置如下
類似地，當環B和環C為5-元雜環時，W2或W3代表鍵，並且用於連接的V1、V2和X′的位置分別如下 X、X′、V1或V2可以分別連接到作為環A、環B或環C構成原子的雜原子上。
本說明書中化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)(下文稱作本發明化合物)可藥用鹽的實例包括無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸和氫溴酸的鹽；有機酸例如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和琥珀酸的鹽；有機鹼如銨、三甲基銨和三乙基銨的鹽；鹼金屬如鈉、鉀等的鹽和鹼土金屬如鈣、鎂等的鹽。
本發明包括本發明化合物的溶劑化物。一分子化合物可以與任意數目適宜的溶劑或水分子配位。優選地，溶劑化物為水合物。另外，本發明包括本發明化合物的所有立體異構體(如阻轉異構體)。
本發明化合物的最大特徵是它可以通過用醯氧基甲氧基羰基取代由氨基取代的三環化合物的氨基轉化為前藥，其中所述醯氧基甲氧基羰基是由非離子和親水基團取代的。「非離子和親水基團」包括不能在溶液中分離成離子並且可降低母化合物的親油性(疏水性)提高其親水性的基團。親水性基團包括可通過Journal of MedicinalChemistry，1973，Vol.16，No.11，1207-1216和Journal ofMedicinal Chemistry，1977，Vol.20，No.20，304-306中所描述的方法獲得的具有負疏水取代基常數π的基團，優選π為-0.5或更小的基團。疏水取代基常數可通過下列方程式獲得π＝log PX-C6H5-log P苯其中PX-C6H5是由要求獲得π的取代基X取代的苯在水-辛醇之間的分布係數，並且P苯是苯在水-辛醇之間的分布係數(log P苯＝2.13)。
其實例包括-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-OCONH2、-OCONHCH3、-OCONHC2H5、-(NHCOCRR′)mNHCOCH3、-(NHCOCRR′)mNHCOC2H5、-CSNH2、-(OCH2CH2)nOH、-OCH3、-(OCH2CH2)nOCH3、-COCH3、-COC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5、-NHOH、-NHCONH2、-NHCSNH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-PO(OCH3)2、-NHCSNHC2H5、-CH＝NNHCONH2、-CH＝NNHCSNH2、-CH＝NNHSO2CH3、三唑基和四唑基(R和R′各獨立地為氫或低級烷基，m為整數0-2並且n為整數1或2)，當用本發明範圍之外的基團取代由氨基取代的三環化合物中的氨基時，不能獲得其作為前藥時足夠大的效應。
例如，當簡單地用醯基或烷氧基羰基取代所述氨基時，所得到的化合物是穩定的並且在活體內不能再轉化為其活性形式。當用氨醯基或羧醯基取代所述氨基時，所得到的化合物具有降低的親油性，但在活體內不能再轉化為其活性形式。
另外，當用未取代的醯氧基烷氧基羰基取代所述氨基時，所得到的化合物具有高親水性並且難以吸收到活體內。
當用羥基取代的醯氧基甲氧基羰基取代所述氨基時，所得到的化合物具有低熔點並且難以配製成製劑。
當用離子性親水基團如羧基和二烷基氨基取代的醯氧基甲氧基羰基取代化合物中的氨基時，所得到的化合物可能獲得改善的效應如親水性，但難以在活體內再轉化為其活性形式。另外，每個這樣的化合物都具有產率低，不結晶並且化學穩定性較差導致難以配製成製劑的問題，因此所述化合物不能在工業上落實。
當用被離子性親水基團例如磷酸根和磺酸根取代的醯氧甲氧基羰基取代化合物的氨基時，該化合物很難被合成，在工業生產中難以應用。
所以，本發明的特徵在於將氨基取代的三聯苯基化合物和用上述基團取代的醯氧基甲氧基羰基組合。
每個化合物(I)都是具有免疫抑制和/或抗變態反應活性的化合物的前藥並且下列化合物是特別優選的。
1)、化合物，其中X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-並且另一個為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，並且R1、R2和R3具有與[1]相同的含義(下文將X和X′稱作X1)，化合物，其中X為-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，至少其中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，並且R1、R2和R3具有與[1]相同的含義(下文將X和X′稱作X2)，
化合物，其中X為-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，R1為由1個或2個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-OCONH2、-OCONHCH3、-OCONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOCH2NHCOCH3、-(NHCOCH2)2NHCOCH3和-NHCOCH(Me)NHCOCH3，並且R2和R3各獨立地為氫或低級烷基(下文將X和X′稱作X3)，化合物，其中X為-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-，R1為由1個或2個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自-CONH2、-OCONH2、-NHCOCH3和-NHCOCH2NHCOCH3，並且R2和R3都為氫(下文將X和R′稱作X4)，化合物，其中X為-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-，R1為(i)、由-CONH2和/或-NHCOCH3取代的C1-C3烷基或(ii)、由NHCOCH2NHCOCH3取代的C1-C3烷基，並且R2和R3都為氫(下文將X和X′稱作X5)，2)、化合物，其中Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基或未取代的或取代的低級鏈炔基(下文將Y和Y′稱作Y1)，化合物，其中Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基或者未取代的或取代的低級鏈炔基(其中取代基為滷素；羥基；低級烷氧基；醯基；醯氧基；羧基；低級烷氧基羰基；低級烷硫基；未取代的或由羥基、低級烷基或醯基取代的氨基；未取代的或由低級烷基或氨基取代的氨基甲醯基；未取代的或由低級烷基或低級烷氧基取代的環烷基；未取代的或由低級烷基取代的環烯基；氰基；未取代的或由1個或多個羥基、低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基或低級烷氧基取代的苯基；未取代的或由低級烷基取代的5-元或6-元雜環)(下文將Y和Y′稱作Y2)，化合物，其中Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基或未取代的或取代的低級鏈烯基(其中取代基為滷素；羥基；低級烷氧基；醯基；羧基；低級烷氧基羰基；未取代的或由低級烷基取代的氨基；未取代的或由低級烷基取代的氨基甲醯基；環烷基；苯基；5-元或6-元雜環)(下文將Y和Y′稱作Y3)，化合物，其中Y和Y′各獨立地為低級烷基或低級鏈烯基(下文將Y和Y′稱作Y4)，
化合物，其中Y和Y′各獨立地為低級鏈烯基(下文將Y和Y′稱作Y5)，3)、化合物，其中環A為未取代的或取代的苯環或未取代的或取代的6-元雜環(下文將環A稱作A1)，化合物，其中環A為未取代的或取代的苯環或包含1個或2個雜原子的6-元雜環(下文將環A稱作A2)，化合物，其中環A為未取代的或取代的苯環(下文將環A稱作A3)，化合物，其中環A為 R4、R5、R6和R7各獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基或未取代的或取代的氨基(下文將環A稱作A4)，化合物，其中環A為 R4、R5、R6和R7各獨立地為氫、滷素、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基(下文將環A稱作A5)，化合物，其中環A為 R4和R5各獨立地為氫、滷素或低級烷氧基，R6和R7各獨立地為氫、滷素或低級烷基(下文將環A稱作A6)，化合物，其中環A為 R4、R5、R6和R7各獨立地為氫或滷素(下文將環A稱作A7)，4)、化合物，其中環B為苯環(下文將環B稱作B1)，化合物，其中環B為 R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基或未取代的或取代的氨基(下文將環B稱作B2)，化合物，其中環B為 R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、滷素、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基(下文將環B稱作B3)，化合物，其中環B為 R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、羥基、低級烷基或低級烷氧基(下文將環B稱作B4)，化合物，其中環B為 R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基(下文將環B稱作B5)，化合物，其中環B為 R8和R11都為低級烷基，或者其中的一個為低級烷基並且另一個為氫或低級烷氧基，並且R9和R10都為氫、低級烷基或低級烷氧基(下文將環B稱作B6)，化合物，其中環B為 (下文將環B稱作B7)，化合物，其中環B為 (下文將環B稱作B8)，5)、化合物，其中環C為未取代的或取代的苯環或者未取代的或取代的6-元雜環(下文將環C稱作C1)，化合物，其中環C為未取代的或取代的苯環或者包含1個或2個雜原子的未取代的或取代的6-元雜環(下文將環C稱作C2)，化合物，其中環C為包含1個或2個N原子的未取代的或取代的6-元雜環(下文將環C稱作C3)，
化合物，其中環C為未取代的或由取代基取代的6-元雜環，所述取代基選自滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基或者包含1個或2個N原子的可以由未取代的或取代的氨基取代的6-元雜環(下文將環C稱作C4)，化合物，其中環C為未取代的或各自由滷素、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基取代的吡啶或嘧啶(下文將環C稱作C5)，化合物，其中環C為未取代的或各自由低級烷基取代的吡啶或嘧啶(下文將環C稱作C6)，化合物，其中環C為未取代的吡啶(下文將環C稱作C7)，化合物，其中環C為 (下文將環C稱作C8)，6)、化合物，其中V1和V2都為單鍵，7)、化合物，其中X和X』、Y和Y』、環A、環B和環C的組合如下，並且V1和V2都為單鍵，(X2，Y3，A3，B2，C3)，(X2，Y3，A3，B2，C5)，(X2，Y3，A3，B2，C6)，(X2，Y3，A3，B3，C3)，(X2，Y3，A3，B3，C5)，(X2，Y3，A3，B3，C6)，(X2，Y3，A3，B5，C3)，(X2，Y3，A3，B5，C5)，(X2，Y3，A3，B6，C5)，(X2，Y3，A3，B7，C5)，(X2，Y3，A3，B5，C6)，(X2，Y3，A3，B5，C7)，(X2，Y3，A5，B2，C3)，(X2，Y3，A5，B2，C5)，(X2，Y3，A5，B2，C6)，(X2，Y3，A5，B3，C3)，(X2，Y3，A5，B3，C5)，(X2，Y3，A5，B3，C6)，(X2，Y3，A5，B5，C3)，(X2，Y3，A5，B5，C5)，(X2，Y3，A5，B6，C5)，(X2，Y3，A5，B7，C5)，(X2，Y3，A5，B5，C6)，(X2，Y3，A5，B5，C7)，(X2，Y3，A7，B2，C3)，(X2，Y3，A7，B2，C5)，(X2，Y3，A7，B2，C6)，(X2，Y3，A7，B3，C3)，(X2，Y3，A7，B3，C5)，(X2，Y3，A7，B3，C6)，(X2，Y3，A7，B5，C3)，(X2，Y3，A7，B5，C5)，(X2，Y3，A7，B6，C5)，(X2，Y3，A7，B7，C5)，(X2，Y3，A7，B5，C6)，(X2，Y3，A7，B5，C7)，(X2，Y4，A3，B2，C3)，(X2，Y4，A3，B2，C5)，(X2，Y4，A3，B2，C6)，(X2，Y4，A3，B3，C3)，(X2，Y4，A3，B3，C5)，(X2，Y4，A3，B3，C6)，(X2，Y4，A3，B5，C3)，(X2，Y4，A3，B5，C5)，(X2，Y4，A3，B6，C5)，(X2，Y4，A3，B7，C5)，(X2，Y4，A3，B5，C6)，(X2，Y4，A3，B5，C7)，(X2，Y4，A5，B2，C3)，(X2，Y4，A5，B2，C5)，(X2，Y4，A5，B2，C6)，(X2，Y4，A5，B3，C3)，(X2，Y4，A5，B3，C5)，(X2，Y4，A5，B3，C6)，(X2，Y4，A5，B5，C3)，(X2，Y4，A5，B5，C5)，(X2，Y4，A5，B6，C5)，(X2，Y4，A5，B7，C5)，(X2，Y4，A5，B5，C6)，(X2，Y4，A5，B5，C7)，(X2，Y4，A7，B2，C3)，(X2，Y4，A7，B2，C5)，(X2，Y4，A7，B2，C6)，(X2，Y4，A7，B3，C3)，(X2，Y4，A7，B3，C5)，(X2，Y4，A7，B3，C6)，(X2，Y4，A7，B5，C3)，(X2，Y4，A7，B5，C5)，(X2，Y4，A7，B6，C5)，(X2，Y4，A7，B7，C5)，(X2，Y4，A7，B5，C6)，(X2，Y4，A7，B5，C7)，(X3，Y3，A3，B2，C3)，(X3，Y3，A3，B2，C5)，(X3，Y3，A3，B2，C6)，(X3，Y3，A3，B3，C3)，(X3，Y3，A3，B3，C5)，(X3，Y3，A3，B3，C6)，(X3，Y3，A3，B5，C3)，(X3，Y3，A3，B5，C5)，(X3，Y3，A3，B6，C5)，(X3，Y3，A3，B7，C5)，(X3，Y3，A3，B5，C6)，(X3，Y3，A3，B5，C7)，(X3，Y3，A5，B2，C3)，(X3，Y3，A5，B2，C5)，(X3，Y3，A5，B2，C6)，(X3，Y3，A5，B3，C3)，(X3，Y3，A5，B3，C5)，(X3，Y3，A5，B3，C6)，(X3，Y3，A5，B5，C3)，(X3，Y3，A5，B5，C5)，(X3，Y3，A5，B6，C5)，(X3，Y3，A5，B7，C5)，(X3，Y3，A5，B5，C6)，(X3，Y3，A5，B5，C7)，(X3，Y3，A7，B2，C3)，(X3，Y3，A7，B2，C5)，(X3，Y3，A7，B2，C6)，(X3，Y3，A7，B3，C3)，(X3，Y3，A7，B3，C5)，(X3，Y3，A7，B3，C6)，(X3，Y3，A7，B5，C3)，(X3，Y3，A7，B5，C5)，(X3，Y3，A7，B6，C5)，(X3，Y3，A7，B7，C5)，(X3，Y3，A7，B5，C6)，(X3，Y3，A7，B5，C7)，(X3，Y4，A3，B2，C3)，(X3，Y4，A3，B2，C5)，(X3，Y4，A3，B2，C6)，(X3，Y4，A3，B3，C3)，(X3，Y4，A3，B3，C5)，(X3，Y4，A3，B3，C6)，(X3，Y4，A3，B5，C3)，(X3，Y4，A3，B5，C5)，(X3，Y4，A3，B6，C5)，(X3，Y4，A3，B7，C5)，(X3，Y4，A3，B5，C6)，(X3，Y4，A3，B5，C7)，(X3，Y4，A5，B2，C3)，(X3，Y4，A5，B2，C5)，(X3，Y4，A5，B2，C6)，(X3，Y4，A5，B3，C3)，(X3，Y4，A5，B3，C5)，(X3，Y4，A5，B3，C6)，(X3，Y4，A5，B5，C3)，(X3，Y4，A5，B5，C5)，(X3，Y4，A5，B6，C5)，(X3，Y4，A5，B7，C5)，(X3，Y4，A5，B5，C6)，(X3，Y4，A5，B5，C7)，(X3，Y4，A7，B2，C3)，(X3，Y4，A7，B2，C5)，(X3，Y4，A7，B2，C6)，(X3，Y4，A7，B3，C3)，(X3，Y4，A7，B3，C5)，(X3，Y4，A7，B3，C6)，(X3，Y4，A7，B5，C3)，(X3，Y4，A7，B5，C5)，(X3，Y4，A7，B6，C5)，(X3，Y4，A7，B7，C5)，(X3，Y4，A7，B5，C6)，(X3，Y4，A7，B5，C7)，(X4，Y3，A3，B2，C3)，(X4，Y3，A3，B2，C5)，(X4，Y3，A3，B2，C6)，(X4，Y3，A3，B3，C3)，(X4，Y3，A3，B3，C5)，(X4，Y3，A3，B3，C6)，(X4，Y3，A3，B5，C3)，(X4，Y3，A3，B5，C5)，(X4，Y3，A3，B6，C5)，(X4，Y3，A3，B7，C5)，(X4，Y3，A3，B5，C6)，(X4，Y3，A3，B5，C7)，(X4，Y3，A5，B2，C3)，(X4，Y3，A5，B2，C5)，(X4，Y3，A5，B2，C6)，(X4，Y3，A5，B3，C3)，(X4，Y3，A5，B3，C5)，(X4，Y3，A5，B3，C6)，(X4，Y3，A5，B5，C3)，(X4，Y3，A5，B5，C5)，(X4，Y3，A5，B6，C5)，(X4，Y3，A5，B7，C5)，(X4，Y3，A5，B5，C6)，(X4，Y3，A5，B5，C7)，(X4，Y3，A7，B2，C3)，(X4，Y3，A7，B2，C5)，(X4，Y3，A7，B2，C6)，(X4，Y3，A7，B3，C3)，(X4，Y3，A7，B3，C5)，(X4，Y3，A7，B3，C6)，(X4，Y3，A7，B5，C3)，(X4，Y3，A7，B5，C5)，(X4，Y3，A7，B6，C5)，(X4，Y3，A7，B7，C5)，(X4，Y3，A7，B5，C6)，(X4，Y3，A7，B5，C7)，(X4，Y4，A3，B2，C3)，(X4，Y4，A3，B2，C5)，(X4，Y4，A3，B2，C6)，(X4，Y4，A3，B3，C3)，(X4，Y4，A3，B3，C5)，(X4，Y4，A3，B3，C6)，(X4，Y4，A3，B5，C3)，(X4，Y4，A3，B5，C5)，(X4，Y4，A3，B6，C5)，(X4，Y4，A3，B7，C5)，(X4，Y4，A3，B5，C6)，(X4，Y4，A3，B5，C7)，(X4，Y4，A5，B2，C3)，(X4，Y4，A5，B2，C5)，(X4，Y4，A5，B2，C6)，(X4，Y4，A5，B3，C3)，(X4，Y4，A5，B3，C5)，(X4，Y4，A5，B3，C6)，(X4，Y4，A5，B5，C3)，(X4，Y4，A5，B5，C5)，(X4，Y4，A5，B6，C5)，(X4，Y4，A5，B7，C5)，(X4，Y4，A5，B5，C6)，(X4，Y4，A5，B5，C7)，(X4，Y4，A7，B2，C3)，(X4，Y4，A7，B2，C5)，(X4，Y4，A7，B2，C6)，(X4，Y4，A7，B3，C3)，(X4，Y4，A7，B3，C5)，(X4，Y4，A7，B3，C6)，(X4，Y4，A7，B5，C3)，(X4，Y4，A7，B5，C5)，(X4，Y4，A7，B6，C5)(X4，Y4，A7，B7，C5)，(X4，Y4，A7，B5，C6)，(X4，Y4，A7，B5，C7)，(X5，Y5，A3，B2，C3)，(X5，Y5，A3，B2，C5)，(X5，Y5，A3，B2，C6)，(X5，Y5，A3，B2，C7)，(X5，Y5，A3，B2，C8)，(X5，Y5，A3，B3，C3)，(X5，Y5，A3，B3，C5)，(X5，Y5，A3，B3，C6)，(X5，Y5，A3，B3，C7)，(X5，Y5，A3，B3，C8)，(X5，Y5，A3，B5，C3)，(X5，Y5，A3，B5，C5)，(X5，Y5，A3，B5，C6)，(X5，Y5，A3，B5，C7)，(X5，Y5，A3，B5，C8)，(X5，Y5，A3，B6，C3)，(X5，Y5，A3，B6，C5)，(X5，Y5，A3，B6，C6)，(X5，Y5，A3，B6，C7)，(X5，Y5，A3，B6，C8)，(X5，Y5，A3，B7，C3)，(X5，Y5，A3，B7，C5)，(X5，Y5，A3，B7，C6)，(X5，Y5，A3，B7，C7)，(X5，Y5，A3，B7，C8)，(X5，Y5，A3，B8，C3)，(X5，Y5，A3，B8，C5)，(X5，Y5，A3，B8，C6)，(X5，Y5，A3，B8，C7)，(X5，Y5，A3，B8，C8)，(X5，Y5，A5，B2，C3)，(X5，Y5，A5，B2，C5)，(X5，Y5，A5，B2，C6)，(X5，Y5，A5，B2，C7)，(X5，Y5，A5，B2，C8)，(X5，Y5，A5，B3，C3)，(X5，Y5，A5，B3，C5)，(X5，Y5，A5，B3，C6)，(X5，Y5，A5，B3，C7)，(X5，Y5，A5，B3，C8)，(X5，Y5，A5，B5，C3)，(X5，Y5，A5，B5，C5)，(X5，Y5，A5，B5，C6)，(X5，Y5，A5，B5，C7)，(X5，Y5，A5，B5，C8)，(X5，Y5，A5，B6，C3)，(X5，Y5，A5，B6，C5)，(X5，Y5，A5，B6，C6)，(X5，Y5，A5，B6，C7)，(X5，Y5，A5，B6，C8)，(X5，Y5，A5，B7，C3)，(X5，Y5，A5，B7，C5)，(X5，Y5，A5，B7，C6)，(X5，Y5，A5，B7，C7)，(X5，Y5，A5，B7，C8)，(X5，Y5，A5，B8，C3)，(X5，Y5，A5，B8，C5)，(X5，Y5，A5，B8，C6)，(X5，Y5，A5，B8，C7)，(X5，Y5，A5，B8，C8)，(X5，Y5，A7，B2，C3)，(X5，Y5，A7，B2，C5)，(X5，Y5，A7，B2，C6)，(X5，Y5，A7，B2，C7)，(X5，Y5，A7，B2，C8)，(X5，Y5，A7，B3，C3)，(X5，Y5，A7，B3，C5)，(X5，Y5，A7，B3，C6)，(X5，Y5，A7，B3，C7)，(X5，Y5，A7，B3，C8)，(X5，Y5，A7，B5，C3)，(X5，Y5，A7，B5，C5)，(X5，Y5，A7，B5，C6)，(X5，Y5，A7，B5，C7)，(X5，Y5，A7，B5，C8)，(X5，Y5，A7，B6，C3)，(X5，Y5，A7，B6，C5)，(X5，Y5，A7，B6，C6)，(X5，Y5，A7，B6，C7)，(X5，Y5，A7，B6，C8)，(X5，Y5，A7，B7，C3)，(X5，Y5，A7，B7，C5)，(X5，Y5，A7，B7，C6)，(X5，Y5，A7，B7，C7)，(X5，Y5，A7，B7，C8)，(X5，Y5，A7，B8，C3)，(X5，Y5，A7，B8，C5)，(X5，Y5，A7，B8，C6)，(X5，Y5，A7，B8，C7)，(X5，Y5，A7，B8，C8)，(X5，Y5，A8，B2，C3)，(X5，Y5，A8，B2，C5)，(X5，Y5，A8，B2，C6)，(X5，Y5，A8，B2，C7)，(X5，Y5，A8，B2，C8)，(X5，Y5，A8，B3，C3)，(X5，Y5，A8，B3，C5)，(X5，Y5，A8，B3，C6)，(X5，Y5，A8，B3，C7)，(X5，Y5，A8，B3，C8)，(X5，Y5，A8，B5，C3)，(X5，Y5，A8，B5，C5)，(X5，Y5，A8，B5，C6)，(X5，Y5，A8，B5，C7)，(X5，Y5，A8，B5，C8)，(X5，Y5，A8，B6，C3)，(X5，Y5，A8，B6，C5)，(X5，Y5，A8，B6，C6)，(X5，Y5，A8，B6，C7)，(X5，Y5，A8，B6，C8)，(X5，Y5，A8，B7，C3)，(X5，Y5，A8，B7，C5)，(X5，Y5，A8，B7，C6)，(X5，Y5，A8，B7，C7)，(X5，Y5，A8，B7，C8)，(X5，Y5，AB，B8，C3)，(X5，Y5，A8，B8，C5)，(X5，Y5，A8，B8，C6)，(X5，Y5，A8，B8，C7)或(X5，Y5，A8，B8，C8)。
下文將解釋製備化合物(I)的方法。(製備化合物(I)的方法)可通過將由式(IV)表示的化合物(下文稱作化合物(IV))的-NH-進行α-滷代烷氧基碳化 其中X和X′中的一個為-NH-，另一個為-(CH2)s-(其中s為整數0-2)、-O-、-NRA-(其中RA為滷素、未取代的或取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級烷基羰基)或-S(O)p-(其中p為整數0-2)，並且其它符號具有以上所述符號相同的含義，然後，將碳化的化合物與適宜的羧酸在適宜的條件下反應合成化合物(I)。所述合成醯氧基烷基氨基甲酸酯的方法可通過WO96/18605等等所描述的方法進行。(在其中X＝NH的化合物(IV)情況下) (其中各符號具有與以上所描述的符號相同的含義)更具體地說，將化合物(IV)與氯甲酸α-滷代烷基酯在惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或甲苯中，在鹼如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在0℃至室溫下反應，定量得到由上述式(V)表示的中間體化合物(下文稱作化合物(V))。
然後，將化合物(V)與具有取代基R1的羧酸化合物的鹽(如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽、汞鹽等)在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、環丁碸等等中，在室溫至加熱下反應數小時至數天，得到化合物(I)。或者，在鹼金屬、鹼土金屬、銀等的碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下可使用游離羧酸，得到目標化合物。可在KBr或NaI存在下進行本反應以便用活性更強的Br或I取代化合物(V)的Cl。
如上所述，也可以在其中X′為-NH-的化合物(IV)情況下得到目標化合物。另外，在其中X和/或X′都為-NH-的情況下，可通過調整所加入氯甲酸α-滷代烷基酯的量獲得其中X和/或X′被修飾的為前藥的化合物。
也可以通過US4,760,057中所描述的使用對硝基苯基醯氧基烷基碳酸酯(p-NO2C6H4OCOOC(RA)(RB)OCOR1)的方法將仲胺化合物(IV)轉化為化合物(I)。
此外，作為合成化合物(I)的方法，已知JP-A18747/1986中所描述了使用醯氧基烷基氯碳酸酯(acyloxyalkyl carbochloridate)(R1COOC(RA)(RB)OCOCl)的方法。
上述反應中所使用的化合物(IV)可通過WO97/39999或WO98/04508中所描述的方法或下列方法合成。(製備化合物(IV′)的方法)由下式(IV′)表示的化合物(下文稱作化合物(IV′))可通過將由式(VIa)表示的化合物(下文稱作化合物(VIa))與由式(VIIa)表示的二環化合物(下文稱作化合物(VIIa))反應，或者通過將由式(VIb)表示的化合物(下文稱作化合物(VIb))與由式(VIIb)表示的二環化合物(下文稱作化合物(VIIb))反應製備， 其中L和Z中的一個二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基，另一個為滷素或-OSO2(CqF2q+1)(其中q為整數0-4)，並且其它符號具有與上述符號相同的含義。
將化合物(VIa)和化合物(VIIa)或化合物(VIb)和化合物(VIIb)在適宜的溶劑(如苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)和水的混合系統或者非水系統中，在鈀催化劑(如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(OAc)2和PdCl2(CH3CN)2，優選Pd(PPh3)4)存在下，在鹼(所述鹼的實例如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et4NCl、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH和Ag2CO3)和室溫至加熱條件下反應10小時，得到化合物(IV′)。
在彼此反應的化合物中，取代基L和Z中的一個就其可能用於Suzuki反應來說可以是任何硼烷基(Chemical Communication 1979，866，Journal of Synthetic Organic Chemistry，Japan，1993，vol.51，No.11，p91-100)。優選地，它是二羥基硼烷基。另一個就其可能用於Suzuki反應來說可以是任何離去基團。例如可使用滷素或-OSO2(CqF2q+1)(其中q為整數0-4)。尤其，滷素和三氟甲磺醯氧基(OTf)是優選的，並且溴、碘和OTf是最優選的。
像其它取代基一樣，對於化合物(VIa)、(VIIa)、(VIb)和(VIIb)中環A、環B和環C的-X-Y和-X′-Y′來說，優選對Suzuki反應沒有任何不良影響的基團，例如除滷素和-OSO2(CqF2q+2)(其中q為整數0-4)以外的基團。
例如，Y和Y′可以是未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈炔基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的5-元或6-元雜環。另外，當X為-CH2-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷氧基，並且當X′為-CH2-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷氧基。另外，當X為-O-或-NRA-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基，並且當X′為-O-或-NRA-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基。
甚至當環A、環B和環C中的任何取代基為滷素時，如果取代基L和取代基Z之間的反應性高於滷素和取代基L和Z之一，那麼本反應可以毫無問題地進行。
甚至當環A、環B和環C中的任何取代基-X-Y或X乙Y′為羥基時可進行上述反應。在所述情況下，優選地，所述取代基在與通常使用的羥基保護基(如甲氧基甲基、苄基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲磺醯基和對甲苯磺醯基)反應後進行上述反應，然後進行正常的脫保護反應。儘管作為合成化合物(IV′)的方法，優選利用上述Suzuki反應獲得最佳功效並且更簡單，但是可通過使用矽、鋅、錫等代替上述合成方案中的硼烷基進行反應。
例如，當A和Z中的一個為-SiRD3-r(Hal)x時(其中RD可以是各不相同的並且為低級烷基，Hal為滷素，並且r為整數1-3)，另一個為滷素或-OSO2(CqF2q+1)(其中q為整數0-4)時，利用通常使用的鈀催化劑(Synlett(1991)845-853，J.Org.Chem.1996，61，7232-7233)進行偶聯反應。優選的鈀催化劑的實例包括(i-Pr3P)2PdCl2、[(dcpe)PdCl2](dcpe＝1，2-雙(二環己基膦)乙烷]和(3η-C3H5PdCl)2。
另外，甚至當L和Z中的一個為-SnRE3時(其中RE可以是各不相同的並且為低級烷基)，並且另一個為滷素、乙醯氧基或-OSO2(CqF2q+1)(其中q為整數0-4)時，可利用通常使用的鈀催化劑(優選Pd(PPh3)4等)(Anfew.Chem.Int.Ed.Engl.25(1986)508-524)獲得靶化合物。
甚至當其中L和Z中的一個為-Zn(Hal)(其中Hal為滷素)並且另一個為滷素的化合物進行反應時，可以合成靶化合物(Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)。任何鈀催化劑就其通常使用情況來說都可能使用。優選的實例包括Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf＝1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)、PdCl2(PPh3)4、PdCl2(P(O-甲苯基3)2和Pd(OAc)2。
這些反應可以在適宜的溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，在室溫至加熱下進行10分鐘至10小時。(製備化合物(VIIa)和(VIIb)的方法)像在上述反應式中的化合物(VIIa)和(VIIb)一樣，可以使用已知的化合物，或者可以使用通過已知的方法或下列方法合成的、通過由下式(IXa)表示的化合物衍生的化合物(下文稱作化合物(IXa))或由下式(IXb)表示的化合物(下文稱作化合物IXb)，其可通過已知方法合成或通過下述方法合成 其中D為對L和Z的Suzuki反應沒有影響的基團，並且當由式(VIIIa)或式(VIIIb)表示的化合物是對稱化合物時，它可以是相同的基團如L，並且其它符號具有與上述符號相同的含義。
首先像上述步驟一樣，將化合物(VIb)和化合物(VIIIa)或者化合物(VIa)和化合物(VIIIb)反應，得到化合物(IXa)或(IXb)。當化合物(VIIIa)或(VIIIb)不是對稱化合物時，優選地，D為對L和Z的Suzuki反應沒有影響並且可以簡單地衍生為L的基團，在L和Z的反應可如上所述通過使用矽、鋅或錫代替硼烷基進行。
然後，將D轉化為可用於Suzuki反應的取代基L。
例如，當D為羥基時，將D與三氟甲磺醯化劑(如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸醯氯和N-苯基三氟甲磺醯亞胺)在適宜的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯和甲苯)中，在鹼(如氫化鈉、吡啶、三乙胺和碳酸鉀)存在下，在-20℃至加熱下反應10分鐘至10小時，得到其中L為OTf的靶化合物。
另外，當D為氫時，將它與滷化劑(如氯、溴、碘和N-溴琥珀醯亞胺)在適宜的溶劑(如乙酸、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲醯胺和水)中，在-20℃至加熱下反應10分鐘至10小時，得到其中L為滷素的靶化合物。
當D為甲醯基時，將其通過標準方法進行Baeyer-Villiger-氧化成為甲醯氧基，再進一步水解為羥基。然後，可按照與上述方法相同的方法獲得其中L為OTf的化合物。
當D為硝基時，可將其還原為進行Sandmeyer反應的氨基，得到其中L為滷素的化合物。
在化合物(VIIb)中，由下式(VIIb′)表示的化合物是特別優選的； 其中R4和R5中的一個為氫並且另一個為滷素，R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，L′為二羥基硼烷基、、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基。最優選的L′為二羥基硼烷基。通過使用該中間體，它可以不經過麻煩的保護和脫保護反應而直接進行Suzuki反應，合成靶化合物(IV′)。
該化合物(VIIb′)也可以通過下述方法合成 其中各符號具有與上述符號相同的含義。
首先，將已知的化合物(IXc)或通過標準方法獲得的化合物(IXc)和3-甲基-2-丁烯醛與還原劑如硼氫化鈉、氰基三氫硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和二異丙氧基硼氯化物在適宜的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲苯或苯中，在中性至酸性化合物，優選酸性化合物如乙酸存在下，在0℃至加熱下反應10分鐘至10小時，得到化合物(IXd)。將所得到的化合物與正丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰等在適宜的溶劑如四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷等中，在-100℃至室溫下反應得到鋰鹽，該鋰鹽可以與硼酸酯如硼酸三異丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三丁酯等反應得到化合物(VIIb′)。(製備化合物(IV」)的方法)由下式(IV」)表示的化合物(下文稱作化合物(IV」))可通過由下式(X)表示的化合物(下文稱作化合物(X))與由下式(VIa)表示的化合物(下文稱作化合物(VIa))或由下式(XI)表示的化合物(下文稱作化合物(XI))和由下式(XII)表示的化合物(下文稱作化合物(XII))的縮合物進行Suzuki反應來製備 其中M和Q中的一個為羥基或氨基並且另一個為滷素、低級烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、低級烷基磺醯基或芳基磺醯基或者含有取代基的甲基，或者其中的一個為鋰或Mg(Hal)(其中Hal為滷素)並且另一個為羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基或甲醯基，或者其中的一個為甲醯基並且另一個為滷代甲基，或者其中的一個為乙炔基並且另一個為滷素，其它符號具有與上述符號相同的含義。
化合物(X)與化合物(VIa)反應的各種條件與製備化合物(IV′)時相同。
在化合物(XI)與化合物(XII)的反應中，當靶化合物中的V2為-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-或-NHCH2-時，取代基M和Q中的一個為羥基或氨基，並且另一個為離去基團如滷素、低級烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、低級烷基磺醯基和芳基磺醯基或以這些離去基團為取代基的甲基。這兩個化合物在適宜的溶劑(如苯、甲苯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶、甲醇和乙醇)中，在鹼(如氫化鈉、吡啶、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀)存在下，並且如果需要，通過加入銅催化劑(如銅粉、CuCl和CuO)，在0℃至加熱下反應10分鐘至10小時，得到靶化合物。
在化合物(XI)與化合物(XII)的反應中，當靶化合物中的V2為-CO-、-CH(OH)-時，取代基M和Q中的一個為有機鹼金屬如鋰或Mg(Hal)(其中Hal為滷素)，並且另一個為羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基或甲醯基。這兩個化合物在適宜的溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷)中，在-78℃至加熱下反應10分鐘至10小時，得到靶化合物。
當靶化合物中的V2為-CH(OH)-(其中R為低級烷基)時，首先得到其中V2為-CH(OH)-的化合物，然後將其烷基化。
另外， 靶化合物中V2為-CO-的化合物也可以通過將其中V2為-CH(OH)-的化合物與氧化劑如鉻酸酐和Jones試劑在溶劑如叔丁醇和丙酮中，在0℃至加熱下反應數小時得到。靶化合物中V2為-CH(OH)-的化合物也可以通過將其中V2為-CO-的化合物在適宜的溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲醇和乙醇)中用硼氫化鈉或氫化鋰鋁還原來製備。
當靶化合物中的V2為-CH＝CH-時，取代基M和Q中的一個為甲醯基並且另一個為滷代甲基(例如，其中滷素為氯、溴或碘)。在該情況下，靶化合物可通過Wittig反應得到(Organic Reaction，1965，vol.14，p270)。
當靶化合物中的V2為-CH≡CH-時，取代基M和Q中的一個為乙炔基並且另一個為滷素(優選溴或碘)。靶化合物可通過用常用的鈀催化劑進行偶聯反應合成(Synthesis(1980)627，Tetrahedron，1982，38，631)。
其它取代基如在化合物(X)、(VIa)、(XI)和(XII)中環A、環B和環C的-X-Y-和-X′-Y′可以是對L和Z的Suzuki反應或M和Q的縮合反應沒有任何不良影響的任何基團。然而，在化合物(X)和化合物(VIa)的反應中，甚至當任一取代基為滷素時，如果取代基L和取代基Z的反應性高於滷素和取代基L或Z的反應性時，進行本反應是沒有任何問題的。甚至當任一取代基為羥基時，可進行上述反應。在該情況下，優選預先保護羥基並且，在上述反應後，進行正常的脫保護反應。
作為在上述反應式中的化合物(X)，可使用已知的化合物，或用式(XIV)表示的化合物(下文稱作化合物(XIV))通過已知方法合成的化合物，或者可使用下列方法合成化合物(X) 其中D′為對M和Q的縮合反應沒有任何不良影響的基團，當由式(XIII)表示的化合物為對稱化合物時，D′可以為相同的基團如Q，並且其它符號具有與上述符號相同的含義。
當化合物(XIII)不是對稱化合物時，更具體地，D′優選地為對M和Q的縮合反應沒有任何不良影響並且可以簡單地衍生為L的基團。其實例包括氫、甲醯基和保護的羥基和硝基。保護羥基的基團的實例包括苄基、叔丁基二甲基甲矽烷基和甲氧基甲基。將D′轉化為L的方法與將D轉化為L的方法相同。其它各種條件與化合物(XI)和化合物(XII)反應的條件相同。(製備化合物(IV」』)的方法)可如上化合物(IV」)所述合成由式(IV」』)表示的化合物 其中各符號具有與上述符號相同的含義。(製備化合物(IV)的方法(另一方法))作為合成化合物(IV)的另一方法，可通過首先構造三環化合物，然後引入側鏈-X′-Y′得到靶化合物(IV)。如下解釋化合物(IV′)的實例 其中T為NH2，或對Suzuki反應沒有任何不良影響並且可通過正常的方法轉化為U的基團(如未保護的或保護的羥基、低級烷硫基和芳硫基)，U為離去基團(如滷素、低級烷基磺醯基、芳基磺醯基、低級烷基磺醯氧基和芳基磺醯氧基)，s為整數0-2，並且其它符號具有與上述符號相同的含義。
首先，將由式(VIIa′)表示的化合物(下文稱作化合物(VIIa′))和化合物(VIa)，或者將化合物(VIIb)和由式(VIb′)表示的化合物(下文稱作化合物(VIb′))按照上述Suzuki反應進行反應，得到化合物(IV)。本反應可按照上述化合物(VIa)和化合物(VIIa)或者化合物(VIb)和化合物(VIIb)的反應進行。
然後，將所得到的化合物(IV)中的T按照常規方法轉化為U。
例如，當T為羥基時，它可在正常條件下轉化為滷素，或者可通過使用適宜的磺化劑(如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯和三氟甲磺酸酐)得到磺醯基化合物。當T為預先用保護基如苄基、叔丁基甲基甲矽烷基和甲氧基甲基保護的羥基時，被保護的羥基通過正常的方法脫保護為羥基並且，從那以後的上述步驟可得到靶化合物。
另外，當T為低級烷硫基或者未取代的或取代的芳硫基時它可以通過使用適宜的氧化劑(如過氧化氫、過乙酸、間氯過苯甲酸和OXON(單過硫酸鹽化合物))轉化為相應的磺醯基化合物。
然後，將化合物(IV″)進行取代反應得到化合物(IV′)。例如，醇(Y′-OH)或胺(Y′-NHRA)和其中S＝O的化合物在適宜的溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二噁烷和乙醚中，在將如氫化鈉、甲醇鈉和丁醇鈉等鹼存在下，在室溫至加熱下反應10分鐘至10小時，得到其中X′為O或NRA的化合物(IV′)。另外，，為了得到其中X為(CH2)s的化合物(IV′)，可將具有取代基Y′的親核化合物和其中s＝1或2的化合物(IV」)在類似的條件下反應。(製備化合物(VIb′)的方法)例如，可通過下列方法合成在上述合成方案中由式(VIb′)表示的化合物(下文稱作化合物(VIb′))。
1)、在該情況下，其中Z＝滷素、二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基 其中Hal1和Hal2為滷素，Z′為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基，並且其它符號具有與上述符號相同的含義。
首先，將已知的化合物或通過常規方法得到的由式(VIb″)表示的化合物(下文稱作化合物(VIb′))進行正常的取代反應，得到化合物(VIb′Z＝滷素)。所得到的化合物可與硼酸酯如硼酸三異丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三丁酯和二異丙氧基硼烷氯化物(diisopropoxyboranchloride)在溶劑如四氫呋喃、二噁烷和己烷中，在鹼如正丁基鋰和仲丁基鋰存在下反應，得到化合物(VIb′Z＝Z′)。
2)、在該情況下，Z為OSO2(CqF2q+1)化合物(VIb′Z＝OSO2(CqF2q+1))可通過將已知的化合物或通過已知方法得到的化合物(VIb)在溶劑如二氯甲烷中，在鹼如吡啶存在下與氟代鏈烷磺酸如三氟甲磺酸酐反應得到。 在上述化合物(VIb』)中，特別是其中環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶環或者未取代的或由低級烷基取代的嘧啶環，T為保護的羥基、低級烷硫基或芳硫基並且Z』為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基的化合物優選地是化合物(IV)和化合物(I)的中間體。更優選的化合物是其中T為低級烷硫基或苯硫基，Z』為二羥基硼烷基並且s為O的化合物。
迄今為止，因為吡啶硼酸的水溶性太高，所以非常難合成(特別是分離和純化)。然而，通過引入取代基T-(CH2)s-，合成變得容易了，因此允許製備高產率的吡啶硼酸。另外，當將T轉化為離去基團時，可以用各種親核試劑進行取代反應，得到有用的中間體，用於合成藥物、農用化學品和具有2，5-二取代吡啶和嘧啶骨架作為部分結構的液晶化合物。
對於具有幹擾上述反應取代基的化合物，所述基團可以預先用適宜的保護基保護，並且所述保護基可以通過常規方法在適宜的步驟脫保護。例如，當羥基幹擾所述反應時，可以用保護基如甲氧基甲基、甲磺醯基、苄基、三氟甲磺醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基保護並且，當氨基幹擾所述反應時，可以用保護基如低級烷氧基羰基、低級鏈烯氧基羰基、滷代烷氧基羰基或芳烷氧基羰基保護，並且適宜的保護基可以在適宜的步驟除去。
例如，當用甲磺醯基保護羥基時，羥基可以與甲磺醯氯在溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中，在鹼如三乙胺或吡啶存在下，在冰冷卻至室溫下反應幾小時。當被保護的羥基進行脫保護反應時，可以通過加入1-4N的氫氧化鈉、氫氧化鉀、其水溶液，在溶劑如二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中的甲醇鈉或溴化乙基鎂，在室溫至加熱下反應10分鐘至10小時進行。
當甲氧基甲基用作保護羥基的基團時，羥基可以與氯甲基＝甲基＝醚在溶劑如四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中，在氫化鈉、二異丙基乙胺存在下反應，得到保護的羥基。當被保護的羥基脫保護時，可以在適宜的溶劑如甲醇、四氫呋喃和乙酸中，用鹽酸或硫酸進行正常的脫保護反應。
當叔丁基二甲基甲矽烷基用作保護基時，羥基可以與叔丁基二甲基甲矽烷基氯或叔丁基二甲基甲矽烷基三氟磺酸酯(triflate)在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃和二氯甲烷中，在咪唑、三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下反應。當通過在溶劑如四氫呋喃中與氟化四丁基銨反應進行脫保護反應時，可除去保護基。
化合物(I)在活體內降解並且可能轉化為活性形式的化合物(IV)。因為與化合物(IV)相比，化合物(I)在非禁食或禁食下顯示相當好的口服可吸收性，因此可得到較高的藥理學作用並且因此，化合物(I)可用作前藥。另外，化合物(I)具有熔點高和不產生靜電的物理優勢並因此可簡單地配製成製劑。
化合物(IV)抑制促細胞分裂劑反應和/或細胞因子反應，並且顯示出較強的免疫抑制活性和抗變態反應活性。尤其，所述活性化合物具有非常強的抑制T和B細胞生長的活性，和/或抑制IgE、IgG等產生抗體的活性。因此，本化合物可作為藥物給予，用於抑制免疫反應或者治療或預防動物包括人變態反應性疾病。
包含本化合物的免疫抑制劑或抗變態反應藥用於預防或治療器官或組織移植的排斥反應和由骨髓移植以及變態反應性疾病如類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、哮喘、炎性結腸炎、局部缺血-再灌注損傷、變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性、蕁麻疹和牛皮癬引起的移植物-宿主反應。
當給予包含本化合物的免疫抑制劑和/或抗變態反應藥時，可通過口服或非腸道途徑給藥。口服給藥可通過按照常規方法製備成常用的劑型如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、糖漿劑、口腔片或舌下片進行。非腸道給藥可通過任何常用的劑型如(肌肉內或靜脈內)、栓劑、經皮吸收劑和吸入劑適當地進行。尤其，口服給藥是優選的。
如果需要，可將各種適用於所述劑型的藥用添加劑如賦形劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑、潤滑劑和稀釋劑與適宜量的本化合物混合得到藥物製劑。在注射劑情況下，本化合物可以與適宜的載體一起滅菌得到製劑。
更具體地，賦形劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣和結晶纖維素，粘合劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和十二烷基硫酸鈉，並且潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂和macrogol。作為栓劑的基質，可使用可可脂、macrogol和甲基纖維素。此外，當製備成溶液劑或者乳化或懸浮注射劑時，可適當地加入常用的增溶劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、防腐劑和等滲劑，當通過口服給藥時，可加入甜味劑和矯味劑。包含本化合物的免疫抑制劑和抗變態反應藥的劑量要求根據病人的年齡和體重、疾病的類型和程度以及給藥途徑來確定並且，對於成年人來說，當口服給藥時，給藥劑量通常為0.05-100mg/kg/天，優選0.1-10mg/kg/天。當非腸道給藥時，給藥劑量明顯地依賴於給藥途徑改變並且通常為0.005-10mg/kg/天，優選0.01-1mg/kg/天。該劑量可為每天一次或幾次給予。
本發明將通過下列實施例更詳細地說明，但本發明不受其限制。在表1-表15中概述了實施例和參考實施例中各化合物的結構式。實施例參考實施例1 化合物II-1的合成 (第一步)
將硼烷酸(boronic acid)(2)(22.88g，0.1mol)和碳酸鈉(31.8g，0.3mol)的水溶液(150ml)加到化合物(1)(23.7g，0.1mol)的二甲氧基乙烷(300ml)-乙醇(150ml)溶液中，排除反應物溶液中的氣體。加入Tetrakis(三苯基膦)鈀(3.47g，3mmol)，將該混合物在氮環境下加熱回流2小時。用水稀釋後，反應物用乙酸乙酯提取。將提取液用飽和鹽水洗滌，乾燥，濃縮，所得到的殘渣在己烷中結晶，得到化合物(3)(24.92g；產率84％)。(第二步)按照與第一步相同的方法，將化合物(3)(20.0g，68.0mmol)和硼烷酸(VIb′-1)(14.94g，88.3mmol)反應18小時，提取液殘渣通過矽膠色譜層析(己烷-乙酸乙酯2∶1)純化，得到化合物(4)(19.24g；產率84％)。(第三步)將吡啶(6.6ml，81.2mmol)和三氟乙酸酐(10.6ml，75.0mmol)在冰冷卻下加到化合物(4)(21.15g，62.5mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物溶液用乙酸乙酯稀釋。有機層相繼用水、1N鹽酸、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到化合物(5)(22.80g；產率84％)。(第四步)將間氯過苯甲酸(14.46g，83.8mmol)在冰冷卻下加到化合物(5)(14.0g，32.2mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌3小時。將硫代硫酸鈉的水溶液加到該反應物溶液中後，該混合物用乙酸乙酯提取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，乾燥並濃縮。殘渣用己烷洗滌，得到化合物(6)(12.97g；產率86％)。(第五步)將碳酸鉀(6.67g，48.2mmol)和溴化異戊二烯(prenylbromide)(4.81ml，41.8mmol)加到化合物(6)(15.0g，32.2mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(65ml)溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物溶液用乙酸乙酯稀釋，相繼用水和飽和鹽水洗滌，乾燥，濃縮，殘渣溶解在四氫呋喃(150ml)中。在冰冷卻下加入通過將氫化鈉(60％礦物油，3.85g，96.5mmol)加到異戊烯醇(9.8ml，96.5mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中製備的反應溶液，並將該混合物在室溫下再攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，有機層相繼用水和飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘渣通過矽膠色譜層析(己烷-乙酸乙酯7∶1)純化，得到化合物II-1(12.5g；產率87％)。Mp87-88℃1H NMR(CDCl3)δH1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.79(s，3H)，1.80(s，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，6.35-6.47(m，2H)，6.81(dd，J＝0.6，8.4Hz，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝0.9，5.7Hz，1H).IR(Nujol)3330，2923，2853，1627，1606，1564，1527，1481，1471，1395，1376，1357，1337，1284，1240，1178，1116，990cm-1參考實施例2 化合物(2)的合成將1，4-二溴-2，5-二甲基苯(154g，583mmol)的四氫呋喃(1.3L)溶液冷卻至-78℃，並在30分鐘內加入1.53M丁基鋰-己烷溶液(400ml，612mmol)。將反應物溶液在相同的溫度下再攪拌1小時，立即加入硼酸三異丙酯(170ml，734mmol)，並將該混合物再攪拌1小時同時除去冷卻浴，反應溫度逐漸升高。加入水(300ml)和1N鹽酸(650ml)後，將該混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。結晶殘渣用己烷洗滌並過濾，得到化合物(2)(115g；產率86％)。實施例1 二羥基-(2-甲硫基-5-吡啶基)硼烷(VIb』-1) (第一步)5-溴-2-甲硫基-吡啶(8)的合成將2，5-二溴吡啶(7)(1100g，4.64mol)、溴化四丁基銨(55g，0.037當量)和15％硫代甲醇鈉(sodium thiomethoxide)水溶液(2387g，1.1當量)的混合物在85-90℃下加熱3.5小時。反應混合物冷卻至10℃後，將所得到的固體過濾掉。有機層用冷卻水(1L)洗滌並濃縮，得到粗品(8)(985g，產率104％)。將粗品(8)(908g)通過在2-丙醇(2.1L)和水(4.2L)中重結晶純化，得到化合物(8)的結晶(831g，產率91.5％)。Mp39-40℃1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，7.07(dd，1H，J＝0.7，8.6Hz)，7.58(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，8.49(dd，1H，J＝0.7，2.4Hz).C6H6NSBr的元素分析計算值C，35.31；H，2.96；N，6.86；s，15.71；Br，39.15.
實測值C，35.18；H，3.03；N，6.95；s，15.56；Br，39.17；H2O＜0.2。
HPLC{柱Cosmosil 5C18-AR 4.6×150mm，流動相H2O-CH3CN-TFA＝40-60-0.1，流速1.0ml/min，檢測(UV)245nm}。tR5.4min，(7)tR4.3min。(第二步)化合物VIb′-1的合成將1.53M丁基鋰-己烷(500ml，765mmol)的四氫呋喃(1.28L)溶液冷卻至-78℃並在40分鐘內滴加在第一步中得到的化合物(8)的四氫呋喃(400ml)溶液。將反應物溶液在室溫下攪拌30分鐘，並在30分鐘內滴加硼酸三異丙基酯(195ml，834mmol)。將該混合物攪拌30分鐘同時除去冷卻浴，反應溫度逐漸升高。加入水(320ml)後，將該混合物減壓濃縮，殘渣用水(710ml)和異丙酯(210ml)稀釋。滴加3N鹽酸(675ml)同時將反應物溶液在室溫下攪拌。過濾沉澱的結晶，用水和異丙酯洗滌並乾燥，得到化合物VIb′-1(111g；產率95％)。
Mp151-154℃。
C6H8BNO2S的元素分析計算值C，42.64；H，4.77；N，8.29；S，18.97實測值C，42.56；H，4.88；N，8.14；S，18.79。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，7.25(dd，J＝0.9，8.1，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.1，1H)，8.73(dd，J＝0.9，2.1，1H)HPLC{柱Cosmosil 5C18-AR 4.6×150mm，流動相H2O-CH3CN-TFA＝60-40-0.1，流速1.0ml/min，檢測(UV)245nm}。tR1.6min，(8)tR14.9min，(VIb′-1)tR2.8min。實施例2 VIIb-1的合成 (第一步)化合物(10)的合成向化合物(9)(4.41g，15.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中相繼加入3-甲基-3-丁烯醛(1.74ml，18.0mmol)、乙酸(1.8g，30.0mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(6.36g，30.0mmol)，並將反應溶液攪拌15小時。將該反應溶液傾入水中後，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘渣通過矽膠色譜層析(己烷-乙酸乙酯9∶1)純化，得到化合物(10)(4.09g；產率75％)。(第二步)化合物VIIb-1的合成將化合物(10)(2.4g，6.62mmol)的四氫呋喃(24mL)溶液冷卻至-78℃並在30分鐘內滴加1.53M丁基鋰(10.4ml，15.9mmol)。將反應溶液再攪拌2小時，加入硼酸三異丙酯(5.5ml，23.8mmol)，將該混合物攪拌30分鐘同時除去冷卻浴，反應溫度逐漸升至室溫。將反應溶液傾入水中後，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。結晶殘渣用己烷洗滌並過濾，得到化合物VIIb-1(1.82；產率87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，3H)，1.72(s，3H)，2.12(s，3H)，2.63(s，3H)，3.63(br t，2H)，5.28(br t，1H)，6.01(br t，1H)，6.37(dd，J＝2.1，13.2，1H)，6.46(dd，J＝2.1，8.4，1H)，6.92(s，1H)，6.97(t，J＝8.4，1H)，7.77(s，1H)參考實施例3 化合物II-10的合成 (第一步)將5-溴-2-肼基吡啶(Journal of Heterocyclic Chemistry，1986(23)1071)(376mg，2.0mmol)在丙酮(1ml)和乙醇(4ml)中加熱回流15分鐘。將反應溶液濃縮，得到化合物(11)(456mg，定量的)的結晶殘渣。(第二步)按照參考實施例1相同的方法，從第一步中所得到的化合物(11)(175mg，0.75mmol)和硼酸(VIIb-1)(245mg，0.75mmol)得到化合物II-10(268mg，產率83％)。參考實施例4 {2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲酸氯甲酯(V-1)的合成 將參考實施例1合成的化合物II-1(444mg，1mmol)溶解在無水乙醚(40ml)中並冰冷卻，在氮環境下相繼加入氯甲酸氯甲酯(194mg，1.5mmol)和三乙胺(210μl，1.5mmol)同時攪拌，除去冰浴並將混合物連續攪拌4小時。將反應物中的沉澱過濾掉。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾掉溶劑，得到化合物V-1(540mg)的油狀物。
C31H34N2O3FCl的元素分析
計算值C，69.33；H，6.38；N，5.22；F，3.54；Cl，6.60。
實測值C，68.85；H，6.42；N，5.21；F，3.58；Cl，7.06。參考實施例5 (3-甲基-丁-2-烯基)-(5-[2，3，5，6-四甲基-4-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-苯基]-吡啶-2-基)-氨基甲酸氯甲酯(V-2)的合成將按照參考實施例1相同的方法合成的化合物II-2(300mg，0.658mmol)溶解在無水乙醚(30ml)中並冰冷卻，在氮環境下相繼加入氯甲酸氯甲酯(127mg，0.987mmol)和三乙胺(128μl，0.921mmol)同時攪拌，除去冰浴並將混合物連續攪拌4小時。將反應物中的沉澱過濾掉。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾掉溶劑，得到化合物V-2(360mg)的油狀物。1H NMR(CDCl3)δH 1.67(3H，s)，1.71(3H，s)，1.8(3H，s)，1.83(3H，s)，1.97(6H，s)，1.99(6H，s)，4.65(2H，d，J＝6.9Hz)，4.89(2H，d，J＝6.9Hz)，5.36(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.59(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.88，(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.4(1H，ddd，J＝8.7Hz，3.3Hz，2.7Hz)，7.52(1H，ddd，J＝8.4Hz，5.4Hz，2.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，t，J＝2.7Hz)，8.26(1H，dd，J＝3Hz，2.4Hz).C32H38N3O3Cl的元素分析計算值C，70.12；H，6.99；N，7.67；Cl，6.47。
實測值C，69.72；H，7.39；N，7.42；Cl，7。參考實施例6 {2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-異丙基-氨基甲酸氯甲酯(V-3)的合成按照參考實施例4相同的方法，從化合物II-9(220mg，0.525mmol)和氯甲酸甲酯(101mg，0.788mmol)得到化合物V-3(271mg)。1H NMR(CDCl3)δH 1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，4.63(1H，sep，J＝6.6Hz)，4.88(2H，d，J＝7.2Hz)，5.58(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.76(2H，bs)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.92-7.3(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz).C29H32N2O3FCl的元素分析計算值C，68.16；H，6.31；N，5.48；F，3.72；Cl，6.94。
實測值C，66.81；H，6.36；N，5.44；F，3.51；Cl，7.82。參考實施例7 {3』-甲氧基-2』，5』，6』-三甲基-4』-[6-(3-甲基(metyl)-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲酸氯甲酯(V-4)的合成按照參考實施例4相同的方法，從化合物II-4(220mg，0.467mmol)和氯甲酸甲酯(90mg，0.7mmol)得到化合物V-4(258mg)。1H NMR(CDCl3)δH 1.52(3H，s)，1.72(3H，s)，1.80(3H，s)，1.83(3H，s)，1.96(6H，s)，2.07(3H，s)，3.34(3H，s)，4.32(2H，d，J＝7.2Hz)，4.89(2H，d，J＝6.9Hz)，5.34(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.59(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.81(2H，bs)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.14-7.29(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz).C33H39N2O4Cl的元素分析計算值C，70.38；H，6.98；N，4.97；Cl，6.3。
實測值C，69.76；H，6.95；N，5；Cl，6.48。參考實施例8 {5-[3』-氟-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基-4』-(3-甲基-丁-2-烯基氨基)-二苯基-4-基]-吡啶-2-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲酸氯甲酯(V-6)的合成將按照參考實施例1的方法合成的化合物II-3(504mg，1mmol)溶解在無水乙醚(100ml)中並冰冷卻，在氮環境下相繼加入氯甲酸氯甲酯(154mg，1.2mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)同時攪拌至反應6小時。反應物如參考實施例4進行處理，粗品通過矽膠色譜層析(展開劑己烷-乙酸乙酯(1∶2))純化，得到化合物V-6(490mg)。1H NMR(CDCl3)δH 1.67(3H，s)，1.7(3H，s)，1.76(3H，s)，1.79(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.32(3H，s)，3.35(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.88(1H，bs，)，4.65(2H，d，J＝7.2Hz)，5.36(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.4(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.88(2H，s)，6.77(1H，t，J＝8.1Hz)，6.9-7(2H，m)，7.66(2H，s)，8.39(1H，s).C33H39N3O4FCl的元素分析計算值C，66.49；H，6.59；N，7.05；F，3.19；Cl，5.59.
實測值C，66.24；H，6.66；N，7.13；F，3.11；Cl，6.28。參考實施例9 (5-{4』-[氯甲氧基羰基-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-3』-氟-2，5-二甲氧基-3，6二甲基-二甲基-二苯基-4-基}-吡啶-2-基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲酸氯甲酯(V-7)的合成將化合物II-3(50mg，0.1mmol)在氮環境下溶解在無水乙醚(15ml)中，並相繼加入氯甲酸氯甲酯(51mg，0.5mmol)和三乙胺(66μl，0.475mmol)，在室溫下攪拌24小時。反應物如參考實施例4進行處理，得到化合物V-7(58mg)。
1H NMR(CDCl3)δH 1.51(3H，s)，1.68(6H，s)，1.7(3H，s)，2.05(3H，s)，2.07(3H，s)，3.33(3H，s)，3.36(3H，s)，4.32(2H，d，J＝6.9Hz)，4.7(2H，d，J＝6.6Hz)，5.3(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.36(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.85(2H，bs)，5.89(2H，s)，7.06-7.3(3H，m)，7.68(2H，s)，8.4(1H，s).C35H40N3O6FCl2的元素分析計算值C，61.05；H，5.85；N，6.1。
實測值C，60.98；H，5.68；N，6.09。實施例3 琥珀醯胺酸-[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基]}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-1)的合成將琥珀醯胺酸(105mg，0.9mmol)和碳酸鉀(62mg，0.45mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2ml)的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。然後，相繼加入化合物V-1(161mg，0.3mmol)和溴化鉀(36ngl，0.3mmol)，在氬環境下充分攪拌20小時。將反應混合物用乙醚(20ml)稀釋並將不溶性物質過濾掉。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓蒸餾掉，並將所得到的物質通過矽膠色譜層析(己烷-乙酸乙酯(4∶1→1∶2))純化，得到化合物I-1(116mg，63％)。
所得到化合物具有比母化合物II-1高的熔點並且觀察到物理性質的改善。Mp107-109℃1H NMR(CDCl3)δH 1.59(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.2(3H，s)，2.29(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30(2H，d，J＝7.2Hz)，4.88(2H，d，J＝7.2Hz)，5.31(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.59(2H，bt，J＝7.2Hz)，5.81(2H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-7.30(5H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.1Hz，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz).C35H40N3O6F的元素分析計算值C，68.05；H，6.53；N，6.8；F，3.08。
實測值C，67.92；H，6.49；N，6.96；F，3.13。LSIMSm/z 618[M+H]+。實施例4 氨基甲醯氧基乙酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基]}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-3)的合成按照實施例3相同的方法，將化合物V-1(161mg，0.3mmol)和氨基甲醯氧基乙酸(179mg，1.5mmol)反應，得到化合物I-1(98mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，4.3(2H，d，J＝7.2Hz)，4.66(2H，s)，4.79(2H，bs)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.31(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.57(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.87(2H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7-7.30(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).C34H38N3O7F的元素分析計算值C，65.9；H，6.18；N，6.78；F，3.07。
實測值C，65.14；H，6.47；N，6.39；F，2.93。
LSIMSm/z 620[M+H]+，642[M+Na]+。實施例5 乙醯基氨基-乙酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-5)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(380mg，0.707mmol)和N-乙醯基甘氨酸(410mg，3.5mmol)得到化合物I-5(305mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δH 1.57(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.05(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，4.12(2H，d，J＝5.4Hz)，4.38(2H，d，J＝7.2Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.3(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.57(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.86(2H，bs)，5.93(1H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7-7.3(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz).C35H40N3O6F的元素分析計算值C，68.06H，6.53；N，6.8；F，3.08.
實測值C，67.91；H，6.58；N，7；F，2.91。LSIMSm/z 617M+，640[M+Na]+。
實施例6 4-乙醯基氨基-4-氨基甲醯基-丁酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-二苯基-4-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-6)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(269mg，0.5mmol)和N-乙醯基-L-異穀氨醯胺(470mg，2.5mmol)得到化合物I-6(225mg，65％)。
Mp85-87C1H NMR(CDCl3)δH 1.57(3H，s)，1.73(3H，s)，1.8(3H，s)，1.83(3H，s)，1.95(1H，m)，2.02(3H，s)，2.19(1H，M)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，2.49(1H，m)，2.63(1H，m)，4.12(2H，d，J＝5.4Hz)，4.3(2H，d，J＝7.2Hz)，4.54(1H，td，J＝8.1Hz，5.1Hz)，4.89(2H，d，J＝7.2Hz)，5.31(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.33(1H，bs)，5.58(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.8(2H，bs)，6.35(1H，d，J＝5.1Hz)，6.37(1H，bs)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03-7.3(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).C38H45N4O7F的元素分析計算值C，66.26；H，6.59；N，8.13；F，2.76。
實測值C，65.99；H，6.59；N，8.18；F，2.71.LSIMSm/z 688 M+，611[M+Na]+。實施例7 琥珀醯胺酸[(3-甲基-丁-2-烯基)-(5-{2，3，5，6-四甲基-4-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡啶-2-基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-13)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-2(250mg，0.456mmol)和琥珀醯胺酸(267mg，2.28mmol)得到化合物I-13(211mg，74％)。Mp124-126℃1H NMR(CDCl3)δH 1.67(3H，s)，1.7(3H，s)，1.8(3H，s)，1.83(3H，s)，1.97(6H，s)，1.99(6H，s)，2.56(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，d，J＝6.9Hz)，4.89(2H，d，J＝6.9Hz)，5.31(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.35(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.37(1H，bs)，5.59(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.61(1H，bs)，5.89(2H，b)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37-7.67(3H，m)，7.97(1H，s)，8.25(1H，bs).C36H44N4O6的元素分析計算值C，68.77；H，7.05；N，8.41。
實測值C，68.52；H，7.04；N，8.79。實施例8 琥珀醯胺酸[{5-[3』-氟-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基-4』-(3-甲基-丁-2-烯基氨基)-二苯基-4-基]-吡啶-2-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-25)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-6(375mg，0.63mmol)和琥珀醯胺酸(368mg，3.15mmol)得到化合物I-25(295mg，69％)。Mp136-138℃1H NMR(CDCl3)δH 1.66(3H，s)，1.69(3H，s)，1.75(3H，s)，1.79(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，3.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，4.63(2H，d，J＝6.9Hz)，5.34(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.35(1H，bs)，5.4(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.61(1H，bs)，5.88(2H，s)，6.78(1H，t，J＝8.4Hz)，6.93-6.97(2H，m)，7.65(2H，bs)，8.38(1H，bs).C37H45N4O7F的元素分析計算值C，65.66；H，6.7；N，8.28；F，2.81。
實測值C，65.39；H，6.7；N，8.07；F，2.75。實施例9 琥珀醯胺酸[(5-{4』-[(3-氨基甲醯基-丙醯氧基甲氧基羰基)-(3-甲基-丁-2-烯基)氨基]-3』-氟-3，6-二甲氧基-2，5-二甲基-二苯基-4-基}-吡啶-2-基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-37)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-7(55mg，0.08mmol)和琥珀醯胺酸(94mg，0.8mmol)得到化合物I-37(52mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δH 1.5(3H，s)，1.67(3H，s)，1.69(3H，s)，1.7(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.58(4H，m)，2.77(2H，m)，3.32(3H，s)，3.35(3H，s)，4.29(2H，d，J＝6.9Hz)，4.64(2H，d，J＝6.9Hz)，5.32(2H，m)，5.4(2H，bs)，5.68(2H，bs)，5.75(2H，bs)，5.89(2H，s)，7.05-7.25(3H，m)，7.67(2H，s)，8.38(1H，s).C43H52N5O12F的元素分析計算值C，60.77；H，6.17；N，8.24；F，2.24。
實測值C，59.57；H，6.18；N，7.98；F，2.18。實施例10 琥珀醯胺酸[{3』-甲氧基-2』，5』，6』，-三甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-109)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-4(243mg，0.432mmol)和琥珀醯胺酸(253mg，2.16mmol)得到化合物I-109(218mg，78％)Mp107-108C1H NMR(CDCl3)δH 1.53(3H，s)，1.71(3H，s)，1.83(3H，s)，1.95(6H，s)，2.06(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.3Hz)，2.75(2H，t，J＝6.3Hz)，3.33(3H，s)，4.3(2H，d，J＝6.6Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.32(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.35(1H，bs)，5.59(1H，bt，J＝6.9Hz)，5,6(1H，bs)，5.82(2H，bs)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.3(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz).C37H45N3O7的元素分析計算值C，69.03；H，7.05；N，6.53。
實測值C，68.95；H，7.02；N，6.57。實施例11 琥珀醯胺酸({2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]二苯基-4-基}-異丙基-氨基甲醯氧基)-甲酯(I-121)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-3(250mg，0.489mmol)和琥珀醯胺酸(286mg，2.45mmol)得到化合物I-121(122mg，42％)。1H NMR(CDCl3)δH 1.21(6H，d，J＝6.6Hz)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，4.6(1H，sep，J＝6.6Hz)，4.88(2H，d，J＝7.2Hz)，5.58(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.35(1H，bs)，5.6(1H，bs)，5.76(2H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.9-7.32(5H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz).C33H38N3O6F的元素分析計算值C，66.99；H，6.47；N，7.1；F，3.21。
實測值C，66.2；H，6.58；N，7；F，3.05。實施例12 2-乙醯基氨基-琥珀醯胺酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-13)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(322mg，0.6mmol)和N-乙醯基-L-天門冬氨酸(523mg，3mmol)得到化合物I-13(201mg，50％)。Mp130-133C1H-NMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.74(3H，s)，1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，2.05(3H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝15.9，4.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝15.9，4.5Hz)，4.3(2H，d，J＝6.6Hz)，4.86(1H，t，J＝4.2Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.31(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.48(1H，bs)，5.58(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.75-5.92(3H，bm)，6.8(1H，d，J＝7.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.3(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.18(1H，d，J＝2.1Hz).C37H43N4O7F的元素分析計算值C，65.86；H，6.42；N，8.3；F，2.82。
實測值C，65.57；H，6.42；N，8.27；F，2.75。ESIMSm/z 675[M+H]+，697[M+Na]+，713[M+K]+。實施例13 3-乙醯基氨基-琥珀醯胺酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-14)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(300mg，0.56mmol)和N-乙醯基-L-異天門冬醯胺(117mg，0.67mmol)得到化合物I-14(255mg，67％)。Mp137-140C1H-NMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.03(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝17.1，6.9Hz)，3.05(1H，dd，J＝17.1，4.5Hz)，4.3(2H，d，J＝7.2Hz)，4.85(1H，t，J＝4.2Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.31(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.55(1H，bs)，5.57(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.8(1H，bs)，5.82(1H，bs)，6.55(1H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.3(5H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz).C37H43N4O7F的元素分析計算值C，65.86；H，6.42；N，8.3；F，2.82。
實測值C，65.57；H，6.4；N，8.54；F，2.74。ESIMSm/z 674[M]+，675[M+H]+，697[M+Na]+。實施例14 2-乙醯基氨基-4-氨基甲醯基-丁酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-15)的合成按照實施例6相同的方法，從化合物V-1(200mg，0.372mmol)和N-乙醯基-L-穀氨醯胺(351mg，1.86mmol)得到化合物I-15(156mg，61％)。Mp110-113℃.PMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.74(3H，s)，1.8(3H，s)，1.83(3H，s)，2.04(3H，s)，2.2(3H，s)，2.01-2.4(4H，m)，4.29(2H，d，J＝7.2Hz)，4.62(1H，td，J＝8.1Hz，5.1Hz)，4.88(2H，d，J＝7.2Hz)，5.3(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.36(1H，bs)，5.58(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.78(1H，bs)，5.91(1H，bs)，6.1(1H，bs)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.3(5H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).C38H45N4O7F的元素分析計算值C，66.26；H，6.59；N，8.13；F，2.76。
實測值C，66.03；H，6.62；N，8.09；F，2.7。ESIMSm/z 688[M]+，689[M+H]+。實施例15 (2-乙醯基氨基-乙醯基氨基)-乙酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基]}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-16)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(322mg，0.6mmol)和N-乙醯基-甘氨醯基甘氨酸(523mg，3mmol)得到化合物I-16(255mg，63％)。
本發明化合物具有比母化合物II-1高的熔點並且觀察到物理性質的改善。另外，本發明化合物的優勢在於因為它不產生靜電，因此可以簡單地配製成製劑。Mp103-106C.1H-NMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.05(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，3.98(2H，d，J＝5.4Hz)，4.12(2H，d，J＝5.4Hz)，4.29(2H，d，J＝7.5Hz)，4.88(2H，d，6.6Hz)，5.3(1H，bt，J＝7.5Hz)，5.57(1H，bt，J＝6.6Hz)，5.85(2H，bs)，6.3(1H，b)，6.62(1H，b)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.3(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).C37H43N4O7F的元素分析計算值C，65.86；H，6.42；N，8.3；F，2.82。
實測值C，65.5；H，6.39；N，8.22；F，2.76。ESIMSm/z 675[M+H]+，697[M+Na]+，713[M+K]+。實施例16 2-(2-乙醯基氨基-丙醯基氨基-乙酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-17)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(269mg，0.5mmol)和N-乙醯基-DL-丙氨醯基甘氨酸(108mg，0.6mmol)得到化合物I-17(262mg，76％)。Mp79-82℃.1H-NMR(CDCl3)δH 1.38(3H，d，J＝7.2Hz)，1.58(3H，s)，1.74(3H，s)，1.79(3H，s)，1.82(3H，s)，2.02(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，4.05(1H，dd，J＝18.3，4.5Hz)，4.15(1H，dd，J＝18.3，4.5Hz)，4.3(2H，d，J＝7.2Hz)，4.55(1H，dq，J＝7.5，7.2Hz)，4.88(2H，d，7.2Hz)，5.3(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.58(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.83(2H，bs)，6.1(1H，d，J＝7.5Hz)，6.72(1H，t，J＝4.5Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02-7.3(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，8.17(1H，d，J＝1.8Hz).C38H45N4O7F的元素分析計算值C，66.26；H，6.59；N，8.13；F，2.76。
實測值C，66.44；H，6.73；N，8.06；F，2.6。ESIMSm/z 689[M+H]+，711[M+Na]+，727[M+K]+。實施例17 [2-(2-乙醯基氨基-乙醯基氨基)-乙醯基氨基]-乙酸[{2-氟-2』，5』-二甲基-4』-[6-(3-甲基-丁-2-烯氧基)-吡啶-3-基]-二苯基-4-基}-((E)-3-甲基-丁-2-烯基)-氨基甲醯氧基]-甲酯(I-18)的合成按照實施例3相同的方法，從化合物V-1(301mg，0.56mmol)和N-乙醯基-甘氨醯基甘氨醯基甘氨酸(259mg，1.1mmol)得到化合物I-18(314mg，77％)。
Mp171-173℃.
1H-NMR(CDCl3)δH 1.58(3H，s)，1.74(3H，s)，1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，2.04(3H，s)，2.2(3H，s)，2.28(3H，s)，3.94(2H，d，J＝5.7Hz)，4.01(2H，d，J＝6Hz)，4.11(2H，d，J＝5.7Hz)，4.29(2H，d，J＝6.9Hz)，4.88(2H，d，7.2Hz)，5.3(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.57(1H，bt，J＝7.2Hz)，5.82(2H，bs)，6.4(1H，b)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，b)，7.01-7.3(5H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).C39H46N5O8F的元素分析計算值C，64.01；H，6.34；N，9.57；F，2.6。
實測值C，63.88；H，6.32；N，9.74；F，2.52。ESIMSm/z 732[M+H]+，754[M+Na]+。
下面按照相同的方法合成化合物(I)。中間體化合物(II)和(V)以及本發明化合物(I)的結構式顯示如下。表中的各符合的含義如下Me甲基Et乙基Ac乙醯基nPr正丙基iPr異丙基表1 表2 II-7...1.75(3H，s)，1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，1.80(3H，s)，1.98(3H，s)，2.18(6H，s)，2.28(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.9)，4.91(2H，d，J＝6.9)，5.38(1H，m)，5.58(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.4)，6.87(1H，s)，7.15(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4)II-10...泡沫物；1H-NMRδ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.93(s，3H)，2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.72(br d，J＝5.4，2H)，3.77(br s，1H)，5.35(m，1H)，6.38(dd，J＝2.4，12.3，1H)，6.45(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.06(t，J＝8.4，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H)，7.27(d，J＝8.4，1H)，7.61(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.68(br s，1H)，8.13(d，J＝2.1，1H)表3


表4


表5


表6


表7


表8


表9


表10


表11


表12


表13


表14


表15


表16


表17


表18


試驗實施例1抗-卵清蛋白(OVA)IgE抗體產生的抑制作用1)、動物使用購於日本SLC(Shizuoka)的BALB/c小鼠(雌性，8-10周)和Wistar大鼠(雌性，8-10周)。
2)、免疫方法通過將2μg卵清蛋白(OVA)和2mg氫氧化鋁凝膠懸浮在生理鹽水中得到溶液，將0.2ml該溶液通過腹膜內注射給予BALB/c鼠使之免疫。10天後，從心臟採血，分離出血清並在-40℃下貯存直至測定IgE抗體的效價。
3)、化合物將本發明化合物及其母化合物(II-1)溶解在或懸浮在甲基纖維素中並用中性油Migriol 812稀釋20倍得到溶液，以每隻小鼠0.1ml的量口服給藥(劑量10，40mg/kg)。從免疫當日至採血前一日連續給藥10天。
4)、抗-OVA的IgE抗體效價(PCA效價)的測定將所得到的小鼠血清用生理鹽水製備成2倍稀釋系列，預先去毛的Wistar大鼠經背部皮內注射該系列各50μl。24小時後，靜脈內注射0.5ml含1mg OVA和5mg伊凡斯藍色素的生理鹽水引起陽性皮膚過敏反應(PCA)。30分鐘後，最大稀釋率的血清顯示出具有5mm或更大直徑的PCA陽性反應色素點，用稀釋率的log2作為PCA效價。例如，當血清稀釋至27倍出現PCA反應陽性時，該鼠的抗-OVA IgE抗體效價為7。結果顯示於表19。
表19

與化合物(II-1)相比，本化合物顯示出更高的活性，並且本化合物實際上發揮前藥作用。試驗實施例2口服吸收試驗將本化合物(I-1)用瑪瑙乳缽研磨，用0.5％的甲基纖維素溶液作溶媒製備成濃度為10mg/ml的含水懸浮液。以20mg/kg的速度口服給予JclSD雄性大鼠(10周，禁食18小時)作為母化合物的各化合物。給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時，通過預先植入鼠頸靜脈中的插管採血0.3ml。血樣離心得到血漿。將0.5ml甲醇和乙腈(1/1(w/w))的混合溶液加到0.1ml該血漿中，除去其中的蛋白質，然後離心。上清液用作HPLC樣品。化合物的HPLC條件顯示於表20。
表20

Cmax為2.50μg/ml，並且AUC為32.03μg·hr/ml。口服給藥後的血漿濃度時間曲線顯示於圖1。
在口服給予(I-1)的鼠累積血漿中沒有檢測到本化合物(I-1)，並且只觀察到母化合物(II-1)，顯示高血漿濃度。化合物(I-1)的口服可吸收性高，並且這一點在其用作前藥時可見。此外，如上所述，化合物的熔點升高並且其物理性質得到改善。使用實施例3口服吸收試驗如試驗實施例2所述測定本化合物(I-163)及其母化合物(II-4)的口服可吸收性。HPLC條件顯示於表21。
表21

母化合物(II-4)的Cmax為0.11μg/ml，並且AUC為1.64μg·hr/ml。本化合物(I-163)的Cmax為1.08μg/ml，並且AUC為12.38μg·hr/ml。口服給藥後的血漿濃度時間曲線顯示於圖2。與母化合物相比，本化合物顯示出相當高的口服可吸收性。試驗實施例4口服吸收試驗如試驗實施例2所述，用非禁食大鼠測定本化合物(I-16)及其母化合物(II-1)的口服可吸收性。HPLC條件顯示於表22。
表22

在口服給予本化合物(I-16)的鼠累積血漿中沒有檢測到化合物(I-16)，只觀察到母化合物(II-1)，顯示高血漿濃度。(II-1)的Cmax為6.13μg/ml，並且AUC為57.31μg·hr/ml。(I-16)的Cmax為16.02μg/ml，並且AUC為165.52μg·hr/ml。口服給藥後的血漿濃度時間曲線顯示於圖3。製備實施例1片劑化合物(I) 15mg澱粉 15mg乳糖 15mg結晶纖維素19mg聚乙烯醇 3mg蒸餾水30ml硬脂酸鈣 3mg除硬脂酸鈣外，將其它組分混合均勻，研磨並制粒，乾燥並製成適宜大小的顆粒。然後加入硬脂酸鈣，壓模後得到片劑。
工業實用性化合物(I)顯示出較高的口服可吸收性並且其活性形式化合物(II)顯示出較強的免疫抑制活性和/或抗變態反應活性。因此，本化合物是非常有用的免疫押製劑和/或抗變態反應藥。
權利要求
1.由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，另一個為-(CH2)s-(其中s為整數0-2)、-O-、-NRA-(其中RA為氫、未取代的或取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級烷基羰基)、-N(COOCR3R2OCOR1)-或-S(O)p-(其中p為整數0-2)，R1為由1個或2個取代基取代的低級烷基，所述取代基為-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-OCONH2、-OCONHCH3、-OCONHC2H5、-(NHCOCRR′)mNHCOCH3、-(NHCOCRR′)mNHCOC2H5、-CSNH2、-(OCH2CH2)nOH、-OCH3、-(OCH2CH2)nOCH3、-COCH3、-COC2H5、-OCOCH3、-OCOC2H5、-NHOH、-NHCONH2、-NHCSNH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-SO2NH2、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-PO(OCH3)2、-NHCSNHC2H5、-CH＝NNHCONH2、-CH＝NNHCSNH2或-CH＝NNHSO2CH3，三唑基和四唑基(R和R′各獨立地為氫或低級烷基，m為整數0-2並且n為整數1或2)，R2和R3各獨立地為氫或低級烷基，Y和Y′各獨立地為氫、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈炔基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的氨磺醯基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的5-元或6-元雜環，當X為-CH2-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷氧基，當X′為-CH2-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷氧基，當X為-O-或-NRA-時，Y可以是未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基，當X′為-O-或-NRA-時，Y′可以是未取代的或取代的低級烷基磺醯基或者未取代的或取代的芳基磺醯基，環A、環B和環C各獨立地為未取代的或取代的芳族碳環或者為可以與苯環稠合的未取代的或取代的5-元或6-元雜環，當環A、環B和/或環C是未取代的或取代的5-元雜環時，W1、W2和/或W3代表鍵，V1和V2中的一個為單鍵、另一個為單鍵、-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(ORB)-(其中RB為氫或低級烷基)、-CO-、-NHCHRc-或-CHRcNH-(其中Rc為氫或羥基)，當V1和V2都為單鍵時，環A、環B和環C中至少一個為未取代的或取代的芳族碳環，並且至少一個為可以與苯環稠合的未取代的或取代的5-元或6-元雜環。
2.由式(II)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，另一個為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級鏈烯基或者未取代的或取代的低級鏈炔基，R1、R2和R3具有與權利要求1相同的含義，環A和環C各獨立地為未取代的或取代的苯環或者未取代的或取代的包含1個或2個雜原子的6-元雜環，至少其中一個為6-元雜環。R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、未取代的或取代的環烷氧基、未取代的或取代的醯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基羰基、未取代的或取代的低級烷硫基、未取代的或取代的低級烯硫基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的氨基甲醯基、胍基、硝基、未取代的或取代的低級烷基磺醯基、未取代的或取代的低級烷基磺醯氧基、未取代的或取代的芳基磺醯基或未取代的或取代的芳基磺醯氧基。
3.由式(III)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中X為-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，至少X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，Y和Y′各獨立地為未取代的或取代的低級烷基或者未取代的或取代的低級鏈烯基，R1、R2和R3具有與權利要求1相同的含義，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各獨立地為氫、滷素、羥基、未取代的或取代的低級烷基、未取代的或取代的低級烷氧基、未取代的或取代的低級鏈烯基、未取代的或取代的低級鏈烯氧基、羧基、未取代的或取代的低級烷氧基羰基或者未取代的或取代的氨基，環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶或嘧啶。
4.權利要求1-3的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R1為由1個或2個取代基取代的C1-C3烷基，所述取代基選自-CONH2、-OCONH2和-(NHCOCRR′)mNHCOCH3。
5.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R4和R5各獨立地為氫或滷素。
6.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R6和R7都為氫。
7.權利要求2或3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基。
8.權利要求2或3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基。
9.權利要求1-3的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X′為-O-。
10.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X為-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，X′為-O-、-NH-或-N(COOCR3R2OCOR1)-，至少X和X′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-，R1為由1個或2個取代基取代的C1-C3烷基，所述取代基選自-CONH2、-OCONH2和-(NHCOCRR′)mNHCOCH3，R2和R3為氫或C1-C3烷基，Y和Y′各獨立地為未取代的或由滷素取代的低級烷基或者未取代的或由滷素取代的低級鏈烯基，R4和R5各獨立地為氫或滷素，R6和R7都是氫，R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，並且環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶或嘧啶。
11.權利要求1、2、3和10的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Y和Y′都是異戊二烯基(prenyl)。
12.權利要求3或4的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中環C為 R4和R5各獨立地為氫、滷素或低級烷氧基，R6和R7各獨立地為氫、滷素或低級烷基，R8和R11都為低級烷基，或者其中的一個為低級烷基並且另一個為氫或低級烷氧基，R9和R10都為氫、低級烷基或低級烷氧基，並且-X-Y和-X′-Y′中的一個為-N(COOCR3R2OCOR1)-Alk(其中Alk為未取代的或取代的低級烷基或者未取代的或取代的低級鏈烯基)，並且另一個為異戊二烯氧基(prenyloxy)或異戊二烯氨基(prenylamino)。
13.權利要求3或4的化合物或其鹽或溶劑化物，其中環C為 其中X具有與權利要求3相同的含義。
14.一種藥物組合物，它包含權利要求1-13的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
15.一種免疫抑制劑，它包含權利要求1-13的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
16.一種抗變態反應藥，它包含權利要求1-13的任一化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
17.由式(VIIb′)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R4和R5中的一個為氫，另一個為滷素，R8和R11各獨立地為氫、羥基或低級烷基，R9和R10各獨立地為低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基羰基，L′為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基。
18.由式(VIb′)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中環C為未取代的或由低級烷基取代的吡啶環或者未取代的或由低級烷基取代的嘧啶環，T為保護的羥基、低級烷硫基或芳硫基，Z′為二羥基硼烷基、二低級烷基硼烷基或二低級烷氧基硼烷基，並且s為整數0-2。
全文摘要
本發明提供由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物,以及包含本發明化合物的藥物組合物:其中X和X′為－N(COOCR
文檔編號A61K31/4418GK1361766SQ00810581
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月14日 優先權日1999年7月19日
發明者青野勝利, 市橋輝久, 釘宮啟 申請人:鹽野義製藥株式會社