具有增強劑的固體藥物組合物及其製備方法

2023-10-07 18:55:34

專利名稱：具有增強劑的固體藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明總體涉及具有用於口服的吸收增強劑的固體藥物組合物及其製備方法。該組合物為治療活性成分和增強劑提供使治療活性成分的生物利用率最大化的釋放特性。
背景技術：
固體口服劑型尤其是片劑是給予藥物或治療活性成分的最常見和最優選的劑型，因為它們能夠容易地製備和給藥，且具有良好的穩定性。片劑和一些膠囊的製備要求組合物是可壓縮的。單獨的治療活性成分通常不具有製備固體口服劑型所需的要求的流動和壓縮新特性。因此，通常添加附加的賦型劑以賦予該組合物以適合的流動和壓縮特性。對於一些治療活性成分，固體劑型的口服吸收可能在胃腸道中受限制，因此，可能需要增強劑來提供充分的活性成分的生物利用率。除活性成分以外，賦型劑和增強劑的包括可顯著增加該口服劑型的尺寸，使得它不能口服給藥，和/或可能減少在一個劑型中所給藥的活性成分的量，需要給藥多倍劑量。因此，在工業上需要能提供具有合理特性的口服劑型的技術和/或製劑，所述合理特性提供活性成分的充分吸收。

發明內容
本發明提供藥物組合物，當給藥於胃腸道時，有效向受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平。在一個方面，該藥物組合物包含治療有效量的治療活性成分；至少一種水溶性增強劑；和糖。該水溶性增強劑可以是中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物且具有約4到約20個碳原子的碳鏈長度。在一個實施方案中，治療活性成分和增強劑在藥物組合物進入受試者腸後以基本上同樣的速率同時釋放。在另一個實施方案中，治療活性成分和增強劑在藥物組合物進入受試者腸後快速釋放。在另一個實施方案中，治療活性成分是二膦酸鹽化合物。在一個實施方案中，糖是山梨糖醇。在另一個實施方案中，增強劑是癸酸鈉。本發明的另一個方面提供提供具有病人可接受的尺寸的一個劑量單位的口服的本文所述的藥物組合物的方法。在一個方面，該方法包括將增強劑直接壓縮或幹法造粒，在製備該劑型之前不添加任何潤溼劑(moisture agent)。本發明的另一個方面涉及治療和/或預防醫學病症的方法，當給藥於受試者的胃腸道時，該方法有效提供治療活性成分的治療有效血液水平。該方法包括將本文中所述的藥物組合物口服給藥於受試者。在閱讀了隨後的附圖和優選實施方案的詳細說明之後，本領域的技術人員將領會本發明的目的，但此類說明僅僅為對本發明的說明。附圖簡述以下的附圖形成了本說明書的一部分，並且被包括以進一步顯示本發明的某些方面。通過結合本文中所示的具體實施方案的詳細說明參考一個或更多個這些附圖，可以更好地理解本發明。

圖1-a圖示了在尿中排洩的阿侖膦酸鈉的總劑量的百分率與每次給藥的癸酸鈉(ClO)的量之間的關係。圖l_b和I-C分別圖示了含有不同量的ClO的片劑的ClO的溶解曲線。圖1-b顯示了 ClO在磷酸鹽緩衝液pH 6. 8中的溶解曲線，其表示為每一片劑釋放的ClO的％。圖1-c顯示了 ClO在磷酸鹽緩衝液pH 6. 8中的溶解曲線，其表示為每一片劑釋放的ClO的量。圖1-d圖示了體內性能[尿中排洩的阿侖膦酸鈉的％ ]和體外性能[在磷·酸鹽緩衝液pH 6. 8中在T = 20分鐘時釋放的阿侖膦酸鈉的量(USP Paddle Apparatus (美國藥典槳裝置)，50印111，371，9001^，2小時於0. INHCl中)]之間的相關性。圖l_e圖示了體內性能(尿中排洩的阿侖膦酸鈉％ )和體外性能(在磷酸鹽緩衝液PH 6. 8中在T =20 分鐘時釋放的 ClO 的量(USP Paddle Apparatus，50rpm，37°C，900mL，2 小時於 0. IN HCl中)之間的相關性。圖2顯示了包括不同賦型劑的片劑的崩解時間。圖3 (a)圖示了片劑的唑來膦酸在EXP1414中的溶解曲線。圖3 (b)圖示了片劑的唑來膦酸在EXP 1415中的溶解曲線。圖4(a)圖示了片劑的ClO在EXP 1414中的溶解曲線。圖4(b)圖示了的片劑的ClO在EXP 1415中的溶解曲線。圖5(a)圖示了片劑的唑來膦酸在EXP 1427和1428中的溶解曲線。圖5 (b)圖示了的片劑的唑來膦酸在EXP 1427和1428中的一階導數曲線。圖6 (a)圖示了片劑的ClO在EXP 1427和1428中的溶解曲線。圖6 (b)圖示了片劑的ClO在EXP 1427和1428中的一階導數曲線。圖7 (a)圖示了片劑的唑來膦酸和ClO在EXP 1427和1428中的溶解曲線。圖7 (b)圖示了片劑的唑來膦酸和ClO在EXP 1427中的溶解曲線。圖7(c)圖示了片劑的唑來膦酸和ClO在EXP 1428中的的溶解曲線。圖8(a)和8(b)圖示了包括山梨糖醇的片劑中的阿侖膦酸鹽和ClO的溶解曲線。圖8(c)顯示了包括山梨糖醇的片劑的阿侖膦酸鹽和ClO的一階導數分析。圖9(a)圖示了包括山梨糖醇的片劑的acyline和ClO的溶解曲線。圖9 (b)顯示了包括山梨糖醇的片劑的acyline和ClO的一階導數分析。圖10圖示了醋酸奧曲肽和ClO的快速同時釋放製劑的溶解曲線。圖11圖示了醋酸奧曲肽和ClO的非同時釋放製劑的溶解曲線。圖12圖示了醋酸奧曲肽和ClO的延長同時釋放製劑的溶解曲線。圖13圖示了醋酸奧曲肽和ClO的快速同時釋放製劑、非同時釋放製劑和延長同時釋放製劑的對比溶解曲線。圖14圖示了醋酸奧曲肽和ClO的快速同時釋放製劑、非同時釋放製劑和延長同時釋放製劑的對比奧曲肽血漿濃度曲線。具體說明現在關於本文中提供的說明和方法更詳細地描述本發明的上述和其它方面。應該領會，本發明可具體化為不同的形式，並且不應解釋為限於本文中闡述的實施方案。相反，提供這些實施方案使得本公開徹底而完全整，並且將本發明的範圍充分傳遞給本領域的技術人員。本文中發明說明書中使用的術語僅是為了描述具體的實施方案的目的，且無意成為本發明的限制。如在本發明的實施方案的說明和所附權利要求中所使用的，單數形式「一個」、「一種」和「該」意在也包括複數形式，除非上下文明顯另有規定。而且，如本文中使用的，「和/或」指且包括一種或更多種相關所列舉項目的任何和所有可能的組合。而且，如本文中使用的，當提及可測值例如化合物的量、劑量、時間、溫度等時，術語「約」意圖包括規定 的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至0. I %的變化。應進一步該理解，術語「包括」和/或「包含」，在本說明書中使用時，規定了所述特徵、整體、步驟、操作、元素和/或組分的存在，但不排除一個或更多個其他特徵、整體、步驟、操作、元素、組分和/或它們的組合(group)的存在或加入。術語「基本上由...組成」(及語法變體)在應用於本發明的組合物時，是指該組合物可以含有附加的組分，只要該附加的組分不在實質上改變該組合物。術語「在實質上改變」，當應用於組合物是時是指，與由所列舉的組分組成的組合物的效力相比，該組合物的療效增高或降低至少約20%或更多。除非另有規定，所有術語，包括說明書中使用的技術和科學術語，具有與本發明所屬領域中的普通技術人員通常理解的意義相同的意義。除非上下文另有指示，明確希望，本文中所述的本發明的各種特徵能夠以任意組合使用。例如，關於一個實施方案所述的特徵還可以適用於本發明的其他實施方案和方面且可與本發明的其他實施方案和方面組合。而且，本發明還考慮了在本發明的一些實施方案中，可排除或省略本文中所述的任何特徵或特徵的組合。本文中提及的所有專利、專利申請和出版物全文通過引用併入。在術語發生衝突的情況下，以本說明書為準。I.藥物組合物本發明的一個方面提供了藥物組合物，當給藥於胃腸道時，有效地為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平。該藥物組合物包含、基本上由以下物質組成、或由以下物質組成(i)治療有效量的治療活性成分；(ii)至少一種水溶性增強劑；和(iii)糖。本發明的研究者發現了使口服本文中所述的藥物組合物之後活性成分的生物利用率最大化的兩個重要因素。第一個是，該治療活性成分和該增強劑應該在藥物組合物進入受試者的腸之後以基本上同樣的速率同時釋放。第二個是，該釋放應該快速發生。由於這兩個重要因素，可使增強劑與治療活性成分之間的相互作用在胃腸道中最大化，這導致該治療活性成分的生物利用率的最有利的改進。該改進的生物利用率允許使用比以前所需的劑量更低的劑量和/或對相同的劑量獲得更有效的治療。本申請的研究者還觀察到，可通過體外測定治療活性成分和增強劑從劑型的溶解速率和/或崩解速率來預測治療活性成分和增強劑在體內的釋放速率。如本文中使用的，術語「快速釋放速率」定義為至少80%的治療活性成分和增強劑在20分鐘內從沒有包衣的劑型的體外溶出度。在其它實施方案中，術語「快速釋放速率」定義為，至少80%的治療活性成分和增強劑在20分鐘內從有包衣(例如，腸溶衣或其他類型的延遲釋放或持續釋放包衣)的劑型的體外溶解。在一個實施方案中，溶解在900mL pH6. 8磷酸鹽緩衝液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下進行。在一個實施方案中，溶解試驗包括酸處理的預備步驟(例如，2小時於0. IN HCl)。術語「沒有包衣的劑型」是指一種劑型，其包含、基本由或者由本發明的藥物組合物組成，在該劑型上不存在調節該劑型的組分的釋放速率的任何類型的包衣(例如延遲釋放或持續釋放包衣)。在一個實施方案中，該劑型是片劑。或者，快速釋放速率定義為至少95%的治療活性成分和增強劑在40分鐘內從沒有包衣的劑型的體外溶出度。在另一個實施方案中，快速釋放速率定義為至少70% (例如至少約75%或80% )的治療活性成分和增強劑在40分鐘內從具有包衣的劑型的體外溶出度。 如本文中使用的，術語「基本上同樣地釋放」定義為從沒有包衣的劑型釋放一定百分率的治療活性成分所用的時間與釋放相同百分率的增強劑所用的時間的比率是在約I. 3至約0.7的範圍內。在其它實施方案中，術語「基本上同樣地釋放」定義為從具有包衣(例如腸溶衣或其他類型的延遲釋放或持續釋放包衣)的劑型釋放一定百分率的治療活性成分所用的時間與釋放相同百分率的增強劑所用的時間的比率是在約I. 3至約0. 7的範圍內。在一個實施方案中，溶解是在900mL pH 6. 8磷酸鹽緩衝液中在37°C下用USP PaddleApparatus在50rpm下進行。在一個實施方案中，溶解試驗包括酸處理的預備步驟(例如，2小時於0. IN HCl中)。例如，如果唑來膦酸(治療活性成分)在約20分鐘內具有80%的溶出度，癸酸鈉(增強劑)在約14分鐘至26分鐘的範圍內必須具有80%的溶出度，以便基本上是同樣的。在一個實施方案中，該比率在約I. I到約0. 9的範圍內。例如，如果唑來膦酸(治療活性成分)在約20分鐘內具有80%的溶出度，癸酸鈉(增強劑)在約18分鐘至約22分鐘的範圍內必須具有80%的溶出度。在一個實施方案中，沒有包衣的劑型中的治療活性成分和增強劑在37°C下在pH
6.8磷酸鹽緩衝液中在少於約40分鐘內具有至少約95%的基本上同樣的溶出度。在另一個實施方案中，沒有包衣的劑型中的治療活性成分和增強劑在37°C下在pH 6. 8磷酸鹽緩衝液中在少於約30分鐘內具有至少約95%的基本上同樣的溶出度。而且，在一個實施方案中，沒有包衣的劑型中的治療活性成分和增強劑在37°C下在pH 6. 8磷酸鹽緩衝液中在少於約20分鐘內具有至少約80%的基本上同樣的溶出度。在另一個實施方案中，沒有包衣的劑型中的治療活性成分和增強劑在37°C下在pH 6. 8磷酸鹽緩衝液中在少於約18分鐘內具有至少約80%的基本上同樣的溶出度。在又一個實施方案中，包衣劑型滿足這些溶解速率。或者,還可以使用fl和f2值來比較治療活性成分和增強劑的溶解曲線。Moore和Flanner (Pharm. Tech. 20(6) =64-74,1996)提出了使用兩個因子fl和f2來比較兩種組分的溶解曲線的獨立於模型的數學方法，如下式所示。fl = {[St = 1n(Rt-Tt) ] / [St = :n Rj} 100f2 = 50 log{[l+(l/n) St = ARt-Tt)2]_a5 100}
本文中，Rt和Tt分別是參比物和試驗品在各所選擇的n個時點處溶解的累積百分率。相對標準偏差(RSD或％ RSD)是變異係數的絕對值，常常用百分率表示。計算％ RSD的公式可描述為％相對標準偏差=((陣列X的標準偏差)/ (陣列X的平均值))X 100 ;X是每一時間點所取的樣品數。因子f I與兩種曲線之間的平均差(average difference)成正比，而因子f2與兩種曲線之間的均方差(average squared difference)成反比,強調所有時點中的較大的差異。因子f2測量兩種曲線之間的相似性。由於測量的性質，fl被描述為差別因子(difference factor), f2被描述為相似因子(similarity factor)。當這兩條溶解曲線相同時，fl = 0和f2 = 100。在所有被測的時間點處10%的平均差導致50的f2值。FDA已經設定f2值在50-100之間的公共標準來表示兩種片劑的溶解曲線之間的相似性。普遍接受的的是，低於15的fl值表示相似。本文中含有的數據允許人們定義一組數據納入標準，其適於確定一種劑型是否足夠快地且與增強劑足夠配合地釋放治療活性成分，以便使增強劑的作用適當地最大化。應用以下標準(I)每一曲線測定應該使用至少6個片劑；(2)能夠使用平均溶解值來估計相似因子(使用平均數據，最早時間點的變異係數％不應該大於30%且在其它時間點不應該·大於20%);和(3)在計算中必須使用至少4個溶解值，它們沒有一個能夠是0，且其中僅僅一個能夠大於85%溶出度。對於治療活性成分和增強劑必須使用相同的時間點。因此，不可能同時滿足增強劑和治療活性成分二者的所有溶解標準。在一個實例中，對於發生非同時釋放的製劑，可能需要曲線之一(較快的組分)具有多於一個大於85%的值。在另一個實例中，發生非同時釋放的製劑，在相同的時間點兩種曲線可能不能滿足％ RSD要求，這是因為在該時間點，一種組分溶解的百分率顯著低於另一種組分。Moore和Flanner獨立於模型的數學方法已適合於比較增強劑和治療活性成分的溶解曲線並定義同時釋放。基本上相同的同時釋放在本文中定義為小於15的fl值。為了質量控制的目的，用於比較具有不同配方的含有相同活性成分的片劑的，小於15的f I值被普遍接受為表示相似。50-100的f2值在在本文中定義為表示基本上同樣的治療活性成分和增強劑的同時釋放。發明人不清楚任何人使用這類方法來優化並確保適當地配製口服吸收增強劑與活性藥物物質，以確保適當的增強劑性能。在一些實施方案中，對於fl和f2分析，時點的數量可以是4、5、6、7、8或9或更多。本領域的技術人員會理解，即使用以上定義的標準，也可以通過改變取樣點的數量和/或時間間隔、它們在溶解曲線上的位置和其它變量來操縱fl和f2值。因此，fl和f2計算是比較不同製劑的溶解曲線以及證明本文中所述的藥物組合物的性質的工具。此外，fl和f2計算還可以用作比較在一種製劑內增強劑和治療活性成分釋放的工具。本發明的範圍不應限於n和f2的精確值。在本發明的一個實施方案中，增強劑和治療活性成分的溶解曲線的fl值低於約25，例如，低於約20、15、10或5。在本發明的其它實施方案中，增強劑和治療活性成分的溶解曲線的f2值是至少約50，例如，至少約55、60、65、70、75、80、85、90或95。對於速溶性藥物組合物，崩解速率可以預測溶解行為，因為該劑型的藥物組合物的崩解可能是溶解的限速步驟。如在用於無包衣片劑的EP2. 9. I專刊「片劑和膠囊的崩解」中所述的那樣實施用於測試本文中所述的藥物組合物的劑型的崩解試驗。該提綱推薦使用水。用於試驗的溫度是37攝氏度。根據本發明的一些方面，本文中所述的藥物組合物提供了相對快的崩解速率。在一個實施方案中，無包衣的劑型中的藥物組合物具有在37°C下少於約15分鐘的崩解時間。在另一個實施方案中，無包衣的劑型中的藥物組合物具有在37°C下少於約10分鐘的崩解時間。如本文中使用的，術語「治療活性成分」，其可以與「活性成分」互換地使用，是指具有有益的生物效應，優選在疾病或異常生理狀況的治療中的治療效應的任何化合物、複合物或組合物。該術語還包括在本文中具體提到的那些活性劑的藥學上可接受的、藥理學活性衍生物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、異構體、片段、同型物等。當使用術語「治療活性成分」或「活性成分」時以及當具體地識別特定活性劑時，應該理解的是，申請人意圖包括活性劑本身以及藥學上可接受的、藥理學活性鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、異構體、片段、同型物等。本發明的治療活性成分包括適合於經由口服途徑給藥於動物包括人的任何活性 成分。術語「活性成分」還明確地包括經由口服途徑吸收差的那些實體，包括親水性藥物或大分子藥物例如肽、蛋白質、寡糖、多糖或激素，激素包括但不限於胰島素，降血鈣素，降血鈣素基因調節蛋白，心房利鈉蛋白，集落刺激因子，倍泰龍(betaseron)，促紅細胞生成素(EPO)，幹擾素，生長激素，促生長素，生長抑素，類胰島素生長因子(生長調節素)，黃體生成素釋放激素(LHRH)，組織型纖溶酶原激活物(TPA)，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，生長激素釋放激素(GHRH)，抗利尿激素(ADH)或加壓素以及其類似物例如去氨加壓素，甲狀旁腺激素(PTH)，催產素，雌二醇，生長激素包括人生長激素，醋酸亮丙瑞林，醋酸戈舍瑞林，那法瑞林(naferelin)，布舍瑞林，第八因子，白介素例如白介素_2及其類似物和抗凝劑如肝素、類肝素、低分子量肝素(LMWH)、水蛭素及其類似物，二膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽、氯甲雙磷酸鹽、羥乙二磷酸鹽、伊卡膦酸鹽、伊班膦酸鹽、米諾膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽、五糖包括抗凝血五糖、被膜抗原、佐劑等。在一些實施方案中，活性成分是胰高血糖素樣肽I (GLP-I)、其類似物或激動劑，例如艾塞那肽、利拉糖肽。在一些實施方案中，該治療活性成分是低分子量肝素。在一個實施方案中，該低分子量肝素選自帕肝素(parnaparin)、磺達肝素(fondaparinux)、那屈肝素(nardroparin)、舍託肝素(certroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、達肝素(daltaparin)、或依諾肝素(enoxoparin)。在另一個實施方案中，治療活性成分是親水性藥物。如本文中使用的，術語「親水性藥物」定義為水中溶解性大於1% (w/v)且在非極性有機溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或烴中幾乎不溶的藥物。在一個實施方案中，活性成分是二膦酸鹽或其藥學上可接受的鹽。在其它實施方案中，活性成分選自阿侖膦酸鹽、氯甲雙磷酸鹽、羥乙二磷酸鹽、伊卡膦酸鹽、伊班膦酸鹽、米諾膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、唑來膦酸鹽，或它們的藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，活性成分是阿倫膦酸或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，活性成分是唑來膦酸或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，治療活性劑可以包括GnRH相關化合物，包括GnRH拮抗劑和GnRH激動劑。在一些實施方案中，本發明可應用於GnRH拮抗劑。在一些實施方案中，本發明包括但不限於以下 GnRH 拮抗劑acyline (Ac_D2Nal-D4Cpa-D3Pal_Ser4Aph (Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙酸基-[2-蔡基]-D-Ala_D-p-氣-Phe-0 -[3-批唳基]-D-Ala-Ser-N e -[煙酸基]_Lys_N e -[煙酸基]-D-Lys-Leu-N e -[異丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH2 (在本文中也稱為抗排卵肽(Antide))、乙醯基_D2Nall、D4ClPhe2、D3Pal3、ARg5、Dglu6 (AA)(在本文中也稱為 NalGlu)、乙醯基 _D2Nal_D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(Ipr)-Pro-D-Ala-NH2> 阿巴瑞克(Abarelix)(Specialty European Pharma,德國杜塞道夫)、Nal-Lys、Synarel (醋酸那法瑞林鼻噴液)(Searle, Peapack, N. J.)、力口尼瑞克(Ganirelix) (Orgalutron/Antagon) (Organan,West Orange, N.J.)、西曲瑞克(Cetrorelix)I (Aeterna Zentaris Inc,德國法蘭克福)、西曲肽(Cetrotide)、Azaline B、在5和6位上引入對-脲基-苯丙氨酸的新一代長效GnRH 類似物(例如地加瑞克)、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4Aph (L-氫化乳清基(hydroorotyl)) _D4Aph (氨甲酸(carbarnoyl))-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2 (其乙酸鹽是FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)_D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pr o-DAla-NH2，其中Atz是3'-氨基-1H-1' ,2' A'-三唑-5'-基，以及美國專利第5，506，207、5，821，230、5，998，432、6，156，772、6，156，767,6, 150，522,6, 150，352,6, 147，088、6，077，858,6, 077，847,6, 025，366,6, 017，944,6, 004，984,6, 214，798、和 6，875，843 號中所述的拮抗劑。在一些實施方案中，至少一種GnRH拮抗劑選自acyline、阿巴瑞克、柳氮磺批唳(azaline)B、西曲瑞克、加尼瑞克、替維瑞克、地加瑞克、抗排卵肽、orntide和美國專利第7，098，305號中所述的GnRH拮抗劑。在一些實施方案中，活性成分是HDAC抑制劑。如本文中使用的，術語「組蛋白脫乙醯基酶」和「HDAC」意圖指從組蛋白的N端處的賴氨酸殘基的a，e-氨基上脫除乙醯基的酶家族的任何一種。除非上下文另外有指出，術語「組蛋白」意圖是指來自任何物種的任何組蛋白，包括!11、1124、1128、113、114和冊。組蛋白脫乙醯基酶可包括I類和II類酶，並且還可以是人來源的，包括但不限於 HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8。在一些實施方案中，組蛋白脫乙醯基酶來源於原生動物、細菌或真菌來源。如本文中使用的，術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」和「HDAC抑制劑」意圖是指能夠與組蛋白脫乙醯基酶相互作用並抑制其酶活性的化合物。短語「抑制組蛋白脫乙醯基酶酶活性」是指降低組蛋白脫乙醯基酶從組蛋白脫除乙醯基的能力。在一些實施方案中，組蛋白脫乙醯基酶活性的此類降低是至少約50%，至少約75%，或至少約90%。在其它實施方案中，組蛋白脫乙醯基酶活性降低至少95%或至少99%。合適的HDAC抑制劑包括但不限於，短鏈脂肪酸例如丁酸酯、苯基丁酸酯、丁酸特戊醯氧基甲酯、N-羥基-4-(3-甲基-2-苯基-丁醯氨基)-苯甲醯胺、4-(2，2_ 二甲基-4-苯基丁醯氨基)-N-羥基苯甲醯胺、丙戊酸鹽和丙戊酸；異羥肟酸及其衍生物如辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)及其衍生物、oxamflatin、間-羧基肉桂酸二羥基醯胺、辛二醯雙異羥肟酸鹽(SBHA)、煙醯胺、scriptaid(SB-556629)、scriptide、splitomicin、lunacin、ITF2357、A-161906、NVP-LAQ824、LBH589、N-羥基-N' -3-吡啶基辛二醯胺(pyroxamide)、CBHA、3-CI-UCHA、SB-623、SB-624、SB-639、SK-7041、丙烯醯胺(propenamide)例如 MC 1293、芳醯基吡咯基羥基醯胺例如APHA化合物8，以及曲古抑菌素例如曲古抑菌素A和曲古抑菌素C ;環狀四肽例如 trapoxins、羅米地新、HC-毒素、。11131117(10(3；[11、(1;[116七61'0卩6卩1:;[11、肝-3161、071-1、071-2、apicidin、縮酌 酸妝(depsipeptide) (FK228)、FR225497、FR901375、spiruchostatins 例如spiruchostatin A、spiruchostatin B 和 spiruchostatin C、sal inamides 例如 sal inamideA和sal inamide B,以及含有環狀異羥肟酸的肽(CHAPs);苯甲醯胺例如M344、MS-275、CI-994 (N-acetyldinaline)、泰克地那林(tacedinaline)和 sirtinol ;三環內酸胺和石黃內醯胺衍生物；有機硫化合物例如二硫化二烯丙基和蘿蔔硫燒(sulforaphane);親電子酮例如a-酮醯胺和三氟甲基酮；庚二醯苯胺(pimeloylanilide)鄰-氨基苯胺(PAOA)；depudecin ；psammaplins ；tubacin ;薑黃素；histacin ;6_ 氯-2,3,4,9-四氫-IH-咔唑甲醯胺、CRA-024781 ；CRA-026440 ；CG1521 ；PXD101 ;G2M_777、CAY10398、CTPB 和MG⑶0103。術語「HDAC抑制劑」還包括它們的所有同型物和形式，包括旋光純對映異構體或對映異構體的混合物、外消旋體或其它以及它們的所有藥學上可接受的衍生物形式。在一個實施方案中，該HDAC抑制劑是縮酹酸肽(depsipeptide)。在一個實施方案中，活性成分選自生長抑素、善得定LAR(醋酸奧曲肽)、 Forteo (特立帕肽)、健擇(Gemzar)(吉西他濱)、由必新(ubicin)(達託黴素)、Treanda (苯達莫司汀)、維生素B12 (氰鈷氨素)、維生素D3、Avonex (幹擾素P -Ia)、萬珂(硼替佐米)、以及人生長激素。在一個實施方案中，活性成分是鐵配合物。如本文中使用的，「鐵」配合物包括其任意氧化狀態和與任何鹽結合的鐵(Fe)。「亞鐵」是指具有+2電荷的鐵(在本領域中也表示為Fe2+、F++、鐵(II))。「高鐵」是指具有+3電荷的鐵(在本領域中也表示為Fe3+、F+++、鐵(IID)0示例性亞鐵鹽和高鐵鹽包括但不限於，硫酸亞鐵、硫酸鐵、富馬酸亞鐵、富馬酸鐵、琥珀酸亞鐵、琥珀酸鐵、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鐵等。其他示例性的配合物還包括在PCT公開第W0/2005/041928中所述的那些。在一個實施方案中，該「鐵」配合物可以是螯合物或鹽的形式。實例包括但不限於焦磷酸鐵和EDTA鐵鈉。如本文中使用的，術語「活性成分」包括它們的所有形式，包括旋光純的對映異構體或對映異構體的混合物、外消旋體或其它以及衍生形式例如鹽、酸、酯等。可以按任何合適的相態來提供活性成分，包括作為固體、液體、溶液、懸浮液等。當以固體顆粒形式提供時，顆粒可以具有任何合適的尺寸或形態，並且可以採用一種或更多種結晶、半結晶和/或無定形形式。如本文中使用的，「治療有效量的治療活性成分」是指在動物中引起治療有用反應的活性成分的量。在一些實施方案中，該動物是哺乳動物。在一些實施方案中，該動物是人。如本文中使用的，術語「增強劑」是指水溶性化合物(或化合物的混合物)，其能夠增強治療活性成分的輸送(例如，吸收)，特別是親水性和/或大分子治療活性成分穿過動物例如人的胃腸道。如本文中使用的，術語「水溶性」定義為在室溫下可以約0. 5mg/ml例如lmg/ml或10mg/ml的濃度在水中溶解或溶混的化合物。增強劑非限制地包括表面活性劑、脂肪酸、中鏈甘油酯、留族去汙劑，醯基肉毒鹼和烷醯基膽鹼、N-乙醯化a -胺基酸和N-乙醯化非-a -胺基酸例如8- [N- (2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸鈉(SNAC)和10- [N- (2羥基苯甲醯基)氨基]癸酸鈉(SNAD)，和脫乙醯殼多糖和其它黏膜粘附聚合物，以及這些化合物的鹽和衍生物。在一些實施方案中，增強劑是水溶性化合物，其當口服給藥時，在包含治療活性成分的藥物組合物中與在不包含增強劑的藥物組合物中比較，使治療活性成分的生物利用率提高了至少5%，例如，至少10、20、30、40或50%。
在一些實施方案中，增強劑是具有4-20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物。在一些實施方案中，增強劑是具有6-20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物。在一些實施方案中，碳鏈長度是8至14個碳原子。在一些實施方案中，增強劑是具有6-20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚、或衍生物；附帶條件是(i)在增強劑是中鏈脂肪酸的酯時，所述6-20個碳原子的鏈長度涉及羧酸酯的鏈長度，並且(ii)在增強劑為中鏈脂肪酸的醚時，至少一個烷氧基具有6-20個碳原子的碳鏈長度。在另一個實施方案中，增強劑是中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物，該中鏈脂肪酸在室溫下為固體且具有8-14個碳原子的碳鏈長度；附帶條件是(i)在增強劑是中鏈脂肪酸的酯時，所述8至14個碳原子的鏈長度涉及羧酸酯部分的鏈長度，並且(ii)在增強劑是中鏈脂肪酸的醚時，至少一個烷氧基具 有8至14個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，增強劑是中鏈脂肪酸的鈉鹽。在另一個實施方案中，中鏈脂肪酸具有8至14個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，鈉鹽在室溫下是固體。在另一個實施方案中，增強劑選自辛酸鈉、癸酸鈉(還描述為「C10」)和月桂酸鈉。在一些實施方案中，增強劑是癸酸鈉。在美國專利申請公開第2003/0091623中進一步描述了增強劑，該申請全文通過引用併入。在一些實施方案中，增強劑是存在於組合物中的唯一吸收增強劑。如本文中使用的，「中鏈脂肪酸的衍生物」包括具有至少一條長度為4至20個碳原子的碳鏈的脂肪酸衍生物。該碳鏈可以以各種飽和度為特徵。換句話說，碳鏈例如可以是完全飽和的或部分不飽和的(即，含有一個或更多個碳-碳多重鍵)。術語「脂肪酸衍生物」意圖包括醯基衍生物例如酯、醯基滷、酸酐、醯胺和亞硝酸鹽，以及醚和甘油酯例如甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。術語「脂肪酸衍生物」意圖進一步包括中鏈脂肪酸，其中與酸基(或衍生物)相反的碳鏈的一端也用上述部分之一(即，酯、醯基滷、酸酐、醯胺、腈、醚和甘油酯部分)官能化。此類雙官能脂肪酸衍生物因此包括例如二酸和二酯(官能部分為相同的種類)和包含不同官能部分的雙官能化合物，例如胺基酸和胺基酸衍生物(例如中鏈脂肪酸，或者其酯或鹽，其在與酸(或其酯或鹽)相反的脂肪酸碳鏈的一端包含醯胺部分)。在一些實施方案中，中鏈脂肪酸的衍生物具有至少20%的衍生出該中鏈脂肪酸衍生物的中鏈脂肪酸的吸收增強活性，例如，至少30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80 %或更高的吸收增強活性。任何合適的量的增強劑都可以引入本文中所述的組合物中。然而，在一些實施方案中，增強劑的重量百分率在一個劑量單位中是藥物組合物的總重量的至少約50%。在另一個實施方案中，增強劑的重量百分率在一個劑量單位中是藥物組合物的總重量的至少約60%。在一個實施方案中，增強劑的量是在一個劑量單位中至少約2. Ommol。在一些實施方案中，增強劑的量是在一個劑量單位中至少約2. 5mmol。而且，在一個實施方案中，增強劑的量是在一個劑量單位中至少約3. 5mmol。在一些實施方案中，增強劑(例如，癸酸鈉)的量是至少約400mg (約2. 06mmol的癸酸鈉)。在一個實施方案中，增強劑(例如癸酸鈉)的量是至少約550mg(約2. 8mmol的癸酸鈉)。在一些實施方案中，增強劑(例如，癸酸鈉)的量是至少約700mg (約3. 6mmol的癸酸鈉)。如本文中使用的，「治療有效量的增強劑」是指允許經由口服吸收治療有效量的治療活性成分的增強劑的量。已經表明，增強劑在改進吸收不良的藥物的胃腸吸收中的效力取決於給藥部位，最佳的遞送部位取決於藥物和增強劑。糖類作為稀釋劑廣泛用於藥物製劑，但未知具有崩解性質。然而，已經發現，包括糖(例如山梨糖醇或甘露糖醇)的製劑比沒有糖的製劑明顯更快地崩解。當摻入有效量的水溶性生物利用率增強劑時，用糖製備的片劑一般更快地崩解。甚至令人驚訝地發現，由具有崩解性質的粘合劑製備的一些增強劑製劑比具有糖的增強劑製劑更慢地崩解。糖在本發明的藥物組合物中的存在還可以影響活性成分和水溶性增強劑組分的溶解速率。已經發現，糖(例如，山梨糖醇)的存在可以為活性劑和水溶性增強劑提供基本上同樣的溶解速率，其中在沒有糖的存在下，這些組分的溶解速率可以明顯不同。尤其，糖(例如，山梨糖醇)在具有二膦酸鹽(例如，阿侖膦酸鹽或唑來膦酸)和水溶性增強劑(例如，本文中定義的脂肪酸增強劑，例如Cltl脂肪酸，例如癸酸鈉)的製劑中的存在可以促成二膦酸鹽活性成分和該水溶性增強劑的基本上同樣的溶解速率。任何合適的糖都可以包括在本發明的組合物中。如本文中使用的，用於本發明的「糖」包括糖醇、單糖、二糖和寡糖。示例性的糖醇包括但不限於，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖 醇，赤蘚醇，乳糖醇，戊糖醇和己糖醇。示例性的單糖類包括但不限於，葡萄糖，果糖，醛糖和酮糖。示例性的二糖包括但不限於，蔗糖，異麥芽糖，乳糖，海藻糖和麥芽糖。示例性的寡糖包括但不限於，麥芽三糖，棉子糖和麥芽四糖。在一些實施方案中，糖是山梨糖醇，甘露糖醇或木糖醇。在一些實施方案中，糖是山梨糖醇。在一些實施方案中，糖是蔗糖。在一些優選的實施方案中，糖併入水溶性增強劑例如脂肪酸增強劑，例如C4-C2tl、例如C8-C14，例如Cltl脂肪酸增強劑或其鹽或衍生物，例如癸酸鈉混合。糖類的包括對於包含二膦酸鹽例如阿侖膦酸鹽或唑來膦酸的組合物也是優選的。在一些實施方案中，包含與脂肪酸增強劑(例如，如上所述的脂肪酸增強劑)和二膦酸鹽活性成分(例如，如上所述的二膦酸鹽)結合糖(例如，如上所述的糖，例如山梨糖醇或甘露糖醇)的組合物是特別優選的。尤其是，已經發現，唑來膦酸和Cio脂肪酸的溶解速率在山梨糖醇的存在下得到顯著改進。在本發明的組合物中，可以添加任何合適的量的糖。在本發明的一些實施方案中，增強劑和糖的比率可以調節，以達到所得藥物組合物的所需的溶解速率和/或壓縮性。在一些實施方案中，增強劑和糖的重量百分率的比率是大約2 1-20 1，例如，約2 I、3 : 1、4 : 1、5 1、6 1、7 1、8 1、9 UlO 1、11 1、12 1、13 1、14 I、15 1、16 1、17 1、18 1、19 1,20 I或其中任何範圍。然而，根據一些實施方案，增強劑和糖的重量百分率的比率為大約3 I至6 I。另外，在另一個實施方案中，增強劑和糖的重量百分率的比率為大約5 I。在一個實施方案中，增強劑和糖的重量百分率的比率為大約4 I。在本發明的組合物中可以使用任何合適等級的糖。然而，在一些實施方案中，糖類的等級的選擇可取決於特定等級的糖類的粒度分布(PSD)。而且，在另一個實施方案中，特定等級的糖可影響所得藥物組合物的特性，例如溶解速率或壓縮性。在一些實施方案中，糖的等級的選擇取決於其他賦型劑和治療活性成分的PSD。在一些實施方案中，糖是Parteck150直接可壓縮的山梨糖醇。在其它實施方案中，糖是Parteck SI 400 (MERCK KGaA，德國達姆施塔特)。本發明的藥物組合物可以包含一種或更多種輔助的賦型劑，例如速率控制聚合物材料、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、增塑劑、防粘劑、不透明劑、助流劑、顏料、調味劑等。如本領域的技術人員所領會的，賦型劑及其相對量的確切選擇將在某種程度上取決於最終的劑型。合適的稀釋劑包括例如藥學上可接受的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖和/或任何上述物質的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素例如以商標Avicel (FMC Corp.，Philadelphi a, Pa.)，例如 Avicel pH101、Avicel pH102 和 Avicel pH112出售的那些；乳糖,例如乳糖一水合物,無水乳糖和Pharmatose DCL21 ;磷酸氫I丐,例如Emcompress ;甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；葡萄糖；以及它們的組合和混合物。合適的潤滑劑，包括作用於有待壓縮的粉末的流動性的試劑，例如是膠體二氧化矽例如Aerosil 200 ;滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硬脂酸鈣；以及它們的組合和混合物。適合的崩解劑包括例如輕度交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉和改性澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、澱粉羥基乙酸鈉以及它們的組合和混合物。如本文中使用的，術語「速率控制聚合物材料」包括能夠控制或阻止活性成分從本發明的固體口服劑型中釋放的親水性聚合物、疏水性聚合物和親水性和/或疏水性聚合物的混合物。合適的速率控制聚合物材料包括選自羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚(乙烯)氧化物；烷基纖維素例如乙基纖維素和甲基纖維素；羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纖維素；醋酸丁酸纖維素；鄰苯二甲酸醋酸纖維素；乙酸纖維素偏苯三酸酯；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯縮乙醛二乙氨醋酸酯(polyvinyl acetaldiethylamino acetate);聚(甲基丙烯酸燒基酉旨)和聚(乙酸乙烯酯)中的那些。其它合適的疏水性聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及它們的相應的酯衍生的聚合物和/或共聚物、玉米蛋白、蠟、蟲膠和氫化植物油。在本發明的實施中特別有用的是聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit商標(Rohm GmbH,德國達姆施塔特)出售的那些,具體地Eudragit^uEiidragitCHEudragitt RL和Eudragit RS包衣材料及它們的混合物。這些聚合物的一些能夠作為延遲釋放聚合物以控制在其中釋放藥物的部位。它們包括聚甲基丙烯酸酯聚合物例如以Eudragit商標(Rohm GmbH,德國達姆施塔特)出售的那些,具體地卜:udragtt L、Eudragit 1.0S、Eudragit RL和Eudragit RS包衣材料及它們的混合物。根據本發明的藥物組合物可以是片劑、顆粒、多粒子、膠囊、丸粒、小片劑，膠囊化的丸粒，膠囊化的小片劑，膠囊化的微粒，或黏膜粘附形式的劑型(例如，片劑或膠囊)。在一個實施方案中，該藥物組合物可以是無包衣的劑型(例如，片劑)。在一些實施方案中，藥物組合物為延遲釋放劑型，其最大程度減少活性成分和增強劑在胃裡的釋放，因此使其中的局部增強劑濃度的稀釋最小化，並且在腸中釋放藥物和增強劑。在其它實施方案中，藥物組合物為延遲釋放速效(rapid onset)劑型。此類劑型最大程度減少活性成分和增強劑在胃裡的釋放，因此使其中的局部增強劑濃度的稀釋最小化，但一旦達到腸內的適當部位，快速釋放活性成分和增強劑，通過使活性成分和增強劑在吸收部位的局部濃度最大化，從而使滲透性不良的活性成分的遞送最大化。在一些劑型中，該藥物組合物為片劑的形式。如本文中使用的，術語「片劑」包括但不限於，速釋(IR)片劑，緩釋(SR)片劑，骨架片，多層片，多層骨架片，延長釋放片劑，延遲釋放片劑和脈衝釋放片劑，它們的任何一種或全部可任選用一種或更多種包衣材料包衣，該包衣材料包括聚合物包衣材料，例如腸溶衣、速率控制包衣、半滲透性的包衣等。術語「片劑」還包括滲透遞送體系，其中藥物化合物與osmagent(以及任選地其它賦型劑)合併，並用半透膜包衣，該半透膜限定孔，藥物化合物可以通過該孔釋放。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物選自IR片劑、SR片劑、包衣IR片劑、骨架片、包衣骨架片、多層片、包衣多層片、多層骨架片和包衣多層骨架片。還有，在一些實施方案中，藥物組合物為腸溶包衣片劑劑型。在其它實施方案中，藥物組合物為腸溶包衣速效片劑劑型。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可以為膠囊固體口服劑型的形式。在一些實施方案中，本發明的膠囊固體口服劑型選自速釋膠囊、緩釋膠囊、包衣速釋膠囊和包衣緩釋膠囊包括延遲釋放膠囊。還有，在另一個實施方案中，膠囊劑型為腸溶包衣膠囊劑型。在一些實施方案中，膠囊劑型為腸溶包衣速效膠囊劑型。如本文中使用的，術語「多粒子」是指許多離散顆粒、丸粒、小片齊U、和它們的混合物或組合。如果藥物組合物為多粒子膠囊，此類硬或軟明膠膠囊可以合適地用於容納多粒子。或者，小袋可以合適地用於容納多粒子。如果需要，可用含有速率控制聚合物材料的層·將多粒子包衣。根據本發明的一些實施方案的多粒子口服劑型可以包含具有不同的體外和/或體內釋放特性的兩種或更多種顆粒、丸粒或小片劑的群的共混物。例如，多粒子口服劑型可以包含容納在合適的膠囊中的速釋組分和延遲釋放組分的共混物。或者，多粒子和一種或更多種輔助賦型劑可以壓縮成片劑形式例如多層片劑。在一些實施方案中，多層片劑可以包含具有相同或不同釋放特性的含有相同或不同水平的相同活性成分的兩個層。在另一個實施方案中，多層片在各層中可以含有不同的活性成分。此類片劑，或者單層或者多層，可以任選用控制釋放聚合物來包衣，以便提供附加的控制釋放性能。還有，在一些實施方案中，本發明的多粒子劑型包含含有延遲釋放速效小片劑的膠囊。在另一個實施方案中，多粒子劑型包括含有速釋小片劑的延遲釋放膠囊。在一些實施方案中，多粒子劑型包含含有延遲釋放顆粒的膠囊。在另一個實施方案中，多粒子劑型包含含有速釋顆粒的延遲釋放膠囊。在任何上述實施方案的情況下，控制釋放包衣(例如腸溶衣)可以應用於最終的劑型(膠囊、片劑、多層片劑等)。該控制釋放包衣可以典型地包含如以上定義的速率控制聚合物材料。此類包衣材料的溶解特性可以是PH依賴性的或非pH依賴性的。在一些實施方案中，藥物組合物可以是包衣的或非包衣的。在一些實施方案中，藥物組合物是非包衣的。II.提供單一劑型的藥物組合物的方法本發明的另一個方面涉及提供具有病人可接受的量的單劑量單位的本文中所述的藥物組合物的方法。該方法包括將增強劑直接壓縮或幹法造粒，在製備該劑型之前不添加任何潤溼劑。在一個實施方案中，本文中所述的方法進一步包含將經壓縮的或造粒的增強劑與治療活性成分和糖混合。在另一個實施方案中，單獨壓縮增強劑或將其造粒。在一個實施方案中，病人可接受的量是不多於大約I. 2g/每一劑量。在一些實施方案中，病人可接受的量是不多於大約I. Og/每一劑量。如本文中使用的，「直接壓縮」的方法是指，其中將固體劑型中包含的粉末化組分直接壓縮而不改變它們的物理性質的方法。在一些實施方案中，直接壓縮法不包括任何潤溼劑。如本文中使用的，「幹法造粒」的方法是將各成分混合、將各成分壓片(slug)、幹篩、潤滑和最終壓縮各成分的方法。在一些實施方案中，混合步驟可以任選地包括潤滑劑。根據本發明的一些實施方案，幹法造粒法不包括任何潤溼劑。當組分(或者活性成分或者賦型劑)具有足以被壓片的粘合性質時，通常應用幹法造粒法。優選地，幹法造粒在根據本發明的藥物組合物的製備中使用。尤其，當組合物包含水溶性增強劑例如脂肪酸增強劑(例如C4-C2tl、例如C8-C14,例如Cltl脂肪酸增強劑)或其鹽或衍生物例如癸酸鈉時，優選使用幹法造粒。使用幹法造粒對於包含二膦酸鹽例如阿侖膦酸鹽或唑來膦酸的組合物也是優選的。使用幹法造粒法能提供改進的生物利用率和使活性劑更快地從藥物組合物中釋放，尤其在這些優選情況下。改進的生物利用率可歸因於在使用幹法造粒製備的一個片劑中包含更多癸酸鈉的能力和由通過幹法造粒製備的片劑所提供的更快速的溶解。因此，幹法造粒是經由水溶性增強劑的給藥來提高吸收的優選的製造技術。III.治療方法 本發明的另一個方面提供治療和/或預防醫學病症的方法，當給藥於受試者的胃腸道時，有效地為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平，所述方法包括將本文中所述的藥物組合物口服給藥於受試者。用於醫學病症的治療和/或預防的藥物組合物也被考慮，尤其在該使用包括將組合物給藥於受試者的胃腸道以提供治療活性成分的治療有效血液水平時。在一些實施方案中，治療活性成分是二膦酸鹽化合物。醫學病症能夠是二膦酸鹽化合物可為其提供治療、預防或診斷益處的任何症病。示例性的醫學症病包括但不限於，骨質疏鬆症、類風溼性關節炎、骨折、過度骨吸收、骨癌和它們的組合。在一個實施方案中，治療活性成分是GnRH拮抗劑。醫學病症能夠是其中GnRH拮抗劑可為其提供治療、預防或診斷益處的任何病症。示例性的醫學病症包括但不限於，人或動物受試者內的性激素依賴性疾病例如良性前列腺增生、前列腺癌、雌激素依賴性乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮內膜異位症和性早熟以及節育。在一個方面，治療活性成分是多肽或蛋白質活性成分。醫學病症可以是多肽或蛋白質為其提供治療、預防或診斷益處的任何疾病。可通過本發明治療、預防或診斷的醫學病症的實例非限制地包括充血性心力衰竭、敗血症、疫苗(例如，萊姆病疫苗)、慢性C型肝炎、癌症(例如，毛細胞白血病、慢性粒性白血病、惡性黑色素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、HER2-陽性轉移性乳腺癌、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞慢性淋巴細胞性白血病)、AIDS相關性卡波濟氏肉瘤、性病溼疣或生殖器疣、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、多發性硬化、皮膚損害、表面傷口、眼睛感染、HIV愛滋病、花椰菜樣贅疣、嚴重失血、血容量過多、低蛋白血、成人和幼年型類風溼性關節炎、胰腺外分泌功能障礙和胃泌素瘤的診斷、用於減少圍手術期失血的預防和對輸血的需要、囊狀纖維變性、慢性胰腺炎、胰管阻塞、嚴重低血糖、胃腸成像、肝素誘發的血小板減少症、HIV誘發的體重減輕的預防、絕經後骨質疏鬆症、再水化、腎上腺皮質功能不全的篩選、慢性斑塊狀銀屑病、血友病、頸部肌張力障礙(cervicaldystonia)、急性進行性透壁性心肌梗塞、肺栓塞、深靜脈血栓形成、動脈血栓症或栓塞、動靜脈插管堵塞、原發性胰島素樣生長因子缺陷、慢性皮膚潰瘍、嚴重皮膚灼傷、疫苗佐齊U、糖尿病(I和II型)、肥胖症、代謝症候群X、冠狀動脈血栓症、IV導管清除、法布裡病(Fabry/ s disease)、頸部肌張力障礙、嚴重原發性腋窩多汗症、斜視、眼瞼痙攣、由於化療導致的血小板水平降低的增加、皮膚和皮膚結構感染、骨髓移植、血友病A和B中的出血性併發症、高雪氏病(Gaucher' s disease)、白細胞生成增加、中性粒細胞減少、粘多糖病VI型、診斷肝外惡性腫瘤、成像結腸直腸腫瘤、肢端肥大症、貧血、血管性血友病、因子XIII缺乏症、黏膜炎(口腔潰瘍)、女性不育、瀰漫性阻塞性肺氣腫和侏儒症。在另一個實施方案中，醫學病症包括但不限於，肢端肥大症、類癌瘤、血管活性腸肽瘤、骨質疏鬆症、卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、皮膚和結構感染、金黃色葡萄球菌血流感染、慢性淋巴細胞性白血病、慢性B細胞非霍奇金淋巴瘤、維生素B12缺乏(例如，素食者、吸收不良、低內因子、細菌或寄生蟲感染)、多發性硬化 、多發性骨髓瘤、外套細胞淋巴瘤、生長激素缺乏、Prader-Willi症候群(PWS)、特納症候群、自發性身材矮小症、和它們的組合。現在參照以下實施例來更詳細地描述本發明。然而，給出這些實施例是為了說明的目的，並且這些實施例不應被解釋為限制本發明的範圍。
實施例實施例I通過溼法造粒與幹法造粒製備的片劑的生物利用率的研究a.通過溼法造粒製備片劑在表1-a中提供通過溼法造粒製備的片劑的配方。該片劑按以下方式製備使用25%溶液將癸酸鈉、阿侖膦酸一鈉三水合物和PVP K30的乾燥粉末混合物制粒。然後篩選顆粒，隨後進行流化床乾燥並磨碎顆粒。然後，將顆粒與氣溶膠、甘露糖醇、交聯聚維酮(polyplasdone)和硬脂酸共混。將共混的混合物壓縮並包底衣。最後，將該混合物進行腸溶包衣。本發明的研究者嘗試使用溼法造粒製備包括20mg阿侖膦酸鹽和550mg ClO的片齊U。然而，該片劑由於不可接受的易碎性和包衣性質而沒有通過崩解試驗。觀察到，為了使片劑具有可接受的包衣和易碎性質，通過溼法造粒製備的片劑中包含的Cio的最大量是大約 250mg-300mg/ 片劑。請注意在實施例I和2中。所有片劑都使用阿侖膦酸單鈉鹽三水合物製備。在表I (a)和I (b)中，阿倫膦酸的量是阿侖膦酸單鈉鹽三水合物的摩爾當量(7. 86mg阿侖膦酸單鈉鹽三水合物是6. Omg游離酸-阿倫膦酸的摩爾當量)。在提到阿侖膦酸鈉或阿倫膦酸片劑的本文中含有的所有實施例和附圖中，組合物含有阿侖膦酸鈉，並且量表示為阿倫膦酸的摩爾當量。b.通過幹法造粒製備片齊[I在表1-b中提供通過幹法造粒製備的片劑的配方。該片劑按如下方式製備首先將癸酸鈉和山梨糖醇(約293mg的Parteck SI 400)幹拌混合。然後，對該幹混合物實施壓片工序。然後，將該混合物進行初始粉碎和磨碎。將該混合物與賦型劑共混，然後壓縮並包底衣。最後，將該混合物進行腸溶包衣。在製備過程中，研究者發現，當對癸酸鈉進行幹法造粒時，在一個藥片中可引入至少550mg癸酸鈉。出乎意料的是，幹法造粒產生比溼法造粒更緻密的材料。
c.生物利用率數據的比較通過幹法造粒製備的阿倫膦酸的片劑的生物利用率與通過溼法造粒製備的阿倫膦酸片劑的生物利用率進行比較。如在表1-a和1-b中所說明的，通過幹法造粒製備的包 含550mg癸酸鈉的片劑的生物利用率(尿中排洩的劑量％)與通過溼法造粒製備的包含總共500mg癸酸鈉的兩種片劑相比有顯著改進。本發明的研究者認為，改進的生物利用率歸因於在使用幹法造粒製備的一個片劑中結合更多癸酸鈉的能力以及如以下在實施例2中論述的通過幹法造粒製備的片劑所提供的更快速的溶解。
權利要求
1.藥物組合物，其在給藥於胃腸道時，為受試者有效提供治療活性成分的治療有效的血液水平，所述藥物組合物包括 (i)治療有效量的治療活性成分； (ii)至少一種水溶性增強劑；和 (iii)糖； 其中，在所述藥物組合物進入受試者的腸之後，所述藥物組合物提供了治療活性成分和增強劑的快速釋放；和 其中，無包衣劑型形式的藥物組合物在20分鐘內提供至少80%的治療活性成分和增強劑的體外溶出度。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，無包衣劑型形式的藥物組合物在18分鐘內提供至少80%的治療活性成分和增強劑的體外溶出度。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，無包衣的劑型形式的所述藥物組合物在40分鐘內提供至少95%的治療活性成分和/或增強劑的體外溶出度。
4.根據權利要求I所述的藥物組合物，其中，沒有包衣的劑型形式的所述藥物組合物在30分鐘內提供至少95%的治療活性成分和/或增強劑的體外溶出度。
5.根據權利要求I至4的任一項所述的藥物組合物，其中，所述溶出度是在900mLpH6. 8磷酸鹽緩衝液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下測定的。
6.一種藥物組合物，其在給藥於胃腸道時，有效地為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平，所述藥物組合物包括 (i)一種治療有效量的治療活性成分； (ii)至少一種水溶性增強劑；和 (iii)糖； 其中，在所述藥物組合物進入受試者的腸之後，所述藥物組合物提供治療活性成分和增強劑的基本上同樣的釋放速率；以及 其中，所述基本上同樣的釋放速率是指在體外溶解中從無包衣的藥物組合物的劑型中釋放某一百分率的治療活性劑所需的時間與釋放相同百分率的增強劑所需的時間的比率為約I. 3到約0.7。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述比率為大約I.I到約0. 9。
8.根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其中，所述溶出度是在900mLpH6. 8磷酸鹽緩衝液中在37°C下用USP Paddle Apparatus在50rpm下測定。
9.根據權利要求6至8的任一項所述的藥物組合物，其中，增強劑和治療活性成分的溶解曲線的fl低於約15。
10.根據權利要求6至9的任一項所述的藥物組合物，其中，所述增強劑和治療活性成分的溶解曲線的f2是在約50到約100的範圍內。
11.一種藥物組合物，其在給藥於胃腸道時，有效為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平，所述藥物組合物包括 (i)治療有效量的治療活性成分； (ii)至少一種水溶性增強劑；和 (iii)糖；其中，在所述藥物組合物進入受試者的腸之後，所述藥物組合物提供治療活性成分和增強劑的快速釋放；以及 其中，在所述藥物組合物進入受試者的腸之後，所述藥物組合物提供治療活性成分和增強劑的基本上同樣的釋放速率。
12.根據權利要求I至11的任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物當以無包衣的劑型存在時，具有在37°C下小於約15分鐘的在水中的崩解時間。
13.根據權利要求I至12的任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物當以無包衣的劑型存在時，具有在大約37°C下少於約10分鐘的在水中的崩解時間。
14.一種提供具有病人可接受的尺寸的單一劑量單位的口服藥物組合物的方法，其中，所述組合物包含 (i)治療有效量的治療活性成分； (ii)至少一種水溶性增強劑；和 (iii)糖； 所述方法包括將所述增強劑直接壓縮或幹法造粒，在製備所述劑型之前不添加任何潤溼劑。
15.根據權利要求14所述的方法，進一步包括將壓縮的或造粒的增強劑與治療活性成分和糖一起混合。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其中，所述增強劑單獨壓縮或造粒。
17.根據權利要求14至16的任一項所述的方法，其中，所述病人可接受的尺寸是不多於約1.2克/每劑量單位。
18.根據權利要求14至17的任一項所述的方法，其中，所述受試者可接受的尺寸是不多於約1.0克/每劑量單位。
19.一種治療和/或預防醫學病症的方法，其在給藥於受試者的胃腸道時，有效地為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平，所述方法包括將權利要求1-13的任一項所述的藥物組合物口服給藥於該受試者。
20.根據權利要求I至19的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述糖選自山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、和它們的組合。
21.根據權利要求I至20的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述糖是Parteck150直接可壓縮的山梨糖醇。
22.根據權利要求I至21的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑和糖的重量比為大約3 : I至6 : I。
23.根據權利要求I至22的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑和糖類的重量比為大約5 I。
24.根據權利要求I至22的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑和糖的重量比為大約4 I。
25.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是二膦酸鹽化合物。
26.根據權利要求25所述的藥物組合物或方法，其中，所述二膦酸鹽化合物選自阿倫膦酸、氯甲雙磷酸、羥乙二磷酸、伊卡膦酸、伊班膦酸、米諾膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、和它們的藥學上可接受的鹽。
27.根據權利要求25所述的藥物組合物或方法，其中，所述二膦酸鹽化合物是阿倫膦酸、唑來膦酸、或它們的藥學上可接受的鹽。
28.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是低分子量肝素。
29.根據權利要求28所述的藥物組合物或方法，其中，所述低分子量肝素選自帕肝素、磺達肝素、依諾肝素、那屈肝素、舍託肝素、亭扎肝素、達肝素和依諾肝素。
30.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是親水性的或大分子藥物。
31.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是促性腺激素釋放激素拮抗劑。
32.根據權利要求31所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是acyline。
33.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是生長抑素。
34.根據權利要求I至24的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述治療活性成分是醋酸奧曲肽。
35.根據權利要求I至34的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑是中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物，並且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。
36.根據權利要求I至35的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑具有約8到約14個碳原子的碳鏈長度。
37.根據權利要求I至36的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑是中鏈脂肪酸的鈉鹽。
38.根據權利要求I至37的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑選自辛酸鈉、癸酸鈉和月桂酸鈉。
39.根據權利要求I至38的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑是癸酸鈉。
40.根據權利要求I至39的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑在一個劑量單位中以所述藥物組合物的總重量的至少約50%的重量百分數存在。
41.根據權利要求I至40的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑在一個劑量單位中以所述藥物組合物的總重量的至少約60%的重量百分數存在。
42.根據權利要求I至41的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑的量在一個劑量單位中是至少約2. Ommolo
43.根據權利要求I至42的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑的量在一個劑量單位中是至少約2. 5mmolo
44.根據權利要求I至43的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述增強劑的量在一個劑量單位中是至少約3. 5mmolo
45.根據權利要求I至44的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，將所述增強劑壓縮或造粒，在製備所述藥物組合物之前不添加任何潤溼劑。
46.根據權利要求45所述的藥物組合物或方法，其中，在製備藥物組合物之前直接壓縮所述增強劑。
47.根據權利要求45所述的藥物組合物或方法，其中，在製備所述藥物組合物之前將所述增強劑進行幹法造粒。
48.根據權利要求I至47的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述組合物採用選自片劑、顆粒、多粒子、膠囊、丸粒、包膠囊的丸粒和包膠囊的微粒的劑型。
49.根據權利要求I至48的任一項所述的藥物組合物或方法，其中，所述組合物進一步進行包衣、壓縮和/或包裝。
50.一種固體口服劑型，其包含權利要求I至49的任一項所述的藥物組合物。
51.根據權利要求50所述的固體口服劑型，其為選自片劑、顆粒、多粒子、膠囊、丸粒、包膠囊的丸粒和包膠囊的微粒的形式。
52.根據權利要求19至49的任一項所述的方法，其中，所述醫學病症選自骨質疏鬆症、類風溼性關節炎、骨折、過度骨吸收、骨癌、和它們的組合。
全文摘要
本發明提供了藥物組合物，當其給藥於胃腸道時，有效為受試者提供治療活性成分的治療有效血液水平。在一個方面，所述藥物組合物包含治療有效量的治療活性成分；至少一種水溶性增強劑，例如，中鏈脂肪酸或中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物，且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度；和糖。
文檔編號A61K9/20GK102970979SQ201180016203
公開日2013年3月13日 申請日期2011年1月28日 優先權日2010年1月28日
發明者D.C.考夫蘭, T.W.萊昂納, B.亞當茨克, K.馬迪根, E.奧圖爾, A.庫倫, J.歐哈拉 申請人:默裡昂研究Iii有限公司