新的吡咯基三嗪衍生物以及用於獲得它們的方法和它們作為抗uv輻射保護劑的用途的製作方法

2023-10-17 15:31:39

專利名稱：新的吡咯基三嗪衍生物以及用於獲得它們的方法和它們作為抗uv輻射保護劑的用途的製作方法
專利說明新的吡咯基三嗪衍生物以及用於獲得它們的方法和它們作為抗UV輻射保護劑的用途 發明領域 本發明涉及化妝品、皮膚病學和藥物領域。具體而言，本發明涉及新的吡咯基三嗪衍生物，由於它們的物理-化學性質，用作抗UV輻射的保護劑，還涉及它們用於製備保護皮膚、嘴唇、指甲和毛髮免受UV輻射的化妝用、皮膚用和藥用製劑的用途。

背景技術：
陽光，特別是紫外線輻射，可在特定情況下引起對皮膚的有害作用，導致病理表現如灼傷、光照性皮膚病和光老化等。
導致這種病理表現的主要因素是紫外線輻射，它的能量與它的波長成反比。因此，波長越短則輻射越多的能量。紫外線輻射可分為UV-C，UV-B和UV-A，其中UV-C是最有害的，雖然它可被臭氧層吸收。
為了阻礙UV-A和UV-B輻射可能引起的損害，人們的皮膚具有各種天然保護系統，它們吸收或者使輻射偏斜，如黑色素、毛髮、皮膚的脂肪層等。
目前使用光濾劑來減少光輻射的作用。這種光濾劑是這樣的化合物，即塗抹於皮膚、嘴唇、指甲或毛髮上，且可包括在化妝用、皮膚用和藥用製劑以及其它化妝用製劑中，來保護免受光輻射，防止對輻射敏感的活性物質或組分的分解。
近年來，已經對其物理-化學性質作為光濾劑或遮光劑更有效的化合物進行了研究。
例子可在文獻WO 03/075875中找到，其公開了吸收UV輻射、含有通式(1)的羥苯基三嗪化合物的組合物
其中R1，R2和R3獨立地是C1-18烷基、C2-10烯基或C1-4苯烷基，且R4是氫或C1-C5烷基。
儘管光濾劑或遮光劑有很多種，但仍然需要一種新的組合物，其物理-化學性質使得它們成為適宜的、同時保護免受UV-A和UV-B輻射的光濾劑。


發明內容
本發明第一方面是通式(I)的吡咯基三嗪衍生物
其中 n＝0，1，2，3或4； R1代表氫原子；任選被取代的具有1-3個原子的直鏈或支鏈烷基；或取代的R2』，R3』苯基； R2，R2』，R3和R3』彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；具有1-3個碳原子的烷氧基；芳基； 滷素或羥基，條件是當n＝0時，R2或R3不是丙烯基衍生物；或 R2和R3與苯基形成任選取代的萘環； R4和R5彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或任選取代的芳基； A1是通式(II)，(III)或(IV)的基團；
A2是通式(II)或(V)的基團
R6代表氫原子；任選取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基；或羥基； R7代表氫原子；任選取代的芳基；任選取代的具有5-10個原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和、不飽和或芳香雜環基團；-COOR11基團；-CONR12R13基團；任選取代的具有1-18個碳原子的烷氧基；任選取代的芳氧基；任選取代的-COR14基團；C3-C6環烷基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或通式(VI)的基團取代
其中m＝0或1； p＝0，1，2，3，或4； R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任選取代的具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基，任選取代的芳基或-OSi(R21)3基團； R21代表具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基或任選取代的芳基； R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氫原子；或任選取代的具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；C3-C6環烷基，或 R12和R13與氮原子共同形成具有5-7個碳原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和雜環化合物，其任選被取代； R14是任選取代的烷基或任選取代的芳基； R15是任選取代的烷基； M是H，Na或K； R6和R7或，R6和R14是任選取代的、與苯基形成的具有9-15個原子的多環系統的縮合物； R8和R9可彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的醯基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或如上面所限定的通式(VI)的基團取代； R10代表氫原子或SO3M基團，其中M是如上面所限定的。
另一方面，本發明涉及式(I)的化合物，其中n＝1，2，3或4，優選n＝1； R1代表氫原子；任選取代的具有1-3個原子的直鏈或支鏈烷基；或取代的R2』，R3』苯基； R2，R2』，R3和R3』彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；具有1-3個碳原子的烷氧基；芳基；滷素或羥基；或 R2和R3是任選取代的、與苯基形成萘環的縮合物； R4和R5彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或任選取代的芳基； A1是通式(II)，(III)或(IV)的基團
A2是通式(II)或(V)的基團
R6代表氫原子；任選取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基；或羥基； R7代表氫原子；任選取代的芳基；任選取代的具有5-10個原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和、不飽和或芳香雜環基團；-COOR11基團；-CONR12R13基團；任選取代的具有1-18個碳原子的烷氧基；任選取代的芳氧基；任選取代的-COR14基團；C3-C6環烷基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或通式(VI)的基團取代；
其中 m＝0或1； p＝0，1，2，3或4； R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任選取代的具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基，任選取代的芳基或-OSi(R21)3基團； R21代表1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基或任選取代的芳基； R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；C3-C6環烷基或 R12和R13與氮原子共同形成具有5-7個碳原子且可含有1，2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和雜環化合物； R14是任選取代的烷基或任選取代的芳基； R15是任選取代的烷基； M是H，Na或K； R6和R7或，R6和R14是任選取代的、與苯基形成具有9-15個原子的多環系統的縮合物； R8和R9可彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的醯基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或如上面所限定的通式(VI)的基團取代； R10代表氫原子或SO3M基團，M是如上面所限定的。
另一方面，本發明涉及其中n＝1且其它基團是如上面所限定的通式(I)的化合物。
在本發明中，術語「任選取代的」，如果沒有別的限定，是指可在至少一個位置被取代的基團，取代基是C1-C6烷基；C2-C6烯基；芳基；具有5-10個碳原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和、不飽和或芳香雜環；羥基；C1-C8醇鹽；或滷素如氯或氟。
在本發明第一方面的優選實施方案中，A1和A2相同且代表通式(II)的基團或通式(V)的基團
其中R6，R7，R8和R10是如上面所限定的。
在本發明第一方面的另一優選實施方案中，吡咯基三嗪衍生物與通式(IA)相對應
其中R1-R5，R8-R9和n是如上面所限定的。
在本發明第一方面的另一優選實施方案中，吡咯基三嗪衍生物與通式(IB)相對應
其中R1-R7和n是如上面所限定的。
在本發明第一方面的另一優選實施方案中，R1代表氫、烷基、苯基和苯烷基，其在至少一個位置任選被苯基、氯、溴、氟、烷氧基或烷基取代。
在另一優選實施方案中，R2和R2′代表氫、苯基、甲基或乙基。
在另一優選實施方案中，R3和R3′代表氫、苯基、甲基或乙基。
在另一優選實施方案中，R2和R3形成萘基團。
在另一優選實施方案中，R4和R5彼此相同或不同且代表氫、甲基或苯基。
在另一優選實施方案中，R6代表氫、羥基、甲基或乙基。
在另一優選實施方案中，R7代表氫、羥基、甲基、乙基、叔-丁基、苄基、環己基、甲氧苯基、聯苯基、-COOR11、-CONR12R13、-COR14或通式(VI)的基團
在另一優選實施方案中，R8和R9彼此相同或不同且代表乙基己基或含有1-18個碳原子，任選被至少一個-SO3M或-N(R15)3+基團取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基。
在另一優選實施方案中，R11代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一優選實施方案中，R12代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一優選實施方案中，R13代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
在另一優選實施方案中，R14代表甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基或苯基。
在另一優選實施方案中，R16-R20代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
在另一優選實施方案中，R21代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
A1和A2是根據上面提及的任何限定所選擇的。有利地，本發明第一方面的所述通式(I)衍生物選自 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(2，4-二羥苯基)-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(2-乙基己氧基)-2-羥苯基]-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(聯苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(4-苯甲醯基苯基氨基)-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪； 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪； 2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪。
令人吃驚的是，本發明人發現通式(I)的吡咯基三嗪衍生物可同時吸收A和B型的紫外線輻射，所述衍生物因此可用作UV輻射吸收劑且可同時有效保護免受UV-A和UV-B輻射。
本發明另一方面是製備本發明第一方面的吡咯基三嗪衍生物的方法。
具體而言，上面限定的通式I的吡咯基三嗪衍生物可按照反應流程1所示製備，其中A1是通式(III)的基團且A2是通式(V)的基團，R10是氫
R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9和n具有上面所述的含義。
該反應流程1中所述的方法顯示出非常好的可能性，從而獲得了工業數量的化合物並生產出通式(IA)的化合物，所述通式(IA)的化合物顯示出非常好的穩定性且可對UV-A和UV-B輻射，特別是UV-A輻射提供非常好的保護。
反應流程1
簡單地說，通式(VIII)的化合物是按照美國專利US 5,955,060和Chakrabarti，J.K.和Tupper，D.E.，J.Het.Chem.1974，11(3)，417-421製備的。
通式(IX)的化合物是通過間苯二酚與通式(VIII)的化合物，在有路易斯酸，特別是氯化鋁存在的條件下，於惰性溶劑如二甲苯(異構體的混合物)中和60℃-100℃的溫度下，根據美國專利US 5,955,060中描述的過程進行Friedel-Crafts醯化反應而獲得的。
產生通式(XI)化合物的對-羥基的酯化是通過通式(IX)的化合物與通式(X)的化合物在有鹼，如氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鉀、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀存在的條件下，於適宜的極性溶劑如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和乙醇中，在80℃-120℃的溫度下烷基化而進行的，其中R8是如上面所限定的，且X是離去基團如氯、溴、甲苯磺醯基或甲磺醯基。
通式(IA)的三烷基化化合物是通過通式(XI)的化合物與通式(XII)的化合物在有鹼如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀存在的條件下，於極性溶劑如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和乙醇中，在120℃-溶劑沸騰溫度的溫度下烷基化而獲得的，其中R9和X是如上面所限定的。
當R8和R9基團相同時，相應的通式(IA)的化合物是從通式(IX)的化合物直接獲得的。
其中R10是-SO3M，M是如上面所定義的通式(I)化合物可按照例如美國專利US 6,090,370，特別是第5欄第59行-第6欄第8行描述的操作獲得。
烷基鏈中具有-SO3M基團，且M是如上面所限定的通式(I)化合物可按照例如Lewin，G.等人，J.Nat.Prod.，58(1995)12，1840-1847描述的操作獲得。
烷基鏈中具有-N(R15)3+基團，R15是如上面所限定的通式(I)化合物可按照例如Sharma，M.L.等人，J.Indian Chem.Soc.，74(1997)4，343-344描述的操作獲得。
在該方法的另一實施方案中，其中A1和A2相同且與通式(II)的基團相對應的通式(I)的三嗪衍生物可按照反應流程2製備
且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n具有上面所述含義。
該反應流程2所述的方法也顯示出非常好的可能性，從而獲得工業數量的通式(IB)化合物。
反應流程2
簡單地說，按照上面所述製備的通式(VIII)的化合物，與至少2個當量的通式(XIII)的苯胺在有鹼如N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在的條件下，於溶劑如二烷、甲苯、二甲苯(異構體的混合物)、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或丙酮中，在0℃到溶劑的沸騰溫度，優選室溫到溶劑的沸騰溫度，且更優選50℃到溶劑的沸騰溫度下反應，其中R6和R7是如上面所限定的。
如上所述，本發明第一方面的通式(I)的吡咯基三嗪衍生物具有吸收紫外光的物理-化學性質，從而使得它們可用作抗UV輻射的保護劑。
因此，本發明目的還在於包括本發明第一方面的一種或多種通式(I)的衍生物，以及至少一種化妝、皮膚或藥物上可接受的載體或賦型劑的化妝用、皮膚用或藥用製劑。
在優選實施方案中，所述化妝用、皮膚用或藥用製劑還包括至少一種抗光輻射的有機、微粉化有機或無機濾劑。
在另一優選實施方案中，所述製劑還包括至少一種活性物質。
所述化妝用、皮膚用或藥用製劑可適於以下列形式塗抹於皮膚和嘴唇上非-離子泡狀分散液、乳液、霜劑、洗劑、凝膠、氣溶膠、霜劑-凝膠、凝膠-霜劑、混懸液、分散液、粉劑、固體棒、泡沫、噴霧劑、油、軟膏或流體等。
類似地，所述製劑適於以香波、洗劑、凝膠、流體、漆、泡沫、染料、乳液、霜劑或噴霧劑等的形式塗抹於毛髮上，以指甲油、油或凝膠等形式塗抹於指甲上。
此外，有機的、微粉化的有機和無機濾劑選自國家法律可接受的那些。
例如，有機濾劑可選自由Council of the European Community(revised text of European Directive 76/768/EEC Annex-7.76-81頁，公開於15.10.2003)和U.S.Food and Drug Administration(見，例如，″Food and Drugs，Sunscreen drug products forover-the-counter human use″，title 21，volume 5 of the Code ofFederal Regulations，revised on 1 April 2004)批准的那些，如antranilates；樟腦衍生物；二苯甲醯基甲烷衍生物；苯並三唑衍生物；二苯基丙烯酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；水楊酸衍生物；三嗪衍生物如專利EP-863145，EP-517104，EP-570838，EP-796851，EP-775698和EP-878469中描述的那些；二苯酮衍生物；benzalmalonate衍生物；苯並咪唑，咪唑啉衍生物；對-氨基苯甲酸衍生物；聚合物的和矽氧烷濾劑。
無機濾劑可選自金屬氧化物和處理的及未處理的顏料，納米顏料，如二氧化鈦(無定形或結晶的)、氧化鐵、鋅、鋯或鈰。此外，氧化鋁和/或硬脂酸鋁是常規的塗層劑。作為(未-塗層的)無機濾劑的未處理的金屬氧化物的例子是在專利申請EP518772和EP518773中描述的那些。
本發明的化妝用、皮膚用和藥用製劑還可含有添加劑和佐劑，其可選自脂肪酸、有機溶劑、增稠劑、軟化劑、抗氧劑、遮光劑、穩定劑、緩和劑、羥酸、防泡沫劑、溼潤劑、維生素、香料、防腐劑、表面活性劑、掩蔽劑、聚合物、推進劑、酸化或鹼化劑、著色劑、染料、二羥基丙酮、驅蟲劑或通常用於化妝用製劑，且特別是用於光保護組合物的生產中的任何其它成分 物質/脂肪酸的例子包括，另外的油或蠟或其混合物且它們可包括脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯。有利地，油選自動物、植物或合成油，且特別選自液體凡士林、液體石蠟、揮發性和不揮發性矽油、異鏈烷烴、聚α烯烴、或氟化或全氟化油。類似地，蠟有利地選自本領域技術人員熟知的動物、植物、礦物或合成的蠟。
有機溶劑的例子包括短鏈醇和多元醇。
有利地，增稠劑選自丙烯酸交聯聚合物、改性和未改性的槐樹豆膠、纖維素和黃原膠，如羥丙基化的槐樹豆膠、甲基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素。
當選擇賦形劑、佐劑等時，本領域技術人員應確保它們不會影響本發明通式(I)的吡咯基三嗪衍生物的活性。
第四方面，本發明涉及本發明第一方面的吡咯基三嗪衍生物作為UV輻射濾劑在化妝用、皮膚用或藥用製劑中的用途。
第五方面，本發明涉及本發明第一方面中的吡咯基三嗪衍生物用於製備保護哺乳動物的皮膚、嘴唇和/或相關組織免受光輻射的製劑的用途。
第六方面，本發明涉及本發明第一方面中至少一種吡咯基三嗪衍生物用於製備製劑的用途，該製劑可用於預防性用途，作為由紫外線輻射對哺乳動物的皮膚、嘴唇和/或相關組織引起的病變，如多形態的光照性疹、光老化、光化性角膜炎、白斑、日光性蕁麻疹、慢性光化性皮炎和著色性幹皮病的治療中的聯合佐劑。優選，所述製劑是局部塗抹。
在優選實施方案中，所述哺乳動物是人。
通式(I)吡咯基三嗪衍生物的性質使得這些化合物還可用作合成聚合物的光穩定劑和織物纖維的光濾劑。
下面的一些實施例可作為本發明的非-限制性舉例說明。
實施例 實施例1 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(2-乙基己氧基)-2-羥苯基]-1，3，5-三嗪的合成 a)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的合成
將1-苄基吡咯(5.0g，31.8mmol)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(6.8g，36.9mmol)的混合物在二甲苯(35mL)中回流26小時。蒸發溶劑至幹，室溫下冷卻粗產物並加入甲醇(35mL)，攪拌該混合物25分鐘。過濾所得固體，用甲醇洗滌並乾燥，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(8.35g，27.4mmol，86％，m.p.＝150-151℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72(s，2H)，6.36(dd，J＝4.1Hz，J′＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝6.7Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.23-7.33(m，3H)，7.59(dd，J＝4,1Hz，J′＝1.8Hz，1H). b)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(2，4-二羥苯基)-1，3，5-三嗪的合成
向間苯二酚(2.2g，20mmol)溶於加熱至50℃的二甲苯(50mL)的混合物中加入2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(3g，9.8mmol)和三氯化鋁(2.6g，19.5mmol)並在80-85℃下保持3小時。冷卻混合物，傾去二甲苯，加入HCl 2N(50mL)並攪拌。過濾所得固體，用HCl 2N和水洗滌並乾燥。用丙酮處理所得粗產物，過濾固體並乾燥得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(2，4-二羥苯基)-1，3，5-三嗪(4.6g，定量產率，m.p.＞275℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.95(s，2H)，6.30-6-46(m，5H)，7.03(d，J＝6.5Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.23(m，3H)，7.42(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H). c)2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(2-乙基己氧基)-2-羥苯基]-1，3，5-三嗪的合成
向2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(2，4-二羥苯基)-1，3，5-三嗪(2.3g，5.1mmol)和、溶於加熱至80℃的2-甲氧基乙醇(40mL)中的NaOH(1.5g，11.2mmol)的30％溶液的混合物中，緩慢加入溶於2-甲氧基乙醇(8mL)的3-(溴甲基)庚烷(2.1g，10.8mmol)溶液中。一旦加入完成，在TLC反應之後，將它加熱至110-115℃共16小時。冷卻混合物至70-80℃，再次加入30％的NaOH(1.5g，11.2mmol)溶液和溶於2-甲氧基乙醇(8mL)的3-(溴甲基)庚烷(2.1g，10.8mmol)，並加熱至110-115℃共8小時。減壓蒸發溶劑，並將殘渣在二乙醚中稀釋。用乙酸的稀釋溶液和NaHCO3的稀釋溶液洗滌有機相併減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化所得粗產物，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(2-乙基己氧基)-2-羥苯基]-1，3，5-三嗪(1.2g，1.77mmol，35％，m.p.＝66-68℃，白色固體)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(m，12H)，1.28-1.66(m，16H)，1.75(m，2H)，3.90(d，J＝5.7Hz，4H)，5.94(s，2H)，6.38(dd，J＝4.0Hz，J′＝2,6Hz，1H)，6.42-6.54(m，4H)，7.03(m，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H)，7.20-7.34(m，3H)，7.40(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，13.56(m，2H). λmax＝350-352nm εmax＝66000M-1cm-1(氯仿) 實施例2 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(150mg，0.49mmol)，丁基4-氨基苯甲酸酯(190mg，0.98mmol)和碳酸鉀(136mg，0.98mmol)溶於二烷(10mL)的混合物回流5小時。減壓蒸發溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和二乙醚的混合物中稀釋並用水洗滌。分離有機相，乾燥並蒸發。通過矽膠柱色譜純化產物，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(98mg，0.16mmol，32％，m.p.＝173-174℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(m，2H)，1.78(m，2H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，5.82(s，2H)，6.32(m，1H)，6.93(s，1H)，6.95(m，2H)，7.29(m，3H)，7.49(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，4H)，7.99(d，J＝8.5Hz，4H). UVλmax＝312nm；εmax＝64000M-1cm-1(氯仿) 實施例3 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(聯苯基-4-基氨基)-1，3，5三嗪的合成
TLC反應之後，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(92mg，0.30mmol)，4-氨基聯苯基(110mg，0.65mmol)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)溶於二烷(4mL)的混合物回流4小時。減壓蒸發溶劑，向殘渣中加入水並過濾沉澱。將所得固體在熱MeOH中加熱浸提，冷卻並過濾得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(聯苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪(97mg，0.17mmol，57％，m.p.＝185-186℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)65.97(brs，2H)，6.22(m，1H)，7.02(m，2H)，7.14-7.34(m，7H)，7.44(m，4H)，7.63(m，8H)，7.82(m，4H)，9.69(br s，2H). UVλmax＝309nm；εmax＝73000M-1 cm-1(乙醇) 實施例4 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(4-苯甲醯基苯基氨基)-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(153mg，0.50mmol)，4-氨基二苯酮(200mg，1.01mmol)和碳酸鉀(200mg，1.45mmol)溶於二烷(8mL)的混合物回流6小時。減壓蒸發溶劑並將殘渣在二乙醚中稀釋，用稀HCl洗滌。使有機相蒸發至幹，使用MeOH使殘渣結晶，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(4-苯甲醯基苯基氨基)-1，3，5-三嗪(40mg，0.06mmol，12％，m.p.＝115-118℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.86(s，2H)，6.32(m，1H)，6.93(s，1H)，7.02(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.40-7.53(m，5H)，7.59(m，2H)，7.66-7.82(m，12H). UVλmax＝330nm；εmax＝80000M-1cm-1(乙醇) 實施例5 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(153mg，0.50mmol)，3-氨基-9H-芴-9-酮(200mg，1.02mmol)和碳酸鉀(200mg，1.45mmol)溶於二烷(8mL)的混合物回流6小時。冷卻反應物並過濾沉澱，用AcOEt洗滌。使所得固體從EtOH中重結晶，得到2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪(160mg，0.26mmol，52％，m.p.＝140-142℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.80(s，2H)，6.30(m，1H)，6.89(m，1H)，6.96(m，2H)，7.10-7.70(m，16H)，7.95(m，2H). UVλmax＝292nm；εmax＝77000M-1cm-1(乙醇). 實施例6 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，115-120℃加熱2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(150mg，0.49mmol)，4-(咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯胺(210mg，1.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(130mg，1.0mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物5小時。冷卻該混合物，然後逐滴傾倒在水上。過濾沉澱，用水洗滌並通過矽膠色譜純化。用乙醇(4mL)和丙酮(3mL)處理從所述級分蒸發獲得的殘渣，使2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(115mg，0.18mmol，37％，m.p.＝147-148℃)結晶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.98(br s，2H)，6.23(m，1H)，6.87(m，2H)，7.03(m，2H)，7.12-7.29(m，7H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，7.72-7.94(m，8H)，8.32(s，2H)，8.50(d，J＝6.7Hz，2H)，9.67(br s，2H). UVλmax＝332nm εmax＝71000M-1cm-1(乙醇) 實施例7 2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成 a)2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，使1-benzydryl-1H-吡咯(1.8g，7.7mmol)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(1.7g，9.2mmol)溶於二甲苯(50mL)的混合物回流14小時。蒸發溶劑至幹，加入石油醚並過濾所得固體，用石油醚和甲醇洗滌得到2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(1.5g，3.9mmol，51％，m.p.＝127-129℃，淡黃色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.29(dd，J＝4.1Hz，J′＝2.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.07(m，4H)，7.29-7.37(m，6H)，7.65(dd，J＝4,1Hz，J′＝1.8Hz，1H)，8.01(s，1H). b)2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
TLC反應之後，使2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪(100mg，0.26mmol)，丁基4-氨基苯甲酸酯(101mg，0.52mmol)和N，N-二異丙基乙胺(135μL，0.78mmol)溶於二烷(5mL)的混合物回流16小時。減壓蒸發溶劑，將殘渣溶於乙酸乙酯中並用飽和NaCl溶液洗滌。分離有機相，乾燥並蒸發。通過矽膠柱色譜純化所得粗產物，得到2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(150mg，0.22mmol，83％，m.p.＝80-82℃，白色固體)。
1H NMR(300MHz，CDC13)δ0.98(t，J＝7.4Hz，6H)，1,48(m，4H)，1.72(m，4H)，4.30(t，J＝6.6Hz，4H)，6.25(m，1H)，6.71(m，1H)，7.00(m，4H)，7.18(m，2H)，7.28(m，6H)，7.42(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，4H)，8.00(d，J＝8.7Hz，4H)，8.33(s，1H). UVλmax＝315nm εmax＝81000M-1cm-1(乙醇) 實施例8 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(6，6-二甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚-1-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率44％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1,05(s，12H)，2,05(s，6H)，2,38(m，8H)，5,86(s，2H)，6,37(s，2H)，7,00(m，2H)，7,11(d，J＝8,4Hz，4H)，7,25(m，3H)，7,74(d，J＝8,4Hz，4H).MS-EI(m/z)769(M+1). 實施例9 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-((2-乙基己氧基)羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率44％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0,95(m，12H)，1,40(m，16H)，1,72(m，2H)，4,23(m，4H)，5,83(s，2H)，6,32(s，IH)，6,93(m，1H)，6,98(d，J＝7Hz，2H)，7,26(m，3H)，7,48(m，1H)，7,63(d，J＝8,4Hz，4H)，7,97(d，J＝8,4Hz，4H). MS-EI(m/z)731(M+1). UVλmax＝315nm，εmax＝76000M-1 cm-1(CHCl3/MeOH). 實施例10 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(H-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率14％. MS-EI(m/z)727(M+1). UVλmax＝338nm，εmax＝55000M-1cm-1(DMSO). 實施例11 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率65％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5,99(s，2H)，6,25(m，1H)，7,07(m，1H)，7,23(m，9H)，7,62(m，4H)，8,00(m，4H)，8,17(m，4H)，9,99(s，2H). MS-EI(m/z)651(M+1). UVλmax＝327nm，εmax＝100000M-1cm-1(CHCl3/MeOH). 實施例12 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率33％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5,95(s，2H)，6,21(m，1H)，6,51(m，2H)，7,02(m，2H)，7,23(m，5H)，7,75(m，8H)，7,82(m，2H)，8,42(m，2H)，9,70(s，2H). MS-EI(m/z)551(M+1). UVλmax＝307nm，εmax＝67000M-1cm-1(MeOH). 實施例13 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[萘-2-基氨基]-1，3，5三嗪的合成
產率65％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5,87(s，2H)，6,31(m，1H)，6,90(m，1H)，6,96(m，IH)，7,24(m，5H)，7,41(m，6H)，7,58(m，4H)，7,79(m，4H)，8,16(s，2H). HPLC-MS/ES(m/z)519(M+1). UVλmax＝263nm，εmax＝54000M-1cm-1，λmax＝308nm，εmax＝52000M-1cm-1(MeOH). 實施例14 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率16％. 1H NMR(300MHz，CDC13)δ1,22(m，6H)，4,17(m，4H)，5,80(m，4H)，6,30(m，IH)，6,55(m，1H)，6,93(m，2H)，7,20(m，5H)，7,35(m，1H)，7,58(m，8H)，10,60(s，2H). HPLC-MS/ES(m/z)615(M+1). UVλmax＝336nm，εmax＝57000M-1cm-1(MeOH). 實施例15 2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(E)-苯乙烯基苯基氨基]-1，3，5-三嗪的合成
產率50％. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5,97(m，2H)，6,27(m，1H)，7,15(m，1H)，7,24(m，12H)，7,36(m，4H)，7,59(m，8H)，7,75(m，4H)，9,95(s，2H). UVλmax＝336nm，εmax＝102000M-1cm-1(CHCl3). 實施例16油狀製劑 ％w/w 礦物油(液體石蠟)59.85 Arlamol HD(Uniqema)(異十六烷) 16.00 Arlamol S7(Uniqema)(環甲矽油，PPG-15硬脂醚) 16.00 ％w/w ParsolMCX(DSM)(乙基己基甲氧基桂皮酸酯) 5.00 香料0.15

3.00 實施例17油/水霜劑形式的製劑 重量％ A)PEG-100硬脂酸鹽(Simulsol M59(Seppic)) 2.00 硬脂酸甘油酯(Cutina MS(Henkel)) 1.00 鯨蠟硬脂混合醇(Lanette O(Henkel)) 2.50 硬脂酸 5.00 丙二醇 二辛酸鹽(酯)/二癸酸鹽(酯)(Estol 1526 PDCC) 7.50 甘油三酯(Myritol 318(Henkel) 辛酸/癸酸 3.00 二甲聚矽氧烷(SF 18-350(General Electric)0.50 醋酸生育酚 0.50

6.00 B)二氧化鈦(y) 氫氧化鋁(y) 硬脂酸(MT-T100 TV(Tayca)) 4.00 異十六烷(Permethyl 101A(Presperse) 5.00 環甲矽油(SF 1204(General Electric) 2.50 C)水最多為100 十六烷基磷酸鉀(Amphisol K(Roche)) 0.50 D)PNC 30(丙烯酸鈉/交聯聚合物 異癸酸乙烯酯) 0.15 E)丁二醇 1.50 咪唑烷基脲 0.30 對羥基苯甲酸甲酯 0.20 對羥基苯甲酸丙酯 0.10 F.香料 0.30 實施例18凝膠形式的製劑 重量％ A)乙醇(95℃)(CTFASD Alcohol) 50.00 Klucel HF(CTFA羥丙基纖維素) 2.00 B)乙醇(95℃)(CTFASD Alcohol) 27.50

1.00 PARSOLMCX(CTFA辛基甲氧基桂皮酸酯) 7.50 Uvinul M-40(CTFA3-二苯酮)4.00 Finsolv TN(CTFAC12-15烷基苯甲酸酯) 5.00 Fluied Silicone 556(CTFA苯基二甲聚矽氧烷)1.00 C)香料、防腐劑、去離子水 加量至100 實施例19固體棒狀形式的製劑 重量％ A)

2.00 PARSOL MCX(CTFA辛基甲氧基桂皮酸酯) 7.50 RICINOL(CTFA蓖麻油) 7.50 Cutina HR(CTFA氫化蓖麻油)7.50 SATOL(CTFA油醇)純化且穩定的 20.00 Multiwax MH 180(CTFA微晶蠟) 30.00 礦物油(30-40ce)(CTFA) 7.35 凡士林(CTFA凡士林) 8.53 Silicone 200流體(200cs)(CTFA二甲聚矽氧烷)3.50 丁基羥基甲苯(CTFABHT)0.02 Betacarotene(sol′n at 1％)0.30 B)d-PANTENOL(CTFA泛醇) 0.80 丙二醇(CTFA丙二醇) 3.00 C)香料、防腐劑、凡士林 e.q.f.100 實施例20流體形式的製劑 重量％

1.00 PARSOLMCX(CTFA辛基甲氧基桂皮酸酯) 6.00 Uvinul M-40(CTFA3-二苯酮)0.50 Silicone 344流體(CTFA環甲矽油) 45.00 Silicone Q2-1401(CTFA環甲矽油(y)二甲聚矽氧烷)20.00 Finsolv TN(CTFAC12-C15苯甲酸醇酯)10.00 Crodamol DA(CTFA二異丙基己二酸酯)15.50 B)香料，Finsolv TN 加量至100 實施例21水/油乳液形式的製劑 重量％ A)Arlacel P135(PEG-30二脲羥基硬脂酸酯(Dipolyhydroxyestearate)) 4.00 Arlamol HD(異十六烷)6.00 礦物油(液體石蠟)3.00 Tioveil 50 FCM(二氧化鈦，C12-C15烷基苯甲酸酯，環甲矽油，聚羥基硬脂酸，硬脂酸鋁，氧化鋁) 12.00

6.00 B)加水至100.00 Pricerine 9091(甘油)3.00 MgSO4·7H2O(硫酸鎂) 0.70 Alpantha(泛醯醇，尿囊素)0.30 C)Kemaben 2(丙二醇，雙咪唑烷基(diazolidinil)脲，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯) 1.00 D)香料 e.q. 實施例22用於黑斑病預防和/或治療中的聯合佐劑的霜劑重量

10.00 Parsol MCX(乙基己基甲氧基桂皮酸酯) 6.00 氫醌 4.00 Uvinul M-40(二苯酮-3)2.00 Parsol 1789(丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷)1.50 揮發性基礎霜劑 加量至100
權利要求
1.式(I)的吡咯基三嗪衍生物
其中
n＝0，1，2，3或4；
R1代表氫原子；任選被取代的具有1-3個原子的直鏈或支鏈烷基；或取代的R2』，R3』苯基；
R2，R2』，R3和R3』彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；具有1-3個碳原子的烷氧基；芳基；滷素或羥基，條件是當n＝0時，R2或R3不是丙烯基衍生物；或
R2和R3是任選取代的、與苯基形成萘環的縮合物；
R4和R5彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或任選取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基團
A2是通式(II)或(V)的基團
R6代表氫原子；任選取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基；或羥基；
R7代表氫原子；任選取代的芳基；任選取代的具有5-10個原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和、不飽和或芳香雜環基團；-COOR11基團；-CONR12R13基團；任選取代的具有1-18個碳原子的烷氧基；任選取代的芳氧基；任選取代的-COR14基團；C3-C6環烷基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或通式(VI)的基團取代，
其中
m＝0或1；
p＝0，1，2，3或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任選取代的具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基，任選取代的芳基或-OSi(R21)3基團；
R21代表1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基或任選取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；C3-C6環烷基，或
R12和R13與氮原子共同形成具有5-7個碳原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和雜環化合物；
R14是任選取代的烷基或任選取代的芳基；
R15是任選取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任選取代的、與苯基形成具有9-15個原子的多環系統的縮合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的醯基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或如上面所限定的通式(VI)的基團取代；
R10代表氫原子或SO3M基團，其中M是如上面所限定的。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中
n＝1，2，3或4，優選n＝1；
R1代表氫原子；任選取代的具有1-3個原子的直鏈或支鏈烷基；或取代的R2』，R3』苯基；
R2，R2』，R3和R3』彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；具有1-3個碳原子的烷氧基；芳基；滷素或羥基；或
R2和R3是任選取代的、與苯基形成萘環的縮合物；
R4和R5彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或任選取代的芳基；
A1是通式(II)，(III)或(IV)的基團
A2是通式(II)或(V)的基團
R6代表氫原子；任選取代的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基；或羥基；
R7代表氫原子；任選取代的芳基；任選取代的具有5-10個原子且可含有1、2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和、不飽和或芳香雜環基團；-COOR11基團；-CONR12R13基團；任選取代的具有1-18個碳原子的烷氧基；任選取代的芳氧基；任選取代的-COR14基團；C3-C6環烷基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或通式(VI)的基團取代；
其中
m＝0或1；
p＝0，1，2，3或4；
R16，R17，R18，R19和R20彼此相同或不同且代表任選取代的具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基，任選取代的芳基或-OSi(R21)3基團；
R21代表1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基或任選取代的芳基；
R11，R12和R13彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；C3-C6環烷基或
R12和R13與氮原子共同形成具有5-7個碳原子且可含有1，2或3個選自O，N和S的雜原子的飽和雜環化合物；
R14是任選取代的烷基或任選取代的芳基；
R15是任選取代的烷基；
M是H，Na或K；
R6和R7或，R6和R14是任選取代的、與苯基形成具有9-15個原子的多環系統的縮合物；
R8和R9可彼此相同或不同且代表氫原子；任選取代的具有1-18個碳原子的醯基；含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個羥基、SO3M或-N(R15)3+基團或如上面所限定的通式(VI)的基團取代；
R10代表氫原子或SO3M基團，其中M是如上面所限定的。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中n＝1且其它基團是如權利要求1中所限定的。
4.如權利要求1中所限定的衍生物，其中A1和A2相同且代表通式(II)的基團或通式(V)的基團
其中R6，R7，R8和R10是如權利要求1中所限定的。
5.根據權利要求1所述的衍生物，其具有通式(IA)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9和n是如權利要求1中所限定的。
6.根據權利要求1所述的衍生物，其具有通式(IB)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n是如權利要求1中所限定的。
7.根據權利要求1-6所述的衍生物，其中R1代表氫、烷基、苯基或苯烷基，其中在至少一個位置上任選被苯基、氯、溴、氟、烷氧基或烷基取代。
8.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R2和R2』代表氫、苯基、甲基或乙基。
9.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R3和R3』代表氫、苯基、甲基或乙基。
10.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R2和R3形成萘環。
11.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R4和R5彼此相同或不同且代表氫、甲基或苯基。
12.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R6代表氫、羥基、甲基或乙基。
13.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R7代表氫、羥基、甲基、乙基、叔-丁基、苄基、環己基、甲氧苯基、聯苯基、COOR11、CONR12R13或
其中R11-R13，R16-R20，m和p是如權利要求1中所限定的。
14.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R8和R9彼此相同或不同且代表乙基己基或含有1-18個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，其任選被至少一個-SO3M或-N(R15)3+基團取代。
15.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R11代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
16.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R12代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
17.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R13代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基或2-乙基己基。
18.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R14代表甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基或苯基。
19.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R16-R20代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
20.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，其中R21代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基。
21.根據前面權利要求任何一項所述的衍生物，選自
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(2，4-二羥苯基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(2-乙基己氧基)-2-羥苯基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(聯苯基-4-基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(4-苯甲醯基苯基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙(9-氧代-9H-芴-3-基氨基)-1，3，5-三嗪；
-2-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪；
-2-(1-benzydryl-1H-吡咯-2-基)-4，6-雙[4-(丁氧基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪。
22.用於製備權利要求1所述通式(I)的吡咯基三嗪衍生物的方法，其中
A1是通式(III)的基團
且A2是通式(V)的基團
R10＝H，
其包括通式(XI)的化合物與通式(XII)的化合物在含有極性溶劑的鹼性介質中的烷基化反應
其中R1-R5，R8，R9和n是如權利要求1中所限定的，X是離去基團如氯、溴、甲苯磺醯基或甲磺醯基，所述鹼優選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鉀、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀且極性溶劑選自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲醯胺或乙醇。
23.根據權利要求22所述的方法，其中通式(XI)的化合物是通過通式(IX)的化合物與通式(X)的化合物在含有極性溶劑的鹼性介質中烷基化而獲得的
其中R1-R5，R8和n是如權利要求1中所限定的且X是如權利要求20中所限定的，所述鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鉀、叔-丁醇鈉和叔-丁醇鉀且極性溶劑選自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲醯胺和乙醇。
24.用於獲得權利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中
A1是通式(III)的基團
且A2是通式(V)的基團
其中
R8和R9相同且R10＝H，
其包括通式(IX)的化合物與通式(X)或(XII)的化合物在含有極性溶劑的鹼性介質中的烷基化反應，
R1-R5，R8，R9和n是如權利要求1中所限定的，X是如權利要求20中所限定的，且R8和R9相同，所述鹼優選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鉀和叔-丁醇鉀且所述極性溶劑選自2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甲基甲醯胺或乙醇。
25.根據權利要求23或24所述的方法，其中通式(IX)的化合物是通過1，3-二羥基苯與通式(VIII)的化合物在有路易斯酸存在下，於惰性溶劑中醯化而獲得的，
其中R1-R5和n是如權利要求1中所限定的，路易斯酸優選三氯化鋁且所述惰性溶劑是二甲苯。
26.合成權利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中A1和A2是
R6和R7是如權利要求1中所限定的，
使通式(VIII)的化合物與通式(XIII)的化合物在有鹼和極性溶劑存在的條件下反應
其中R1-R7和n是如權利要求1中所限定的，
所述鹼優選自N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀；且極性溶劑選自二烷、甲苯、二甲苯(異構體的混合物)、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮和丙酮，所述反應在0℃至溶劑的沸騰溫度之間，優選室溫至溶劑的沸騰溫度之間進行。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述溫度範圍在50℃至溶劑的沸騰溫度之間。
28.用作UV輻射吸收劑的權利要求1-19任何一項所述的吡咯基三嗪衍生物。
29.包含權利要求1所述的一種或多種衍生物和至少一種化妝品上可接受的載體或賦形劑的化妝用製劑。
30.包含權利要求1所述的一種或多種衍生物和至少一種皮膚病學上可接受的載體或賦形劑的皮膚用製劑。
31.包含權利要求1所述的一種或多種衍生物和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的藥用製劑。
32.根據權利要求29-31任何一項所述的製劑，其還包含至少一種抗日光輻射的有機、微粉化的有機或無機濾劑。
33.根據權利要求29-32任何一項所述的製劑，其還包含至少一種活性物質。
34.根據權利要求1-21任何一項所述的吡咯基三嗪衍生物作為UV輻射濾劑在化妝用、皮膚用和/或藥用組合物中的用途。
35.根據權利要求1-21任何一項所述的吡咯基三嗪衍生物用於製備保護哺乳動物的皮膚、嘴唇和/或相關組織免受紫外線輻射的製劑中的用途。
36.根據權利要求1-21任何一項所述的吡咯基三嗪衍生物用於製備治療由紫外線輻射哺乳動物的皮膚、嘴唇和/或相關組織所引起的病變的預防性製劑、聯合佐劑的用途。
37.根據權利要求34-36任何一項所述的用途，其中所述哺乳動物是人。
38.權利要求1-21任何一項所述的衍生物作為合成聚合物的光穩定劑的用途。
39.權利要求1-21任何一項所述的衍生物在織物纖維中作為紫外輻射濾劑的用途。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)的吡咯基三嗪衍生物以及用於獲得它們的方法。所述化合物的物理-化學性質使得它們可被用作UV輻射的吸收劑。
文檔編號C07D403/04GK101189227SQ200680019637
公開日2008年5月28日 申請日期2006年6月6日 優先權日2005年6月3日
發明者C·特魯利亞斯, C·佩萊赫羅, D·潘耶拉, J·科爾韋拉, J·霍倫茨, D·巴尼奧 申請人:醫姿挺有限公司