阻斷lgG對FcRn的結合的肽的製作方法

2023-10-11 07:26:54 1

專利名稱：：阻斷lgG對FcRn的結合的肽的製作方法
技術領域：
：一般而言，本發明涉及免疫調控劑領域。更具體的說，本發明涉及肽，其能與Fc新生兒受體(FcRn)結合併且抑制FcRn對免疫球蛋白G(IgG)Fc部分的結合，由此調控血清IgG水平。本發明進一步涉及FcRn活性的肽調控劑、含有所述肽的藥物、及通過施用所述藥物來為受試者治療疾病和病症的方法，所述的肽調控劑能阻止FcRn在涉及維持血清中IgG水平的細胞機制中發揮功能，而所述的疾病和病症可通過降低血清IgG水平來緩解。
背景技術：
：血清中最豐富的抗體同種型是IgG，其在介導針對病原體的保護中以及在介導促進免疫系統成分募集到組織、黏膜和皮膚表面的變應性或炎性應答中具有關4定作用。Junghans,7mww"o/ogz.cAe"an:/z16(1):29(1997).此外，IgG也是多種自身免疫性疾病的關鍵成分。在正常條件下，IgG在血清中的半衰期相對於其它血漿蛋白質的血清半衰期而言是較長的。例如，IgG的血清半衰期在小鼠中為5到7天，而在人中為22-23天。Roopenianetal.，《//w畫"o/ogy170:3528(2003》JunghansandAnderson,屍rac.A^/.爿cad"51493:5512(1996).IgG的這種長半衰期部分是由於其對Fc受體即FcRn的結合。FcRn結合至IgG的恆定區，即所知的Fc。雖然FcRn最初被表徵為母體IgG的新生兒轉運受體，j旦它在成人中還發揮保護IgG免受降解的功能。FcRn結合至被胞飲的IgG來保護它免受降低性溶酶體的作用，然後使它再循環回到細胞外區室。JunghansandAnderson,屍rac.A^/.Jcad園93:5512(1996);Roopenianetal.,//麵畫/ow170:3528(2003).如果IgG的濃度達到超出可用FcRn的水平，那麼未結合的IgG將不能受到保護而免於降解性機制，並因此具有較短的血清半衰期。Brambdletal.,Atowe2(B:l352(l964).此外，雖然FcRn表達在細胞表面上，但是據信許多FcRn在細胞內並且與內質嚢泡膜相聯，而且IgG被胞吞入細胞後，在胞內發生IgG與FcRn之間的相互作用。在結構上，FcRn作為異源二聚體存在，由一條稱為(3鏈的輕鏈和一條稱為a鏈的非共價結合的重鏈構成。FcRn輕鏈作為Pr微球蛋白CP2m)而更為人知，它也是主要組織相容性複合體I(MHCI)的成分。FcRn的a鏈為46kD的蛋白質，其構成有分成三個亞結構域apa2和a3的胞外結構域；跨膜區；和相對短的胞質尾。Burmeisteretal.,A^w372:336(1994).FnRn是在新生大鼠腸中首次鑑定的，在那裡它發揮介導從母乳中吸收IgG抗體並促進其轉運至循環系統的功能。Leachetal.，//wwwwo/ogy157:3317(1996)./人人胎盤中也已分離出FcRn，在那裡它介導將母體IgG吸收並轉運至胎兒循環。在成人中，FcRn在上皮組織中表達(美國專利No.6,030,613和6,086,875),諸如但不限於肺(Israeletal.，/www"o/ogy92:69(1997))、腸和腎近管上皮(Kobayashietal.，為,/屍—o/.(2002);7醒/屍/7j^W.282:F358(2002))、以及鼻、陰道和膽系表面。另夕卜，FcRn在內皮細胞上的普遍表達暗示了其在IgG穩態中的重要性。Wardetal.，/wter"加'o加//畫畫/ogy15(2):187(2002);Ghetieetal"//mm歸/ogv26:690(1996).通常，FcRn通過結合至IgG的Fc部分來拮抗IgG的分解代謝，由此在IgG穩態中發揮功能。一旦被胞吞，IgG被捕獲在胞內液泡中，開始與酸性初級內體融合。晶體學研究暗示了FcRn-IgG複合體的化學計量構成為二分子FcRn對一分子IgG(Burmeisteretal.，Atowe372:336(1994)),而且^人為這兩種分子的結合發生在IgG中靠近CH2與CH3結構域界面的Fc部分上(Burmeisteretal.，Atowe372:379(1994))。內體融合事件代表了溶酶體降解途徑的一個階段，其將包含在內體中的複雜生物分子降解或分解成為組成性成分。初級內體的低pH環境促進FcRn對IgG的結合，以及任何被IgG所結合的抗原的釋放。因此，抗原被降解，而FcRn-IgG複合體避免降解並最終再循環至細胞表面，在那裡細胞外環境的生理pH促進從FcRn釋放IgG。為了研究FcRn對IgG穩態的貢獻，已改造小鼠以便"敲除"至少部分編碼(32m和FcRn重鏈的基因，使得這些蛋白質不表達。WO02/43658;JunghansandAnderson,屍rac.A^/.爿cad5W.93:5512(1996).在這兩種敲除小鼠品系中，IgG在血清中的半衰期和濃度均急劇降低，暗示了涉及IgG穩態的FcRn依賴性機制。抑制IgG結合至FcRn通過阻止IgG再循環而降低了IgG血清半衰期。因此，阻斷或拮抗IgG對FcRn的結合的藥劑可以用於調節、治療或預防牽涉免疫反應的病症的方法，諸如例如以存在不當表達的IgG抗體為特徵的自身免疫性和炎性疾病和病症。阻斷IgGFc結合至FcRn的方法的例子包括生成FcRn的阻斷性抗體。實際上，使用FcRn重鏈敲除小鼠品系已經生成了能阻斷FcRn與IgG結合的抗體(WO02/43658)。最近，已經鑑定了能結合至FcRn複合體的肽。Koloninetal.，屍rac.胸/.^cW,5W."&499(20):13055-60(2002);美國專利No.6,212,022.然而，現在仍需要別的藥劑來調節、治療或預防以免疫反應為特徵的疾患、疾病和病症。
發明內容因而，本發明提供了肽，其能特異性結合至FcRn並且抑制IgGFc對FcRn的結合，由此通過阻止FcRn在其保護IgG免受溶酶體降解的作用中發揮功能來阻止IgG再循環。在例示性的實施方案中，所述肽結合至FcRn並且抑制Fc的IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亞類結合至FcRn。在一些實施方案中，本發明的肽包含序列-Gly-X6-X7-X8-X9-Xio-X11-其中-乂6選自帶正電荷的胺基酸、芳香族胺基酸、帶正電荷的芳香族胺基酸和它們的類似物；-乂7選自苯丙氨酸和苯丙氨酸類似物；-X8和X9各自獨立地選自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-胺基酸、a-氨基異丁酸和它們的類似物，或者Xs在與X9—起時形成二肽模擬物；-XK)選自胺基酸和它們的類似物，或者Xn)在與X9—起時形成二肽模擬物；-Xn選自酪氨酸和酪氨酸類似物。或者，本發明的肽可以包含序列formulaseeoriginaldocumentpage14其中-R,具有通式Xi-X2-X3-X4-其中-X!選自氫、醯基和胺基酸保護基團；-乂2缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；-乂3缺失或者是能與乂1、Xu或Xu形成橋(bridge)的胺基酸或它們的類似物，其中所述橋選自氨基末端到羧基末端的橋、側鏈到骨架的橋、和側鏈到側鏈的橋；並且-X4缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；-X6、-X7、-X8、-X9、-Xk)和-X"同上文定叉，並且-112具有通式-乂12-乂130(14-乂15其中-X,2缺失或者是胺基酸或它們的類似物；-Xn缺失或者是胺基酸或它們的類似物；-Xw缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；並且-Xu是氨基基團或羧基保護基團。典型地，本發明的肽的長度為至少7個，多達50個胺基酸。本發明的肽可以作為多聚體存在，諸如例如二聚體、三聚體或四聚體。在一些實施方案中，本發明的肽可以對胞飲作用更敏感，使得該肽更迅速結合，並因此被腎更少的排洩。本發明進一步涉及藥用組合物，其包含本發明的一種或多種肽。本發明的肽可以包含a)選自下組的胺基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:1),GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3)，PSYC正GHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4)，和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);b)與SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一個或多個基本上相同的胺基酸序列；c)與SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一個或多個至少80%相同的胺基酸序列；d)通過一個、兩個、三個、四個或五個刪除、替代或添加突變來糹務飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDN0:3、SEQIDNO:4或SEQIDN0:5;e)通過至少一個胺基酸的替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述至少一個胺基酸用天然存在的胺基酸替代；f)通過至少一個胺基酸的替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述至少一個胺基酸用D-胺基酸和它們的類似物替代；g)通過至少一個胺基酸的替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述至少一個胺基酸用N-曱基化胺基酸替代；h)通過至少一個胺基酸的替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述至少一個胺基酸用非天然存在的胺基酸替代；和i)通過至少一個胺基酸的替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述至少一個胺基酸用胺基酸模擬物替代。本發明進一步涉及調節受試者血清中的IgG水平的方法，包括對受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包含本發明的一種或多種肽，該肽能夠結合至FcRn並且阻止FcRn結合至IgG分子的Fc部分。在某些實施方案中，本發明的方法用於降低受試者血清中的可溶性IgG的半衰期。施用本發明的組合物的結果是與在施用所述肽之前的受試者血清中的可溶性IgG的半衰期相比，受試者血清中的可溶性IgG的半衰期降低。本發明進一步提供了抑制人IgG的Fc部分結合至FcRn的方法，以實現供FcRn結合的IgGFc部分的血清濃度與治療前的IgG血清濃度相比降低。降低IgG血清濃度的方法包括對受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包含本發明的一種或多種肽，該肽能夠結合至FcRn並且阻止FcRn結合至IgG分子的Fc部分。在一個實施方案中，人lgG血清濃度的降低為至少5。/。，諸如至少15%的降低，或者人IgG血清濃度至少25。/。的降低。本發明的一個實施方案提供了治療患有至少一種自身免疫性疾病的受試者的方法，包括對受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包含本發明的一種或多種肽，該肽能夠結合至FcRn並且阻止FcRn結合至IgG分子的Fc部分。本發明的一個備選實施方案提供了治療患有至少一種炎性病症的受試者的方法，通過對受試者施用治療有效量的組合物，該組合物包含本發明的一種或多種肽，該肽能夠結合至FcRn並且阻止FcRn結合至IgG分子的Fc部分。在其它的實施方案中，本發明的方法可以用於預防、治療或調節針對治療性蛋白質或基因治療載體的免疫應答。本發明的別的實施方案、目的和優點在接下來的說明書中部分地列出，並且部分根據說明書將是清楚的，或者可以通過本發明的實施來獲知。通過在所附權利要求中具體指出的要素和組合，可以認識本發明的這些實施方案、目的和優點。應當理解，對於所要求的發明，上文的一般性描述和下文的詳細都僅僅是例示性的和解釋性的，並非限制性的。附圖筒要說明圖l顯示了人全長FcRn和人卩-2微球蛋白(P2m)的讀碼框(ORF)的cDNA序列。圖2顯示了N-末端醛肽單體(SEQIDNO:319)的合成概要。圖3顯示了通過還原性烷基化來合成肽二聚體的概要。肽No.270的合成示作說明性的實例。圖4顯示了通過使用含有二硫醇接頭的肽和溴乙醯化的肽來合成肽二聚體的概要。肽No.lOO的合成示作說明性的實例。放置在肽序列上方的水平方向的括號指示橋的存在(SEQIDNO:320)。圖5顯示了使用含有硫醇接頭的肽和溴乙醯化的肽來合成肽二聚體。肽No.l22的合成示作說明性的實例。放置在肽序列上方的水平方向的括號指示橋的存在(SEQIDNO:320)。圖6顯示了使用含有二元酸的接頭來合成肽二聚體。肽No.283的合成示作說明性的實例。放置在肽序列下方的水平方向的括號指示橋的存在(SEQIDNO:321)。圖7顯示了使用含有胺的接頭來合成肽二聚體。肽No.280的合成示作說明性的實例。放置在肽序列下方的水平方向的括號指示橋的存在(SEQIDNO:321)。圖8顯示了使用肽醛和蛋白質CysFc來合成肽-Fc融合物。肽No.252-Fc的合成示作說明性的實例。放置在肽序列下方的水平方向的括號指示橋的存在。圖9顯示了TG32B小鼠中的人IgG分解代謝的動力學(改造小鼠來表iiAFcRn和人P2m,而不是鼠FcRn或p2m)。圖IO顯示了在靜脈內注射肽No.270後，獼猴中的生物素化人IgG的分解代謝動力學加速了。圖ll顯示了在靜脈內注射肽No.270後，獼猴中的內源性IgG的血清水平。圖12是圖11中示出的結果的代表，其中已使內源性獼猴IgG水平相對於To水平正常化。圖13顯示了靜脈內注射肽No.270後，獼猴中的內源血清清蛋白的水平。圖14顯示了靜脈內注射肽No.270後，獼猴中的內源IgM的水平。圖15顯示了靜脈內注射肽No.231、肽No.274和肽No.252-Fc後，TG32B小鼠中的人IgG分解代謝的動力學。圖16顯示了靜脈內注射肽No.270後，TG32B小鼠中的人IgG分解代謝的動力學。圖17顯示了靜脈內注射肽No.283後，TG32B小鼠中的人IgG分解代謝的動力學。圖18顯示了肽No.289的分子量，通過在4-20。/。的Tris-Gly凝膠上以SDS-PAGE分析純化的肽No.289測得。第一道含有分子量標誌物。第二道含有非偶聯的PEG30kDa起始材料。第三道含有粗品反應混合物。第四道含有純化的肽No.289。圖19顯示了在靜脈內注射肽No.289後，TG32B小鼠中的人IgG分解代謝的動力學。圖20顯示了在靜脈內注射5mg/kg肽No.283後，獼猴中的生物素化人IgG分解代謝的動力學。圖21顯示了在靜脈內注射1mg/kg肽No.283後，獼猴中的生物素化人IgG分解代謝的動力學。圖22顯示了肽No.283(5mg/kg)對獼猴中的IgG濃度的影響。圖23顯示了肽No.283(lmg/kg)對獼猴中的IgG濃度的影響。圖24顯示了肽No.283(5mg/kg,3x/wk,iv)對獼猴中的清蛋白濃度的實施方案的描述I.定義"親和力"指兩個生物學活性分子之間結合性相互作用的特徵，其指示結合性相互作用的強度。親和力的測量報導為解離常數(KD)，其是在規定的條件下，在含有生物學活性分子的溶液中生物學活性分子開始不再結合(解離)至它的結合配偶體的濃度，一般報導為nM、pM或fM。親和力強度與KD值成反比。這裡使用的術語"胺基酸"指含有羧S1&團和氨基基團的化合物。例如，胺基酸可以具有結構通式H2N-[C(R)(R，)]n-C(0)OH,其中n是大於或等於l的整悽t，並且R和R，獨立地選自氫和胺基酸側鏈，並且其中R和R，可以在一起形成碳環或雜環。例如，當n等於l時，通式H2N-[C(R)(R，)]-C(0)OH的胺基酸是a胺基酸，而當n等於2時，通式H2N-C(R,.)(Rr)-C(R2)(R2，)-C(0)OH的胺基酸是P胺基酸，其中R,、R，'、R2和R2，各自獨立地選自胺基酸側鏈，並且其中R和R，或者R2和R2，可以在一起形成碳環或雜環。這裡使用的術語"胺基酸殘基"指作為肽或蛋白質的一部分的胺基酸，並且具有通式-N(HHC(R)(R，)]n-C(0)-。這裡使用的術語"胺基酸側鏈"指來自天然存在或合成的胺基酸的任何側鏈。例如，曱基可以稱為丙氨酸側鏈，而2-氨基-l-乙基可以稱為2,4-二氨基丁酸的側鏈。胺基酸可以在任何手性原子處具有R或S手性。如果a氨基碳為手性，那麼使用費希爾規則(Fischerconvention)來指定a胺基酸的a氨基碳的手性，為L-或者為D-。"D-胺基酸"是在a碳處有D構型的胺基酸。在沒有指出明確的構型時，本領域技術人員將胺基酸理解為L-胺基酸。這裡描述的胺基酸也可以是外消旋、非外消旋和非對映的混合物形式。例示性的胺基酸可以選自二十種編碼胺基酸和它們的類似物，也可以選自例如其它a-胺基酸、(3-胺基酸、？胺基酸、5-胺基酸和co-胺基酸。肽領域公知非編碼氛基酸，諸如那些在M.Bodanszky,Pn'"c^/es。/屍e;"fife5y^/ze^，1stand2ndreviseded.,Springer隱Verlag，NewYork,N.Y.，(1984)and(1993)及StewartandYoung,5b/Z(i屍/zoseS>7^/2as7\y，2nded.，PierceChemicalCo.，Rockford，III.,(1984)中描述的。編碼和非編碼胺基酸和胺基酸類似物可以在商業上購自例^口Novabiochem、Bachem、SigmaChemicalCo.、AdvancedChemtech;或使用本領域已知方法合成。胺基酸可以選自例如丙氨酸、p-丙氨酸、a-氨基己二酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、1-氨基環戊烷羧酸、6-氨基己酸、2-氨基庚二酸、7-氨基庚酸、2-氨基異丁酸、氨曱基吡咯羧酸、8-氨基-3，6-二氧-辛酸、氨基哌啶羧酸、3-氨基-丙酸、氨基絲氨酸、氨基四氬吡喃-4-羧酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、氮雜環丁烷(azetidine)羧酸、苯並瘞唑基丙氨酸、丁基甘氨酸、肉毒鹼、4-氯苯基丙氨酸、瓜氨酸、環己基丙氨酸、環己基抑制素(cyclohexylstatine)、半胱氨酸、2，4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、二羥基苯丙氨酸、二曱基噻唑烷羧酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、高絲氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、異哌啶酸(isonipecoticacid)、亮氨酸、賴氨酸、曱醇基脯氨酸(methanoproline)、曱硫氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、p-氨基苯曱酸、青黴胺、苯丙氨酸、苯甘氨酸、哌咬基丙氨酸、哌咬基甘氨酸、脯氨酸、吡咯烷基丙氨酸、肌氨酸、硒代半胱氨酸、絲氨酸、抑制素(statine)、四氫吡喃甘氨酸、噻吩基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、別異亮氨酸、別蘇氨酸、2,6-二氨基-4-己酸、2,6-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、dicarboxidine、高精氨酸、高瓜氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高苯丙氨酸、高脯氨酸和4-肼基苯曱酸。通常將胺基酸以側鏈性質分成四組酸性的、鹼性的、親水性的(極性的)和疏水性的(非極性的)。這裡描述的胺基酸可以通過它們的全名或相應的單字母或三字母標準代碼來標識。使用小寫單字母代碼來表明D-手性。"胺基酸類似物"指胺基酸或胺基酸的小分子模擬物，其與給定胺基酸分享共同的化學、電荷、空間(steric)或其它性質。例如，丙氨酸的類似物包括例如P-丙氨酸、乙基甘氨酸、a-氨基異丁酸和D-丙氨酸；半胱氨酸的類似物包括例如高半胱氨酸、D-半胱氨酸和青黴胺；苯丙氨酸的類似物包括例如3-氟苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、苯甘氨酸、1-萘基丙氨酸、和3，3-二苯基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、2-吡咯烷基苯丙氨酸、3-哌咬基丙氨酸、4-哌咬基丙氨酸；而組氨酸的類似物包括例如l-曱基組氨酸、2,4-二氨基丁酸、遂唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡咬基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鳥氨酸、4-脒基苯丙氨酸和4-氨基苯丙氨酸。這裡使用的"氨基保護基團"指可用於在化學變化發生在分子中的其它位置時防止分子上的氨基經歷化學反應的任何取代基。氨基保護基團可以在適當的化學條件下除去。本領域技術人員已知許多氨基保護基團，並且氨基保護基團的實例、它們的添加方法、以及它們的除去方法可參見T.W.Green,GVow/wz'"(9;-gaw'cS"f/2e5^，JohnWileyandSons,NewYork,1991;Chapter7,M.Bodanszky，/V/wci^/eso/Pe/^/fifeSywf/zas7、，1stand2ndreviseded"Springer畫Verlag,NewYork,N.Y.(1984)and(1993)及StewartandYoung，So/W屍/zose^"^z&s7、2nded.，PierceChemicalCo.,Rockford,III.(1984)，這裡引用它們的公開內容作為參考。術語"受保護性的(單取代的)氨基"指在(單取代的)氨基氮原子上存在有氨基保護基團。另外，術語"受保護的氨曱醯基"指在氨曱醯基氮原子上存在有氨基保護基團。此類氨基保護基團的實例包括曱醯基("For")、三苯曱基、苯二醯亞氨基、三氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基和碘乙醯基、烏拉坦(urethane)型封端基團，諸如叔丁氧羰基("Boc，，)、2-(4-聯苯基)丙基-2-氧羰基("Bpoc")、2-苯丙基-2-氧羰基("Poc")、2-(4-聯苯基)異丙氧基羰基、U-二苯基乙基-l-氧羰基、l，l-二苯基丙基-l-氧羰基、2-(3，5-二曱氧苯基)丙基-2-氧羰基("Ddz")、2-(對曱苯醯基)丙基-2-氧羰基、環戊烷基氧羰基(cyclopentanyloxycarbonyl)、1-曱基環戊烷基氧羰基、環己烷基氧羰基、1-甲基環己烷基氧羰基、2-曱基環己烷基氧羰基、2-(4-曱苯醯基磺醯基)-乙氧羰基、2-(甲基磺醯基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、9-芴基曱氧羰基("Fmoc")、2-(三曱基曱矽烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三曱基曱矽烷基曱基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯並異草醯基曱氧羰基(5-benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙臥緣千基氧羰基、2，2，2，-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-丙氧羰基、環丙基曱氧羰基、異冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基、苄基氧羰基("Cbz，,)、4-苯基苄基氧羰基、2-曱基苄基氧羰基、a-2，4，5-四甲基千基氧羰基("Tmz")、4-曱氧千基氧羰基、4-氟千基氧羰基、4-氯千基氧羰基、3-氯千基氧羰基、2-氯千基氧羰基、2,4-二氯卡基氧羰基、4-溴千基氧羰基、3-溴苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基、4-氰苄基氧羰基、4-(癸氧基)苄基氧羰基等等；苯曱醯甲基磺醯基、二噻琥珀醯基(dithiasuccinoyl，"Dts")、2-(硝基)苯亞磺醯基("Nps")、聯苯基-膦氧化物基團及類似的氨基保護基團。例如，氨基保護基團可以選自Boc、Cbz和Fmoc。只要衍生化的氨基對後續反應條件穩定並且可以在合適的點除去且不破壞化合物的其餘部分，就可以採用一種以上的氨基保護基團。這裡使用的術語"芳香族"指單個的、兩個的或其它多個的碳環、芳香環系統。芳香族基團可以任選融合至選自芳香族化合物、環烷基、雜環基的一個或多個環。芳香族化合物可以具有5-14個環成員，諸如例如5-10個環成員。一個或多個氫原子還可以被取代基來取代，所述取代基選自醯基、醯氨基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳香基、芳氧基、疊氮基、氨曱醯基、烷氧曱醯基(carboalkoxy)、羧基、羧基醯胺基(carboxyamido)、羧基氨基(carboxyamino)、氰基、環烷基、二取代的氨基、曱酸基、胍基、卣、芳雜基、雜環基、羥基、亞氨基氨基、單取代的氨基、硝基、氧代、膦氨基、亞磺醯基、磺氨基、磺醯基、硫代、硫代醯氨基、硫脲基和脲基。芳香基的非限制性實例包括苯基、萘基、p引咮基、聯苯基和蒽基。這裡使用的"芳香族胺基酸，，指具有包含芳香環結構的側鏈的胺基酸。芳香族胺基酸包括例如組氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、1-萘丙氨酸和4-吡啶基丙氨酸。"羧基保護基團"指羧酸基團的酯衍生物之一，其常用於在對化合物上的其它官能基進行反應時封閉或保護羧酸基團。此類羧酸保護基團的實例包括叔丁基、4_硝基苄基、4-曱氧千基、3，4-二曱氧節基、2,4-二甲氧卡基、2,4,6-三曱氧千基、2,4,6-三曱基卡基、五曱基千基、3,4-亞曱基二氧千基、二苯曱基、4,4，-二曱氧三苯曱基、4,4，,4"-三曱氧三苯曱基、2-苯基丙基、三曱基曱矽烷基、叔丁基二甲基曱矽烷基、苯醯基、2，2,2-三氯乙基、卩-(三曱基曱矽烷基)乙基、P-(二(正丁基)曱基矽曱烷基)乙基、對曱苯磺醯基乙基、4-硝基千基磺醯基乙基、烯丙基、肉桂基、l-(三曱基曱矽烷基甲基)-丙烯基及類似的模塊(moiety)。所採用的羧基保護基團的種類不是關鍵，只要衍生化的羧酸對後續反應條件穩定並且可以在合適的點除去且不破壞分子其餘部分。這些基團的進一步的實例可參見E.Haslam，iVotec"ve/"Ogam'cC7函勿，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress,NewYork,N.Y.(1973)，Chapter5及T.W.Greene,屍rafec"Ve/"Ogam'cSywf/ze^,2nded.,JohnWileyandSons,NewYork,N.Y.(1991)，Chapter5。相關術語是"受保護的羧基"，其指用一種或多種上述羧基保護基團取代的羧基。"結合"和"被結合的"指多肽與另一生物學活性分子之間的非共價相互作用，其依賴於這兩個分子的空間和化學互補性。多肽的空間和化學互補性由具體的胺基酸序列決定。"生物學活性分子"指在生物學環境中(例如在生物體、細胞或它們的體外模型中)，能夠通過執行功能或作用，或者刺激或響應功能、作用或反應來治療疾病或疾患的肽、核酸和/或小分子，諸如有機或無機的小分子以及它們的片段。"橋，，指兩個非相鄰胺基酸、胺基酸類似物或肽中的其它化學模塊之間的共價鍵。橋可以是例如骨架到骨架、側鏈到骨架、或側鏈到側鏈的橋。橋可以通過導致新的醯胺、酯、醚、硫醚、烯或者二硫鍵形成的環化反應來制名7骨架到骨架的橋例如由在N-末端和C-末端形成內醯胺所致。"環肽"指具有橋連兩個非相鄰胺基酸的分子內鍵的肽。這裡使用的肽"二聚體"指包含第一和第二肽鏈的分子，所述第一和第二肽鏈可以相同或不同。二聚體可以進一步包含至少一個任選的接頭，兩個肽共價結合至該接頭。"二肽模擬物"與二肽基本上相似(例如基本上等排、或具有基本上相似的位置或取向)，諸如例如甘氨醯甘氨酸。只要識別出上文列出的結構限定，二肽模擬物就可以包含連接的分子的任何組合。二肽模擬物可以具有一個或多個肽鍵，其任選通過本領域公知的方法被選自下組的鍵取代-CH2NH-，-CH2S-，-CH2-CH2-，-CH=CH-(順式和反式)、-COCH2-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。技術人員將認識到，二肽模擬物還包括例如|3-轉角模擬物。參見例如R.M.Friedinger，/MedO^w.46:5553-5566(2003)及S.Hanessian，r咖Wraw53:12789-12854(1997)。二肽模擬物的非限制性實例包括formulaseeoriginaldocumentpage24(D，L-Friedinger氏內醯胺);(L,L-Friedinger氏內醯胺);-(38)-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(38)-3-氨基-2-氧-1-氮雜萆^26^1^)乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-氮雜革乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸和(3R)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸；-(311)-3-氨基-1-羧曱基-戊內醯胺；及-3-氨基-1^-1-羧曱基-2，3，4,5-四氫-111-[1]-苯並氮雜萆-2-酮。術語"二硫橋，，指2個胺基酸(諸如例如半胱氨酸、青黴胺和高半胱氨酸)的蔬基(例如硫醇基或巰基)之間在氧化之後形成的共價鍵。二硫橋可以橋連包含在同一線肽中的兩個胺基酸，導致線肽的環化。二石克橋也可以在兩個肽之間形成，由此產生肽二聚體。"結構域"指具有一些區別性物理特徵或作用的、一條或多條肽的區域，例如由肽鏈的一個區段構成的獨立摺疊結構。結構域可以結合至另一個相同或不同的結構域。結構域可以包含具有肽的區別性物理特徵的序列，或者它可以包含具有物理特徵的片段，該片段保留了它的結合特性(即它可以結合至第二結構域)。"有效劑量"、"有效量"、"治療有效量，，等等指藥劑足以提供期望的生理、藥理和/或認知變化的量，其可以隨著患者、疾病和治療方法而變化。所述量可以是用於治療據信患有特定病症的受試者的劑量，在這種情況中，它應當足以緩解或改善病症或疾患的症狀，或者是預防劑量，在這種情況中，它應當足以部分或完全預防受試者出現症狀。這裡使用的術語"融合物"指本發明的肽與另一分子之間的共價偶聯物(conjugate),所述另一分子可以是例如蛋白質、肽、小分子、聚合物(例如聚乙二醇或多糖)或核酸。肽-小分子或肽-聚合物融合物可以通過人工合成來製備，而肽-蛋白質或肽-肽融合物可以通過化學偶聯或者通過在適當的宿主細胞中表達來製備。術語"調控"指提高或降低活性肽的水平。調控可以直接或間接地發生。這裡使用的術語"多聚體"指包含多條肽鏈的分子，所述肽鏈可以相同或不同。多聚體可以進一步包含至少一個任選的接頭，至少兩個肽共價結合至該接頭。多聚體可以是例如二聚體、三聚體或四聚體。接頭可以是例如二石危醇接頭、三硫醇接頭、四硫醇接頭、二羧酸接頭、三羧酸接頭、四羧酸接頭、胺接頭、三胺接頭或四胺接頭。術語"肽"指包含以醯胺鍵線形偶聯的胺基酸的分子，所述胺基酸包括例如L和D的胺基酸。肽可以另外包含胺基酸衍生物或非胺基酸模塊，諸如例如二肽模擬物。本發明肽的長度範圍可以是例如2-100、5-30、7-50、10-30或10-50個胺基酸(包括端值)，諸如例如ll-35個胺基酸。肽可以包含進一步的修飾，諸如例如糖基化、乙醯化、磷酸化、PEG化、脂質化(lipidation)、或者與有機或無機分子偶聯。這裡使用的"帶正電荷的"指在大於6的pH，諸如例如pH6-8、6-9、7-8或者7-9帶正電荷的胺基酸、胺基酸模擬物或化學模塊。例如，帶正電荷的胺基酸包括賴氨酸、精氨酸和2，4-二氨基丁酸。術語"帶正電荷的芳香族胺基酸"指在大於6的pH，諸如例如pH6-8、6-9、7-8或7-9帶正電荷的胺基酸。例如，帶正電荷的芳香族胺基酸包括組氨酸、4-氨基苯丙氨酸和4-脒基苯丙氨酸。與給定序列"基本上相同，，的胺基酸序列可以是與給定序列例如至少60%、64%、70%、75%、76%、80%、82%、85%、88%、90%、94%、95%、97%、98%或99%相同。它可以通過截短、刪除、替代或添加至少一個胺基酸衍生自給定序列；和/或，可以因為例如添加、刪除或替代至少l、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸而不同於給定序列。"治療"指降低疾病或疾患的嚴重性或持續時間；改善與疾病或疾患相關的一種或多種症狀；給患有疾病或疾患的受試者提供有益效果，而不必然治癒該疾病或疾患；或者預防疾病或疾患。肽"三聚體，，指包含第一、第二和第三肽鏈的分子，所述肽鏈可以相同或不同。肽三聚體可以進一步包含至少一個任選的接頭，至少兩個所述肽共價結合至所述接頭。II.本發明的肽基於對FcRn的相對親和力和阻斷IgG的Fc部分結合至FcRn的能力，已對本發明的肽進行了評估。展現出結合FcRn和/或阻斷FcRn結合至IgG的Fc部分的能力的肽共享某些序列共性或特徵。如此，本發明的一個實施方案提供了能夠抑制人IgG的Fc部分結合至人Fc新生兒受體的肽，其包含序列-Gly-X6畫X7-X8畫X9-X10畫X1廣其中.--Xe選自帶正電荷的胺基酸、芳香族胺基酸、帶正電荷的芳香族胺基酸和它們的類似物；-乂7選自苯丙氨酸和苯丙氨酸類似物；-X8和-X9各自獨立地選自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-胺基酸、a-氨基異丁酸和它們的類似物；或者Xs在與乂9一起時形成二肽衝莫擬物；-Xw選自胺基酸和它們的類似物，或者X,o在與X9—起時形成二肽模擬物；-Xu選自酪氨酸和酪氨酸類似物；而且在某些實施方案中，肽的長度範圍為7到50個胺基酸並且能結合至人FcRn，從而防止FcRn結合至人IgG。在一個例示性的實施方案中，本發明的肽包含Gly-X6-Phe-X8-X9-X10-Tyr。在另一個實施方案中，本發明的肽能夠以通式表示R廣Gly-X6國X7-X8-X9-XKrX『R2其中-R,具有通式X-X2-X3-X4其中-X,選自氫、醯基和胺基酸保護基團；-乂2缺失或選自胺基酸和長度為2-15個胺基酸的肽；-X3缺失或者是能夠與Xn)、X。或Xn形成橋的胺基酸，其中所述橋選自氨基末端到羧基末端的橋、側鏈到骨架的橋、和側鏈到側鏈的橋；-乂4缺失或選自胺基酸和長度為2-15個胺基酸的肽；-X6、-X7、-X8、-X9、-Xk)和-Xn如上定義；和-112具有通式-乂12-乂13-X14-X15其中-X。缺失或者是胺基酸；-乂13缺失或者是胺基酸；-X,4缺失或選自胺基酸和長度為2-15個胺基酸的肽；和-乂15是氨基基團或羧基保護基團。當用於限定本發明的肽時，術語"胺基酸"包括胺基酸類似物。在一個實施方案中，X6是帶正電荷的胺基酸，選自賴氨酸、鳥氨酸、2,4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、精氨酸、脒基丙氨酸和它們的類似物。在另一個實施方案中，X6是芳香族胺基酸，選自酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和它們的類似物。在另一個實施方案中，X6是帶正電荷的芳香族胺基酸，選自組氨酸、1-曱基組氨酸、2-吡咬基丙氨酸、3-吡吱基丙氨酸、4-吡^定基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸、噻唑基丙氨酸和它們的類似物。在另一個實施方案中，X6是4-脒基苯丙氨酸。在另一個實施方案中，X6選自組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸和它們的類似物。例示性的組氨酸類似物選自但不限於二氨基丁酸、瘞唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鳥氨酸、4-脒基苯丙氨酸、1-曱基組氨酸、4-氨基苯丙氨酸、2-吡咯烷基丙氨酸、3-哌咬基丙氨酸和4-哌咬基丙氨酸。例示性的苯丙氨酸衍生物可以選自但不限於4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、高苯丙氨酸、苯甘氨酸、2-曱基苯丙氨酸、3-曱基苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、4,4-二苯基丙氨酸、4-叔丁基苯丙氨酸、環己基丙氨酸、(4-氨基乙醯基)-苯丙氨酸、L-l,2，3,4-四氫異全啉-3-羧酸、D-(3-曱基苯丙氨酸和L-P-甲基苯丙氨酸。在一個實施方案中，X,o選自中性和疏水性胺基酸和它們的類似物。在一個實施方案中，X2選自胺基酸和長度為2或3個胺基酸的肽。在一個實施方案中，X2包括至少一個疏水性胺基酸。在另一個實施方案中，X2是胺基酸或長度為2-15個胺基酸的肽，其中羧基末端胺基酸是疏水性胺基酸。在一個實施方案中，X4是胺基酸或長度為2-15個胺基酸的肽，其中羧基末端胺基酸是N-甲基化的。在一個實施方案中，肽是線性的。在另一個實施方案中，X10、乂12或乂13中的至少一個是能夠與X3形成橋的胺基酸，其中所述橋選自氨基末端到羧基末端的橋、側鏈到骨架的橋、和側鏈到側鏈的橋。在一個實施方案中，所述橋是側鏈到側鏈的橋，其可以是二硫橋、醚橋、硫醚橋、烯橋或醯胺橋。在一個實施方案中，所述側鏈到側鏈的橋是下述各對之間的二硫橋半胱氨酸和半胱氨酸；半胱氨酸和高半胱氨酸；半胱氨酸和青黴胺；高半胱氨酸和高半胱氨酸；高半胱氨酸和青黴胺；或青黴胺和青黴胺。在另一個實施方案中，所述側鏈到側鏈的橋是下述各對之間的醯胺橋天冬氨酸和賴氨酸；天冬氨酸和鳥氨酸；天冬氨酸和2,4-二氨基丁酸；天冬氨酸和2，3-二氨基丙酸；穀氨酸和賴氨酸；穀氨酸和鳥氨酸；穀氨酸和2,4-二氨基丁酸；或穀氨酸和2,3-二氨基丙酸。在一個實施方案中，所述肽包含至少一個半胱氨酸(例如在X3)或半胱氨酸類似物，所述半胱氨酸類似物選自高半胱氨酸、D-半胱氨酸和青黴胺。在一個實施方案中，Xs和X9中的至少一個是D-胺基酸或選自甘氨酸、a-氨基異丁酸和肌氨酸。在一個實施方案中，Xs與X9—起形成二肽模擬物，其選自-P-丙氨酸；-4-氨基丁酸；-5-氨基戊酸；-3-(氨曱基)苯曱酸；-4-(氨曱基)苯曱酸；-3-(氨基苯基)乙酸；-4-(氨基苯基)乙酸；-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-1-哌啶乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-哌啶乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-l-氮雜革乙酸和(3R)-3-氨基-2-氧代-l-氮雜革乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸；-(3R)-3-氨基-l-羧曱基-戊內醯胺；和-3-氨基-^1-羧曱基-2，3，4,5-四氫-111-[1]-苯並氮雜萆-2-酮。在一些實施方案中，所述肽包含至少一個苯丙氨酸或苯丙氨酸類似物，其選自色氨酸、酪氨酸、2-氨基苯丙氨酸、3-氨基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡咬基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、高苯丙氨酸、苯甘氨酸、2-曱基苯丙氨酸、3-曱基苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、4,4，-二苯基丙氨酸、4-叔丁基苯丙氨酸、環己基丙氨酸、(4-氨基乙醯基)苯丙氨酸、L-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、D-P-曱基苯丙氨酸、和L-卩-曱基苯丙氨酸。在一些實施方案中，所述肽包含至少一個酪氨酸類似物，其選自苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-曱氧基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡咬基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、2硝基酪氨酸、和4-氟苯丙氨酸。在一個實施方案中，X9與X,o—起形成二肽模擬物，其選自y陽-,三三-D,L-Friedinger氏內醯胺formulaseeoriginaldocumentpage30;和-L，L-Friedinger氏內醯胺formulaseeoriginaldocumentpage30在某些實施方案中，本發明的肽包含至少一個組氨酸類似物，其選自2,4-二氨基丁酸、噻唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、4-脒基苯丙氨酸、1-曱基組氨酸、3-曱基組氨酸、1,3-二曱基組氨酸、4-氨基苯丙氨酸、2-吡咯烷基丙氨酸、3-哌啶基丙氨酸、和4-哌啶基丙氨酸。在某些實施方案中，在那些形成橋的胺基酸之間的胺基酸數目的範圍為6-12。在其它實施方案中，在形成橋的胺基酸之間存在8或9個胺基酸。在一些實施方案中，本發明肽的長度為至少7個，多至50個胺基酸。在其它實施方案中，肽的長度為11到35個胺基酸。在某些實施方案中，本發明的肽以多聚體存在，諸如二聚體、三聚體或四聚體。多聚體的各個肽可以相同或不同。在一個實施方案中，所述肽是二聚體，諸如作為還原性烷基化產物的二聚體。在另一個實施方案中，所述二聚體是單個肽單體和多價接頭之間反應的產物。在一個實施方案中，所'述多價接頭選自^L醇、酸、醇和胺的接頭。在另一個實施方案中，所述二聚體是烷基化反應的產物，諸如例如硫醇和烷基卣的烷基化反應。在一個實施方案中，將該肽在樹脂上合成，然後與多價接頭反應來多聚化(例如二聚化)，所述多價^接頭諸如酸或胺的多{介接頭，如實施例15所述。在一些實施方案中，本發明的肽包含至少2處上述修飾。在某些實施方案中，本發明的肽包含a)選自下組的胺基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:l)，GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3)，PSYCIEGHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4),和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);及b)與SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一個或多個序列基本上相同的氨基^列。在一些實施方案中，所述肽包含與SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5的一個或多個序列至少640/。、至少70%、至少76%、至少82%、至少88%、至少94°/。或100%相同的胺基酸序列。在其它實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或者SEQIDNO:5但具有至少一處或多至5處刪除、替代或添加突變。本發明所有的肽能抑制人FcRn對IgG的結合。在一些實施方案中，本發明的肽可以包含通過至少一個保守胺基酸替代來修飾的SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5。在某些實施方案中，本發明的肽可以包含通過至少一個胺基酸替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述胺基酸用天然存在的胺基酸來替代。在一些實施方案中，本發明的肽可以具有通過至少一個胺基酸替代來^務飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述胺基酸用D-胺基酸來替代。在一些實施方案中，本發明的肽可以具有通過至少一個胺基酸替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述胺基酸用N-曱基化胺基酸來替代。在一些實施方案中，本發明的肽可以具有通過至少一個胺基酸替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中將所述胺基酸用非天然存在的胺基酸替代。在某些實施方案中，本發明的肽可以具有通過至少一個胺基酸替代來修飾的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5,其中將所述胺基酸用胺基酸模擬物來替代。或者，本發明的肽可以包含選自表l的胺基酸序列，其能夠結合至FcRn,由此抑制FcRn結合至IgG分子的Fc部分。本發明進一步包括包含表l所列序列的變體的肽，其中所述變體包括但不限於截短；與表l中的至少一種肽共享至少68%、72%、76%、80%、84%、88%、92%或96%同一性的肽。變體還包括包含表1所列序列但包含至少一處胺基酸替代的肽，其中所述胺基酸用天然存在的胺基酸、非天然存在的胺基酸、胺基酸類似物或胺基酸模擬物來替代。表lSEQIDNO:6AGQRFCTGHFGGLYPCNGPGTGGGKSEQIDN0:7AGGGCVTGHFGGIYCNTQGTGGGKSEQIDNO:8AGKIICSPGHFGGMYCQGKGTGGGKSEQIDNO:9AGPSYCIEGHIDGIYCFNAGTGGGKSEQIDNO:10AGNSFCRGRPGHFGGCYLFGTGGGK在一個實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但具有1、2、3、4、5、6或更多個保守胺基酸替代。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多個天然存在的胺基酸替代。在一些實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多個非天然存在的胺基酸替代。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多個N-曱基化胺基酸替代。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多個D-構型胺基酸替代。在又一個實施方案中，本發明的肽可以包含表l所列胺基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多個胺基酸模擬物替代。下文提供了本發明的例示性實施方案。許多這些實施方案涵蓋表l所列胺基酸序列但修飾成包含一個或多個胺基酸替代。雖然這些實施方案提供了合適替代的實例，但是應當理解，本發明涵蓋不破壞肽的生物學活性的其它替代。在一個例示性的實施方案中，本發明的肽包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代及第12位甘氨酸到肌氨酸替代來修飾(其中胺基酸的位置是基於SEQIDNO:6中的胺基酸編號方式)。在另一個實施方案中，肽包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代和第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第11和12位兩個甘氨酸分別到單個(3R)-氨基-l-羧曱基-2-戊內醯胺替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第11和12位兩個甘氨酸分別到單個(3R)-氨基-1-羧曱基己內醯胺替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第9位組氨酸到3-吡啶基丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在另一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第9位組氨酸到4-脒基苯丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在又一個實施方案中，本發明的肽可以包含SEQIDNO:6的胺基酸序列但以第6位半胱氨酸到青黴胺替代、第9位組氨酸到4-吡啶基丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代來修飾。在某些實施方案中，本發明的肽可以以多聚體存在，諸如二聚體、三聚體或四聚體。多聚體的各個肽可以相同或不同。各個肽可以如上文和下文實施例中所述進行多聚化。在一個實施方案中，本發明的肽對FcRn的親和力將以KD代表，數值範圍為50fM到lmM。在另一個實施方案中，本發明的肽的親和力將以Ko代表，數值範圍為50fM到100iiM、或者數值範圍為50fM到lnM、或者數值範圍為lpM到lnM。在另一個實施方案中，包含至少一種本發明肽的組合物將調控IgG的血清濃度。在一個實施方案中，本發明的肽可以通過結合至FcRn中也與IgG恆定區特異性相互作用的至少一個胺基酸而阻斷IgG恆定區結合至FcRn。III.生成本發明的肽的方法1.合成本發明的肽的一般方法可以使用本領域公知的技術來合成本發明的肽。例如，可以使用編碼肽的多核苷酸在細胞中重組合成本發明的肽，其整個由天然存在的胺基酸構成。參見，例i口Sambrooketal.,Afo/ecw/arC7o"/"g爿丄a6on3fo/^A^3""a/,ColdSpringHarborLaboratory,N.Y.(1989)及Ausubdetal"CWre"f/Vofoco/sz."Mo/ecwAar所o/ogy，GreenePublishingAssociatesandWileyInterscience，N.Y.(1989)。或者，可以使用已知的合成方法諸如固相合成來合成本發明的肽。合成技術在本領域是公知的。參見例如Merrifield，C7^w/ca/Po/用e;^6fe，KatsoyannisandPanayotiseds.pp.335-61(1973);Merrifield，</爿wiCTze;w.5bc.85:2149(1963);Davisetal.，A.oc/zem.10:394(1985);Finnetal.,77ze屍rafe/ra(3ded.)2:105(1976);Eriksonetal.,772eiVofez."s(3ded.)2:257(1976)。可以使用標準Fmoc/tBu方案，參見W.C.ChanandP.D.Whiteeds.Fmoc屍/zose屍e/7f/cfeiSy"^2as/y爿屍nac/Zca/Jp//-oac/7OxfordUniversityPressInc.NewYork(2000)及美國專利No.3,941,763。或者，可以組合4吏用重組方法和合成方法來合成本發明的嵌合蛋白。在某些應用中，使用重組方法、合成方法、或重組和合成方法的組合可以是有益的。2.用於合成本發明的肽的肽類似物的方法這裡使用的二十種常規胺基酸和它們的縮寫遵循常規用法。參見/w扁wo/c^—^S聲/zes&,2ndEdition,E.S.GolubandD.R.Gren,Eds"SinauerAssociates,Sunderland,Mass(1991)。二十種常規胺基酸的立體異構體(例如D-胺基酸)；非天然胺基酸，諸如a-取代的胺基酸、a-二-取代的胺基酸、N-烷基胺基酸、N-曱基胺基酸、乳酸；和其它非常規胺基酸也可以是本發明的多肽的合適成分。非常規胺基酸的實例包括氨基異丁酸、3-氨基-l-羧曱基戊內醯胺、4-脒基-苯丙氨酸、5-氨基戊酸、4-羥基脯氨酸、？羧基穀氨酸、s-N，N，N-三曱基賴氨酸、s-N-乙醯基賴氨酸、O-磷酸絲氨酸、N-乙醯基絲氨酸、N-曱酸基甲硫氨酸、3-曱基組氨酸、5-羥基賴氨酸、cT-N-甲基精氨酸、青黴胺、肌氨酸和其他類似的胺基酸和亞胺基酸(例如4-羥基脯氨酸)。根據標準的用法和慣例，在這裡使用的多肽符號中，左手方向是氨基末端的方向而右手方向是羧基末端的方向。保守胺基酸替代可以涵蓋非天然存在的胺基酸殘基，典型地通過化學肽合成而不是通過在生物系統中合成來摻入它。這些包括模擬肽(peptidomimetic)和胺基酸才莫塊的其它4頁倒(reversed)或倒置(inverted)形式。基於共同的側鏈性質，可以將天然存在的殘基分類1)疏水性的正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、lie;2)中性親水性的Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;3)酸性的Asp、Glu;4)石威性的:His、Lys、Arg;5)影響鏈方向的殘基Gly、Pro;和6)芳香族的Trp、Tyr、Phe。例如，非保守替代可以牽涉這些類別中一類的成員替換為另一類的成貝。在進行這些變化時，根據某些實施方案，可以考慮胺基酸的親水指數(hydropathicindex)。基於每種胺基酸的疏水性和電荷性質，已給每種胺基酸的親水指數賦值。它們是異亮氨酸(+4.5)、纈氨酸(+4.2)、亮氨酸(+3.8)、苯丙氨酸(+2.8)、半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)、甲硫氨酸(+1.9)、丙氨酸(+1.8)、甘氨酸(-0.4)、蘇氨酸(-0.7)、絲氨酸(-0.8)、色氨酸(-0.9)、酪氨酸(-1.3)、脯氨酸(-1.6)、組氨酸(-3.2)、穀氨酸(-3.5)、穀氨醯胺(-3.5)、天冬氨酸(-3.5)、天冬醯胺(-3.5)、賴氨酸(-3.9)、和精氨酸(-4.5)。本領域了解親水胺基酸指數在賦予蛋白質相互作用性生物學功能中的重要性。Kyteetal.，/.Mo/.所o.157:105-131(1982).已知可以用某些胺基酸替代其它具有相似親水指數或分值的胺基酸，而仍然保留相似的生物學活性。在進行基於親水指數的變化中，在某些實施方案中，包括親水指數在士2之內的胺基酸的替代。在某些實施方案中，包括在士l之內的那些，而在某些實施方案中，包括在士0.5之內的那些。本領域還了解可以基於疏水性有效地進行類似胺基酸的替代，特別是在意圖將由此產生的生物新功能性蛋白質或肽用於結合至特定蛋白質靶物時。已將下列親水性數值(hydrophilicityvalue)賦予這些胺基酸殘基精氨酸(+3.0)、賴氨酸(+3,0)、天冬氨酸(+3.0士l)、穀氨酸(+3.0±1)、絲氨酸(+0.3)、天冬醯胺(+0.2)、穀氨醯胺(+0.2)、甘氨酸(O)、蘇氨酸(-0.4)、脯氨酸(-0.5士l)、丙氨酸(-0.5)、組氨酸(-0.5)、半胱氨酸(-l.O)、曱硫氨酸(-1.3)、纈氨酸(-1.5)、亮氨酸(-1,8)、異亮氨酸(-1.8)、酪氨酸(-2.3)、苯丙氨酸(-2.5)、和色氨酸(-3.4)。在進行基於相似親水性數值的變化時，在某些實施方案中，包括親水性數值在士2之內的胺基酸的替代，在某些實施方案中，包括在士l之內的那些，而在某些實施方案中，包括在士0.5之內的那些。使用公知技術，技術人員將能夠確定本文所列多肽的合適變體。在某些實施方案中，通過靶向據信對活性不重要的區域，本領域技術人員可以鑑定分子中可以改變而不破壞活性的合適區域。在某些實施方案中，技術人員可以鑑定分子中在相似多肽間保守的殘基和模塊。在某些實施方案中，甚至對生物學活性或對結構重要的區域也可以進行保守胺基酸替代且不破壞生物學活性或對多肽結構沒有不利影響。另外，本領域技術人員可以回顧結構-功能研究，從而鑑定相似肽中對活性或結構重要的殘基。鑑於這樣的比較，技術人員可以預測肽中與在相似肽中對活性或結構重要的胺基酸殘基相對應的胺基酸殘基的重要性。本領域技術人員可以選擇化學上相似的胺基酸來替代這樣預測為重要的胺基酸殘基。本領域技術人員還可以分析相似肽中的三維結構和與那種結構相關的胺基酸序列。本領域技術人員可以產生在每個期望胺基酸殘基處包含單一胺基酸替代的測試用變體。然後可以使用本領域技術人員已知的活性測定法來篩選變體。可以將這些變體用於收集關於合適變體的信息。例如，如果發現特定胺基酸殘基的變化導致活性被破壞、被非期望地降低或不合適，那麼就可以避開帶有這種變化的變體。換言之，基於從這種常規實驗中收集的信息，本領域技術人員可以容易地確定這樣的胺基酸，在那裡應當避免無論是單獨地還是組合其它突變地進一步的替代。根據某些實施方案，胺基酸替代可以是這樣的(l)降低了對蛋白水解的易感性，(2)降低了對氧化的易感性，(3)改變了與生物學功能有關的結合親和力，和/或(4)賦予了或修飾了這種多肽的其它物理化學或功能特性。根據某些實施方案，可以在天然存在的序列中(在某些實施方案中，在多肽中形成分子間接觸的結構域以外的部分)進行單一或多重M酸替代(在某些實施方案中，保守胺基酸替代)。在某些實施方案中，典型地是，保守胺基酸替代可以不實質性改變親本序列的結構特徵(例如，置換的胺基酸不應當趨於中斷存在於親本序列中的螺旋，或者破壞親本序列特徵性的其它類型二級結構)。本領域公認的多肽二級或三級結構的實例參見iVofe/ra，Sfra"w^Mo/ecw/"r/*"'腦)7/&$",Creighton,Ed,W.H.FreemanandCompany,NewYork(1984);/w/radwcf/o"to/Vote/"》MC紋e,C.BrandenandJ.Tooze，eds.,GarlandPublishing,NewYork,N.Y.(1991);及Thomtonetal.，Atowre354:105(1991)中描述。在某些實施方案中，胺基酸衍生物包含共價修飾，包括但不限於，與聚合物、脂質或其它有機或無機模塊的化學鍵合。在某些實施方案中，化學修期。在某些實施方案中，化學修飾的特異性結合劑可以具有改進的針對期望細胞、組織和/或器官的靶向能力。在某些實施方案中，將衍生的特異性結合劑共價修飾，以包含一個或多個水溶性聚合物附屬物(attachment),包括但不限於聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。參見例如美國專利No:4，640，835;4,496,689;4，301，144;4，670，417;4,791,192;和4,179,337。在某些實施方案中，衍生的特異性結合劑包含一個或多個聚合物，包括但不限於單曱氧基-聚乙二醇、右旋糖苦、纖維素或其他碳水化合物為基礎的聚合物、聚(N-乙烯吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇，以及這些聚合物的混合物。3.用於合成本發明的肽的類似物的方法肽類似物常常在製藥工業中用作具有類似於模板肽的性質的非肽類藥物。這些類型的非肽類化合物稱為"肽模擬物，，或"模擬肽"。Fauchere,A/v.i>wgWas.15:29(1986);VeberandFreidinger,77iV^p.392(1985);及Evansetal.,j:Med.Ozem.30:1229(1987)，本文將其引用作為參考。通常在計算機化分子建^^莫的幫助下開發這些化合物。與治療上有用的肽在結構上相似的肽模擬物可用於產生相似的治療或預防效果。通常，模擬肽在結構上與範例多肽(即具有生物化學性質或藥物活性的多肽)諸如人抗體相似，但是具有一個或多個任選通過本領域公知方法以選自下組的鍵置換的肽連接-CH2NH-，-CH2S-，-CH2-CH2-，-CH=CH-(順式和反式),-COCH2-，-CH(OH)CH2-、和-CH2SO-。在某些實施方案中，可以用同一類型的D-胺基酸系統替代共有序列的一個或多個胺基酸(例如D-賴氨酸置換L-賴氨酸)來產生更穩定的肽。另夕卜，可以通過本領域已知方法產生包括共有序列或基本上相同的共有序列的受約束肽(constrainedpeptides)(RizoandGierasch,Aev.61:387(1992)，引入本文作為參考)，諸如例如通過添加能夠形成使肽環化的分子內二石克橋的內部半胱氨酸殘基。肽二聚化或寡聚化可以增強肽序列對給定受體的親合力。參見例如John,etal.,Ozem.所o/.12:939(1997).可以使用本領域Z^知的多種方法來合成本發明肽的二聚體和更高階的多聚體。二聚體或多聚體可以在自動化肽合成儀上作為連續肽序列直接合成。或者，可以通過各個肽單體與多價接頭模塊反應來合成肽多聚體。參見例如Rose，JJm.C7^m.Soc.116:30(1994).又例如，可以在合成肽序列之前通過摻入分支的接頭基團來合成肽多聚體，像"多重抗原性肽"(multipleantigenicpeptides,MAP)的合成一衝羊。D.Posnettetal.,&o/.C&w.263:1719(1988).本發明提供了用於形成這些肽二聚體的新方法，包括在樹脂上時，將肽的N-末端與接頭分子諸如例如琥珀g吏起反應，使得在固相樹脂珠上的鄰近肽彼此反應，形成通過肽N-末端連接的二聚體。隨後對樹脂的切割提供了N-末端連接的肽二聚體。4.構建用於表達本發明的肽的表達載體可以通過本領域已知的標準方法來合成編碼本發明的肽的核酸，例如通過使用自動化DNA合成儀(諸如可購自Biosearch、AppliedBiosystems等)。本領Jt或知道別的核酸合成方法。參見例如美國專利Nos.6，015，881;6,281,331;6,469,136。對於重組生產本發明的肽，將編碼肽的多核苦酸序列插入適當的表達載體，即包含所插入編碼序列的轉錄和翻譯所必需的元件的載體，或者在RNA病毒載體的情況中，包含複製和翻譯所必需的元件。將編碼本發明的肽的核酸插入載體，在正確的讀碼框中。轉化中使用的載體通常含有用於鑑定轉化子的選擇標誌。在細菌系統中，這可以包括抗生素抗性基因，諸如氨爺青黴素或卡那黴素。培養的哺乳動物細胞中使用的選擇標誌包括賦予藥物抗性的基因，諸如新黴素、潮黴素和曱氨蝶呤。選擇標誌可以是可擴增的選擇標誌。一種可擴增的選擇標誌是DHFRj^因或DHFRcDNA。SimonsenandLevinson,屍rac.iVa".力cac.5W.L/iSJ80:2495(1983).Thilly(M,廳toCW/7fe由o/ogv，Butte腦rthPublishers,Stoneham,MA(1986))綜述了選擇標誌，而且選擇標誌的選擇完全在本領域普通技術水平之內。也可以將選擇標誌與目的基因在分開的質粒上同時導入細胞，或者可以將它們在同一質粒上導入。如果在同一質粒上，選擇標誌和目的基因可以處於不同或相同的啟動子的控制之下，後一種安排產生雙順反子信息。本領域知道這種類型的構建物(例如美國專利No.4，713，339)。表達系統中的表達元件在它們的強度和特異性方面有變化。依賴於所利用的宿主/載體系統，可以在表達載體中使用任何合適的轉錄和翻譯元件，包括組成型和誘導性的啟動子。例如，在細菌系統中克隆時，可以使用誘導性啟動子，諸如噬菌體X的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac雜合啟動子)等等；在昆蟲細胞系統中克隆時，可以使用諸如杆狀病毒多角體啟動子的啟動子；在植物細胞系統中克隆時，可以使用衍生自植物細胞基因組(例如熱休克啟動子；RUBISCO小亞基的啟動子；葉綠素a/b結合蛋白的啟動子)或衍生自植物病毒(例如CaMV的35SRNA啟動子；TMV的外殼蛋白啟動子)的啟動子；在哺乳動物細胞系統中克隆時，可以使用衍生自哺乳動物細胞基因組(例如金屬硫蛋白啟動子)或衍生自哺乳動物病毒(例如腺病毒晚期啟動子；痘苗病毒7.5K啟動子)的啟動子；在產生包含多拷貝的表達產物的細胞系時，可以與適當的選擇標誌一起使用基於SV40、BPV和EBV的載體。在使用植物表達載體的情況中，可以通過任何啟動子來驅動編碼線性或非環化形式的本發明嵌合蛋白的序列表達。例如，可以使用病毒啟動子，諸如CaMV的35SRNA和19SRNA啟動子(Brissonetal.,Atowz^310:511-514(1984))或TMV的外殼蛋白啟動子(Takamatsuetal.，￡M50丄6:307-311(1987));或者，可以使用植物啟動子，諸如RUBISCO小亞基的啟動子(Coruzzietal.，五M5(9J.3:1671-1680(1984);Broglieetal.，5We"ce224:838-843(1984))或熱4木克啟動子，例如大豆hspl7.5-E或hspl7，3-B(Gurleyetal.,Afo/.CW/.說o/.6:559-565(1986))。可以使用Ti質粒、Ri質粒、植物病毒載體、直接DNA轉化、顯樣"主射、電穿孔等將這些構建物導入植物細胞。Weissbach&Weissbach,AfeAcxis》r屍/awfMo/ecw/arAcademicPress,NY",SectionVIII,pp.421-463(1988)及Grierson&Corey,屍/""fM/,/w5油^，2dEd.，Blackie，London,Ch.7-9(1988).在可以用於生產本發明嵌合蛋白的一種昆蟲表達系統中，將苜蓿銀紋夜蛾(^wtogra;/7aca/z/ow/ca)核型多角體病毒(AcNPV)用作載體來表達外來基因。該病毒生長在草地夜蛾OS^ocfo;^era/rag^^(ia)細胞中。可以將編碼序列克隆如病毒的非必需區(例如多角體基因)，並且置於AcNPV啟動子(例如多角體啟動子)的控制之下。編碼序列的成功插入將導致多角體基因的滅活和未關閉(non-occluded)的重組病毒(即缺乏由多角體基因編碼的蛋白質性質外殼的病毒)的產生。然後將這些重組病毒用於感染草地夜蛾細胞，其中所插入的基因被表達。參見例如Smithetal.,JP7ra/.46:584(1983);美國專利No.4,215,051.這種表達系統的進一步實例可參見Ausubeletal.,eds.,CwreW/Votoco/s/"5z'o/ogy，Vol.2，GreenePublish.Assoc.&Wileylnterscience(1989)。可用於表達本發明的肽的另一種系統是穀氨酸合成酶基因表達系統，也稱為"GS表達系統，，(LonzaBiologiesPLC,BerkshireUK)。這種表達系統詳細記載於美國專利No.5，981，216。在哺乳動物宿主細胞中，可以利用許多基於病毒的表達系統。在腺病毒用作表達載體的情況中，可以將編碼序列連接至腺病毒轉錄/翻譯控制複合體，例如晚期啟動子和三聯前導序列。然後可以通過體外或體內重組將這種嵌合基因插入腺病毒基因組。插入在病毒基因組的非必需區中(例如E1或E3區)將導致可存活的且能夠在被感染的宿主中表達肽的重組病毒。參見例如Logan&Shenk,Ato/.爿cad81:3655(1984)。也可以使用痘苗7.5K啟動子。參見例如Mackettetal.，A^/.爿cadSW,tAX479:7415(1982);Mackettetal.，JWra/.49:857(1984);Panicalietal.,Prac.iVaf/.L/51」79:4927(1982)。5.在適當的靶細胞中表達本發明的肽可以將表達媒介轉染或共轉染入合適的靶細胞來表達本發明的多肽。本領域已知的轉染技術包括但不限於磷酸鈣沉澱(Wigleretal.,CW/14:725(1978))、電穿孔(Neumannetal.,五M5(9，J1:841(1982))、和基於脂質體的試劑。可以利用多種宿主-表達載體系統來表達本文所述嵌合蛋白，包括原核和真核細胞。這些包括但不限於經包含適當編碼序列的重組噬菌體DNA或質粒DNA表達載體轉化的微生物，諸如細菌(例如大腸桿菌)；經包含適當編碼序列的重組酵母或真菌表達載體轉化的酵母或絲狀真菌；經包含適當編碼序列的重組病毒表達載體(例如杆狀病毒)感染的昆蟲細胞系統；經包含適當編碼序列的重組病毒表達載體(例如花椰菜花葉病毒或菸草花葉病毒)感染或者經包含適當編碼序列的重組質粒表達載體(例如Ti質粒)轉化的植物細胞系統；或者動物細胞系統，包括哺乳動物細胞(例如CHO、Cos、HeLa細胞)。6.用於合成包含本發明肽的融合分子的方法在一些實施方案中，本發明的肽作為融合蛋白存在，所述融合蛋白包含本發明的肽和融合配偶體。在一個實施方案中，所述融合配偶體給本發明的肽賦予特性，諸如延長的半衰期、穩定性和增強的轉運中的一項或多項，和/或可以增強體內或體外功效。另外，可以將本發明的異源多肽與免疫球蛋白(IgG)的恆定域的各部分相聯合，導致嵌合多肽。這些特定的融合分子使純化更容易並且在體內顯示出增加的半衰期。這已顯現在例如由人CD4多肽的前兩個結構域和哺乳動物免疫球蛋白重鏈或輕鏈恆定區的各種結構域組成的嵌合蛋白中。EP0394827;Trauneckeretal.，A^似m，331:84-86(1988).在一些情況中，由於IgG部分而具有二硫鍵相連的二聚體結構的融合分子可以比例如單獨的單體多肽或多肽片段更有效地結合和中和其它分子。參見例如Fountoulakisetal.,5/oc/7em.270:3958-3964(1995)。本發明還提供了編碼上述任何肽的融合分子的多核苷酸。這種多核苷酸可以是載體的一部分，所述載體還包括用於轉錄多核苷酸的調節序列。本發明進一步提供了包含任何上述融合分子的宿主細胞、編碼任何這些肽的融合分子的多核苷酸、或者包含編碼任何這些肽的融合分子的多核苷酸及用於轉錄該多核苷酸的調節序列的載體。本發明還進一步提供了組合物，其包含任何上述融合分子或核苷酸，和/或任何上述載體或宿主細胞、以及緩衝液或可藥用載體。a.包含抗體Fc結構域的融合物在一個實施方案中，可以將本發明的肽與IgG的Fc結構域偶聯來增加它的循環半衰期。在某些實施方案中，將肽共價連接至Fc結構域。本領域技術人員公知重組和半合成地產生包含Fc免疫球蛋白結構域的嵌合蛋白的方法。例如，可以將醛摻入肽衍生物，並且使用對Fc的N-末端選擇性的還原性烷基化反應來與Fc蛋白質起反應。Kinstler,y^v.Z>wgDe/.iev.54:477(2002).或者，將肽硫酯與攜帶N-末端半胱氨酸殘基的Fc起反應。DawsonandKent,觸所oc/zem.69:923(2000).由於通過Fc結構域額外添加了兩個FcRn結合位點，這種肽-Fc融合衍生物可以具有增加的阻斷IgG-FcRn相互作用的能力。這種肽-Fc融合物也可以保護肽免於降解並如此增強了肽的體內功效。由於IgG部分而具有二硫鍵相連的二聚體結構的融合蛋白還可以比本發明的肽更有效地結合和中和其它分子，參見例如Fountoulakisetal.，J!5/oc/zem.,270:3958-3964(1995)。在本發明的肽是具有IgGFc結構域的融合蛋白一部分的實施方案中，人IgFc可以包含人IgG諸如人IgGl、IgG2和IgG4的鉸鏈、CH2和CH3結構域。本發明也提供了包含本發明的肽和變體Fc多肽或變體Fc多肽片段的融合分子，其中所述變體Fc包含具有Pro331Ser突變的人IgG2的鉸鏈、CH2和CH3結構域，參見美國專利No.6,900,292。與本發明的肽偶聯的合適Fc結構域包括那些在Fc區的選定位置具有突變的胺基酸以削弱其效應器功能(包括抗體依賴性細胞細胞毒性和補體依賴性細胞毒性)的Fc結構域。例如，具有Pro331Ser突變的Fc^變體具有比天然Fcy2小的補體活性，並且不能結合至FCyR。IgG4Fc在激活補體級聯方面有缺陷，並且其對FcyR的結合親和力比最有活性的同種型IgGl低大約一個數量級。在一個實施方案中，將本發明的肽偶聯至具有Leu235Ala突變的FcY4變體，與天然Fc^相比其表現出最小的效應器功能。在另一個實施方案中，將本發明的肽偶聯至具有Leu234Val、Leu235Ala和Pro331Ser突變的Fc^變體，其也表現出比天然Fc^小的效應器功能。b.包含清蛋白的融合物在某些實施方案中，可以將本發明的肽偶聯至清蛋白結合模塊。這種清蛋白結合模塊-肽偶聯物可以具有更長的體內半衰期，並且如此可以要求更少的肽劑量來實現期望的治療效果。Chuangetal.，P/zwm.i仏19:569(2002);美國專利No.6,685,179.如此，本發明的一個實施方案提供了融合分子，其包含本發明的肽及清蛋白融合配偶體，後者包括清蛋白、一個或多個清蛋白片段、結合清蛋白的肽、和/或偶聯有脂質或能結合清蛋白的其它分子的分子。本領域知道產生包含清蛋白的融合蛋白的方法。例如，通過疏水性芳香族加帽試劑(cappingreagent)來修飾的肽已顯示出非共價結合清蛋白且延長肽在兔中的半衰期。Zobeletal.,所oorg.C/zem.13:1513(2003).又例如，用硫醇反應性基團修飾的肽已顯示出共價結合血清清蛋白上的單一游離半胱氨酸殘基。Kimet.al.，D/a6etes52:751(2003).c.帶有PEG化模塊的融合物在一個實施方案中，本發明的肽可以PEG化以包含單個或多個(例如2-4個)PEG模塊。可以通過本領域已知的任何PEG化反應來實施PEG化。用於製備PEG化蛋白質產物的方法一般包括(a)在一些條件下將多肽與聚乙二醇(諸如PEG的反應性酯或醛衍生物)起反應，由此本發明的肽變成附著至一個或多個PEG基團；並(b)獲得反應產物。通常，基於已知的參數和期望的結果，就事論事地確定用於這些反應的最優反應條件。本領域技術人員可利用許多PEG附著方法，參見例如EP0401384;Maliketal.,五平//e顧to/"20:1028-1035(1992);Francis,FocusowGravidFactora,3(2):4畫10(1992);EP0154316;EP0401384;WO92/16221;及WO95/34326。例如，可以通過與反應性聚乙二醇分子的醯化反應或烷化反應來進行PEG化本發明肽的步驟。如此，本發明的肽包括PEG化的肽，其中一個或多個PEG基團經醯基或烷基附著。這種肽可以是單PEG化或多PEG化的(例如那些包含2-6個或2-5個PEG基團的肽)。PEG基團一般在胺基酸的a或e氨基處附著於肽，但是也涵蓋可以將PEG基團附著於肽的任何氨基，該氨基是足夠反應性的以便在合適的反應條件下附著至PEG基團。通過醯化而來的PEG化一般包括將聚乙二醇(PEG)的活性酯衍生物與本發明的肽起反應。對於醯化反應而言，所選擇的聚合物典型地具有單一反應性酯基團。可以將任何已知的或隨後發現的反應性PEG分子用於進行PEG化反應。合適的活化的PEG酯的實例是酯化為N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)的PEG。這裡使用的醯化包括但不限於本發明的肽與多聚體諸如PEG之間的下列類型的連接醯胺、氨基曱酸酯(carbamate)、尿烷(urethane)等等。參見例如Chamow,5/oco"乂wg^eC77em.，5:133-140(1994)。反應條件可以選自PEG化領域已知的或者隨後開發的任何反應條件，但是應當避免將會滅活本發明的肽的條件，諸如溫度、溶劑和pH。通過醯化而來的PEG化一般將導致聚PEG化的本發明肽。連接的鍵可以是醯胺。所得產物可以基本上僅有(例如〉95%)單、二或三PEG化的。然而，可以在一定數量上形成一些具有更高程度PEG化的種類，這依賴於所使用的具體反應條件。如果需要，可以通過標準純化技術從混合物(特別是未反應的種類)中分離出更純化的PEG化種類，所述標準純化技術包括透析、鹽析、超濾、離子交換層析、凝膠過濾層析和電泳等。通過烷基化而來的PEG化包括在存在還原劑使，將PEG的末端醛衍生物與本發明的肽起反應。對於還原性烷基化反應，所選擇的聚合物應當具有單一反應性醛基。例示性的反應性PEG眵是水溶性的聚乙二醇丙醛或者它的單Cl-C10烷氧基或芳氧基衍生物。參見例如美國專利No.5,252,714。7.純化以生物學方法表達的本發明的肽依賴於所使用的表達系統，然後通過本領域完善建立的規程來分離所表達的本發明的肽(例如親和層析、大小排阻層析、離子交換層析)。表達載體可以編碼標籤，該標籤允許容易地純化重組生產的嵌合蛋白。實例包括但不限於載體pUR278(Rutheretal.，五A仿(9J.2:1791(1983)),其中將編碼本發明肽的DNA連接入載體，與lacz編碼區在同一讀碼框中，從而產生雜合蛋白；可以使用pGEX載體來表達帶有穀胱甘肽S-轉移酶(GST)標籤的本發明嵌合蛋白。這些蛋白質通常為可溶性的，而且可以通過對穀胱甘肽-瓊脂糖珠的吸附，接著在存在穀胱甘肽時洗脫，而容易地從細胞中純化。載體包含用於純化之後容易地除去標籤的切割位點(凝血酶或Xa因子蛋白酶或者ProScissionProteaseTM(Pharmacia，Peapack,N.J))。為了增加生產效率，可以將多核苷酸^:計成編碼多個單位的本發明肽，通過酶^f足切割位點分隔。可以切割所得多肽(例如通過適當的酶處理)以回收肽單位。這可以增加由單一啟動子驅動的肽的產量。在適當的病毒表達系統中使用時，在轉錄物中內部指導由mRNA編碼的每個本發明肽的翻譯，例如通過內部核糖體進入位點即IRES。如而，多順反子構建物指導單一且大的多順反子mRNA的轉錄，繼而指導多個單獨多肽的翻譯。這種方法消除了多蛋白的生產和酶促加工，並且可以顯著增加由單一啟動子驅動的本發明肽的產量。可以將包含編碼本發明肽的DNA構建物的宿主細胞在適當的生長培養基中培養，即含有細胞生長所需的營養物的培養基。細胞生長所需的營養物可以包括碳源、氮源、必需胺基酸、維生素、礦物質和生長因子。任選的是，培養基可以含有小牛血清或胎牛血清。在一個實施方案中，培養基基本上不含IgG。通常，生長培養基將選出含有DNA構建物的細胞，通過例如藥物選擇或通過DNA構建物上的或者與DNA構建物共轉染的選擇標誌補足必需營養物缺陷。通常，將培養的哺乳動物細胞在商品化含血清或無血清培養基(例如MEM、DMEM)中培養。選擇對於所使用的特定細胞系適當的培養基在本領域普通技術水平之內。可以在轉基因動物中生產本發明的肽，諸如嚙齒類動物、牛、豬、綿羊、山羊或其他非人動物，其基因組中已經摻入了外來基因。因為這種基因存在於種系組織中，所以其自親本傳給後代。將外源基因導入單細胞胚胎(Brinsteretal.,屍rac.A^/.爿cW.t/5L482:4438,1985)。本領域已知產生轉基因動物的方法，包括生產免疫球蛋白分子的轉基因學。Wagneretal.,屍rac.Ato/.爿cadSc/.L/5L478:6376(1981);McKnightetal.，Ce〃34:335(1983);Srinsteretal"胸匿306:332(1983);Ritchieetal.，淑匿312:517(1984);Baldassarreetal.,J7ze〃'o爐o/ogy59:831(2003);Robletal.,77zm'og譜/ogy59:107(2003);Malassagneetal.，Xen0加m7/朋to"0w10(3):267(2003).8.用於篩選和發現結合FcRn並阻斷FcRn-IgG相互作用的肽的方法可以使用噬菌體展示文庫來鑑定結合FcRn的肽。噬菌體展示文庫可以容易地產生，參見SmithandPetrenko，C&m./ev.87:391(1997)。或者，可以從商業來源獲得噬菌體展示文庫，諸如例如DyaxCorp.(Cambridge,MA)。依賴於篩選條件，噬菌體可以用各種不同性質來鑑定。為了鑑定結合FcRn(並如此與IgG竟爭FcRn結合)的肽，可以對噬菌體文庫篩選對FcRn的結合及與IgG的竟爭。或者，可以通過將噬菌體文庫與一種或多種交替受體(alternatereceptor)—起溫育以便從文庫中消除結合交替受體的肽。如此，可以將結合至交替受體的噬菌體從期望的噬菌體集合中消減掉。通過對結合至FcRn的噬菌體克隆的DNA測序，可以鑑定能夠結合FcRn並抑制IgG-FcRn結合的肽。鑑定結合FcRn的肽的其他方法的實例包括mRNA展示(RobertsandSzostak,Prac.W加.Jcad5W.C/5L494:12297(1997))、基於細胞的展示(BoderandWittrup,AW.所o&c/z"o/.15:553(1997))、及合成肽文庫(Lam,A^ft^e354:82(1991);Houghtenetal"Atoww354:84(1991))。9.用於測定結合FcRn並阻斷IgG:FcRn相互作用的肽的方法許多方法可以用於評估肽或模擬肽結合FcRn並阻斷FcRn:IgG相互作用的能力。例如，表面等離振子共振(SPR)是本領域公知的用於評估結合情況的方法(BiacoreAB，Uppsala,Sweden)。使用這種方法，將結合配偶體之一(FcRn或IgG)固定在SPR傳感器晶片上，而將另一種配偶體從晶片上通過，該晶片監測所得信號。在相同的實驗中，將作為IgG和FcRn之間相互作用的竟爭劑待評估的肽從晶片上通過。可以將信號的任何下降解釋為該肽阻斷FcRn和IgG之間相互作用的能力的測量。本領域^^知測定IgG:FcRn相互作用的可能肽抑制劑的其他方法。一種這樣的方法是96孔板形式的IgG竟爭測定法。在這種例示測定法中，將96孔板上的可溶性人FcRn暴露於IgG和測試肽。通過抗IgG抗體和標準ELISA顯色試劑檢測的剩餘的被結合的IgG提供了肽阻斷FcRn-IgG相互作用的能力的測量。也可以在細胞上實施阻斷IgG-FcRn結合的肽的能力，所述細胞經過編碼人FcRn的DNA轉染以開發能夠在其細胞表面表達人FcRn的細胞系。可以應用結合竟爭測定法，其中IgG-FcRn結合的肽抑制劑與螢光標記的IgG分子竟爭。可以通過例如標準焚光活化細胞分揀術(FACS)來測量結合至細胞的剩餘IgG水平。10.本發明的肽的用途本發明的肽結合FcRn並抑制IgG恆定區的Fc部分結合FcRn，從而導致IgG分解代謝比沒有本發明的肽時的IgG分解代謝增力。。在例示性的實施方案中，IgG恆定區來自IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亞類。在特定的實施方案中，IgG恆定區來自IgGi、IgG2或IgG4亞類。因此，本發明的肽對於治療任何期望增加IgG分解代謝的疾病或疾患是有用的。例如，本發明的肽可用於治療自身免疫性疾病、炎性病症、具有基於炎症的病因學的心血管疾病(例如動脈硬化)、移植排斥、和/或移植物抗宿主病(GVHD)。本發明的肽還可用於;險測患者或生物學樣品(例如體液、組織或細胞樣品、細胞培養物上清液)中的FcRn。本發明的肽還可用於從生物學樣品(例如體液、組織或細胞樣品、細胞培養物上清液)中純化FcRn。如此，本發明糹是供了調節以不當表達IgG抗體或非期望的IgG量或水平為特徵的病情的方法，包括施用治療有效量的本發明的肽。在一個實施方案中，所述病情選自炎性疾病、自身免疫性疾病、或癌症。在其它實施方案中，本發明提供了通過調控IgG血清濃度來調節病情的方法。在某些實施方案中，本發明的方法可用於治療、預防或調節針對治療性蛋白質的免疫反應，諸如例如紅細胞生成素、溶酶體貝i積酶、或凝血因子諸如例如纖維蛋白原、凝血酶原、因子v、因子vn、因子vni、因子ix、因子x、因子xi、因子xn、因子Xin或vonWillebrand因子。在其它實施方案中，本發明的方法可用於治療、預防或調節針對基因治療載體的免疫反應。a.自身免疫性疾病本發明的肽可用於治療自身免疫性疾病，包括但不限於斑禿、強直性脊柱炎、抗磷脂症候群、自身免疫性阿狄森氏病(AutoimmuneAddison'sDisease)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性淋巴細胞增生症候群(AutoimmuneLymphoproliferativeSyndrome,ALPS)、自身免疫性血小板減少性紫瘕(ATP)、貝切特氏病(Behcet'sDisease),大皰性類天皰瘙、心月幾病、口炎性腹瀉-皰滲才羊皮炎(CeliacSprue-DermatitisHerpetiformis)、'f曼性疲勞免疫功能障礙綜合症(ChronicFatigueImmuneDysftmctionSyndrome,CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多神經病(ChronicInflammatoryDemyelinatingPolyneuropathy),疤痕性類天皰瘡、CREST綜合症、冷凝集素病、克羅恩氏病(Crohn'sDisease)、德戈斯氏病(Degos'Disease)、皮肌炎、幼年型皮肌炎(Dermatomyositis-Juvenile)、盤狀狼痴、特發性混合型冷球蛋白血症(EssentialMixedCryoglobulinemia)、纖維肌痛-纖維肌炎、格雷夫斯氏病(Graves'Disease)、才各畫巴二氏病(Guillain畫Barr6)、橋本氏曱狀A袈炎(Hashimoto'sThyroiditis),特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、胰島素依賴性糖尿病、幼年型關節炎、扁平苔癬、狼瘡、美尼爾氏病(M6ni6re'sDisease)、混合性結締組織病、多發性硬化、重症肌無力(MG)、天皰瘡、尋常型天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性症候群、風溼性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原發性無丙種球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、銀屑病、雷諾氏現象(Raynaud'sPhenomenon)、萊特爾氏症候群(Reiter'sSyndrome)、風溼熱、類風溼性關節炎、結節病、硬皮病、斯耶格倫氏症候群(Sj6gren'sSyndrome)、僵人症候群(Stiff-ManSyndrome)、大動脈炎(TakayasuArteritis),顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、移植排斥、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜風和韋格納氏肉芽月中病(Wegener'sGranulomatosis)。在一個實施方案中，所述自身免疫性疾病選自大皰性類天皰瘡、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重症肌無力(MG)、天皰瘡(例如尋常型天皰瘡)、和移植排斥。在另一個實施方案中，可以將本發明的肽與類固醇聯合用於免疫抑制。b.炎性病症本發明的肽可用於治療炎性病症，包括但不限於哮喘，潰瘍性結腸炎和炎性腸症候群，變態反應其包括變應性鼻炎/鼻竇炎、皮膚變態反應(蕁麻滲(urticaria/hives)、血管性水腫、特應性皮炎)、食物變態反應、藥物變態反應、昆蟲變態反應，肥大細胞增生病，關節炎，其包括骨關節炎、類風溼性關節炎、和脊推關節病。c.需要施用治療性蛋白質的疾病或疾患經常地，在患有需要施用治療性蛋白質的疾病或疾患時，受試者將形成針對治療性蛋白質的抗體，其繼而阻止治療性蛋白質實現它預期的治療目的。因而，可以將本發明的肽與治療性蛋白質聯用以通過降低IgG水平來增強治療性蛋白質的益處；其中，IgG抗體對治療性蛋白質的生物利用度降低負有責任。因而，一個實施方案提供了調節、治療或預防源自針對凝血因子的免疫應答的疾患、疾病或病症的方法，包括將細胞與治療有效量的這裡公開的任何肽接觸，其中所述凝血因子選自纖維蛋白原、凝血酶原、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII或vonWillebrand因子。這種方法可用於調節、治療、或預防患有例如血友病A或血友病B的患者中針對凝血因子的免疫應答。在一個實施方案中，本發明的肽阻斷了因子vm抑制劑。在另一個實施方案中，本方法可用於調節、治療、或預防患有單純紅細胞再生障礙(PRCA)的患者中針對例如治療性紅細胞生成素的免疫應當。d.需要^基因療法的疾病或疾患療性蛋白質以及可能是用於遞送該轉基因的載體特異性的抗體的形成。因而，本發明的肽可以與基因療法聯用，以通過降低IgG水平來增強所編碼的治療性蛋白質的益處。在IgG抗體對基因療法載體或所編碼的治療性蛋白質的生物利用度降低負有責任的情況中，這些方法特別有用。基因療法載體可以是例如病毒載體，諸如腺病毒和腺伴隨病毒。可以使用基因療法來治療的疾病包括^旦不限於嚢性纖維化病、血友病、PRCA、肌肉萎縮症、或溶酶體貝i積病，諸如例如高歇氏病(Gaucher'sdisease)和法布裡氏病(Fabry'sdisease)。e.FcRn的體內成4象和檢測本發明的肽還可用於檢測FcRn的測定法。在一些實施方案中，所述測定法是檢測本發明的肽與FcRn結合的結合測定法。在這些測定法中，可以將FcRn或本發明的肽固定化，而將另一個(FcRii或本發明的肽)從固定化的結合配偶體上通過。FcRn或本發明的肽可以進行可檢測地標記。合適的標記物包括放射性同位素，包括但不限於6401、67Cu、90Y、mIn、124I、125I、131I、137Cs、186Re、211At、212Bi、213Bi、223Ra、241Am、244Cn^99mTc-MDP;具有可檢測產物的酶(例如螢光素酶、過氧化物酶、鹼性磷酸酶、卩-半乳糖苷酶等等)；螢光劑和螢光標記物，例如異硫氰酸螢光素、羅丹明、藻紅蛋白、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二醛、螢光胺；發射螢光的金屬，例如^Eu或其它通過金屬螯合基團諸如EDTA附著至本發明肽的鑭系元素；化學發光化合物，例如魯米諾(luminol)、異魯米諾(isoluminol)、theromatic吖啶酯、吖啶鹽、咪唑和草酸酯(esteror);和生物發光化合物，例如焚光素或水母發光蛋白(綠色螢光蛋白)，特異性結合分子，例如磁性微粒、微球體、納米球、發光量子點糹內米晶體(luminescentquantumdotnanocrystal)等等。或者，可以使用特異性結合對，包括例如可檢測標記的且能放大信號的第二階段抗體或試劑。例如，可以將本發明的肽偶聯至生物素，並添加偶聯有辣根過氧化物酶的鏈黴親合素作為第二階段試劑。地高辛和抗地高辛提供了另一種合適的結合對。在其它實施方案中，可以將第二階段抗體偶聯至酶，諸如過氧化物酶，與在存在過氧化物酶時發生顏色變化的底物組合。可以通過各種方法來測定本發明的肽和FcRn之間結合的存在與否，包括解離細胞的流式細胞術、顯微鏡檢術、射線照相術、焚光測定法、顯色檢測、磷光體成像、膜上的化學發光的檢測和閃爍計數。本領域公知這些試劑和它們的使用方法。為了體內診斷應用，可以通過施用足夠量的經標記的本發明肽來使特定組織或甚至特定細胞的病症成像，所述病症至少部分以FcRn的表達為特徵。已臨床測試並使用了極其多種適合體內組織成像的金屬離子。為了用放射性同位素成像，通常期望以下特徵(a)對患者的低放射劑量；(b)允許在短時期內實施核醫學規程的高光子產量；(c)以足夠數量產生的能力；(d)可接受的代價；(e)施用準備簡單；和(f)隨後無需對患者進行隔離。通常將這些特性解釋如下(a)對最關鍵的器官的輻射暴露小於5rad;(b)在輸注後數小時內能獲得單個圖像；(c)放射性同位素不因發射顆粒而衰變；(d)同位素可以容易i也才企觀寸；和(e)半衰期4氐於四天(LambandKramer,"CommercialProductionofRadioisotopesforNuclearMedicine",ia<iZoracersForMWca/^p//c^'250>250ndSEQIDNO:21RFCTGHFGGLYPCNGP242.978SEQIDNO:22FCTGHFGGLYPCNGP6711120SEQIDNO:23QRPCTGHFGGLYPCNG344.669SEQIDNO:24QRFCTGHFGGLYPCN316.173表4提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽類似物的列表，其中已將單個胺基酸用丙氨酸替代(丙氨酸掃描)。顯示了替代對這些肽與人FcRn的結合參數的影響。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICso，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表4:SEQIDNO:l的丙氨酸掃描序列ic50KDKD岸(pH6)pH7.4一SEQIDNO:lQRFCTGHFGGLYPCNGP265.130SEQIDNO:25(RFCTGHFGGLYPCNGP237.7ndSEQIDNO:26QRACTGHFGGLYPCNGP9528ndSEQIDNO:27QRFCAGHFGGLYPCNGP304.9iidSEQIDNO:28QRFCT^HFGGLYPCNGP>125>250ndSEQIDNO:29QRFCTGAFGGLYPCNGP>125>250ndSEQIDNO:30QRFCTGH^GGLYPCNGP〉125〉250ndSEQIDNO:31QRFCTGHFAGLYPCNGP>125230200SEQIDNO:32QRFCTGHFGALYPCNGP>125120110SEQIDNO:33QRFCTGHFGGAYPCNGP1072681SEqIDNO:34QRFCTGHFGGLAPCNGP>125>250ndSEQIDNO:35QRFCTGHFGGLYACNGP9614100SEQIDNO:36QRFCTGHFGGLYPCAGP308nd表5提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽類似物的列表，其中已進行了用半胱氨酸衍生物對胱氨酸的替代。顯示了替代對這些肽與人FcRn的結合參數的影響。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICs。，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Kd,其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表5:SEQIDNO:l的半胱氨酸衍生物序列'ic50KDKD(SEQIDNOS1&37-47)一(pH6)pH7.4師SEQIDNO:lQRF-C-TGHFGGLYP-C-NGP265,130肽No.27QRFCTGHFGGLYP-hQ-NGP213.9肽No.28GRF-he-TGHFGGLYP-h￡-NGP203.8肽No.29QRF-S-TGHFGGLYP-C-NGP>125150狀No.30ORF-C陽TGHFGGLYP-e-NGP12531肽No.31QRF-S-TGHFGGLYP^曙NGP>500200肽No.32QRF-Pen-TGHFGGLYP-C-NGP20.25肽No.33QRF-C-TGHFGGLYP-Pen-NGP182.7肽No.34ORF-Pen誦TGHFGGLYP-Pen-NGP20.37肽No.69ORF-Pen誦TGHFGGLYP-hC-NGP20.31肽No.70QRF-hC-TGHFGGLYP-Pen-NGP162.1肽No.295ORF-Pen-TGHFG-p-LYP-Pen隱NGP1.60.28*"Pen"-L-青黴胺；"hC"HL-高半胱氨酸;表6提供了SEQIDNO:l和肽No.32衍生的肽的列表，其中己將單個胺基酸替代為N-曱基胺基酸。顯示了替代對這些肽與人FcRn的結合參數的影響。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表6:SEQIDNO:l和肽No,32的N-曱基掃描序列*ic50KDKD(SEQIDNOS1&48-60)(pH6)pH7.4HMSEQIDNO:lQRFCTGHFGGLYPCNGP265.130肽No.196ORFC陽NMeAla-GHFGGLYPCNGP16918肽No.32QRF-Pen-TGHFGGLYP-C-NGP20.25tableseeoriginaldocumentpage65表8提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列Gly-Gly-Leu的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC5Q，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表8:肽No.32在Gly-Gly-Leu處的類似物tableseeoriginaldocumentpage66肽No.152QRF-Pen-TGHF-EzE-LYPCNGP213,3肽No.153ORF-Pen-TGHF-f-G-NMeLeu-YPCNGP130.24肽No.154ORF-Pen-TGHF-a-G-NMeLeu-YPCNGP3.20.23月太No.155QRF-Pen-TGHF-f-G-P-YPCNGP3918.3肽No.202ORF-Pen-TGHF-p-P-LYPCNGP>250>100肽No.203QRF-Pen-TGHF處LYPCNGP223.8肽No.189QRF-Pen-TGHF-a-Sar-LYPCNGP1.70.19^'Sar，^肌氨酸；"Aib，^氨基異丁酸表9提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列Arg-Phe-青黴胺的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICso，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表9:肽No,32在Ar2-Phe-Pen處的類似物序列ic50KDKD(SEQIDNOS99-102)一(pH6)pH7.4HM狀No.32QR-E-Pen-TGHFGGLYPCNGP20.251.2肽No.96QR-f-Pen-TGHFGGLYPCNGP11.41.8肽No.97QR-X-Pen-TGHFGGLYPCNGP2.40.31肽No.98QRUen-TGHFGGLYPCNGP1.50.29表10提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列青黴胺-Thr-Gly的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表10:肽No.32在Pen-Thr-Gly處的類似物序列*ic50KDKD(SEQIDNOS103-106)(pH6)pH7.4HM肽No.32QRF-Pen-I-GHFGGLYPCNGP20.251.2肽No,296肽No,195肽No.213QRF-Pen-H-GHFGGLYPCNGPQRF-Pen陽Q-GHFGGLYPCNGPORF-Pen陽rNMeAla)-GHFGGLYPCNGP30.157.70,765.51.00.96*"NMeAla"=N-曱基丙氨酸表ll提供了肽No.l87衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列Phe-Gly-肌氨酸的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC5o,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表ll::肽No.l87在Pen-Glv-Sar處的類似物序列*ic50KDKD(SEQIDNOS107-119)一(pH6)一pH7.4岸肽No.187QRF-Pen-TGHF-Q-Sar-NMeLeu-YPCNGP0.420馬0.23肽No.188QRF-Pen-TGHF-絲-Sar-NMeLeu-YPCNGP6.50.73肽No.235RF陽Pen-TGHF-Q-Sar-NMeLeu曙YPC0.490.0310.17肽No.217RF-Pen-TGHF-f陽Sar-NMeLeu-YPC111.4肽No.218RF-Pen-TGHF-Y陽Sar-NMeLeu-YPC>5013肽No.219RF-Pen-TGHF-l隱Sar-NMeLeu-YPC40.47肽No.220RF-Pen-TGHF-w-Sar-NMeLeu-YPC112.7肽No.240RF-Pen-TGHF-i陽Sar-NMeLeu-YPC714.8肽No.241RF-Pen-TGHF-旦-Sar-畫eLeu-YPC231.1肽No.242RF-Pen-TGHF-4-Sar-畫eLeu-YPC332.6肽No.243RF陽Pen-TGHF-n-Sar-NMeLeu-YPC292.1肽No.244RP-Pen-TGHF-s-Sar-NMeLeu-YPC6.40.58肽No.245RP-Pen-TGHF-g-Sar-NMeLeu-YPC4.50.36^'Sar，^肌氨酸；"Aib，^氨基異丁酸表12提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列His-Phe-Gly的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l列含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄顯示了Phe類似物側鏈的化學結構。第4欄含有每種肽的ICso，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析在pH6測定。表12:肽No,32在His-Phe-Glv處的類似物序列Pheic50KD(SEQIDNOS120-145)類似物側鏈MM(pH6)jiM肽No.32QRF-Pen-TGH-E-GGLYPCNGP力20.25肽No.55ORF-Pen-TGH-(4-氨基-Phe)-GGLYPCNGP131肽No.56ORF-Pen-TGH-C4-曱氧基-Phe)-GGLYPCNGP僕、10018肽No,57肽No.58肽No.59肽No.60肽No.61肽No.62肽No.88肽No.89肽No.90肽No.92肽No.93肽No.94肽No.95肽No.102肽No.103ORF-Pen-TGH-(五氟-Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-吡咬基丙氨酸VGGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(3-吡n紐Ala)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(4-硝基-Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(1-萘基丙氨酸)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-萘基丙氨酸)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(3-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(4-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(高Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(Cha)陽GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-rPheNHAc)-GGLYPCNGPQRF-Pen-TGH國W-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(苯基Glv)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(Tic)-GGLYPCNGP12070901.2嚴N609^G^"'>12584132.2901110.204.10.67.70.20807.8314.5^CK^>125270262.7>125>250的主鏈氛>125>250tableseeoriginaldocumentpage70'0RF-Pen-TGHFGGL-(3-吡啶基AlaVPCNGP肽No.68ORF-Pen-TGHFGGL-(4-賄基-Phe)-PCNGP欣Mo.87ORF-Pen-TGHFGGL-(2-硝基-Tvr)-PCNGP肽No,140ORF-Pen-TGHFGGL-(4-氟-Phe)-PCNGP表14提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有序列Gly-Leu的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICso，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表14:肽No,32在Gly-Leu處的類似物tableseeoriginaldocumentpage71表15提供了肽No.32衍生的肽和肽類似物的列表，其在正常情況下存在有序列Gly-Leu的地方具有甘氨酸和亮氨酸在一起時成為二肽^f莫擬物的替代。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄提供了序列中X的身份的說明。第4欄顯示了標明為X的類似物的化學結構。第5欄含有每種肽的IC50,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第6欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析在pH6測定。表15:肽No.32在Gly-Leu處的模擬肽類似物序列XXic50Kd1(SEQIDNOS165-167)說明結構(pH6)肽No,32QRF-Pen-TGHFG-X-YPCNGPGly-Gly-Leu。丫2.00.25肽No.216QRF-Pen-TGHFG-X-YPCNGPL,L-Friedinger氏內醯胺。丫19肽No.194QRF-Pen-TGHFG陽X-YPCNGPD,L-Friedinger氏內醯胺、w'。丫4.9實施例8:含有組氨酸類似物的肽的合成除了下列修飾的組氨酸類似物外，如實施例7中關於單體肽二硫化物的合成所述合成修飾的組氨酸類似物(表16)。如下合成肽No.259，將含有類似於肽No.99的完全受保護的肽的樹脂在純碘曱烷中懸浮15小時。用二氯曱烷清洗樹脂，並將肽從樹脂上切割下來，氧化，並通過如上所述的HPLC純化，以產生單曱基化的組氨酸肽，即肽No.259。如下合成肽No.260，將含有類似於肷No.99的完全受保護的肽的樹脂在純碘曱烷中懸浮72小時。用二氯曱烷清洗樹脂，並將肽從樹脂上切割下來，氧化，並通過如上所述的HPLC純化，以產生雙曱基化的組氨酸肽，即肽No.260。如下合成肽No.269,在氮氣下，將含有類似於肽No.248的完全受保護的肽的樹脂在二氯曱烷中懸浮。將10摩爾當量的2，4，6-三叔丁基吡啶(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)添加至懸浮液，接著添加5摩爾當量的三氟曱烷-》黃酸曱酉旨(methyl-trifluoromethane-sulfonate)(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)。讓反應在振蕩中進行4小時，並用二氯曱烷第一次漂洗，接著用二曱基曱醯胺漂洗，最後用二氯曱烷再次漂洗。將肽從樹脂上切割下來，氧化，並通過如上所述的HPLC純化，以產生N-曱基-p塞唑啉(thiazolium)肽，即肽No.269。如下合成肽No.271,用在含33%乙醇、10%乙腈、10。/。N,N-二曱基甲醯胺的1OOmM磷酸鈉緩衝液pH7.5的溶液中的30當量硫酸銅、30當量抗壞血酸和10當量疊氮化鈉處理肽No.261。反應進行2小時，並通過如上所述的HPLC純化化合物，以產生包含l,2,3-三唑側鏈的肽，即肽No.271。表16提供了各種肽和肽類似物的列表，其中已用單個胺基酸替代組氨酸。還提供了替代對這些肽與人FcRn的結合參數的影響。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄顯示了His類似物側鏈的化學結構。第4欄含有每種肽的的ICso，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第5和6欄含有每種肽的KD，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表16:組氨酸替代序列(SEQIDNOS1&168-196)HisIC50KDKD類似物(pH6)pH7.4側鏈jiMSEQIDNO:l肽No,36肽No.32肽No.91肽No.109肽No.297肽No.138QRFCTG-JH-FGGLYPCNGPORFCTG-Dab陽FGGLYPCNGPQRF-Pen-TG-H-FGGLYP-C-NGPORF-Pen-TG陽Thz-FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-Dap陽FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-Dap(脒基)-FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-(1Me)His-FGGLYPCNGP。26>1252445.12110.257.9>125>100S、HMl543.4130.74301.2211614肽No.139QRF-Pen-TG-Dab-FGGLYPCNGP647.38.4肽No,192RF-Pen-TG-NMeHis-FGGLYPC力>250ndnd肽No.248RF-Pen-TG-Thz-FG-Sar-NMeL-YPC力1.6,841.1肽No.249RF-Pen-TG-2吡啶基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC6,2,330.41肽No.250RF-Pen-TG-3吡咬基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC1.2.0640.26肽No.251RF-Pen-TG-逸喻基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC4523肽No.253RF-Pen-TG-Dab-FG陽Sar-NMeL-YPC161.21.2肽No,254RF-Pen-TG陽Orn-FG-Sar-麗eL-YPC121.31.2肽No.255RF-Pen-TG-Lvs-FG-Sar-NMeL-YPC401,31.1肽No.256RF-Pen-TG-Arg-FG-Sar-NMeL-YPC1M朋5.50.50.5肽No.257RF-Pen-TG-4脒基Phe-FG-Sar-NMeL-YPC"OKI1.70.0740.073肽No.258肽No.259肽No.260肽No.261肽No.262肽No.263肽No.264肽No.265肽No.266肽No,268肽No.269肽No.271RF-Pen陽TG-4氨基Phe-FG陽Sar-NMeL-YPCRF陽Pen-TG-His(Me)-FGGLYPCRF-Pen-TG-His(Me)2-FGGLYPCRF-Pen-TG-炔丙基Glv-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(2-吡咯烷基Ala)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(3-PiperidvalAla)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(4陽哌啶基Ala)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG￡FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG^FG-Sar-NMeLeu-YPCRF陽Pen-TG-(4z!^^MLFG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-Thz(Me)-FG-Sar-NMeL-YPC-CONH2RF-Pen-TG-三唑基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC乂>CH3\+"N，4.62.94.41606.38527>1001.32.40.220.140.19131508.40.665.29.90.0670.110.321.10.380.4611130,866.44.2130.280.110.36實施例9:含有Gly-Gly的模擬肽類似物的肽的合成所有Gly-Gly胺基酸模擬物(表17)作為它們的Fmoc-氨基受保護的胺基酸摻入，並且可通過商業途徑獲得，除非另有說明(Chem-Impex，WoodDale,IL)。根據R.M.Freidingeret.al.,/Og.C72em.47:104-109(1982)所述方案，通過將3(R)-3-氨基-2-氧-l-哌啶-乙酸的N-Fmoc衍生物併入到肽No.227來合成含有3(R)-3-氨基-2-氧代-l-哌啶-乙酸的肽。根據R.M.Freidingeretal.,Og.C7ze肌47:104-109(1982)所述方案，通過將3(R)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸的N-Fmoc衍生物摻入肽No.214來合成含有3(R)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸的肽。根據N.L.Subasingheet.al.,/MedC/ze肌36:2356-2361(1993)所述方案，通過將5，5-雙環二肽模擬物摻入肽No.l97或肽No.l98來合成含有5,5-雙環二肽模擬物的肽，只是都使用D-胺基酸。根據F.A.Etzkornet.al.,/^w.Ozem.5bc.116:10412(1994)所述方案，通過將6,5-雙環二肽模擬物摻入肽No.204來合成含有6,5-雙環二肽模擬物的肽，只是都使用D-胺基酸。根據R.M.Freidingeretal.,JOg.C/zem.47:104-109(1982)所述方案，通過將(D,L)-Freidinger氏內醯胺摻入肽No.216來合成含有(D,L)-Freidinger氏內醯胺的肽，只是使用L-蛋氨酸代替D-蛋氨酸。表17提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽類似物的列表，其中在正常情況下存在有兩個相鄰甘氨酸(Gly-Gly)的地方，已產生用不同胺基酸和胺基酸衍生物的替代。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的KD,其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表17:SEQIDNo:l位於Gly-Gly處的類似物tableseeoriginaldocumentpage75*"(3-Ala"=卩-丙氨酸；"Apa"=5-氨基戊酸表18提供了SEQIDNO:99衍生的肽和肽類似物的列表，其在正常情況下存在有序列Gly-Gly的地方具有兩個甘氨酸在一起時成為模擬肽類似物的替代。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄提供了序列中標明為X的模擬肽類似物的身份的說明。第4欄顯示了標明為X的類似物的化學結構。第5欄含有每種肽的ICso,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第6欄含有每種肽的KD,其通過實施例6中概述的Biacore分析在pH6測定。表18:肽No.99在Gly-Gly處的模擬肽類似物__tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76實施例10:通過內醯胺橋而環化的肽的合成19)，只是使用下列胺基酸作為各個半胱氨酸的替代Fmoc-Lys(Aloc)-OH、Fmoc-Orn(Aloc)-OH、Fmoc-Dab(Aloc)畫OH和Fmoc-Dap(Aloc)-OH、Fmoc-Glu(OAllyl)-OH和Fmoc-Asp(OAllyl)-OH(Bachem,Torrance,CA)。完成該過程之後，即在樹脂上產生完全受保護的肽之後，使樹脂在二氯曱烷中膨脹，用氮氣淨化，並用0.1摩爾當量四(三苯基膦)把(O)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)和30摩爾當量苯基矽烷(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)來處理，並使該反應進行3小時。用二氯曱烷第一次清洗該樹脂，然後用DMF,最後另外五次用在DMF中的1。/。(v/v)三乙胺和1。/。(w/v)二乙基二硫代氨基曱酸的溶液。用DMF進行額外的清洗步驟，接著用苯並三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸酯(PyBOP)(Novabiochem,SanDiegoCA)和D正A處理樹脂16小時。如上文實施例7所述，將肽從樹脂上切割下來並純化。表19提供了不同的本發明肽的列表，其具有半胱氨酸殘基成為胺基酸和胺基酸類似物的胺基酸替代，這使得各種肽通過內醯胺橋而環化。還提供了替代對這些肽與人FcRn的結合參數的影響。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表19:內醯胺環化的肽序列1ic50KDKD(SEQIDNOS220-246)(pH6)pH7.4pMHM肽No.38ORF-AsD-TGHFGGLYP-Dab-NGP6817150肽No.39ORF-Asd-TGHFGGLYP-Lvs-NGP101.212肽No.72ORF-Dab-TGHFGGLYP-Glu-NGP814.8nd肽No.73ORF-Lvs-TGHFGGLYP-Glu-NGP331.2iid肽No.76ORF-Glu-TGHFGGLYP-Lvs-NGP10027320肽No.77ORF-Glu-TGHFGGLYP-Dab-NGP8622210肽No.78ORF陽Glu-TGHFGGLYP-Dap-NGP719.681肽No.79ORF-Asp-TGHFGGLYP-Dap-NGP324.530肽No.80ORF-Lys-TGHFGGLYP-Asp-NGP601052肽No.81ORF-Dab陽TGHFGGLYP陽AsT-NGP318.445肷No.85ORF-Asp-TGHFGGLYP-Orn-NGP162.7nd肽No.86ORF-Glu-TGHFGGLYP-Orn-NGP8015nd肽No.107ORF-Asp-TGHFGGLY-Lvs-NGP>125>250nd肽No.105ORF-Asp-TGHFG-a-LYP-Lys-NGP122.1nd肽No.106ORF-Asp-TGHF-a-GLYP-Lvs-NGP173.7肽No.123As。-TGHFGGLYP陽Lvs陽NGP47肽No.124F-Asp-TGHFGGLYP-Lys-NGP22肽No.125RF-As。-TGHFGGLYP-Lvs隱NGP9.4肽No.126ORP陽Asp-TGHFGGLYP-Lys-NGP13肽No.127ORF-Asp-TGHFGGLYP-Lys-N7.6肽No.128ORF-Dao-TGHFGGLYP-AsD-NGP120肽No.129ORF-Dap-TGHFGGLYP-Glu-NGP>125肽No.130ORF-Orn-TGHFGGLYP-AsD-NGP120肽No.131QRF-Orn-TGHFGGLYP-Glu-NGP30肽No.132RF-Asp-TGHFGGLYP-Lvs110.90肽No.133ORF陽Asp-TGHFGGLYP-Lvs13O.卯肽No.159ORF-Asp-TGHFG-p墨LYP-Lys-NGP151.2'標有下劃線的胺基酸的側鏈之間存在有醯胺鍵；Dab^,3-二氨基丁酸；Dap^,2-二氨基丙酸；On^鳥氨酸實施例ll:線性肽類似物的合成如上文實施例7所述合成線性肽類似物，只是如表20和21所列替代形成二硫化物的胺基酸。表20提供了SEQIDNO:l衍生的本發明線性肽和肽類似物的列表。還提供了這些肽與人FcRn的結合參數。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。表20:SEQIDNO:l的線性類似物___—~——~~"~""IC50KDKDl_iM(pH6)pH7.4tableseeoriginaldocumentpage79表21提供了肽No.236衍生的肽的列表，其中在正常情況下存在有甘氨酸-肌氨酸序列(Gly-Sar)的地方，己替代了不同的模擬肽類似物。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄提供了序列中標明為X的模擬肽類似物的身份的說明。第4欄顯示了標明為X的模擬肽類似物的化學結構。第5欄含有每種肽的IQ。，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第6欄含有每種肽的KD,其通過實施例6中概述的Biacore分析在pH6所測定。表21:肽No.236的具有Gly-Gly模擬肽的線性類似物序列'(SEQIDNOS274-283)X說明X結構IC50KdHM(pH6)肽No.236肽No.182肽No.183狀No.184肽No.185肽No.186狀No.191肽No.206肽No.207肽No.208RF-V-TGHF-X-NMeLeu-YPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPAQRF-V-TGHF-X-WYPINGPRF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPAGly-Sar3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸3-氨基-2-氧-1-喊咬-乙酸3-氨基-^1-羧曱基-2,3,4，5-四氬-lH-[l]-苯並氮雜革-2-酮3-氨基-^1-羧曱基-2,3,4,5-四氳-1即]-苯並氮雜萆-2-酮3-氨基苯基乙酸3-氛基-2-氧-1-咪咬-乙酸5,5-雙環二肽模擬物6,5-雙環二肽模擬物3(S)-3-氨基-2-氧-l-氮雜萆乙酸、"》J.371.8538"、>250>2500°."3.1>250"、nd333X).>250U.>12520.bY"—丫.232.3*"Sar"=肌氨酸；"NMeLeu"二N-曱基亮氨酸實施例12:通過還原性烷基化來合成肽二聚體通過肽醛和肽氨基(N)或羧基(C)末端胺的還原性烷基化來產生肽二聚體(表22)。如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述，合成肽N-末端胺。如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述，合成肽C-末端胺，只是在合成步驟中使用l，2-二氨基乙烷樹脂(Novabiochem,SanDiego,CA)。因此，切割樹脂產生C-末端乙胺。如下合成肽N-末端醛(圖2)，在存在DMF中的DIEA時，將N-末端胺基酸的未保護的氨基與5當量琥珀酸酐(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)反應2小時。隨後在存在PyBOP和D正A時，與2，2-二曱基-l,3-二氧戊環曱胺(2，2-dimethyl-1，3-dioxolanemethamine)反應2小時，產生受保護的二醇樹月旨。然後，從樹脂上切割下粗品肽，接著如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述，進行半胱氨酸氧化和純化，產生肽二醇。將二醇溶於33%乙酸，接著添加2當量高碘酸鈉(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，並使反應進行5分鐘。用20當量(對於二醇)乙二醇(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)來淬滅反應混合物，IO分鐘後，用水將粗反應混合物稀釋3倍，並在C18Sep-Pak柱(WatersCrop.，Milford,MA)上使用含有0.1。/qTFA的水中的乙腈漸增梯度來純化。將肽醛凍幹，並通過液體層析(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)之後的質i普(MarinerES-MS)對其分析，如實施例7所述。如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述，合成肽C-末端醛，只是使用Fmoc-l-氨基-2，3-丙二醇-2,-氯三苯曱基樹脂(Novabiochem,SanDiego,CA)代替Rink醯胺樹脂。因此，所得肽樹脂包含被掩蔽的C-末端二醇。從樹脂上切割下來後，如上文關於N-末端醛所述，將二醇氧化為醛。合成以內醯胺環化的肽諸如肽No.275的肽單體，由此在樹脂上進行Asp-Lys環化，之後從樹脂上切割下來。如下合成肽二聚體(圖3)，將1當量肽醛與1當量在含有2。/。乙酸的DMF中濃度為40mg/ml的含胺肽反應。60分鐘後，添加2當量氰基硼氫化鈉(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)，並使反應振蕩l小時。用水將反應混合物稀釋10倍，通過HPLC純化，並通過液體層析(AppliedBiosystems,FosterCity，CA)之後的質譜(MarinerES-MS)來分析，如實施例7所述。表22提供了通過還原性烷基化合成的本發明二聚肽的列表。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICs。，其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko，其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。第6欄含有每種肽的IC50，其通過實施例5中概述的竟爭性IgG結合FACS分析測定。表22:通過還原性烷基化合成的二聚體和三聚體序列1formulaseeoriginaldocumentpage82肽No.272f}2.8<0.5TGHFG-Sar-NMeLeu-YP-LysI441.69.1,[RF-Asp^TGHFG-Sar-NMeLeu-YP-LysJ13SIIX二3(r)-3-氨基-l-羧曱酸-戊內醯胺實施例13:通過硫醇接頭和溴乙醯化肽合成肽二聚體也可以通過溴乙醯化肽與硫醇接頭反應來合成肽二聚體(表23)。將受保護的肽樹脂的游離a-氨基與DMF中的4當量溴乙醯溴(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)和8當量DIEA(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)反應來合成溴乙醯化肽。l小時後，將樹脂用DMF清洗，接著用DCM清洗，並如上文實施例7所述，從樹脂上切割下來。在使用二硫醇接頭二聚化以內醯胺環化的肽的情況中，在進行溴乙醯化步驟之前進行樹脂上的環化步驟。在使用二硫醇接頭二聚化含二硫化物的肽的情況中，如上文實施例7所述，在切割之後進行石典氧化步驟。如下合成二硫醇接頭，在存在DMF中的2當量PyBOP(Novabiochem,SanDiego,CA)和DIEA時，將NH2-Gly-2-氯三苯曱基樹脂(Novabiochem,SanDiego，CA)與2當量N,N-二(N，-Fmoc-3-氨丙基)甘氨酸半硫酸鉀(Chem-lmpex，WoodDale,IL)反應18小時。用DMF中20。/。派啶進行2次10分鐘的處理以去除Fmoc保護基團。對於一些接頭化合物，還摻入p-丙氨酸作為間隔單位。如上文使用PyBOP和D正A,將Fmoc-(3-Ala-OH(Novabiochem)偶聯至樹脂。用DMF中20。/。哌啶去除Fmoc保護基團後，或是摻入另一個P-丙氨酸間隔單位，或是通過將游離N-末端胺樹脂與2當量N-琥珀醯亞氨基-S-乙醯疏代丙酸酯(SATP;Pierce,Rockford,IL)和4當量DIEA反應18小時來摻入二硫醇接頭。隨後，通過將0.05mmol肽樹脂與含有lmlDMF和0.4ml緩衝液A(緩沖液A:lM羥胺鹽酸(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)、40mM磷酸鈉pH7.5、50mMEDTA(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO))的脫氣溶液反應18小時來實現S-乙醯基保護基團的去除。將樹脂用DMF清洗，接著用DCM清洗，並用含有2°/。三異丙基矽烷的DCM中的50。/。TFA溶液將樹脂切割15分鐘。如上文實施例7所述，加工並純化粗品接頭。如下使用二硫醇接頭產生肽二聚體(圖4),將l當量純化的二硫醇接頭與2當量溴乙醯化N-末端肽在含有10%水和50°/。100mM磷酸鈉pH7.5的DMF中反應。18小時後，如上文實施例7所述，通過反相HPLC柱純化粗品反應混合物。如下合成肽No.122(圖5)，將溴乙醯化肽與用SATP衍生化的肽反應。簡言之，將具有游離N-末端胺的粗品肽樹脂與2當量在DMP中的SATP反應2小時。如上所述去除S-乙醯基保護基團，接著如上所述從樹脂上切割下來，隨後純化。表23提供了通過硫醇接頭合成的本發明二聚體肽的列表。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的IC50,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。第4和5欄含有每種肽的Ko,其通過實施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4測定。第6欄含有每種肽的ICs，其通過實施例5中概述的竟爭性IgG結合FACS分析測定。表23:使用硫醇接頭合成的二聚體_tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage8512007.9190^iT^VA,QRF-Asp-TGHFGpLYP-Lys-NGP]19007.2170廣QRF-Asp-TGHFaG-NMeLeu-YP-Lys-NGP]1Pei^青黴胺；Suc-琥珀酸；Sa^肌氨酸；p二D-脯氨酸；XK3R)-3-氨基-l-羧甲基戊內醯胺；NMeLeu^N-甲基亮氨酸實施例14:通過還原性烷基化合成肽三聚體肽No.247通過還原性烷基化肽醛和肽氨基N-末端胺，產生肽三聚體(表22)。如實施例7中關於單體肽二硫化物的合成所述，合成肽N-末端胺，只是N-末端用雙功能胺4妄頭諸如二胺丙基甘氨酸(bis-aminipropylglycine)(BAPG;以Bis-Fmoc-BAPG形式使用，其購自Sigma-Aldrich，StI.Louis，MO)加帽，接著偶聯肌氨酸。如實施例12所述，合成肽N-末端醛(圖2)。如下合成肽三聚體(圖3)，將2當量肽醛和1當量在含有2。/。乙酸的DMF中的濃度為40mg/ml的含胺肽反應。60分鐘後，添加4當量氰基硼氫化鈉(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO),然後使反應振蕩l小時。用水將反應混合物稀釋10倍，通過HPLC純化，並通過液體層析(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)之後的質譜(MarinerES-MS)分析，如實施例7所述。實施例15:使用二酸和胺接頭合成肽二聚體或是通過將在樹脂上的兩個肽單體的N-末端與雙功能酸接頭反應，或是通過在含有雙功能胺接頭的樹脂上進行肽的合成，由此將在樹脂上的兩個肽單體的C-末端連在一起，從而產生醯胺連接的肽二聚體(表24)。如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述，合成N-末端連接的肽二聚體，只是在從樹脂上切割下肽之前，將兩個肽單體的N-末端與雙功能酸接頭連接。例如，如下合成肽No.283，在存在l當量PyBOP和2當量DIEA時，將含有類似於具有未保護N-末端的肽No.235的肽序列的肽樹脂與0.5當量琥珀酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)反應。這導致樹脂上鄰近的肽通過它們N-末端經醯胺鍵而共價附著。如上文實施例7所述，將所得肽二聚體從樹脂上切割下來並純化，只是HPLC純化之前未將肽二石克化物氧化。將純化的還原肽在含20%DMSO的10mM磷酸鈉pH7.5溶液中溶解至大約0.1mg/mL，並於室溫混合3天。這個氧化步驟使二硫鍵在二聚體的一個肽單體內形成，與在二聚體的兩個單體間形成相區別。用水將反應混合物稀釋至0.05mg/mL的肽濃度，並在C18Sep-Pak柱(WatersCorp.,Milford,MA)上使用在含有0.1%TFA的水中的乙腈漸增梯度將其純化。將肽二聚體凍幹，並通過液體層析(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)之後的質譜(MarinerES-MS)進行分析，如實施例7所述(見圖6)。在肽No.283的情況中，通過胰蛋白酶對肽消化30分鐘，然後以LCMS分析所得肽，從而確認二硫鍵樣式。已知胰蛋白酶在精氨酸和賴氨酸殘基後面進行切割，而且在精氨酸-苯丙氨酸鍵處切割肽No.283。肽No.283的LCMS主要產物是NH2-[Phe-Phe-Pen畫Thr畫Gly-His-Phe-Gly畫Sar-NmeLeu-Tyr-Pro-Cys]-CONH2(二硫化物)(LCMS:M+H=1355.6Da)，這表明肽No.283的二硫鍵在每個13個胺基酸的肽單體之間形成。像肽No.283那樣合成肽No.201，只是肽序列與肽No.32類似，使用的二酸接頭是乙二醇-二(琥珀酸-N-羥基琥珀醯亞胺酯)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，而且沒將PyBOP用於偶聯反應。像肽No.283那樣合成肽No.279，只是使用的二酸接頭是Bis-dPEG6-N-羥基琥珀醯亞胺酉旨(QuantaBiodesignsLtd.)，而且沒將PyBOP用於偶聯反應。像肽No.283那樣合成肽No.281，只是用大大過量的琥珀酸酐(Sigma-AWrich,St.Louis,MO)處理肽-樹脂，這導致在樹脂上的所有肽都含有琥珀酸酯加帽的N-末端。在存在l當量PyBOP和2當量DIEA時，用0.5當量N,N，-二曱基乙二胺(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)處理樹脂。像對肽No.283那樣，進行隨後的切割、純化和氧化步驟。像肽No.283那樣合成肽No.282，只是使用的二酸接頭是N-曱基-亞氨基二乙酸(Sigma-Aldrich,St,Louis,MO)。像肽No.283那樣合成肽No.284，只是使用的二酸接頭是3,3-二曱基戊二酸(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)。像肽No.283那樣合成肽No.285,只是使用的二酸接頭是Boc-Asp(OH)-OH(Novabiochem,SanDiego,CA)。像肽No.283那樣合成肽No.286，只是使用的二酸接頭是Boc-Glu(OH)-OH(Novabiochem，SanDiego，CA)。如上文實施例7關於單體肽二硫化物的合成所述來合成C-末端連接的肽二聚體，只是將雙功能胺接頭在肽合成之前偶聯至樹脂。這導致肽二聚體通過醯胺4A將它們的C-末端共價附著。例如，如下合成肽No.280,首先將Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(Novabiochem,SanDiego，CA)偶聯至樹脂，接著偶聯胺基酸以給出與肽No.235類似的序列。當它們在樹脂上合成時，這導致兩個肽鏈的共價附著。將所得肽二聚體從樹脂上切割下來，純化並氧化，如上文關於N-末端連接的二聚體所述。(見圖7)像肽No.280那樣合成肽No.287，只是甘氨酸殘基(Gly)在肽No.235序列和分支賴氨酸接頭之間插入。像肽No.280那樣合成肽No.288，只是兩個甘氨酸殘基(Gly-Gly)在肽No.235序列和分支賴氨酸接頭之間插入。表24提供了使用醯胺鍵合成的本發明二聚肽的列表。第l欄含有肽標識符。第2欄含有肽的胺基酸序列。第3欄含有每種肽的ICso,其通過實施例4中概述的IgG竟爭ELISA測定。表24:使用醯胺接頭合成的二聚體_^IC50(SEQIDNOS305-315)nM肽No.201、/QRF-Pen-TGHFGGLYPCNGP]SIIh,N\[QRF-Pen-TGHFGGLYPCNGP]肽No.279o、Ho^^o^^lT"N、[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC]°Ycj^-^A/RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC狀No280[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC]—n--""\25I_I7-HRP偶聯物(Pierce,Rockford，IL)。使平板於37。C溫育1小時，接著用PBST清洗，並向每個孔中添加10(V1TMB單組分底物(BioFX，OwingsMills,MO)。5分鐘後，通過向每個孔中添加100pl0.25M硫酸來終止顯色。在450nm處，測量每個孔的UV吸光度，並用校準曲線推導出各實驗的血清IgG濃度對時間的曲線圖。實施例19:肽No.231、肽No.274和肽No.252-Fc對TG32B小鼠中人IgG分解代謝的影響在t二0小時(To)時，對成年TG32B小鼠靜脈內注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小時、48小時和72小時，對小鼠靜脈內注射lmg/kg肽No.231、lmg/kg肽No.274或20mg/kg肽No.252-Fc。在每個時間點，使用15mM乙酸鈉pH5進行對照注射，並將其作為所有注射的媒介。在所有時間點以及30小時、96小時和144小時，在注射之前採集血樣。製備血清並保存於-2(TC，直至進行ELISA。如上文實施例18所述，在每個時間點測定血清中的人IgG濃度(圖15)。實施例20:肽]\0.270對獼猴中的人1§0分解代謝以及內源^0、IgM和清蛋白的影響在t二O小時(To)時，對3隻平均體重為4.8kg的成年獼猴靜脈內注射靜脈劑量(IVdose)為5mg/kg的生物素化人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小時、48小時、72小時和96小時，對該動物以lml/min的速率靜脈內注射10mg/kg肽No.270或等體積的媒介(30mM乙酸鈉，pH5)。在120小時，用第五劑10mg/kg肽No.270處理動物CO6215。在所有注射前以及在120小時、168小時、192小時和244小時和在第30天，在注射之前採集血樣。製備血清並保存於-20。C，直至進行ELISA(圖10-12)。使用鏈黴親合素-Fc特異性ELISA來檢測生物素-hlgG示蹤物。用PBST(磷酸鹽緩沖鹽水+0.05%吐溫-20)將鏈黴親合素包被的平板(Pierce,Rockford，IL,ca說15121)清洗3次。用PBSB(PBS+2%BSA)來稀釋血清樣品和標準品。將標準曲線確立在1.56ng/ml到200ng/ml的範圍上。將稀釋的樣品(100nl)或標準品添加至各孔，並於室溫溫育2小時。然後，用PBST(300n1/孔)將孔清洗3次。用PBSB將山羊抗人Fc-HRP(Pierce,Rockford,IL,cat#31416)稀釋l:25,000，添加100nl/孔，並將平板於室溫溫育30分鐘。用PBST(300^1/孑L)將平板清洗3次，並於室溫用100(!l/孔BioFxSupersensitiveTMB底物(BioFx,OwingMills,MD)顯色大約5分鐘。通過添加100pl/孔0.25M石克酸來停止顯色反應，並在450nm波長處測量每個孔的吸光度。使用如下ELISA方案來檢測內源獼猴IgG。首先，將兔抗猴IgG在包被緩衝液(包被緩衝液-l粒碳酸鹽-碳酸氫鹽膠嚢(Sigma-Aldrich，St.Louis,MOcat弁C-3041)溶於100ml水)中稀釋至2pg/ml。接著，將96孔板(Costar/Corning)用100pl/孔2^ig/ml兔抗猴IgG(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)包被，並於37。C溫育1小時。用PBST(含有0.05。/。吐溫-20的PBS)清洗平板4次，並用200pl/孔PBSB(1。/。BSA的PBS溶液；自10%BSA的PBS存儲溶液稀釋；KPL)於37。C封閉1小時。用PBST將平板再清洗4次。用PBSB稀釋血清樣品和標準品。將標準曲線確立在2000ng/ml到1.9ng/ml浙吳IgG(AntibodiesIncorporated,Davis,CA)範圍上。然後將100(il/孔每種樣品於37。C溫育l小時。用PBST清洗平板3次。添加100pl/孔在PBSB中1:30,000稀釋的兔抗猴IgG-HRP(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO),並於37。C溫育l小時。用PBST清洗平板3次，並於室溫用100nl/孔SureBlueTMB底物(KPL,Gaithersburg,MD)顯色大約5分鐘。用100|^/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止顯色反應，並在450nm波長處測量每個孔的吸光度。使用如下ELISA方案來檢測內源獼猴血清清蛋白。首先，將兔抗猴血清清蛋白在包被緩衝液(包被緩沖液-l粒碳酸鹽-碳酸氫鹽膠嚢(Sigma-Aldrich,St.Louis,MOcat弁C-3041)溶於100ml水)中稀釋至5嗎/ml。接著，將96孔板(Costar/Corning)用100fil/孔5iig/ml兔抗猴血清清蛋白(NordicImmunology,TheNetherlands,cat弁RAMon/Alb)包被，並於37。C溫育l小時。用PBST(含有0.05%吐溫-20的PBS)清洗平板4次，並用300^1/孔在PBS中的5%魚明膠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MOcat存G-7765)存儲溶液於37'C封閉1小時。用PBST將平板再清洗4次。用PBSB稀釋血清樣品和標準品。將標準曲線確立在200ng/ml到0.39ng/ml猴血清清蛋白(NordicImmunology,TheNetherlands,cat弁RAMon/Alb)範圍上。然後將100(xl/孔每種樣品於37。C溫育l小時。用PBST清洗平板6次。添力口100pl/孔在PBSB中1:30,000稀釋的山羊抗人清蛋白-HRP偶聯物(AcademyBio-Medical,Inc.,Houston,TX,cat#AL10H-Gla)，並於37。C溫育1小時。用PBST清洗平板6次，並於室溫用100pl/孔SureBlueTMB底物(KPL，Gaithersburg,MD)顯色大約5分鐘。用100jil/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止顯色反應，並在450nm波長處測量每個孔的吸光度(兔13)。使用如下ELISA方案來檢測內源獼猴IgM。首先，將山羊抗猴IgM抗體在包被緩衝液(包被緩沖液4碳酸鹽-碳酸氫鹽膠嚢(Sigma-Aldrich,StLouis，MOcat弁C-3041)溶於100ml水)中稀釋到5(ig/ml。接著，將96孔平板(Costar/Corning)用1OOfil/孔5[ig/ml山羊抗猴IgM(KPL,Gaithersburg,MD，cat弁071-ll-031)包被，並於37。C溫育1小時。用PBST(含有0.05%吐溫-20的PBS)清洗平板4次，並用200pl/孔PBSB(1%BSA的PBS溶液；自10%BSA的PBS存儲溶液稀釋；KPL)於37。C封閉1小時。用PBST將平板再清洗4次。用PBSB稀釋血清樣品和標準品。將標準曲線確立在2000ng/ml到15.6ng/ml猴IgM(AlphaDiagnosticInternational,SanAntonio，TX，cat#2001301)範圍上。然後將10(Hil/孔每種樣品於37。C溫育l小時。用PBST將平板清洗3次。添加100(J/孔在PBSB中1:lO,OOO稀釋的山羊抗猴IgM-HRP偶聯物(RDI,Concord,MA，cat#617103007)，並於37。C溫育1小時。用PBST清洗平板4次，並用100|_11/孔SureBlueTMB底物(KPL,Gaithersburg,MD)於室溫顯色大約5分鐘。用100(^1/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止顯色反應，並在450nm波長處測量每個孔的吸光度(圖14)。實施例21:使用不同劑量給藥方案時肽No:270對TG32B小鼠中人IgG分解代謝的影響在t二0小時(To)時，對成年TG32B小鼠靜脈內注射500mg/kg人IgG.(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在t-24小時時，對第一組四隻小鼠靜脈內注射5mg/kg肽No.270;在t二24和72小時，對第二組四隻小鼠靜脈內注射5mg/kg肽No.270;麵24、48、72、％小時，對第三組四隻小鼠靜脈內注射2.5mg/kg肽No.270。在每個時間點，對另外一組小鼠使用含有15mM乙酸鈉的媒介PBSpH5來進行對照注射。在所有時間點以及在168小時，在注射之前採集血樣。製備血清並保存於-20。C，直至如實施例18所述進行ELISA(圖16)。實施例22:別的TG32B小鼠實驗用肽No.270在TG32B小鼠中進行別的實驗。使用與實施例18所述相同的實驗設計，發現使用皮下(SC)和腹膜內(IP)施用路徑時，肽No.270有效加速IgG分解代謝的速率。在皮下(SC)和腹膜內(IP)注射肽No.270之後，發現自24小時開始的5劑每日一次5mg/kg肽No.270使IgG的半衰期降低到56小時。這些半衰期明顯短於典型的對照組，其表現出80到100小時的IgG半衰期。另外，與對照組相比，在使用肽No.270之後168小時，hlgG的濃度降低了56。/。(SC)和66%(IP)。還使用實施例18所述實驗方案在TG32B小鼠中測試了肽No.230。在靜脈內注射人IgG後24小時，共五天施用每日一次靜脈內注射5mg/kg肽No.230。與對照組92小時的半衰期相比，hlgG的半壽期降^f氐到39小時。另外，與對照組相比，168小時後的hlgG濃度降低了76%。還在兩個設計用於評估單劑肽劑量與3劑每日一次肽劑量相比的效果的實驗中測試了肽No.230。使用實施例18所述實驗方案，靜脈內注射人IgG後靜脈內劑量5mg/kg肽No.230來處理，而第二個動物組接受了三個連續的每日一次靜脈內劑量5mg/kg肽No.230。120小時後，單個劑量肽No.230將小鼠中的hlgG濃度降低了41。/。。在接受3個每日一次劑量肽No.230的小鼠組中，120小時後的hlgG濃度降低了61。/。。實施例23:肽]\0.283對1。328小鼠中人IgG分解代謝的影響在t二O小時(To)時，對成年TG32B小鼠靜脈內注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小時、48小時、72小時和96小時，對小鼠靜脈內注射0.5、1、2.5、5或10mg/kg肽No.283。在每個時間點，使用15mM乙酸鈉pH5進行對照注射，並將其作為所有注射的媒介。在所有的時間點以及在120小時、168小時和在第30天，在注射之前採集血樣。製備血清並保存於-20'C，直至進行ELISA。如上文實施例18所述，測定每個時間點血清中的人IgG濃度(圖17)。實施例24:PEG化肽No.289的合成將肽No.285溶解於10mM磷酸鹽pH7.4緩沖液，並用1當量PEG30kDa-琥珀醯亞氨基酯(NOFCorp，Japan，SunbrightMEGC-30TS)處理18小時。如實施例7所述，將粗品反應混合物在C4柱(Jupiter,Phenomenex)上純化，凍千，並用陽離子交換層析(FractoprepSO"CatNo.1.17972，EMDChemicalsInc，Gibbstown，NJ)再次純化，由此肽結合至10mM乙酸鈉pH5中的樹脂，用lOmM乙酸鈉pH5清洗樹脂，並用10mM乙酸鈉pH5中的100mM氯化鈉洗脫肽。將肽溶液針對l。/。乙酸透析，並凍幹。對純化的肽進行了分析，SDS-PAGE表明肽染色條帶在約50KDa處，以及HPLC表明不存在殘餘的游離肽(圖18)。表26:肽1\0.285的？￡6化類似物tableseeoriginaldocumentpage95實施例25:肽No,289對TG32B小鼠中人IgG分解代謝的影響在t^0小時(To)時，對成年TG3ZB小鼠靜脈內注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小時，對小鼠靜脈內注射25mg/kg肽No.289。在24、48、72、96、120和168小時,採集血樣。製備血清並保存於-20。C,直至進行ELISA。如上文實施例18所述，測定每個時間點血清中的人IgG濃度(圖19)。實施例26:肽No,283對獼猴中hlgG分解代謝及內源IgG、IgM和清蛋白濃度的影響將18隻獼猴分為6組，即每組3隻動物，並在t;3天時，用5mg/kg生物素化人IgG(MPBiomedical)處理所有的動物。從1=0開始，依照如下劑量給藥方案，用肽No.28對動物處理4周l)靜脈內lmg/kg3x/周；2)皮下lmg/kglx/周；3)皮下lmg/kg3x/周；4)靜脈內.5mg/kg3x/周；5)皮下5mg/kglx/周；6)皮下5mg/kg3x/周。注意，第四組的最後一劑肽是在第16天。在-3天、-15分鐘、1天、2天、3天、4天、5天、7天、9天、ll天、14天、16天、18天、21天、23天、25天、28天、30天、32天、35天、42天、49天、77天採集血清樣品。如實施例20所述，測定生物素化人IgG、內源IgG和清蛋白的濃度，並顯示於圖20-24。根據本說明書中引用的參考文獻的教導，可以最透徹地理解本說明書。說明書內的實施方案提供了本發明的實施方案的示例，不應當解釋為限制本發明的範圍。技術人員可容易的認識到，本發明涵蓋許多其它實施方案。本公開中引用的所有出版物和專利完整收入作為參考。凡是收入作為參考的材料與本說明書矛盾或不一致，就以本說明書代替任何這種材料。這裡任何參考文獻的引用不是承認這些參考文獻是本發明的現有技術。除非另有說明，本說明書，包括權利要求書中用於表達成分數量、反應條件等等的所有數值應當理解為在所有情況中對其以術語"約，，進行^奮飾。因而，除非另有相反的說明，數值參數是近似指，而且可以隨著本發明試圖獲得的期望特性而不同。至少，而且不作為試圖限制與權利要求的範圍等同的教條的應用，每個數值參數應當根據有效數和常規捨入方法來解釋。除非另有說明，在一系列成分之前的術語"至少"理解為指系列中的每種成分。本領域技術人員只是使用常規試驗就能認識或弄清，與這裡描述的本發明具體實施方案等同的許多方式。意圖將這種等同方式涵蓋在所附權利要求內。權利要求1.一種肽，其能夠抑制人免疫球蛋白(IgG)Fc部分對人Fc新生兒受體(FcRn)的結合，包含序列-Gly-X6-X7-X8-X9-X10-X11-其中-X6選自帶正電荷的胺基酸、芳香族胺基酸、帶正電荷的芳香族胺基酸和它們的類似物；-X7選自苯丙氨酸和苯丙氨酸類似物；-X8和X9各自獨立地選自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-胺基酸、α-氨基異丁酸和它們的類似物，或者X8在與X9一起時形成二肽模擬物；-X10選自胺基酸和它們的類似物，或者X10在與X9一起時形成二肽模擬物；-X11選自酪氨酸和酪氨酸類似物；並且其中該肽的長度範圍為7到50個胺基酸，並且該肽抑制人FcRn對人IgG的結合。2.權利要求l的肽，其包含序列Ri-Gly-X6-X7-X8-X9-Xio-Xii-R2其中-R!具有通式X廣X2-X3畫X4畫-X,選自氬、醯基和胺基酸保護基團；-X2缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；-X3缺失或是胺基酸或胺基酸類似物，其能與XjQ、X,2或Xn形成橋,其中所述橋選自氨基末端到羧基末端的橋、側鏈到骨架的橋、及側鏈到側鏈的橋；-乂4缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；-112具有通式-乂12-乂13-乂14-乂15^巾-Xu缺失或者是胺基酸或它們的類似物；-Xu缺失或者是胺基酸或它們的類似物；-Xw缺失或選自胺基酸、長度為2-15個胺基酸的肽和它們的類似物；並且-X,s是氨基基團或者羧基保護基團。3.權利要求l的肽，包含序列Gly-X6-Phe-X8-X9-X10-Tyr。4.權利要求3的肽，其中所述肽為線形。5.權利要求2的肽，其中Xh)、X^或X,3中至少一個是能夠與X3形成橋的胺基酸或它們的類似物，其中所述橋選自氨基末端到羧基末端的橋、側鏈到骨架的橋、和側鏈到側鏈的橋。6.權利要求5的肽，其中X3與X,0、X,2或Xn形成橋。7.權利要求6的肽，其中X3與X,o形成橋。8.權利要求6的肽，其中X3與X,2形成橋。9.權利要求6的肽，其中X3與Xu形成橋。10.權利要求6的肽，其中形成橋的胺基酸之間存在9個胺基酸。11.權利要求6的肽，其中所述橋是氨基末端到羧基末端的橋。12.權利要求6的肽，其中所述橋是側鏈到骨架的橋。13.權利要求6的肽，其中所述橋是側鏈到側鏈的橋。14.權利要求13的肽，其中所述側鏈到側鏈的橋是二硫橋、醚橋、硫醚橋、烯爛橋或醯胺橋。15.權利要求14的肽，其中所述側鏈到側鏈的橋是下述各對之間的二硫橋-半胱氨酸和半胱氨酸；-半胱氨酸和高半胱氨酸；-半胱氨酸和青黴胺；-高半胱氨酸和高半胱氨酸；-高半胱氨酸和青黴胺；及-青黴胺和青黴胺。16.權利要求14的肽，其中該側鏈到側鏈的橋是下述各對之間的醯胺橋-天冬氨酸和賴氨酸；-天冬氨酸和鳥氨酸；-天冬氨酸和2，4-二氨基丁酸；-天冬氨酸和2,3-二氨基丙酸；-穀氨酸和賴氨酸；-穀氨酸和鳥氨酸；-穀氨酸和2,4-二氨基丁酸；-穀氨酸和2,3-二氨基丙酸。17.權利要求2的肽，其包含至少一個半胱氨酸。18.權利要求17的肽，其中該至少一個半胱氨酸是選自下組的半胱氨酸類似物-高半胱氨酸；-D-半胱氨酸；和-青黴胺。19.權利要求1或2的肽，其中Xs和X9中至少一個選自-甘氨酸；-D-胺基酸；-a-氨基異丁酸；和-肌氨酸。20.權利要求1或2的肽，其中Xs在與X9—起時形成選自下組的二肽模擬物-卩-丙氨酸；-4-氨基丁酸；-5-氨基戊酸；-3-(氨甲基)苯曱酸；-4-(氨曱基)苯甲酸；-3-(氨苯基)乙酸；-4-(氨苯基)乙酸；畫3-氨基-2-氧畫1-哌啶-乙酸；-(311)-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(3R)-3-氨基-2-氧-l-氮雜萆乙酸；-(3R)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸；-(311)-3-氨基-1-羧甲基-戊內醯胺；和-3-氨基->4-1-羧曱基-2,3,4,5-四氫-111-[1]-苯並氮雜萆-2-酮。21.權利要求1或2的肽，其中至少一個苯丙氨酸是苯丙氨酸類似物，每種所述至少一個苯丙氨酸類似物獨立地選自-色氨酸；-酪氨酸；-2-氨基苯丙氨酸；-3-氨基苯丙氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-五氟苯丙氨酸；畫2隱吡咬基丙氨酸；畫3-吡咬基丙氨酸；-4-硝基苯丙氨酸；-l-萘基丙氨酸；-高苯丙氨酸；-苯甘氨酸；-2-甲基苯丙氨酸；-3-曱基苯丙氨酸；-4-曱基苯丙氨酸；-2-氯苯丙氨酸-3-氯苯丙氨酸-4-氯苯丙氨酸-3,3-二苯基甘氨酸；-4,4，-聯苯基甘氨酸；-4-叔丁基苯丙氨酸；-環己基丙氨酸；-(4-氨乙醯基)苯丙氨酸；-L-1,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；-D-P-曱基苯丙氨酸；和-L-p-曱基苯丙氨酸。22.權利要求1或2的肽，其中至少一個酪氨酸是酪氨酸類似物，每種所述至少一個酪氨酸類似物獨立地選自-苯丙氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-4-甲氧基苯丙氨酸；-五氟苯丙氨酸；-2-吡咬基丙氨酸；-3-吡。定基丙氨酸；-4-吡啶基丙氨酸；-4-硝基苯丙氨酸；-2-硝基酪氨酸；和一4-氟苯丙氨酸。23.權利要求1或2的肽，其中X9在與X,o—起時形成選自下組的二肽模擬物-D,L-Friedinger氏內醯胺formulaseeoriginaldocumentpage7-L,L-Friedinger氏內醯胺24.權利要求1或2的肽，其中至少一個組氨酸是組氨酸類似物，每個所述至少一個組氨酸類似物獨立地選自-2,4-二氨基丁酸；-謹唑基丙氨酸；-2,3-二氨基丙酸；-脒基丙氨酸；-2-吡啶基丙氨酸；-3-吡啶基丙氨酸；-4-吡啶基丙氨酸；^塞吩基丙氨酸；-鳥氨酸；-賴氨酸；-精氨酸；-4-脒基苯丙氨酸；-l-曱基組氨酸；-3-曱基組氨酸；-1，3-二曱基組氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-2-吡咯烷基丙氨酸；-3-p底p定基丙氨酸；和-4,底p定基丙氨酸。25.權利要求2的肽，其中X2選自胺基酸、長度為2或3個胺基酸的肽和它們的類似物。26.權利要求1或2的肽，其中X6是帶正電荷的胺基酸或它們的類似物，其選自賴氨酸、鳥氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、精氨酸、脒基丙氨酸和它們的類似物。27.權利要求1或2的肽，其中X6是芳香族胺基酸或它的類似物，其選自酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和它們的類似物。28.權利要求1或2的肽，其中X6是帶正電荷的芳香族胺基酸，其選自組氨酸、1-曱基組氨酸、2-吡咬基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸、噻唑基丙氨酸和它們的類似物。29.權利要求28的肽，其中X6是4-脒基苯丙氨酸和它們的類似物。30.權利要求1或2的肽，其中X6選自組氨酸、3-p比咬基丙氨酸、4』比咬基丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸和它們的類似物。31.權利要求30的肽，其中X6選自組氨酸和它們的類似物，32.權利要求1或2的肽，其中X,o選自中性且疏水的胺基酸和它們的類似物。33.權利要求1或2的肽，其中所述肽是多聚體。34.權利要求33的肽，其中所述肽是二聚體、三聚體或四聚體。35.權利要求34的肽，其中所述肽是二聚體。36.—種肽，其能夠抑制人免疫球蛋白(IgG)Fc部分對人Fc新生兒受體(FcRn)的結合，包含a)選自下組的胺基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:1)，GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3),PSYCIEGHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4)，和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);b)與a)基本上相同的氨基^f列；c)與a)至少80%相同的胺基酸序列；d)帶有一個、兩個、三個、四個或五個相比於a)的刪除、替代或添加突變的胺基酸序列；e)通過至少一個胺基酸的替代來修飾a)的胺基酸序列，其中將所述至少一個胺基酸用天然存在的胺基酸來替代；f)通過至少一個胺基酸的替代來修飾a)的胺基酸序列，其中將所述至少一個胺基酸用D-胺基酸和它們的類似物來替代；g)通過至少一個胺基酸的替代來修飾a)的胺基酸序列，其中將所述至少一個胺基酸用N-曱基化胺基酸來替代；h)通過至少一個胺基酸的替代來修飾a)的胺基酸序列，其中所述至少一個胺基酸用非天然存在的胺基酸來替代；和i)通過至少一個胺基酸的替代來修飾a)的胺基酸序列，其中將所述至少一個胺基酸用胺基酸模擬物來替代，其中所述肽能抑制人FcRn對人IgG的結合。37.權利要求36的肽，其中c)中的氨基S^列與a)至少90。/。相同。38.—種二聚體，其包含權利要求36的肽。39.權利要求35或38的二聚體，其中所述二聚體是還原性烷基化的產物。40.權利要求35或38的二聚體，其中所述二聚體是單個肽單體和多價接頭之間反應的產物。41.權利要求40的二聚體，其中所述多價接頭選自硫醇酸、醇和胺的接頭。42.權利要求36的肽，其中所述肽是三聚體。43.權利要求l、2或36中任一項的肽，其中所述能肽特異性結合至人FcRn。44.權利要求43的肽，其中所述肽對人FcRn的親和力範圍為50fM到lmM。45.權利要求43的肽，其中所述肽對人FcRn的親和力範圍為500fM到100pM。46.權利要求43的肽，其中所述肽對人FcRn的親和力範圍為5pM到lpM。47.權利要求l、2或36中任一項的肽，其中所述肽能抑制人FcRn對人IgG的結合，並且具有範圍為50fM到lmM的ICso。48.—種肽，其包含如下結構(SEQIDNO:319)49.一種融合物，其包含權利要求l、2或36中任一項的肽及另一分子。50.權利要求49的融合物，其中所述分子選自聚乙二醇(PEG)、清蛋白、運鐵蛋白和免疫球蛋白Fc部分。51.權利要求50的融合物，其中所述分子是免疫球蛋白Fc部分。52.權利要求51的融合物，其中所述免疫球蛋白選自IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。53.—種藥用組合物，其包含治療有效量的權利要求l、2或36中任一項的肽。54.權利要求53的組合物，其中與使用該肽治療前的人IgG血清濃度相比，治療有效量的肽能夠降低人IgG血清濃度。55.權利要求54的組合物，其中人IgG血清濃度降低至少5。/c)。56.權利要求55的組合物，其中人IgG血清濃度降低至少150/。。57.權利要求56的組合物，其中人IgG血清濃度降低至少250/。。58.—種調節病情的方法，包括將細胞與治療有效量的權利要求l、2或36中任一項的肽4妄觸。59.權利要求58的方法60.權利要求58的方法61.權利要求60的方法62.權利要求61的方法63.權利要求60的方法64.權利要求58的方法症。65.權利要求64的方法，其中所述自身免疫性疾病選自斑殼、強直性脊柱炎、抗磷脂症候群、自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性淋巴細胞增生症候群(ALPS)、自身免疫性血小板減少性紫癜(ATP)、貝切特氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、口炎性腹瀉-皰滲樣皮炎、慢性疲勞免疫功能障礙綜合症(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多神經病、疤痕性類天皰瘡、CREST綜合症、冷凝集素病、克羅恩氏病、德戈斯氏病、皮肌炎、幼年型皮肌炎、盤狀狼瘠、特發性混合型冷球蛋白血症、纖維肌痛-纖維肌炎、；格雷夫斯氏病、格-巴二氏病、橋本氏曱狀腺炎、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、胰島素依賴性糖尿病、幼年型關節炎、扁平莒癬、狼瘡、美尼爾氏病、混合性結締組織病、多發性硬化、重症肌無力(MG)、天皰療、尋常型天皰瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性症候群、風溼性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原發性無丙種球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、銀屑病、雷諾氏現象、萊特爾氏症候群、風溼熱、類風溼性關節炎、結節病、硬皮病、斯耶格倫氏症候群、僵人症候群、大動脈炎、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、移植排斥、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜風和韋格納氏肉芽腫病。，其中所述細胞表達FcRn。,進一步包括通過調控IgG血清濃度來調節病情。,其中所述IgG對治療性蛋白質是特異性的。,其中所述治療性蛋白質是紅細胞生成素。,其中所述IgG對基因治療載體是特異性的。,其中所述病情選自炎性疾病、自身免疫性疾病和癌66.權利要求64的方法，其中所述自身免疫性疾病選自大皰性類天皰瘡、特發性血小板減少性紫瘕(ITP)、重症肌無力(MG)、天皰瘡和移植排斥。67.權利要求66的方法，其中所述天皰瘡是尋常型天皰瘡。68.權利要求64的方法，其中所述病情選自炎性疾病。69.權利要求68的方法，其中所述炎性疾病選自哮喘、潰瘍性結腸炎和炎性腸症候群，變態反應，包括變應性鼻炎/鼻竇炎、皮膚變態反應(蕁麻滲、血管性水腫、特應性皮炎)、食物變態反應、藥物變態反應、昆蟲變態反應，肥大細胞增生病、關節炎，其包括骨關節炎、類風溼性關節炎、脊牙食關節病。70.權利要求61的方法，其中所述治療性蛋白質是凝血因子。71.權利要求70的方法，其中所述凝血因子選自纖維蛋白原、凝血酶原、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII或者vonWillebrand因子。72.權利要求70的方法，其中所述凝血因子是因子VIII。73.—種4企測FcRn的方法，包括用可4企測的標記物將權利要求1、2或36中任一項的肽標記，其中所述可4企測的標記物選自放射性同位素、具有可檢測產物的酶、焚光團、致化學發光化合物、磁性顆粒、微球體、納米球體、生物素、鏈黴親合素和地高辛。74.權利要求73的方法，其中所述檢測方法包括在診斷試劑盒中。75.—種用於合成肽二聚體的方法，包括第一步為固相肽合成，第二步為用第三步為自樹脂釋;j文連接的肽。76.—種純化FcRn的方法，包括(a)將權利要求l、2或36中任一項的肽固定至固相支持物，(b)將含有FcRn的溶液與固相支持物上固定化的肽接觸；並(c)通過將溶液與所述固相支持物分開來純化FcRn。全文摘要本發明涉及肽，其能結合至人FcRn並且抑制IgG的Fc部分對FcRn的結合，由此調控血清IgG水平。所公開的組合物和方法可以在例如治療自身免疫性疾病和炎性病症中使用。本發明還涉及使用和製備本發明的肽的方法。文檔編號C07K14/435GK101421297SQ200780012677公開日2009年4月29日申請日期2007年2月16日優先權日2006年2月17日發明者亞當·R·梅佐,克裡斯蒂娜·T·A·赫希爾,凱文·A·麥克唐奈,艾爾弗雷多·卡斯楚申請人:森託尼克斯製藥有限公司