利用集成多柱色譜製備化學品和藥品的方法

2023-10-11 15:50:19 2

專利名稱：利用集成多柱色譜製備化學品和藥品的方法
利用集成多柱色譜製備化學品和藥品的方法本申請是申請號為200580024665.5的申請的分案申請，申請號為200580024665.5申請的申請日是2005年5月14日。本發明涉及用於在以小規模和生產規模製備化學品例如手徵性藥物、異構體或生物分子的情況下進行物質分離的基於模擬移動床(SMB =逆流色譜)技術的色譜方法。SMB是一種通過模擬(模仿)吸附劑與流動相(液體、氣體或者以超臨界狀態)之間的逆流來實現連續物質分離的方法。A.J.de Rosset和R.ff.Neuzil的美國專利US3，706, 612記述了中試規模的模擬移動床(逆流色譜)裝置。同樣，其中描述了當所述裝置以大規模操作並且使用循環泵來保證該工藝中的液體循環時的操作問題。此發明(US A3706612)記述了在每個吸附劑床的開始端使用閥來防止反向流動。M.ff.Golem的美國專利US4，434，051描述了一種通過使用大量多路閥而不是單個旋轉閥來實現逆流色譜的裝置。在Journal of Chromatography, 590 (1992), 113-117 頁的論文中記述了外消旋混合物在手徵性吸附劑上的分離，其中使用了交替排列的8個吸附室和4個旋轉閥。美國專利US3，268，605記述了一種控制系統，它藉助於流量調節器控制三個主流的流速並藉助於壓力調節器控制第四個主流。Bayer AG.的W092/16274中記述了用於手徵性物質的類似控制構思。此參考文獻採用了一系列雙通閥來模擬吸附劑的逆流。但是，在所有這些已知技術中，分離效能都被循環流動泵的滯留體積削弱，這必須通過額外的手段來補償，例如通過異步調節(AsynchronesTakten)、柱長變化或流量適配[例如在 EP0688590A1 中，Sepharex(Novasep), " Totvolumenkompensationder Kreislaufpumpe durchReduktion des Volumens "(通過減小容積來進行循環泵的死體積補償)(LSnge) AflEPO688589Al, Sepharex(Novasep)中的"異步調節"；EP0688588A1" Durchsatzandeiung der Rezyklierpumpe"(循環泵的通量變化)。在Novasep的DE19833502A1中，為此記述了通過同時變化至少兩個通量來藉助於壓力進行SMB基礎調節。從而，在一個區內的異步調節被進一步發展成在多個或所有區內的異步調節(W000/25885A)。Daicel的W093/04022A中給出了採用SMB技術的實例，其中將SMB用於無用異構體的隨後再外消旋化，或者Daicel的W091/13046A記述了同樣為進行外消旋化而使用具有手徵性固定相的SMB。在例如美國專利US4499115、US5685992、US5762806、EP960642A1 和 DE19833502A1中描述了用於調節模擬逆流色譜時的內部和外部物料流的現有技術。通常，其中為傳輸液體而採用5個泵，各有一個泵位於相應的供給和輸出管線-進料、洗脫液、萃取液和殘液管線上，還有一個泵設置在閉合迴路之內。為模擬固體逆流，在特定的時間間隔之後，重新調整延遲時間(Taktzeit) τ，即藉助於相應的閥迴路在流體相的流向上繞柱移動添加和去除位置。循環泵由此"遷移"穿過各個區並在一個周期內輸送不同的體積流量。圖2顯示了常規的SMB工藝。在SMB操作中，流體流在多個裝滿吸附劑的固定床柱的循環中流動。通過不斷地添加或除去進料、脫吸劑、萃取液和殘液流，該裝置被再細分成四個功能區。這些區中每個都具有特定的分離或加工功能。還顯示了通過循環泵傳輸的再循環流。每個功能區，在外部供給和排出流的位置之間，都設置了一到多個色譜柱。圖2右部相對於循環結束時的供給和排出流的位置而示意性地顯示了在適當選擇循環穩態時的工作參數時在SMB裝置內所建立的待分離的主要組分的濃度分布圖。圖3和圖4示意顯示在兩個相繼循環內具有單一閥的常規SMB工藝的裝置結構。在每個柱2的供給管線中有用於切換交替進料或洗脫液流的單一閥，在每個柱3的輸出管線中有用於交替殘液、萃取液或再循環流的單一閥。在每個進一步的循環時，閥迴路在一個位置處被轉向下一個柱。如果柱之間連接管路長度不同並包含與柱容積相比不能忽視的死體積，則必須考慮此事實，且必須抵銷與此可能相關的分離效能的下降。閥的異步切換(EP683589B1)、具體適配區域容積(EP688690B2)或適配循環泵的輸送量(EP688588B1)能提供可能的彌補。對於預期的連續操作，儘可能準確地遵守內部和外部物料流量是絕對必要的要求。為此，通常持續控制四個供給和排放物料流(Qf、Qd、QEx和QKaf)中的三個，而第四部分流藉助於指定的系統壓力進行再調整，由此使此系統壓力保持恆定，從而保持總體物料平衡。SMB色譜裝置的這種迄今為止的常規操作方式因此具有以下嚴重缺陷:.壓力調節必須一方面儘可能快和精確地補償物料流區域的所有故障，另一方面其本身有時顯然會受與操作有關的壓力變化(例如也受周期性切換步驟)幹擾。特別是在高純度要求和/或短循環周期的情形下，這可能會導致不穩定及至分離能力降低。.藉助於壓力調節所實現的物料平衡鎖定要求永久閉路的循環。因此循環的短期打開(例如用於排出雜質)是不可能的。.內循環泵面臨不斷變化的物料流，而且這類切換導致變化的死體積和從而導致內在的工藝故障，這也必須加以補償。如前所述，這常常被證明是非常困難的，特別是在短周期時間和高要求的分離任務的情形下。在預期的迴路操作中，SMB工藝中通常存在4個內部(QpQ1DQm和Qiv)和4個外部物料流(Qf、Qd、Qex和QKaf)，它們通過以下物料平衡彼此相聯繫:Q1 = Qd+QivQ11 = Q1-QexQm = Qn+QFQiv — Qin_QEaf(I)為確定操作點，必須指定三個外部和一個內部物料流以及延遲時間τ，以使分離任務能得以完成並可由此在保持給定產物純度的同時實現經濟上優化的操作。在這裡，延遲時間τ決定著表觀固體逆流的"速度"。不過在整個現有技術中，SMB的操作基本上都使用了循環泵，這導致了上述由於泵的滯留體積所引起的問題。
現在意外發現，出乎意料循環流動泵並不是保持SMB內流體循環所必需的。因此本發明涉及一種SMB工藝，其中不是使用以前常規的5泵方案，而是使用4泵方案以恆流泵送洗脫液流以及萃取液流、殘液流和進料流。在這裡對於兩個輸出流，也可替代地使用控制閥代替強制輸送泵。圖1顯示了根據本發明所述SMB色譜裝置的原理。在這裡只是示意地顯示該裝置，並未顯示例如所包含的詳細管線、閥迴路和其它儀表設備。此外，為了更好地綜述，所示單元塊都表示功能區而非單個的分離柱。符號FI表示連續的流測量，FIC和LIC表示連續的流調節或高度調節並包括為此所需的測量和控制設備。具有不同下標的Q分別表示出現在色譜單元某特定位置的物料流。如圖1所示，循環流被一中間容器打斷/分開。除了增強物料流調節，這還使得可以在運轉操作中排出包含可能的雜質的部分，這可以通過適合的在線分析例如UV、NIR、RI或US (在圖1中標記為QIS)確定。位置固定地緊接中間容器之後設置的泵在這裡以恆流直接向SMB色譜裝置的第一個分離柱中輸送洗脫液流，其與洗脫液在流過所述裝置之後排出還是經中間容器返回閉路循環無關。由於節省了一個循環流動泵和使用恆流的洗脫液泵，因此通過額外的措施例如異步調節、變化柱長或流量適配(參見上面現有技術)來補償破壞分離效能的循環流動泵滯留體積並不是必需的。因此將一個區中的異步調節進一步擴展到多個或所有區的異步調節也是多餘的，因為在根據本發明的工藝中分離效能可已經直接通過根據本發明的色譜裝置的滯留最優化迴路而達到。同樣，通過所述排出循環流中被汙染的洗脫液部分，可以避免費力的中斷或乃至裝置的啟動和關閉。除了更穩固的控制之外，由於所述發明這還進一步提高了工藝的經濟性。根據本發明的在逆流操作中更加穩固的多柱色譜分離工藝此外還使得可以更有效地集成到化學品和藥品的製備方法中。因此可以在上遊連接反應器並使起始物料直接作為進料連接到多柱色譜裝置。同樣，非目標部分在進一步重新整理或反應(例如通過PH或溫度變化進行的再外消旋化)之後回收到進料混合物或反應器中可能會更有效。另一點在於下遊連接的溶劑加工和產物加工都可以通過蒸發、乾燥和/或結晶步驟更有效地進行，因為通過所述發明處理量變得更高，產物稀釋度更低且工作流更恆定；因為技術上可以選擇一個更接近理論最佳點的操作點。在一個尤其優選的實施方案中，一種新型的模塊化閥系統(MVS)(其本身也是本發明的一個主題)進一步替換了已知的單路或多路裝置且在此特徵在於其多用性。待切換的工藝路徑在單一分配器殼體內可以通過加入閥頭來實現。此外，工藝參數(例如壓力、溫度或濃度)也可以通過相應的調適來決定。所述MVS的特徵在於其緊湊的構造方式、模塊化擴展性、與cGMP相關的特徵(避免死體積、良好的清洗性)以及維護的高度簡易性。閥座可以以最簡單的方法更換並按需要調節。緊湊性使得可以在非常高的迴路循環情況下實現非常短的迴路時間。通過這些顯著改進，此裝置在試驗和生產規模上的可用性得到了明顯提高。此外，使用本發明可以在操作裝置時更接近理論最佳點，這提高了整個裝置的處理量/產率。從W003/052308已知一種模塊結構的和可氣動驅動的閥。這種閥的特徵在於閥杆的關閉行程極小。但是，由於這種閥的結構，只能實現閥的單向流動，因此這種閥不能用於根據本發明的應用。為了促進SMB工藝向根據本發明所述工藝的簡化和產生一種改進的並從而優選的實施方案，必須開發一種閥，它在開/關位置具有極短的閉合時間，可執行極大數量的切換循環而不顯示磨損跡象，具有最低的產物側死空間，具有小結構尺寸並且從兩側都可流過產品，因此除了基本應用的閥功能之外還可簡便地通過逆轉流動方向實現操作清洗過程以及實現CIP (原地清洗)或SIP (原地滅菌)。此外，在壓力和溫度方面的高工藝要求不應限制閥的功能。特別是在最小的空間內具有多閥迴路的情形下，絕對有必要製造具有少數幾個模塊設計構件的緊湊閥，它能在轉換過程中產生極低的滯留和由此產生敏銳分離效能。儘管有小的轉換路徑，但理想的閥應當具有閥位指示器，通過它用戶在任何時間都可以確定具體的閥位。在控制能量中斷的情況下，閥向指定工藝側安全位置的自動切換也應當最好仍能發生。現有技術已知的閥都不能完全令人滿意地應付這些要求。不過，令人驚訝地，可以構建一種能以特殊方式滿足上述要求的MVS。根據本發明的這種MVS由母板(10)構成，其上安裝有至少一個根據本發明的閥。根據本發明的閥由閥套(20)和操縱套(30)構成，操縱套具有內置充氣空間，它被帶有密封件(32)的活塞(31)分成下操縱空間(33)和上操縱空間(34)。下操縱空間通過封板(35)和另外的密封件(36)與閥套隔開。在活塞上設有延長的閥杆(37)，它穿過閥套直達母板區域中的密封座(11)。閥套和操縱套採用帶密封件(22)的定心板(21)彼此固定。閥套用第二固定裝置即帶附屬密封件(12)的密封座(11)定位到母板，由此通過具有在母板內的側面橫向通道(14)的進料通道(13)產生一個經過密封座到閥套產物空間內的通道連接。反過來，從產物空間出來有用於排出產物的輸出通道(15)，它與進料通道一起構成流動通道。閥杆雙側延長至活塞，由此一方面閥杆穿過上操縱空間(34)到達操縱套之外，另一方面閥杆貫穿閥套延長進入密封座，其中閥杆具有與閥座匹配的密封輪廓並且在關閉位置完全封閉延長的橫向通道並阻止產物流。密封座的定位使其密封一半在母板內一半在閥套內，由此所有的閥零件在安裝時都被強制對中和定位。此外，所述MVS的一個區別特徵在於多個閥以節省空間的方式設置，從而使具有同心進料通道的公用母板可以容納至少兩個具有相同橫向通道數量的閥座並形成死空間特別低的斷流閥，其使得可以通過相應的控制實現在工藝色譜中必需的敏銳物質分離。根據本發明的這類閥在另一具體實施方案中的特徵在於，加壓的操縱空間和加壓的產物空間被一個無壓力的空間隔開並從而可以實現滲漏監控。根據本發明的閥具有位於下延長閥杆與密封座之間的特殊密封輪廓對，其特徵在於不同的輪廓對和材料對共同作用，以形成同心的密封輪廓，該輪廓能在閥的關閉位置可靠地阻止產物流，其中優選地使用圓形到圓錐形的輪廓對。閥杆和密封座進一步優選的輪廓為凹和/或凸設計的球形和圓錐形輪廓，不過也
可以與直面結合。在一個特殊實施方案中，密封閥杆設計成閥杆的密封端是被挖空的，以採用完全的球形、將兩個部分接合併獲得用於密封功能的極光滑表面輪廓。在球形閥杆的一個特別優選的實施方案中，所述球繞球形半徑拉長閥杆，並特別優選地所述球繞一半半徑拉長閥杆。
母板上的閥的各種實施方案為接受至少兩個根據本發明所述的閥組件提供了特別的優點，其中母板設計成四角或六角柱的形式，且特別優選地設計成立體形狀直至十二面體，其中位於母板上的閥數基於母板的所有面計減少一到兩個。通過公用的母板，可以在最小的空間內設置兩個、三個、四個和更多個閥，其中必須保留母板上的一到兩個區域空閒以用於中心進料和產物排出。閥杆通過操縱套的延長使得可在外部施加一個閥位探測器，以指示當前閥位。同樣，由此本發明還有一個主題為包括母板的斷流閥，其由母板構成，在母板上設置有至少兩個閥套，每個閥套都具有操縱套和各自相應的內構件，且每個操縱套上都附加了閥位指示器。閥位指示器使得操作員能得到具體閥位的可見指示，所述閥位指示器基於電和/或電子和/或機械信號產生，因此也可產生便宜的可視閥位指示器。在根據本發明所述閥的一個優選實施方案中，閥座完全位於母板內。閥杆的關閉行程優選地小於5mm，特別優選地小於3mm，並極特別優選地小於1mm。所有的金屬和非金屬材料都可用於製備所述閥。在又一個實施方案中，閥杆輪廓將閥密封在密封座內，且兩個輪廓的同心密封區域直徑路徑均大於橫向通道的液力直徑，優選地，密封範圍為1.1-1.3倍並特別優選地密封區域位於在密封座內1.4-1.6倍於橫向通道液力直徑的直徑上。根據本發明的閥特別適合於確保在工藝色譜裝置中相互地敏銳分離產物流。具有中心母板的小構造斷流閥特別適用於工藝色譜裝置。在主要由多個串聯的柱構成的根據本發明的工藝色譜裝置中，柱任意地必須能夠相互或彼此截斷，閥通過產物供給和產物排出管線被持續加壓，此外閥還能選擇以短時間間隔切換以例如在不同部分(產品規格)的情形下實現快速敏銳的分離。因為產物通常都很貴，由於開和關位置之間的關閉行程短，根據本發明的閥提高了整個工藝色譜裝置的效率。閥的高閥功能性非常重要，它以高密封性和同時高轉換循環次數的形式實現。因此也可應用於分批式色譜裝置。


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附圖:
圖1是根據本發明所述SMB色譜裝置的原理。
圖2是常規的SMB工藝。
圖3是在兩個相繼循環內具有單一閥的常規SMB工藝的裝置結構(SMB循環的調節I)。圖4是在兩個相繼循環內具有單一閥的常規SMB工藝的裝置結構(SMB循環的調節2)。圖5是多柱色譜工藝整合在製備化學品和藥品例如外消旋物質的總工藝中(外消旋化合物分離實施例)。
圖6是工藝流程圖。圖A是帶有母板的四閥模塊圖V是具有單一構件的本發明閥圖B是六角形母板或柱的例子
圖C是優選的同心密封區圖D是密封閥杆輪廓的特殊設計方案在圖A中，顯示了安裝在公用母板上的四個根據圖A'所示本發明的閥(1、2、3、4)。圖A'中，顯示了在公用母板(10)上的所有單獨的閥零件。在圖A'中可以看出，母板(10)具有產物的中心供應通道(11)，且從所述供應通道有四個橫向通道(14)岔開到適配在母板上的閥。至少有另外兩個閥可被安裝在母板上，其中另一具有相互固定元件(例如螺絲)的閥套(20)和操縱套(30)被可拆卸地連接到母板上。閥套通過密封座(11)定位在母板中心，而操縱套的對中使用定心板(21)來進行，該定心板(21)嵌入封板(35)中。在操縱套中是一個具有穩固連接的雙側延長的閥杆(37)的活塞(31)，以在操縱套內形成上下操縱空間(33、34)。延長的閥杆在一側向上延伸到密封座，而在另一側延伸到操縱套之外，以在閥外在合適時能夠容納閥位探測器。閥的內部具有彈性密封，因此閥可以有目的地使產物流過而不外漏，產物空間和操縱空間彼此隔開且可以發現密封件的滲漏或故障。此外，所用密封件還用來將單獨的閥零件密封在它們的平面內。活塞上的密封件(32)隔開上下操縱空間。兩個密封件(36)將下操縱空間與無壓的閥空間隔開，其中內密封件密封到閥杆而外密封件密封到操縱套。定心板(21)同樣具有處於一個平面內的兩個密封件
(22)，因此其中一個密封產物空間到閥杆，而另一個阻止旁流。定心板具有橫向鑽孔(23)，它穿過閥套(24)的橫向鑽孔向外延長，由此在產物空間與操縱空間之間形成一個無壓的中間空間。所述橫向鑽孔能指示產物側密封件的滲漏或故障。產物從閥中流過是通過中心供給通道、橫向通道(14)和密封座進行的，因此閥杆輪廓的末端被環流且產物可以通過排出通道(15)從閥流出。如果例如使用的壓力彈簧
(38)在上操縱空間內將帶閥杆的活塞壓入密封座的輪廓內，則產物的流過被阻止。如果例如在下操縱空間內附屬的壓縮空氣積累起壓力且所產生的壓力大於上操縱空間的彈簧彈力，則閥打開，由此活塞被升高，閥杆與密封座分離，液體或氣態物質可以通過。在圖A中，母板的另三個位置被閥佔據以形成四斷流閥。圖B顯示了六角形柱或六角形母板(10)的橫截面，其中中心供給通道(13)和橫向通道(14)結合在六角形母板內，且在每個外表面上都結合了密封座的一個接收鑽孔。圖B清楚表明可將六個帶閥套(20)和操縱套(30)的閥設置在狹窄空間內，在六角形柱的情形下甚至可以在最窄的空間內一個接一個地放入多組六個閥。但是在這裡並不迫切需要裝備每個閥位。在圖C中，顯示了閥杆(37)和密封座(11)的特殊密封輪廓。可以看出優選的密封區(X2-X1)大於橫向通道的液力橫截面。其好處在於在高壓差下具有高轉換循環次數時密封輪廓不變形。在圖D中，顯示了密封閥杆輪廓(37)的一種特殊形式。在這裡，例如通過採用球(37')，可以產生非常光滑的密封面。這裡，所述球部分突入閥杆的橫截面且球的一部分保持凸起作為密封輪廓使用。同樣優選的根據本發明工藝的一個實施方案中使用了某種物料流控制，它令人驚訝地能導致進一步地性能提升並同樣是本發明的一個主題。在根據本發明的SMB裝置中，操作點通過外部流即進料Qf、萃取液Qex和殘液QKaf以及內部洗脫液流Q1還有延遲時間τ來指定。現在發現了一種物料流控制(參見圖1)，在其中物料流QF、QEx、QKaf和Q1被連續測量和通過相應泵的轉速(4泵過程)直接調節。或者，產物流Qex和Qliaf的調節也可以通過適合的調節閥代替排出泵來進行(2泵過程)。藉助於洗脫液接收容器內的裝料高度調整還實現了對總物料平衡的遵守和由此對作為殘餘外部流的解吸劑流Qd的正確調節。此裝料高度調整能補償不可避免地由幹擾和/或測量誤差引起的與標稱物料平衡的偏差，並與由以下平衡Qd0 = QEx+QEaf-QF+QDest⑵給出的標稱解吸劑量的接入一起確定新添加的解吸劑(洗脫液)流量:Qd = Qd0+ Δ Qdlic(3) 然後通過解吸劑量的流量調節調整此值，並通過連續流量測量監視此值。在一個極優選的實施方案中，在IV區(圖1)之後向回收管線中引入了連續在線分析測量QIS。在溶劑流回料被汙染的情形(例如產物從IV區漏出)，這將打開相應的閥迴路，由此使汙染的溶劑流被排出而不是被回收到洗脫液接收容器中。再循環流中的附加流量測量用於在與質量有關的再循環流排放的情況下確定Qltest,在預期的操作中，利用通過測量在物料流測量和平衡中的流量Qllest所實現的冗餘，可以對所有物料流進行測量數據驗證(數據調整)且由此物料流調節的精度被進一步提高。根據本發明的物料流調節使得可以特別是通過省卻壓力調節來達到物料平衡而實現更精確和更穩固的物料流調節，以確保裝置的分離效能。所述結合了裝置和調節方案的根據本發明的極優選實施方案使得既能以閉式循環也能以開式循環操作。在開式循環的情況下，通過回收管線中的在線分析測量，可能的雜質將被直接排出。在常規的循環操作中，雜質排放只能通過產物流實現且由此將涉及產量的下降。根據本發明所提供的物料流測量時的冗餘和基於它的流量測量的測量誤差平衡進一步提高了物料流量調節的精度並由此確保分離任務的完成。使用根據本發明的裝置和調整方案，可以避免可變的死體積和與之相關的工藝幹撓。由此例如閥的異步開關等特殊對策將不再是必需的。以下實施例用於對本發明進行說明而非限制。圖5顯示了多柱色譜工藝整合在製備化學品和藥品例如外消旋物質的總工藝中。可以不用反應之後的中間存儲而直接將反應混合物連續導入色譜裝置中。此外，還可實現直接加工以及溶劑從產物流萃取液和殘液向洗脫液接收容器的再循環。在再次用於色譜裝置之前必須測量和調整洗脫液的質量。對此，根據所需的洗脫液組成，有一系列離線方法(例如GC和HPLC)和在線方法(例如超聲波、kapazitativ、NIR)可用。從進料容器，固體或流體稠度的進料混合物以指定的洗脫液組成被引入另一容器中。萃取液和殘液被從色譜裝置提供給蒸發器，蒸發的溶劑被回收到洗脫液容器中。新鮮溶劑從不同的洗脫液接收容器中根據洗脫液混合物中所包含的溶劑數量不同而被計量加入，直到在提供給色譜裝置的洗脫液中已經達到所需的洗脫液規格。在蒸發之後濃縮的產物被儲存在容器中並通常在進一步的產物加工中被結晶、過濾和乾燥。副產品-在此實施例中為"錯誤的"對映異構物-通常由於經濟原因被再外消旋化(例如常常通過PH或溫度變化)並在質量控制之後被添加到由初始反應階段導出的進料混合物中。mm附圖標記I，2，3，4 閥10 母板11密封座12密封座的密封件13供應通道14橫向通道15排放通道1620 閥套21定心板22定心板的密封件23定心板的橫向鑽孔24閥套的橫向鑽孔30操縱套31 活塞32密封件33下操縱空間34上操縱空間35 封板36封板的密封件37 閥杆37』 球38壓力彈簧
權利要求
1.模塊化閥技術(MVS)，其由母板構成，在母板上安裝有至少一個由閥套和操縱套組成的閥，其中操縱套具有內置充氣空間，它被帶有密封件的活塞分成下操縱空間和上操縱空間，且下操縱空間通過封板和另外的密封件與閥套隔開，其中在活塞上設有延長的閥杆，該閥杆穿過閥套直達母板區域中的密封座，閥套和操縱套採用帶密封件的定心板彼此固定，具有第二固定裝置即帶相應密封件的密封座的閥套定位在母板上，由此通過具有在母板內的側面橫向通道的進料通道由在閥套產物空間內的密封座提供通道連接，其中從產物空間出來又有用於排出產物的輸出通道，它與進料通道一起構成流動通道，此外，閥杆雙側延長至活塞，由此一方面閥杆穿過上操縱空間到達操縱套之外，另一方面閥杆通過閥套延長進入密封座，閥杆具有與閥座匹配的密封輪廓並且在關閉位置完全封閉延長的橫向通道並阻止產物流。
2.權利要求1的MVS，特徵在於它以六角形棒的形式構建在母板上。
全文摘要
本發明涉及利用集成多柱色譜製備化學品和藥品的方法。進一步地，本發明涉及用於在以小規模和生產規模製備化學品例如手徵性藥物、異構體或生物分子的情況下進行物質分離的基於模擬移動床(SMB＝逆流色譜)技術的色譜方法。特別是記載了一種藉助逆流色譜工藝分離混合物的方法，其中將待分離的混合物和洗脫液連續提供給一個柱迴路，所述柱迴路由一個以上裝有吸附劑並串聯連接的色譜柱組成，且包含至少一種分離組分的萃取液流以及包含至少一種其它組分的殘液流在所述柱迴路的其它位置被連續地除去，且其中通過順序打開沿所述柱的液體添加位置和去除位置，在由所述混合物和洗脫液組成的流動液相以及固相吸附劑之間產生相對運動，其特徵在於，在所述循環中只採用了一個洗脫液供應泵和洗脫液補償容器，而沒有採用循環泵。
文檔編號B01D15/18GK103157294SQ20121055154
公開日2013年6月19日 申請日期2005年5月14日 優先權日2004年5月21日
發明者J.斯特魯比, K.-U.克拉特, G.諾思, J.格雷芬伯格, S.博克, H.坎斯, P.賈哈恩, B.祖斯坦 申請人:拜爾技術服務有限責任公司