生物蝕解性緩釋遞藥系統的製作方法

2023-10-26 02:10:17

專利名稱：生物蝕解性緩釋遞藥系統的製作方法
背景技術：
已經研發了大量技術和系統來促進藥物遞送。主要目的在於在允許充分控制藥物遞送速率的條件下提供藥物的緩釋。某些系統使用了遞藥裝置以便尋找這類控制，而其它裝置通過暫時改變活性劑的化學性質或用賦形劑或其它試劑包裝活性劑來實現緩釋。儘管如此，仍然對提供改善的遞藥控制的系統存在需求。
發明概述本發明涉及以聚合物遞藥裝置為特徵的緩釋遞藥系統，包括生物相容性流體和生物相容性固體芯成分，其中生物相容性固體在生理流體比在生物相容性流體中的溶解度低。這些系統提供所需的緩釋遞藥。本發明還關注使用這類系統的醫療裝置及其使用方法。
發明詳述本發明提供了聚合物遞藥系統(″聚合物系統″)，包括內芯或貯器，其含有治療有效量的活性劑、不透性的、透性可忽略不及或部分透性活性劑的第一塗敷層和可選的透過或半透過活性劑的第二塗敷層。還可以可選地使用額外的層。
內芯具有生物相容性流體和生物相容性固體成分，其中生物相容性固體在生理流體中比在生物相容性流體中的溶解度低。生物相容性流體可以為親水性、疏水性或兩親性的；並且可以為聚合的或非聚合的。這類流體還可以為生物相容性油(諸如芝麻油、飽和的植物脂肪酸三甘油酯等)。在某些實施方案中，將生物相容性固體(例如生物蝕解聚合物)溶於、懸浮於或分散於生物相容性流體中(形成「生物相容性芯成分」)。在某些實施方案中，還將至少一種活性劑分散於、懸浮於或溶於生物相容性芯成分。在某些實施方案中，將活性劑溶於生物相容性流體。在某些實施方案中，所述的生物相容性流體為液體試劑，它在與生物相容性流體合併時，為適合於注射的形式。
在某些實施方案中，內芯具有生物相容性流體和生物相容性固體成分，其中生物相容性流體成分為液體藥物或包括其中溶解了藥物的液體，並且將生物相容性固體成分溶於、懸浮於或分散於液體藥物中而形成生物相容性芯成分。可以將其它藥物或活性劑分散於、懸浮於或溶於生物相容性芯成分中，但不一定如此。
內芯周圍的第一塗敷層為不透性的、透性可忽略不及的或部分透性的聚合物，並且可以以一個或多個快速孔或多個孔(孔)為特徵，這些孔進一步允許藥物從芯內擴散到系統外部。藥物從這類系統中的釋放速率可以受到如下因素控制活性劑在芯內的滲透性、活性劑在生物相容性芯成分中的活性、活性劑在生物相容性芯成分中的熱力學活性、活性劑從芯到周圍生理流體的電位梯度、擴散孔的大小和/或第一或額外塗敷層的滲透性。在某些實施方案中，塗敷層是生物蝕解的，而在其它實施方案中，它是非生物蝕解的。
美國專利US 5,378,475、US 5,773,019、US 5,902,598、US 6,001,386和US 6,375,972以及待審美國專利申請US 10/428,214和60/501947中披露了帶有一種或多種聚合物塗敷層的緩釋遞藥系統的不同實施方案。作為舉例說明，但並非起限定作用，這類裝置可以用於本文所述的系統中，並且將這些參考文獻的完整披露的內容引入本文作為參考。
在優選的實施方案中，第一塗敷層包括至少一種聚合物(可以可選地包括一種以上聚合物)，並且優選生物蝕解的，或者，可以為非生物蝕解的。第一塗敷層覆蓋至少部分，但並非全部內芯的表面，從而保留了這是一個快速孔，活性劑通過該孔可以從內芯中經過。在某些實施方案中，特別是在不透性的情況中，膜可以帶有一個或多個孔。如果使用第二層，那麼它可以部分覆蓋或基本上覆蓋全部第一塗敷層和內芯，並且其對活性劑的滲透性允許該活性劑擴散入周圍流體。
各種聚合物可以適合於形成本發明的塗敷層。優選的聚合物明顯不溶於生理流體。合適的聚合物可以包括天然存在或合成的聚合物。某些典型的聚合物包括，但不限於聚乙酸乙烯酯、交聯聚乙烯醇、交聯聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛類、增塑的乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、乙烯乙烯基氯共聚物、聚乙烯酯類、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚醯胺類、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的軟尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯氯化聚乙烯、聚(1，4-亞異丙基二亞苯基(diephenylene)碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、乙烯基氯-甲縮醛二乙醇(diethyl fumerale)共聚物、矽橡膠、醫用級聚二甲基矽氧烷類、二元乙丙橡膠、矽氧烷-碳酸酯共聚物、亞乙烯基氯-乙烯基氯共聚物、乙烯基氯-丙烯腈共聚物、亞乙烯基氯-丙烯腈共聚物等。
生物相容性芯成分包括至少部分溶於、懸浮於或分散於生物相容性聚合或非聚合流體或生物相容性油中的至少一種生物相容性固體(例如生物蝕解聚合物)。此外，所述的生物相容性固體在所述的生物相容性流體或油中比在周圍緊密的生理流體中溶解得多，使得當使所述裝置生理流體接觸時，所述的生物相容性芯成分沉澱或發生相變。可以將內芯作為凝膠遞送。優選可以將其作為在接觸水或生理流體時轉化成凝膠的顆粒或液體遞送。在某些實施方案中，所述的生物相容性(例如非聚合的)流體可以包括游離鹼形式的藥物。
在某些實施方案中，生物相容性芯成分中的生物相容性流體為親水性的(例如PEG、克列莫佛、聚丙二醇、甘油單油酸酯等)、疏水性的或兩親性的。在某些實施方案中，所述的流體可以為單體、聚合物或其混合物。如果使用，那麼生物相容性油可以為芝麻油、飽和的植物脂肪酸三甘油酯等。
在某些實施方案中，可以使用可注射液體，它在注射時發生相變並且在原位轉化成凝膠遞送載體。在某些實施方案中，在接觸生理流體時，內芯中的至少一種聚合物可以從含藥物的液相中被轉入藥物擴散的凝膠相中。基於原位膠凝的技術描述在美國專利US4,938,763、US 5,077,049、US 5,278,202、US 5,324,519和US 5,780,044中，所有這些技術均可以適合於本發明，並且將每篇公開文獻披露的內容引入本文作為參考。
在某些實施方案中，所述的活性劑聚氧乙烯醚共價連接，其中共價鍵在體內被裂解以釋放所述的活性劑。在某些實施方案中，所述的活性劑以持續方式釋放。顯示形成和應用共軛前藥(例如PEG-藥物共軛物)的方法如美國專利US 5,681,964和美國臨時申請US60/539306中所示，將這些專利文獻說明書的全部內容引入本文作為參考。
在某些實施方案中，所述的活性劑為聚乙二醇化的另一種活性劑的前藥。
在某些實施方案中，所述的活性劑可以包括在具有如下結構1的化合物中A(-L-)mSn1其中A為藥物活性劑A′的殘基，L表示共價鍵或連接基部分，並且S為具有通式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚基，其中p為2-12且R為C1-C4烷基。所述的生物相容性流體可以包括具有p值範圍的化合物的混合物；但在優選實施方案中，p具有單一值且組合物僅包括結構1的一種化合物。鍵或連接基L可在體內被裂解以釋放活性劑A′。活性劑A′一般特徵在於一個或多個連接基L用於與之連接的官能基。這類官能基的實例包括，但不限於-CO2H、-CONH2、-CHO、＝O、-OH、-NH2和-SH基團。
可以通過水解或通過酶催化在體內被裂解的鍵和連接鍵的實例包括，但不限於酯類、醯胺類、氨基甲酸酯類、碳酸酯類、原酸酯類、環酮縮醇類、硫酯類、硫代醯胺類、硫代氨基甲酸酯類、硫代碳酸酯類、黃原酸酯類、二硫化物磷酸酯類。優選酯鍵、碳酸酯連接基和/或胺基酸連接部分。例如，下列文獻及其中引述的許多參考文獻中已經描述了用於聚氧乙烯衍生物的酶促可裂解的連接基美國專利US 6,127,355；Ulbrich等《大分子化學》(Makromol.Chem.)1986；1871131-1144；和Conover等《抗癌藥設計》(Anti-CancerDrug Design)1999；14499-506，並且特別關注這類連接基的應用。還可以使用酯鍵(參見R.Bronaugh等《經皮吸收》(PercutaneousAbsorption)第3版，p.58-63，R.L.Bronaugh和H.I.Maibach，eds.，Marcel Dekker，New York，1999)。
m和n的值一般在1-4的範圍，不過，較大的值屬於本發明的範圍。一般來說，連接基為二價的，並且m和n具有相同的值，但可以使用與單一部分S連接的重鍵，例如作為在酮縮醇或原酸酯鍵中。或者，多重部分S可以通過單一連接基L，例如通過用諸如-C(＝O)CH[(OCH2CH2)pOR]2或-P(＝O)[(OCH2CH2)pOR]2這類部分酯化活性劑A附帶。如果m＞1和/或n＞1，那麼L和S在每次出現時均可以相同或不同。
由A表示的殘基可以來源於任意活性劑，包括，但不限於類固醇(優選皮質類固醇)、類視色素、NSAIDs、維生素D3和維生素D3類似物、抗生素和抗病毒藥。其它合適的活性劑包括酶、肽類和其它大分子O。在本發明的某些實施方案中，由A表示的殘基中不包括全反式維A酸，而在其它實施方案中，由A表示的殘基中不包括類視色素。
合適的類固醇包括，但不限於產生雄性徵和雌激素性類固醇激素、雄激素受體拮抗劑和5-α-還原酶抑制劑和皮質類固醇。具體實例包括，但不限於阿氯米松、氯倍他索、氟輕鬆、氟可龍、二氟可龍、氟替卡松、哈西奈德、莫米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松及其各種酯類和奈德類。
合適的類視色素包括，但不限於維生素A、視黃醛、異維A酸、阿維A、阿達帕林、他扎羅汀和貝沙羅汀。
合適的NSAID包括，但不限於萘普生、舒洛芬、舒洛芬、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛、塞來考昔和羅非考昔。
合適的維生素D3類似物包括，但不限於度骨化醇、西奧骨化醇、卡泊三烯、他卡西醇、骨化三醇、維生素D2和骨化二醇。
合適的抗病毒藥包括，但不限於曲氟尿苷、西多福韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋和二十二烷醇。合適的抗菌藥包括，但不限於甲硝唑、克林黴素、紅黴素、萬古黴素、環丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、桿菌肽、新黴素、莫匹羅星和多粘菌素B。本發明的抗病毒和抗菌前藥可以用於適當治療反應性全身感染。
連接基L可以在體內被裂解的含義是指使用或不使用酶催化使本發明的化合物水解，否則就被裂解，以便在原位生成所述的活性劑。
合適的連接基的實例包括，但不限於-CH2O-、-OCH2O-、-C(＝O)-O-、-OC(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)1-4-O-和-C(＝O)-(CH2)1-4-、-C(＝O)-NH-和-C(＝S)-NH-。有關合適的連接基的描述可以在《前藥局部和眼用藥物遞送》(ProdrugsTopical and Ocular DrugDelivery)，1992，K.B.Sloan(Ed.)、《藥物與製藥科學》(Drugsand the Pharmaceutical Sciences)，53卷(Marcel Dekker)中找到。可以理解裂解率隨活性劑和聚氧乙烯醚的精確結構不同以及連接基或鍵L性質和連接點的不同而改。用於任何具體實施方案的連接基的前藥裂解效率易於由本領域技術人員測定；有關方法綜述參見A.Stichcomb，2003《藥物研究》(Pharm Res.)201113-1118。
連接基或鍵L可以與存在於局部用活性劑上的任意合適的雜原子連接，所述的局部用活性劑攜帶可交換的氫，諸如-OH、SH、NH2和COOH基團。作為實例，可以用-C(＝O)(OCH2CH2)pOR部分醯化曲安奈德的游離羥基。
在一個實施方案中，活性劑含有羧酸部分且該羧酸部分被通式HO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚酯化。實例包括，但不限於如下所示的結構I、II和III I II III在備選的實施方案中，活性劑含有羥基且該羥基被通式HO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚的羰基部分酯化。實例包括，但不限於如下所示的結構IV和V
IV V在某些實施方案中，所述的生物相容性流體包括前藥，該前藥含有與通式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚部分連接的藥物化合物，其中p＝2-12且R為C1-C4烷基。在某些實施方案中，n為包括2-6的整數。基團R可以為甲基、乙基或任意其它有機部分。
在某些實施方案中，與活性劑連接的前藥鍵的應用可以改善活性劑在水或在聚合物中的溶解度。例如，聚乙二醇化前藥的應用可以改善活性劑在生物相容性流體中的溶解度且由此改善本發明的注射能力。前藥鍵的應用還可以降低固體活性劑的熔點或增加活性劑在生理流體中的溶解度，由此改善該活性劑的注射能力。
將所述活性劑溶於、分散於或懸浮於生物相容性芯中，由此它可以從芯內滲出並進入周圍的流體。在某些實施方案中，活性劑可以在注入生理系統後從注射混合物中快速脫離。
在某些實施方案中，所述的生物相容性固體成分可以為，例如，但不限於聚(乳酸共聚-乙醇酸)酸(PLGA)。
在某些實施方案中，所述的內芯為含有至少10％活性劑或優選50％以上活性劑或更優選75％以上活性劑的粘性糊狀物。
在某些實施方案中，將所述聚合物系統注入或插入生理系統(例如患者)。在注射或插入時，遞送系統接觸會進入聚合物系統並接觸內芯的水或其它周圍緊密的生理流體。在某些實施方案中，可以選擇芯的材料，以便生成降低(且由此允許控制)活性劑從遞送系統中的釋放速率的基。
在優選的實施方案中，活性劑從所述系統中的釋放速率主要受到活性劑在基質中的滲透性或溶解性的限制。然而，釋放速率可以受到各種其它性質或因素的控制。例如，但不限於，釋放速率可以受到下列性質或因素的控制擴散孔的大小、聚合物系統的第二層的滲透性、芯的物理性質(例如活性劑在生物相容性固體中的滲透性或溶解性與活性劑在生物相容性芯成分中的生物相容性流體中的滲透性或溶解性相反)、芯或芯成分的溶出速率或活性劑在聚合物系統緊密周圍的生理流體中的溶解性。
在某些實施方案中，活性劑的釋放速率主要受到如下特性中的任意相的限制。例如，在某些實施方案中，活性劑的釋放速率可以受到擴散孔的大小的控制，乃至主要受到其限制。根據活性劑的所需遞送速率的不同，第一層可以僅塗敷內芯的一小部分表面積，以便使活性劑的釋放速率更快(即擴散孔相對大)，或可以塗敷內芯的大部分表面積，以便活性劑的釋放速率較緩慢(即擴散孔相對小)。
就較快的釋放速率而言，第一層可以塗敷最高約達10％的內芯表面積。在某些實施方案中，用第一層塗敷約5-10％的內芯表面積，以便釋放速率較快。
某些實施方案可以獲得理想的緩釋，條件是第一層覆蓋至少25％的內芯表面積，優選至少50％的表面積，更優選至少75％，乃至大於85％或95％的表面積。在某些實施方案中，特別是在活性劑易溶於聚合物芯和生物流體的情況中，如果第一層覆蓋至少95％或99％的內芯，那麼可以實現最佳緩釋。因此，可以用第一塗敷層塗敷內芯表面積的任意部分，最高達，但不包括100％。
第一塗層無論如何均位於內芯上，包括，但不限於內芯的上部、下部或任意側。此外，它可以位於上部和側面，或下部和側面，或上部和下部，或相對側，或上部、下部或側面的任意組合。
對第一塗敷層的組成進行選擇，以便提供上述受控釋放。第一層的優選組成可以根據諸如活性劑、所需活性劑的釋放速率和給藥方式這類因素的不同而改變。活性劑的性質是重要的，因為其分子大小至少部分決定其釋放入第二層的速率。
在某些實施方案中，活性劑從內芯中的釋放速率可以因第二塗敷層的滲透性而降低。在某些實施方案中，第二層可自由透過活性劑。在某些實施方案中，第二層對活性劑而言為半透性的。在某些實施方案中，活性劑在第二層中具有的滲透係數小於約1×10-10cm/s。在其它實施方案中，在第二層中具有的滲透係數大於1×10-10cm/s，乃至大於1×10-7cm/s。在某些實施方案中，在第二層中的滲透係數至少為1×10-5cm/s，乃至至少為1×10-3cm/sl，或至少為1×10-2cm/s。
在某些實施方案中，活性劑在第一塗敷層中具有的滲透係數小於約1×10-10cm/s。在其它實施方案中，在第一塗敷層中具有的滲透係數大於1×10-10cm/s，乃至大於1×10-7cm/s。在某些實施方案中，在第一塗敷層中的滲透係數至少為1×10-5cm/s，乃至至少為1×10-3cm/sl，或至少為1×10-2cm/s。
在某些實施方案中，內芯發生相變(即生物相容性固體沉澱)，並且在將聚合物系統植入或插入生理系統中時轉化成凝膠。相變可以減緩活性劑從內芯中釋放的速率。例如，如果首先將芯的至少部分作為液體提供並轉化成凝膠，那麼聚合物芯的凝膠相對活性劑的滲透性可能低於轉化成凝膠前聚合物的液相對活性劑的滲透性。在某些實施方案中，聚合物芯在凝膠相中比在液相中對活性劑的滲透性至少低10％，乃至至少低25％。在其它實施方案中，沉澱的生物相容性固體比單獨的生物相容性流體對活性劑的滲透性至少低50％，乃至至少低75％。
在某些實施方案中，所述芯與生理流體的相互作用可以改變活性劑在芯中的溶解度，並且由此減緩活性劑的釋放速率。例如，芯對活性劑的增溶比在與生理流體相互作用前至少低10％，乃至至少低25％；在其它實施方案中，如果出現凝膠相，那麼凝膠相對活性劑的增溶至少低50％，乃至至少低75％。
在某些實施方案中，芯的生物相容性固體和/或生物相容性流體成分在與生理流體接觸時溶解。此時這類成分溶解的速率可以影響活性劑的釋放速率。在某些實施方案中，當芯成分蝕解或溶解時，活性劑釋放的速率增加。例如，在某些實施方案中，低於約10％的芯成分在約6小時期限內可以蝕解或溶解。這一結果可以將活性劑的釋放速率在該時間期限內增加約10％以下。在某些實施方案中，生物相容性芯成分可以更緩慢地蝕解或溶解(例如在約24小時期限內，乃至在多天、多周乃至多月期限內低於約10％)。在某些實施方案中，這類浸蝕或溶解可以更快速地發生(例如在約6小時內大於約10％，在某些實施方案中，在約6小時期限內甚至大於25％)。
在某些實施方案中，活性劑在芯中的溶解度影響該活性劑從聚合物系統中釋放的速率。在某些實施方案中，活性劑在芯中為可溶、中度可溶、乃至微溶或極微溶的。活性劑從該活性劑溶於芯的聚合物芯中的釋放速率超過了活性劑僅微溶或極微溶於聚合物芯情況下的釋放速率。
在某些實施方案中，活性劑從內芯中的釋放速率可以受到芯中活性劑與生物相容性固體成分之比(也稱作″藥物負荷″)的控制。通過改變藥物負荷，可以獲得不同的釋放速率特性。增加藥物負荷可以提高釋放速率。就較緩慢的釋放特性而言，藥物負荷具有低於10％，並且優選低於5％。就較快的釋放特性而言，藥物負荷可以大於10％，並且優選大於20％，乃至大於50％。
在某些實施方案中，活性劑在植入/插入的聚合物系統緊密周圍的生理流體中具有低溶解度。在這類實施方案中，活性劑從聚合物系統中釋放的速率可以受到活性劑在這類周圍流體中的溶解度的控制(即活性劑在周圍緊密的流體中的溶解度越低，則它從聚合物系統中釋放的速率越低)。在某些實施方案中，活性劑在周圍生理流體中的溶解度為中度或低於中度。
在某些實施方案中，所述的活性劑為共同藥物(codrug)或其前藥，其中所述的共同藥物(codrug)或其前藥在周圍生理流體中的溶解度比其組成成分至少低5％。在這類實施方案中，活性劑從聚合物系統中釋放的速率比未連接的組分從聚合物系統中釋放的速率至少低5％。在某些實施方案中，共同藥物(codrug)或其前藥在周圍流體中的溶解度比其未連接的組分至少低25％、至少低50％或至少低75％。因此，當在共同藥物(codrug)(或其前藥)形式中提供所述的組分時，其釋放速率比其未連接形式低。在使用共同藥物(codrug)的某些實施方案中，共同藥物(codrug)在接觸生理流體時分離，以便從芯中產生和釋放一種或多種治療活性劑。
因此，本發明活性劑的釋放速率主要受上述特性或任意其它因素中任意相的限制。例如，但不限於，釋放速率可以受到如下特性或因素的控制快速孔的大小和/或位置、聚合物系統中第一層或第二層的滲透性或其它特性、芯的物理特性(例如相變後的凝膠)、芯成分中的一種或多種的溶出速率、活性劑在芯中的溶解性、活性劑在聚合物系統周圍緊密的生理流體中的溶解性等。在某些實施方案中，活性劑的釋放主要可能受到任意一種因素的限制，使得作為其中一種因素的結果為釋放速率減緩。在某些實施方案中，作為一種因素結果的活性劑的釋放速率比作為任意另一種因素的結果的釋放速率至少減緩10％。在某些實施方案中，作為一種因素結果的活性劑的釋放速率比作為任意另一種因素的結果的釋放速率至少減緩25％，乃至至少減緩50％或至少減緩75％。
上述因素僅為舉例說明。本領域技術人員易於理解本發明系統的任何其它特性均可能成為活性劑從該系統中釋放速率中的限制因素。
在另一個方面中，給能夠在延長期限內遞送一種藥物乃至兩種或多種協同作用藥物的遞藥裝置裝配本發明的系統。在某些實施方案中，本發明的系統為有此需求的患者提供了緩釋的治療有效量的活性劑。在優選的實施方案中，所述的裝置允許在至少3小時，優選至少12小時，乃至1天，至少2天，乃至1周，至少1個月或至少1年期限內遞送化合物。在某些實施方案中，本發明的系統可以應用在支架或其它裝置上。這類裝置包括，但不限於手術螺釘、假關節、人造瓣膜、板、起搏器、縫合線等。
定義本文所用的術語″活性″指的是生物、治療或藥理學的活性。
本文所用的術語″活性劑″與″至少一種活性劑″、″化合物″或″至少一種化合物″同義並且指的是至少一種藥物或共同藥物(codrug)或其前藥。在某些實施方案中，所述的活性劑可以為至少一種低溶解度的共同藥物(codrug)或其前藥。在某些實施方案中，將共同藥物(codrug)或其前藥設計成在所述的芯、生物流體或它們兩者中具有低溶解度。在某些實施方案中，所述的活性劑為蛋白質、肽或聚乙二醇化活性劑。在其它實施方案中，術語″活性劑″指的是多種藥物、蛋白質、肽類等。在某些實施方案中，所述的活性劑可以為顆粒形式。在某些實施方案中，可以將所述的活性劑與藥物上可接受的載體合併。在某些實施方案中，所述的活性劑為液體形式。
在治療方法方面涉及的活性劑的″有效量″指的是在作為所需劑量方案的組成部分給藥(對哺乳動物，優選人)時減輕症狀、改善疾病情況或延緩疾病情況發作的製劑中活性劑的用量，所述的減輕症狀、改善疾病情況或延緩疾病情況發作均按照臨床上對所治療病症或疾病或美容目的而言可接受的標準來確定。
術語″ED50″指的是產生50％最大反應或作用的藥物劑量。
本文所用的術語″顆粒(granule)″、″顆粒(particle)″或″顆粒(particulate)″可以互換使用並且指的是任意顆粒。在某些典型實施方案中，所述的顆粒具有的直徑在約0.01mm-約3mm的範圍，優選在約0.1mm-約2mm的範圍，乃至更優選在約0.3mm-約1.5mm的範圍。
本文所用的術語″EC50″指的是產生50％最大反應或作用的藥物濃度。術語″IC50″指的是將生物活性抑制達50％的藥物劑量。
術語″LD50″指的是在50％的測試受試者中致死的藥物劑量。
術語″治療指數″指的是定義為LD50/ED50的藥物治療指數。
本發明系統治療的″患者″或″受試者″指的是人或非人的動物。
″生理條件″描述了生物體內部，即體內的條件。生理條件包括體腔和器官的酸性和鹼性環境、酶促裂解、代謝和其它生物過程，並且優選指的是脊椎動物，諸如哺乳動物體內的生理條件。
一般來說，″低溶解度″指的是活性劑極微溶於介質(例如具有約5-約8範圍pH的水溶液，並且特別是生理溶液，諸如血液、血漿等，其它相關介質聚合物芯中的凝膠和其它物質)。某些活性劑，例如低溶解度活性劑在所述介質中具有的溶解度低於約1mg/ml，低於約100ug/ml，優選低於約20ug/ml，更優選低於約15ug/ml，並且甚至更優選低於約10ug/ml。除非另有說明，如1995USP中所列操作測定的，在25℃溫度下測定在水中的溶解度。本發明關注可溶性化合物(大於約100mg/ml)、中度可溶性化合物(約100mg/ml-約10mg/ml)、微溶性化合物(約10mg/ml-約1mg/ml)、極微溶性化合物(約1mg/ml-約0.1mg/ml)，並且特別是幾乎不溶性或不溶性化合物(低於約0.1mg/ml，優選低於約0.01mg/ml)。
本文所用的活性劑的″LogP″指的是P(分配係數)的對數，其中P為活性劑在辛醇與水之間分配多少的測定值。P自身為恆定值，按照下列公式將其定義為化合物在水相中的濃度與化合物在辛醇中的濃度之比分配係數P＝[有機相]/[水相]，其中[]＝濃度LogP＝log10(分配係數)＝log10PLogP值為1的含義是化合物在有機相中的濃度高於在水相中的濃度10倍。LogP值為增加1表示化合物在有機相中的濃度比在水相中的濃度增加10倍。
術語″殘基″在應用於活性劑時指的是基本上與它所來源於的活性劑相同的活性劑的組成部分，其中小差別在於因一個或多個原子被除去而產生連接基L的連接點。一般來說，改變殘基上的至少一個官能基(相對於母體藥物活性劑而言)以便接受共價連接基。這一過程一般包括除去可交換的氫和/或單雜原子，從而保留了用於連接連接鍵L的自由價。例如，如果活性劑包括羧酸酯官能基，那麼通過除去羥基形成的活性劑殘基可以與聚氧乙烯醚殘基上的羥基形成酯鍵，所述的聚氧乙烯醚殘基自身通過從來自聚氧乙烯醚殘的羥基上除去氫而形成。在這種情況中，本文所用的術語″殘基″與該措辭用於指肽上胺基酸殘基的肽和蛋白質化學時的含義類似。
術語″連接基″和″連接鍵″在本文中可以互換使用，指的是直接鍵或引入和連接活性劑和聚氧乙烯醚的官能基的原子的多價基團，它在生理條件下被代謝以便釋放活性劑A′。在某些實施方案中，連接基為帶有不超過25個原子，更優選少於10個原子的基本上直鏈的部分。優選的連接基為在局部活性劑釋放且進一步被代謝時產生在有效劑量濃度下無毒性並且是惰性的副產物的連接基。特別優選殘基A與聚氧乙烯部分S之間的直接鍵。
本文所用的術語″共同藥物(codrug)″指的是含有與第二種分子殘基連接的第一種分子殘基的化合物，其中各自單獨形式的每種殘基(例如在沒有結合存在下)為活性劑或活性劑的前藥。在優選的實施方案中，第一種和第二種分子殘基之一或它們兩者為小分子。所述殘基之間的結合可以為離子結合或共價結合，並且在共價結合的情況中，這種結合直接或間接通過連接基。第一種分子與第二種分子可以相同或不同。共同藥物(codrug)的典型通式可以在通式I、Ia、II、IIa、III、IIIa和IV看到A1*(-L-A2*)n(I)A1*(-A2*)n(Ia)A1*-L-A2*(II)A1*-A2*(IIa)A2*-L-A1*-L-A2*(III)A2*-A1-A2*(IIIa)A1*::A2*(IV)其中各自如下定義A1*、A2*和LA1*為第一種生物活性化合物A1的殘基；A2*為第二種生物活性化合物A2的殘基，與A1可以相同或不同；L為選自直接鍵和二價有機連接基的連接基；並且n為具有1-4的值的整數，優選1；並且::為離子鍵。
本文所用的術語″前藥″指的是與第二種殘基結合的第一種殘基，其中殘基之一為生物活性的。在優選的實施方案中，第一種和第二種殘基之一或它們兩者為小分子。在某些實施方案中，殘基之一沒有生物活性；在某些實施方案中，所述的前藥可以為在其前藥形式中無生物活性。所述殘基之間的結合為共價結合且可以通過連接基直接或間接結合。生物活性化合物的前藥包括在生物流體中水解成母體化合物的酯類以及酸酐類、醯胺類和氨基甲酸酯類。本領域技術人員認識到″前藥″為一般無藥理學活性的部分。然而，在一般在體內通過酶促或水解裂解將所述前藥轉化成活性生物部分而活化時，對個體給予前藥具有了預期的醫療作用。前藥一般通過對生物活性部分進行化學修飾而形成。例如，在《前藥設計》(Design ofProdrugs)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.″中描述了用於合適的前藥衍生物的選擇和製備的常規操作。
本文所用的術語″生理pH″指的是在37.4℃的標準生理溫度下約為7.4的pH。本文所用的術語″非生理pH″指的是低於或高於″生理pH″的pH，優選約4-7.3或大於7.5和低於約12。本文所用的術語″中性pH″指的是pH約為7。在優選的實施方案中，生理-pH指的是pH 7.4且非生理pH指的是pH約為6-7。術語″酸性pH″指的是低於pH 7的pH，優選低於約pH 6，乃至低於約pH 4。
術語″生物蝕解″與″生物可降解″同義且為本領域所公認。它包括在使用過程中降解的聚合物、組合物和製劑，諸如本文所述的那些。生物可降解聚合物一般不同於不能生物降解的聚合物的方面在於前者在使用過程中被降解。在某些實施方案中，這類應用包括體內應用，諸如在體內療法中使用，並且在某些其它實施方案中，這類應用包括體外應用。一般來說，因生物可降解性導致的降解包括生物可降解聚合物降解成其成分亞單元，或例如通過生化過程將聚合物消化成較小的非聚合亞單元。在某些實施方案中，生物降解通過酶促介導、在有水和/或其它化學種類操作下降解或它們兩者的結合而發生。
術語″生物相容性(biocompatible)″將″生物相容性(biocompatibility)″在本文中使用時為本領域公認的，並且指的是指示物自身既對宿主(例如動物或人)無毒性，又無法在毒性濃度下在宿主中以產生副產物(例如單體或低聚亞單元或其它副產物)、導致炎症或刺激或誘發免疫反應的速率降解(如果它降解)。任何受試者的組成具有認為100％純度的相容性不一定必要。因此，受試者組成可以包括99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％乃至更低的生物相容性活性劑，例如包括本文所述的聚合物和其它物質和賦形劑並且仍然是生物相容性的。
本文所用的術語″藥物上可接受的載體″指的是藥物上可接受的物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體過濾劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，它們涉及從身體中的一個器官或部分中將受試藥物攜帶或運輸到身體中的另一個器官或部分。每種載體表型是″可接受的″，其含義是與製劑中的其它組分相容並且對患者無害。
可以用作藥物上可接受的載體的物質的某些實例包括(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油。橄欖油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；和(21)用於藥物製劑的其它無毒性相容性物質。
本文所用的術語″保護基″或″保護基團″指的是防止可能的反應官能基發生不需要的化學轉化的臨時取代基。這類保護基的實例分別包括羧酸酯類、醇類的甲矽烷基醚類以及醛類和酮類的乙縮醛類和酮縮醇類。已經綜述了保護基化學領域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有機合成中的保護基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版；WileyNew York，1991)。
術語″殘基″指的是在化合物通過直接鍵與另一化合物直接連接或與二價連接部分連接後保留的化合物部分。例如，如果殘基A1含有羧酸部分，該羧酸部分通過氨基與第二個殘基A1形成連接鍵而形成化合物A1-A1，包括醯胺鍵，那麼第一個殘基A1為母體化合物的殘基，該母體化合物包括除形成醯胺基部分的-OH外的所有母體部分，而另一殘基包括除來自氨基的H-外的所有母體部分。本領域技術人員認為這種情況分別與多肽類和蛋白質中的胺基酸″殘基″或與RNA和DNA中的核苷酸和脫氧核苷酸″殘基″類似。
本發明的術語″主要受到...限制″指的是與活性劑從本發明系統中釋放的速率中的限速步驟相關的因素。例如，但不限於，活性劑的釋放速率主要受到活性劑在聚合物中的溶出速率的限制，其中所述的溶出速率為活性劑釋放中的限速步驟(例如所述的溶出比活性劑在周圍生理流體中的分散速率慢)。類似地，如果釋放速率(例如限速步驟)為基質特性的結果(例如分子量、凝膠狀態下對活性劑通過的滲透性、擴散孔的大小)，那麼還認為釋放速率″主要受到″這類特性、這類基質等的限制。
典型實施方案在一個實施方案中，將聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)溶於聚乙二醇(PEG)；將該溶液保持在37℃下的水浴中。將等量的PLGA-PEG溶液和牛清蛋白混合併形成半固體凝膠。將該凝膠填入底部上帶有小孔的矽氧烷杯(1.5mm ID)且然後用有機矽膠將杯的上部密封。使底部的孔保持開放或塗敷聚合物膜以便控制釋放。將最終裝配的成品(充滿清蛋白-PGA-PEG凝膠的矽氧烷杯)在37℃下放入0.1m磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)並使用HPLC分析清蛋白的釋放量。清蛋白釋放速率如下 提供上述實施方案僅用於舉例說明的目的，但並不用來起限定作用。本領域技術人員認為應將本發明的其它實施方案看作屬於上述一般公開的範圍內，並且不以任何上述非限制性實施例預計的方式放棄。
特別將上述公開內容中引述的所有專利、公開文獻和參考文獻引入本文作為參考。
權利要求
1.遞藥系統，包括內芯，包括(i)生物相容性流體成分；(ii)分散於、懸浮於或溶於生物相容性流體成分中的生物相容性固體成分，其中生物相容性固體成分在生物相容性流體成分中比在生理流體中更易溶；和(iii)至少一種分散於、懸浮於或溶於內芯中的活性劑；和覆蓋至少部分，但低於100％的所述內芯的第一聚合物層。
2.權利要求1所述的遞藥系統，還包括可透過至少一種活性劑的第二聚合物層。
3.權利要求1所述的遞藥系統，其中內芯的生物相容性流體成分為親水性、疏水性或兩親性流體。
4.權利要求3所述的遞藥系統，其中當與生理流體接觸時，生物相容性固體成分沉澱或發生相變。
5.權利要求3所述的遞藥系統，其中親水聚合物為聚乙二醇(PEG)。
6.權利要求1所述的遞藥系統，其中生物相容性流體成分為生物相容性油。
7.權利要求1所述的遞藥系統，其中第一聚合物層不能透過至少一種活性劑。
8.權利要求1所述的遞藥系統，其中生物相容性固體成分為生物蝕解聚合物。
9.權利要求8所述的遞藥系統，其中所述的生物蝕解聚合物為聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
10.權利要求1所述的遞藥系統，其中第一聚合物層覆蓋至少約50％的內芯。
11.權利要求1所述的遞藥系統，其中生物相容性流體和生物相容性固體成分在與生理流體接觸時形成凝膠。
12.權利要求11所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在凝膠形式中的內芯中比在轉化成所述凝膠前的內芯中多溶解至少10％。
13.權利要求1所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在周圍的生理流體中中度可溶或低於中度可溶。
14.權利要求1所述的遞藥系統，其中在接觸生理流體後，內芯對活性劑的透過性比與所述流體發生相互作用前的內芯對活性劑的透過性至少低10％。
15.權利要求1所述的遞藥系統，其中所述的活性劑在生物相容性流體成分中的溶解度較低，但其中當該活性劑在所述生物相容性流體成分中增溶時，可以透過內芯。
16.權利要求2所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在第二層中具有的滲透係數為至少約1×10-5cm/s，但小於約1×10-2cm/s。
17.權利要求1-16中任一項所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑具有的從該系統中的釋放速率主要受到至少一種活性劑在內芯中的滲透性的限制。
18.權利要求1-16中任一項所述的遞藥系統，其中第一聚合物層基本上不能透過存在於生理流體中的生物酶和蛋白質。
19.權利要求1-16中任一項所述的遞藥系統，其中裝置是透水性的。
20.權利要求1-16所述的遞藥系統，其中內芯包括通過透入內芯的水裂解的共同藥物或前藥。
21.遞藥系統，包括內芯，包括生物相容性流體成分和分散於、懸浮於或溶於生物相容性流體成分中的生物相容性固體成分，其中生物相容性流體為液體試劑，並且其中生物相容性固體成分在生物相容性流體成分中比在生理流體中更易溶；和覆蓋至少部分，但低於100％的所述內芯的第一聚合物層。
22.權利要求21所述的遞藥系統，還包括可透過至少一種活性劑的第二聚合物層。
23.權利要求21所述的遞藥系統，其中內芯的生物相容性流體成分為親水性、疏水性或兩親性流體。
24.權利要求23所述的遞藥系統，其中當接觸生理流體時，生物相容性固體成分沉澱或發生相變。
25.權利要求23所述的遞藥系統，其中親水聚合物為聚乙二醇(PEG)。
26.權利要求21所述的遞藥系統，其中第一聚合物層不能透過至少一種活性劑。
27.權利要求21所述的遞藥系統，其中生物相容性固體成分為生物蝕解聚合物。
28.權利要求27所述的遞藥系統，其中所述的生物蝕解聚合物為聚(dl-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
29.權利要求21所述的遞藥系統，其中第一聚合物層覆蓋至少約50％的內芯。
30.權利要求21所述的遞藥系統，其中生物相容性流體和生物相容性固體成分在接觸生理流體時形成凝膠。
31.權利要求30所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在凝膠形式的內芯中比在轉化成所述凝膠前的內芯中多溶解至少10％。
32.權利要求21所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在周圍的生理流體中中度可溶或低於中度可溶。
33.權利要求21所述的遞藥系統，其中在接觸生理流體後，內芯對活性劑的透過性比與所述流體發生相互作用前的內芯對活性劑的透過性至少低10％。
34.權利要求21所述的遞藥系統，其中所述的活性劑在生物相容性流體成分中的溶解度較低，但其中當該活性劑在所述生物相容性流體成分中增溶時，可以透過內芯。
35.權利要求22所述的遞藥系統，其中至少一種活性劑在第二層中具有的滲透係數為至少約1×10-5cm/s，但小於約1×10-2cm/s。
36.權利要求1-16或21-35中任一項的遞藥裝置，其中至少一種活性劑為前藥。
37.權利要求36的遞藥裝置，其中至少一種活性劑與聚氧乙烯醚共價連接。
38.遞藥裝置，包括權利要求1-16或21-35中任一項所述的遞藥系統；和能夠將至少一種活性劑遞送至體內部位的藥物上可接受的載體。
39.權利要求38所述的遞藥裝置，其中至少一種活性劑為含有與聚氧乙烯醚共價連接的活性劑的前藥。
40.對需要的患者給予活性劑的方法，包括提供權利要求1-16或21-35中任一項所述的遞藥系統，所述的系統含有有效量的適合於治療所述患者的活性劑；和對所述患者給予所述的遞藥系統。
41.製備遞藥系統的方法，包括提供內芯，所述的內芯包括生物相容性固體成分和生物相容性流體成分，其中至少部分內芯中備有在與生理流體接觸時轉化成凝膠的液體；和分散於所述的內芯中的至少一種活性劑；並且將所述的內芯與不能透過至少一種活性劑並覆蓋至少部分，但低於100％的所述內芯的第一聚合物層合併。
42.權利要求38所述的方法，其中通過混合擠出合併內芯和第一聚合物層。
43.醫療裝置，包括權利要求1-16或21-35中任一項所述的適合於對有此需求的患者提供藥物的遞藥系統。
全文摘要
本發明涉及緩釋遞藥系統、引入了所述系統的醫療裝置及其使用和製備方法。本發明的系統以生物蝕解遞藥裝置為特徵，這些裝置包括用於實現所需的緩釋遞藥的生物相容性固體和生物相容性流體組合物。
文檔編號A61K9/10GK1842321SQ200480024724
公開日2006年10月4日 申請日期2004年6月25日 優先權日2003年6月26日
發明者P·阿什頓, J·陳, H·郭, D·蘇 申請人:控制遞送系統有限公司