可用作葡萄糖激酶激活劑的吡啶衍生物的製作方法

2023-10-26 03:27:17

專利名稱：：可用作葡萄糖激酶激活劑的吡啶衍生物的製作方法可用作葡萄糖激酶激活劑的吡啶衍生物
背景技術：
：本發明的目的是發現具有有價值性質的新化合物，具體而言可用於製備藥物的新化合物。本發明涉及可用於治療和/或預防由葡萄糖激酶活性不足介導的疾病例如糖尿病的化合物，及所述化合物的製備方法。本發明還提供治療以葡萄糖激酶活性激活不足為特徵或者可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本發明的化合物。因此，本發明期望鑑別特異性激活、調控和/或調節葡萄糖激酶信號轉導的小化合物，並且這也構成本發明的一個目的。此外，本發明的目的是製備用於預防和/或治療I型、II型糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病的新化合物。我們出人意料地發現雜芳基氨基吡啶類化合物可激活葡萄糖激酶；因此，這些化合物特別適用於預防和治療I型和II型糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病。已發現本發明的化合物及其鹽具有非常高的藥理學價值並且耐受性好。具體而言，它們具有葡萄糖激酶激活作用。因此，本發明涉及作為藥物和/或藥物活性成分用於治療和/或預防所述疾病的本發明的化合物、本發明的化合物在製備用於治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一種或多種本發明的化合物。宿主或患者可以屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類特別是人類；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔』馬；牛；狗；貓等。動物模型可用於實驗研究，為治療人類疾病提供模型。糖尿病(DM)是一種通常與肥胖症有關的進行性疾病，其特徵是胰島素不足或胰島素耐受或者兩者兼有。空腹和餐後血糖水平升高，患者容易發生導致失明、腎衰竭、心臟病、中風和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)併發症。已證明改善血糖控制可降低這些併發症的風險。由於糖尿病的進行性特徵，有必要採取跟進變化的治療策略以保持血糖控制。糖尿病分兩型1型或青少年糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)；II型或成年發病型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由於合成和分泌胰島素的胰腺β細胞受到免疫學破壞而發生胰島素絕對不足。II型糖尿病的病因學更為複雜，其特徵是胰島素相對不足、胰島素作用下降和胰島素耐受。早髮型NIDDM或青少年發病的成年型糖尿病(MODY)與中年發病的最常見型OTDDM有很多相同特徵(Rotter等1990)。已清晰地觀察到MODY的遺傳模式(常染色體顯性遺傳)。在MODY家族中至少已經鑑別出三個不同的突變(Bell等1996)。葡萄糖激酶(GK)突變與人類糖尿病(M0DY-2)的關聯、轉基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代謝的改變都已證明GK在葡萄糖穩態中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。GK也被稱為己糖激酶IV或D，是將葡萄糖代謝為葡萄糖6-磷酸的四種己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神經細胞/神經內分泌細胞、肝細胞和胰腺細胞中表達，在全身穩態中發揮中心作用[Matschinsky等1996;2004]。GK作為控制血漿葡萄糖穩態的葡萄糖傳感因子，通過增強胰腺β細胞分泌胰島素和肝臟的葡萄糖代謝以及通過增加L細胞的GLPl分泌發揮其重要作用。β細胞、下丘腦弓狀核(ARC)中的葡萄糖傳感可能依賴於GK檢測到葡萄糖水平升高然後促進葡萄糖誘導的胰島素分泌。多重的作用機理表明GK激活劑將通過改善全身總體葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖症患者中發揮其生物學作用，這引出了增強GK活性將是治療代謝病症的新策略的合理期待。期望GK激活劑將使胰腺激素和增泌素的分泌恢復正常並同時抑制肝臟葡萄糖生成而不誘發嚴重的低血糖。現有技術WO2007/053345Al、WO2007/117381和WO2007/089512Al中公開了其它的氨基吡啶衍生物作為葡萄糖激酶激活劑。US2006019967,W0200205007UW02004060305,W02004103959,US2006019967,W02007010273、W02003013523、W09618616、W09618617、W0200607862UW0200230358、W02003027085、W09616650、W0200196307、W02006028958中公開了帶有雜環基的其它化合物。以下專利申請(不涉及GK)公開了其它雜環化合物W02007023382、W02005021529,W0200117995,US2005227989、US2004157845、W02006101740、JP07285962,W02007016228。參考文獻WilsonJE:Thehexokinasegenefamily.InGlucolinaseandGlycemicDisease:FromBasicstoNovelTherapeutics.FrontDiabetes.Vol.16。MatschinskyFM,MagnusonMA編輯，Basel,Karger,2004Matschinsky,F.M.Diabetes1996,45,223-41。MatschinskyF.M.；MagnusonΜ·A編輯，GlucokinaseandGlycemicDisease:FrombsicstoNovelTherapeutics.Basel:Karger,2004Rotter等，Diabetesmellitus(1990)TheoryandpracticeRifkinandPorte(Eds)NY,378-413Bell等1996Froguel等2003Bali等1995Postic等1999
發明內容本發明涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R2R3yVr1,義zDRZ、NNHR1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、S(0)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10Rn、NR10SOnR11、C0R10,S03H,SOnNR1c1R11、OAlk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NR1V1、O-Alk-O-R12^O[C(R12)2]JONR1c1R11、O-Alk-NRiciCOR11、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr，D是貧I,\『N-NR6\R9NN^NR5、R6、R7、R8彼此獨立地是H、A、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2JmO[C(R12)2I111R12,S(O)nR12,NR10R11,CN、COOR10,CONRioR11,NRloCOR11,NRi0CONR10R11、NR10SOnR11、COR10,SO3H,SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、0[C(R12)2ImCONR10R11,O-Alk-NRiciCOR11、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr,R9是HJJWnECO^hLRlCONI^R^COR^SOnNR、11、[C(R12)2JmAr^[C(R12)2]mHet,R1。、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S、SO、SO2,ΝΗ、ΝΑ，、NAr、NHet和/或-CH=CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl、Br、=S、=NR12和/或=0替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0、F、Cl、OH、OA'、OAr'、0Het',SOnA',SOnAr',SOnHet『、NH2、NHA'、NA'2、NHAr'禾口/或NHHet'單、二或三取代，A'是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2JfflAr'、[C(R12)2]mHet'、0[C(R12)2]mR12、S(0)nR12、NH2、NHA『、NA『2、NHAr『、NHHet『、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H,SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、0[C(R12)2JmCON(R12)2,O-Alk-NR12COR12、0[C(R12)2JmHet『、0[C(R12)2JmAr『、S(O)JC(R12)2]fflHet'和/或S(O)n[C(R12)2]mAr'單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr',[C(R12)2JfflHet',0[C(R12)2JfflAr',0[C(R12)2JfflHet'、[C(R12)丄環烷基、[C(R12)2]m0R12、[C(R12)2]mN(R12)2、N02、CN、[C(R12)2]mC00R12、0[C(R12)2]mC00R12、[C(R12)2]mC0N(R12)2,[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2、0[C(R12)2]mC0N(R12)2、0[C(R12)2]mC0NR12N(R12)2,[C(R12)2]mNR12C0A、NR12CON(R12)2,[C(R12)2I111NR12SO2A,COR12、SO2N(R12)2,S(O)mA,=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，Ar'是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2,NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2^S(O)nA,[C(R12)2]mC00R12和/或0[C(R12)2]mC00R12單、二或三取代，Het'是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、OR12^N(R12)2,NO2,CN、COOR12,CON(R12)2,NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2,S(0)nA、=S、=NR2和/或=0(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2，條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。本發明涉及式I化合物及其鹽，還涉及式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體的製備方法，其特徵在於a)當D是formulaseeoriginaldocumentpage0時，將式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage0其中R1、R2、R3和R4具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage17其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性功能性修飾的OH基團，且R5和R6具有權利要求1所述的含義，或者，b)當formulaseeoriginaldocumentpage17D是時，formulaseeoriginaldocumentpage17將式IV化合物formulaseeoriginaldocumentpage17其中R1、R2、R3、R4和Hal具有權利要求1所述的含義，與式V化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage17其中formulaseeoriginaldocumentpage17且R7、R8和R9具有權利要求1所述的含義，或者，c)通過以下途徑將式I化合物中的R6基團轉化為另一種R6基團i)將滷素基團轉化為芳香雜環；)將酯基轉化為醇基；禾Π/或將式I的酸或鹼轉化為其鹽之一。式I化合物也指其可藥用衍生物及其溶劑合物。本發明還涉及這些化合物的立體異構體(Ε、Z異構體)和水合物和溶劑合物。化合物的溶劑合物是指由於相互間的吸引力，惰性溶劑分子加合至化合物上。溶劑合物是例如一或二水合物或醇合物。可藥用衍生物是指例如本發明化合物的鹽和所謂的前藥化合物。前藥衍生物是指用例如烷基或醯基、糖或寡肽修飾過的、可在有機體內迅速被裂解以形成本發明活性化合物的式I化合物。這些化合物也包括本發明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。術語「有效量」是指在組織、系統、動物或人類中引發研究者或者醫師期望獲得的生物學或醫學反應所需要的藥物或藥學活性成分的量。此外，術語「治療有效量」是指與未接受該量的相應主體相比，產生以下結果的量改善治療、治癒、預防或消除疾病、症狀、情況、主訴、病症或預防副作用或還有減慢疾病、情況或病症的進程。術語「治療有效量」還包括可有效加強正常生理功能的量。本發明還涉及本發明式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比例為11、12、13、14、15、1IOU100或11000的混合物。這些是特別優選的立體異構化合物的混合物。對於所有出現一次以上的基團，其含義都是彼此獨立的。上文和下文中，若非另外說明，基團和參數R1、R2、R3、R4和D都具有式I中所述的含義。A是直鏈或支鏈烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A優選是甲基、還優選是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還優選是戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3_或4-甲基戊基、1，1_、1，2-、1，3-、2，2-、2，3_或3，3_二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基+甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優選例如三氟甲基。特別優選A是具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。此外，優選A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可被0、S和/或NH替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者A是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基。環烷基優選是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。Alk優選是CH2或CH2CH2。R1優選是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2J111Ar,O-Alk-NR1V1、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12；R1更優選是H、0[C(R12)2JfflHet,0[C(R12)2JfflAr,O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12，其中RlR11彼此獨立地是H或A，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3_7個C原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基，Alk是具有1、2、3或4個C原子的亞烷基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的飽和單環雜環，其可以是未被取代的，或者被A和/或=O(羰基氧)單取代或二取代，m是0、1或2。R2優選是H。R3優選是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2]mAr。R3更優選是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr^S(O)n[C(R12)2JmAr,其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar是未被取代的或者被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環芳香雜環，m是0、1或2，η是0、1或2。R3特別優選是F、Cl、Br、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、氨基磺醯基-苯氧基、吡啶基氧基、氨基甲醯基-吡啶基-甲氧基、甲氧基苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-甲氧基-乙氧基；最優選R3是Br、苯氧基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-甲氧基-乙氧基。R4優選是H。R5優選是H。R6優選是H、A、[C(R12)JfflAr,[C(R12)JfflHet,[C(R12)2]m0C0A、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12。R6特別優選是H、A、[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12，其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可被0、S和/或NH替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環芳香雜環，m是0、1或2。R7優選是H。R8優選是H。R9優選是H、A或[C(R12)2]mHet。R9更優選是H、A或[C(R12)2]mHet，其中R12是H，A是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，Het是具有1-2個N、0和/或S原子的單環芳香雜環，m是0、1或2。Ar是例如苯基、鄰、間或對甲苯基、鄰、間或對乙基苯基、鄰、間或對丙基苯基、鄰、間或對異丙基苯基、鄰、間或對叔丁基-苯基、鄰、間或對羥基苯基、鄰、間或對硝基苯基、鄰、間或對氨基苯基、鄰、間或對(N-甲基氨基)苯基、鄰、間或對(N-甲基-氨基羰基)苯基、鄰、間或對乙醯氨基苯基、鄰、間或對甲氧基-苯基、鄰、間或對乙氧基苯基、鄰、間或對乙氧基羰基苯基、鄰、間或對(N，N-二甲基氨基)苯基、鄰、間或對(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、鄰、間或對(N-乙基氨基)苯基、鄰、間或對(N，N-二乙基氨基)-苯基、鄰、間或對氟苯基、鄰、間或對溴苯基、鄰、間或對氯苯基、鄰、間或對(甲基磺醯胺基)苯基、鄰、間或對(甲基-磺醯基)苯基、鄰、間或對氰基苯基、鄰、間或對脲基苯基、鄰、間或對甲醯基苯基、鄰、間或對乙醯基苯基、鄰、間或對氨基磺醯基-苯基、鄰、間或對羧基苯基、鄰、間或對羧基甲基苯基、鄰、間或對羧基甲氧基苯基，還優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4_或3，5_二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5_氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6_或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對碘苯基、3，6_二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙醯氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙醯氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar優選是未被取代的或者被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基。Ar特別優選是例如未被取代的或者被0CH3、SO2CH3或SO2NH2單取代的苯基。Ar'優選是例如未被取代的或者被Hal、A、0H、OA、S02A、COOA或CN單、二或三取代的苯基，特別優選是未被取代的或者被Hal和/或A單、二或三取代的苯基。無論其進一步的取代情況如何，Het是例如2-或3_呋喃基、2_或3_噻吩基、1_、2-或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優選1，2，3-三唑-1_、-4-或-5-基、1，2，4_三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1_、2_、4_或5-苯並咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯並噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯並異噁唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯並噻唑基、2_、4_、5-、6_或7-苯並異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯並-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4_、5_、6-、7_或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯並-1，4-噁嗪基，還優選1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯並二噁烷-6-基、2，1，3-苯並噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯並噁-二唑-5-基。雜環基也可以部分或全部氫化。因此Het還可以是例如2，3_二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫_2_或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二-氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫-l-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-l-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-l-、-3-或-4-口比唑基、1，4-二氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5_或-6-吡啶基、1-、2-、3_或4-哌啶基、2_、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4_或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3,4-二氫-2H-苯並-1，4-噁嗪基，還優選2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基-苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯並二氧雜環庚二烯-6-或-7-基，還優選2，3-二氫苯並呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優選是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。Het特別優選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、卩比唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。Het'優選是具有1-2個N和/或0原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。Het'特別優選是具有1-2個N和/或0原子的飽和單環雜環，其可以是未被取代的或者被A單或二取代。在另一實施方案中，Het'特別優選是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。在另一實施方案中，Het'特別優選是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或被A、Hal、OH和/或OA單、二或三取代。飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2_或3-吡咯基、1-、2、4_或5-咪唑基、1-、3-、4_或5-吡唑基、2_、4_或5-噁唑基、3_、4-或5-異噁唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-異噻唑基、2_、3_或4-吡啶基、2_、4_、5-或6-嘧啶基，還優選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑_1_、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2_、4_或5-苯並咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯並吡唑基、2-、4_、5_、6-或7-苯並噁唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯並異噁唑基、2-、4_、5-、6_或7-苯並噻唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯並異噻唑基、4-、5-、6_或7-苯並-2，1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5_、6-、7_或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-2H-苯並-1，4-噁嗪基，還優選是1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基、1，4-苯並二噁烷-6-基、2，1，3-苯並噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯並噁二唑-5-基，還有2，3-二氫_2_、_3_、-4-或-5-呋喃基、2，5_二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3_二氧雜環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氫_1_、_2_或-4-咪唑基、2，3_二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基、四氫-1-、_3_或~4~吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3,4-四氫_1_、_2_、_3_、_4_、~5~或-6-吡啶基、1_、2-、3_或4-哌啶基、2-、3_或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、_2_、-4-或-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~或-8-喹啉基、1，2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_或8-3，4-二氫-2H-苯並-1，4-噁嗪基、2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基苯基、3，4_亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯並呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯並二氧雜環庚二烯-6-或-7-基，以及2，3-二氫苯並呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。式I化合物可能具有一個或多個手性中心，因此可以存在各種立體異構形式。式I包括所有這些形式。相應地，本發明具體而言涉及式I化合物，其中至少一個所述基團具有上述的優選含義。一些優選化合物組可以由以下亞式Ia至It及其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物來表達，其符合式I的定義，其中未進一步詳細描述的基團具有式I中所述的含義，但是其中在Ia中，R1、R2、R3、R4彼此獨立的是H、A、Hal、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2JmR12,0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet、O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或S(O)n[C(R12)JmAr；在Ib中，R1是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2JmAr,O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12；在Ic中，R2是H;在Id中，R3是Hal、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2JfflO[C(R12)2IfflR12,0[C(R12)2JfflHet,0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；在Ie中，R3是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2JmAr；在If中，R4是氫；在Ig中，鏟、鏟、礦、18彼此獨立地是!1、六、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12;在Ih中，R5是氫；在Ii中，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12；在Ij中，R7是氫；在Ik中，R8是氫；在Il中，R9是H、A或[C(R12)JmHet；在Im中，RlR11彼此獨立地是H或A；在In中，A是具有1_10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代；在Io中，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；在Ip中，Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)JmCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Iq中，Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代；在Ir中，R1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12,0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；D是formulaseeoriginaldocumentpage24鏟、鏟、礦、18彼此獨立地是!1、六、[C(R12)2JmAr,[C(R12)2JmHet,[C(R12)2JmOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12;R9是H、A或[C(R12)2]mHet，R1Q、R11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2;在Is中，R1是H、0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2JmAr,O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-Alk-NR10R11,O-Alk-O-R12或[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12,R2是H，R3是Hal、[C(R12)JfflAr,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]fflAr或S(O)n[C(R12)2JmAr；R4是H，D是imageseeoriginaldocumentpage25R5是H，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12或COOR12；R7是H，R8是H，R9是H、A或[C(R12)2]mHet，R1Q、R11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2;在It中，R12是氫；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。本發明的化合物及其製備原料可通過本身已知的方法或者文獻(例如在標準文獻(例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法製備，具體而言，在已知的適合於所述反應的條件下製備。還可以採用本身已知的各種變化形式，此處不再贅述。若需要，可以原位製備原料，這樣就不需要將其從反應混合物中分離而是立即進一步將其轉化為本發明的化合物。原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，則可通過本身已知的方法製備。其中D是的式I化合物可以優選通過使式II化合formulaseeoriginaldocumentpage26物與式III化合物反應來製備。在式III化合物中，L是Cl、Br、OH或反應性酯化的OH基團。若L是反應性酯化的OH基團，則其優選是具有1-6個碳原子的烷基磺醯基氧基(優選甲基磺醯基氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺醯基氧基(優選苯基_或對甲苯基_磺醯基氧基和2-萘磺醯基氧基)。該反應根據本領域技術人員已知的方法進行。反應通常在惰性溶劑中進行。式II和式III的原料在有些情況下是已知的。若未知則可根據本身已知的方法製備。合適的惰性溶劑有例如烴類例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類例如三氯乙烯、1，2_二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚；酮類例如丙酮或丁酮；醯胺類例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈類例如乙腈；亞碸類例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。取決於所用條件，反應時間為幾分鐘至14天之間，反應溫度為約-30°C至約140°C，通常為-10°C至110°C，特別是約20°C至約100°C。R7(^Av-R8其中D是17的式I化合物可優選通過式IV與V的化合物反應獲N-N\R9得。反應優選在催化劑例如三(二亞苄基丙酮)二鈀和BINAP(2,2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯萘)的存在下進行。BINAP是催化劑配體。其它優選的配體有三_(間甲苯基)-膦、2-二環己基膦_2，，4，，6，-三異丙基聯苯、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基-1，1'-聯苯、2-(二叔丁基膦)聯苯或氯(二-2-降冰片基膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)。反應通常在酸結合劑、優選鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼金屬或鹼土金屬、優選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽的存在下進行。加入有機鹼例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。特別優選叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。式IV和式V的原料在有些情況下是已知的。若未知則可根據本身已知的方法製備。具體而言，式IV和V的化合物的反應在惰性溶劑存在或不存在的情況下進行，反應溫度如上所述。還可能通過例如將滷素基團轉化為芳香雜環或將酯轉化為醇基而將式I化合物中的R6基團轉化為另一個R6基團。通過將硝基還原為氨基(例如通過用阮內鎳或碳鈀在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中進行氫化)或將氰基水解為COOH基來轉化其它基團。此外，可以使用醯氯或酸酐根據常規方法使游離的氨基醯化，或使用未取代的或取代的滷代烷基烷基化，該反應有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在鹼例如三乙胺或吡啶的存在下，在_60°C至+30°C的溫度下進行。可使用例如NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0°C至100°C的溫度下將酯基皂化。可以使用例如亞硫醯氯將羧酸轉化為相應的羧酸醯氯，羧酸醯氯又可被轉化為羧酸醯胺。根據已知方法從其中消除水得到腈。藥學鹽及其它形式所述的本發明化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明還包括這些化合物以其可藥用鹽的形式的應用，可根據本領域已知的方法從各種有機酸鹼和無機酸鹼獲得其可藥用鹽。式I化合物的可藥用鹽形式多數根據常規方法製備。若式I化合物含有羧基，可通過使該化合物與合適的鹼反應得到相應的鹼加成鹽來獲得合適的鹽之一。這種鹼有例如鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇和氫氧化鈣；鹼金屬的烷基醇化物例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機鹼例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基穀氨醯胺。同樣也包括式I化合物的鋁鹽。對於某些式I化合物，可用可藥用有機酸或無機酸處理這些化合物獲得酸加成鹽，所述酸有例如氫商酸例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、其它礦物酸及其相應的鹽例如硫酸、硝酸或磷酸等、烷基和單芳基磺酸例如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸，其它有機酸及其相應的鹽例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。相應的，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括但不限於以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。此外，本發明化合物的鹼鹽包括但不限於鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、亞鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。在上述鹽中優選銨鹽、鹼金屬鈉鹽和鉀鹽以及鹼土金屬鈣鹽和鎂鹽。源自可藥用有機無毒鹼的式I化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，還包括但不限於天然的取代胺、環胺以及鹼性離子交換樹脂的鹽例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苄星)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三_(羥甲基)甲胺(氨基丁三醇)。可以使用例如以下試劑使含有鹼性含氮基團的本發明化合物季銨化(C1-C4)烷基滷化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Cltl-C18)烷基滷化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基滷化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用這種鹽可製備本發明的水溶性和油溶性化合物。上述藥學鹽中優選的鹽包括但不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇。鹼性式I化合物的酸加成鹽是通過使游離鹼形式與足量所需的酸接觸以常規方式形成鹽來製備的。使鹽形式與鹼接觸，以常規方式分離游離鹼可再生游離鹼。游離鹼形式在某些方面與相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質方面例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發明的目的而言，鹽形式與其相應的游離鹼形式是相當的。如上所述，式I化合物的可藥用鹼加成鹽是與金屬或胺，例如鹼金屬、鹼土金屬以及有機胺形成的。優選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺有N，N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發明的酸性化合物的鹼加成鹽是通過使游離酸形式與足量所需的鹼接觸以常規方式形成鹽來製備的。使鹽形式與酸接觸，以常規方式分離游離酸可再生游離酸。游離酸形式在某些方面與相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質例如在極性溶劑中的溶解度不同；但是對本發明的目的而言，鹽形式與其相應的游離酸形式是相當的。若本發明的化合物含有多於一個能夠形成該類可藥用鹽的基團，則本發明也包括多價鹽。典型的多價鹽形式包括例如但不限於酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。關於上述內容，可見本發明中的術語「可藥用鹽」是指含有式I化合物的鹽形式之一的活性成分，特別是當該鹽形式與活性成分的游離形式相比或者與以前用過的活性成分的任何其它鹽形式相比，使活性成分的藥代動力學特徵有所改進時更為如此。活性成分的可藥用鹽形式還可以第一次賦予該活性成分從未有過的期望的藥代動力學特徵，甚至可對該活性成分在體內的療效和藥效學產生正面影響。本發明的式I化合物的分子結構可以是手性結構，因此可相應的產生各種對映異構體形式。因此可以以外消旋體或旋光活性形式存在。由於本發明化合物的外消旋體或立體異構體的藥學活性可能有所不同，因此可能期望能夠使用對映體。在這些情況下，可通過本領域技術人員已知的理化方法將終產物或者甚至中間體分離為對映體化合物，或者甚至在合成中使用對映體。對於外消旋胺類，通過與旋光活性拆分劑反應可使混合物形成非對映體。適當的拆分劑的實例有旋光活性酸例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸的R和S形式，適當的N-保護的胺基酸(例如N-苯甲醯基脯氨酸或N-苯磺醯基脯氨酸)或者各種旋光活性的樟腦磺酸。在旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或固定於矽膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的輔助下進行對映體的色譜法拆分也是有利的。就此而言，合適的洗脫劑有水性或醇性溶劑的混合物例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82153。本發明還涉及所述化合物和/或其生理學可接受的鹽用於製備藥物(藥物組合物)、特別是通過非化學方法製備所述藥物(藥物組合物)的用途。此時，可將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔劑、若期望與一種或多種其它活性成分一起製備為合適的劑型。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物和/或其可藥用鹽及其立體異構體形式、包括其立體異構體形式的全部比例的混合物和任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物製劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預定量的活性成分。這種單元可包含例如0.5mg至lg、優選Img至700mg、特別優選5mg至IOOmg的本發明化合物，具體量取決於待治療的疾病情況、施用方法、患者年齡、體重和狀況，或者藥物製劑可以以劑量單元的形式施用，每個所述劑量單元包含預定量的活性成分。優選的劑量單元劑型含有如上所述的每日劑量或部分劑量的活性成分或其相應的分數。此外，該類藥物製劑可根據藥學領域通常已知的方法製備。藥物製劑可以製備為用於通過任何期望的適當方法施用的形式，例如可經口服(包括口腔或舌下)、直腸、經鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或非胃腸道途徑(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)途徑施用的形式。這種製劑可根據藥學技術中所有已知的工藝製備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑混合來製備。適用於口服施用的藥物製劑可以作為分離的單元施用，例如作為膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫劑或泡沫狀食品；水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑的形式施用。因此，例如對於片劑或膠囊劑形式的口服施用形式，活性成分可以與口服無毒的可藥用惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。通過將化合物研磨至適當的細小粒度並將其與以同樣方式研磨的可藥用賦形劑例如可食用碳水化合物例如澱粉或甘露醇混合來製備散劑。同樣可使用矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。如上所述製備粉末混合物並將其填充至一定形狀的明膠殼中來製備膠囊劑。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑例如高分散度矽酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。可同樣加入崩解劑或助溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善服用膠囊後的生物利用度。此外，若期望或有必要，混合物中可同樣引入合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。合適的粘合劑包括澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β乳糖、由玉蜀黍製備的甜味齊U、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、西黃耆膠或褐藻酸鈉、羧甲纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑的製備可包括例如製備粉末混合物、制粒或乾粉壓片、加入潤滑劑和崩解劑、將全部混合物壓製成為片劑。如上所述，通過將適當方式研磨的化合物與稀釋劑或基質混合來製備粉末混合物，任選加入粘合劑例如羧甲纖維素、褐藻酸、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑例如液體石蠟、吸收促進劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。通過用粘合劑例如糖漿、澱粉糊、acadia粘膠或纖維素或聚合物材料溶液溼潤後過篩將粉末混合物制粒。作為制粒的替代方案，粉末混合物可以直接經過壓片機處理得到形狀不均勻的團塊，然後再將團塊打碎後形成顆粒。可加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油使顆粒潤滑以防止其壓片時粘衝。潤滑後的混合物可以壓制為片劑。本發明的化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑混合然後直接壓制為片劑而不需要進行制粒或幹壓步驟。還可以使用透明或不透明的保護層，保護層可由蟲膠密封層、糖層或聚合物層和蠟光層組成。包衣中可加入染料以區分不同劑量單元。口服液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以以劑量單元的形式製備，使給定量含有預定量的化合物。可將化合物溶解於含有合適矯味劑的水溶液中來製備糖漿劑，可使用無毒醇類載體製備酏劑。可將化合物分散於無毒載體中製備混懸劑。可同樣加入助溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、矯味劑例如薄荷油、天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。若期望，口服施用的劑量單元製劑可以被包囊於微囊中。例如可通過包衣或將顆粒物質包嵌於聚合物、蠟等中將製劑製備為延時釋放劑型或緩釋劑型。本發明的化合物及其鹽、溶劑合物和生理學功能性衍生物還可以以脂質體遞送系統的形式施用，所述脂質體遞送系統有例如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡。脂質體可從各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼製備。本發明化合物及其鹽、溶劑合物和生理學功能性衍生物還可以使用與化合物分子偶聯的單克隆抗體作為個體載體來遞送。所述化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。所述化合物還可以與一類可生物降解的、適合於獲得藥物控釋作用的聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物偶聯。適合於透皮施用的藥物製劑可以作為獨立的膏劑施用，所述膏劑用於與接受者的表皮長時間、緊密的接觸。因此，例如可以通過離子電滲作用從膏劑遞送活性成分，其一般描述見PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)。適用於局部施用的藥物可以製備為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。用於治療眼睛或其它外部組織例如口和皮膚時，所述製劑優選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式施用。對於軟膏劑，活性成分可以與液體石蠟或可以與水混溶的乳膏基質一起使用。或者，活性成分可以與水包油型乳膏基質或油包水型基質一起製備為乳膏劑。適用於局部施用於眼睛的藥物製劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解於或混懸於合適的載體特別是水性溶劑中。適用於局部施用於口的藥物製劑包括糖錠劑、錠劑和漱口劑。適用於直腸施用的藥物製劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。適用於經鼻施用的其中載體物質是固體的藥物製劑包括粗粉製劑，其粒徑為例如20至500微米，以鼻煙方式嗅入，即，將含有粉末的容器在近鼻處通過快速吸入的方法吸入鼻腔中。適用於作為鼻噴霧劑或滴鼻劑的以液體作為載體物質的合適的藥物製劑包括活性成分在水中或油中的溶液劑。適用於通過吸入方法施用的藥物製劑包括粒度很細的粉塵劑或氣霧劑，它們可通過裝有氣溶膠的各類壓力配藥罐、霧化器或吸入器來產生。適用於陰道施用的藥物製劑包括陰道栓、衛生棉、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。適用於非胃腸道施用的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其中含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和溶質，所述溶質可使製劑與待治療的患者血液等滲；水性和非水性無菌混懸劑，其含有混懸介質和增稠劑。所述製劑可以在單劑量或多劑量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，並且以凍幹狀態儲存，從而只需要在臨使用之前加入無菌載體液體例如注射用水。根據配方製備的注射溶液劑和混懸劑可以從無菌粉末、顆粒和片劑製備。不言而喻，除了上述特別提到的組分，所述製劑還可以含有現有技術中該類製劑通常使用的其它成分；因此，例如適用於口服施用的製劑可含有矯味劑。本發明化合物的治療有效量取決於多種因素，包括例如人類或動物的年齡和體重、需治療的具體疾病狀況、其嚴重程度、製劑性質和施用方法，並最終由主治醫師或獸醫決定。但是，本發明化合物的有效量通常為每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重，特別是通常為每日1至10mg/kg體重。因此，體重為70kg的成年哺乳動物每日的實際量通常為70至700mg，該量可以每日作為單劑量施用或者作為每日一系列部分劑量(例如兩個、三個、四個、五個或六個劑量)施用，這樣每日總劑量不變。其鹽或溶劑合物或生理學功能性衍生物的有效量可以作為本發明化合物本身的有效量的分數來確定。可假設相似劑量適合於治療以上提及的其它情況。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體的全部比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。本發明還涉及整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。所述的整套藥物包括合適的容器例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿瓶。所述整套藥物可包含例如獨立的安瓿瓶，每個安瓿瓶含有有效量的本發明化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，以及有效量的溶解形式或低壓凍幹形式的另一種藥物活性成分。用途本發明化合物作為藥物活性成分適用於哺乳動物、特別是人類的I型和II型糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病的治療。因此，本發明涉及權利要求1的化合物、其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物在製備用於治療I型和II型糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病的藥物中的用途。本發明化合物可用作預防劑或治療劑用於治療由葡萄糖激酶活性不足導致的疾病或病症，或者用於治療可通過激活葡萄糖激酶來治療的疾病，所述疾病包括但不限於糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)以及其它疾病和病症，例如以下所述的疾病和病症。此外，本發明化合物還可用於預防邊緣型葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常(ire)、空腹血糖異常(ire)發展為糖尿病。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用於治療糖尿病併發症，例如但不限於神經病、腎病、視網膜病、白內障、大血管病、骨質減少、糖尿病高滲昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、真皮軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病壞疽、口乾、聽力下降、腦血管疾病、外周循環紊亂等。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用於治療如下疾病和病症，包括但不限於肥胖症、代謝症候群(症候群X)、高胰島素血症、高胰島素血症誘發的感覺病症、脂蛋白異常血症(血中脂蛋白異常)，包括糖尿病性血脂異常、高脂血症、高脂蛋白血症(血中脂蛋白過量)，包括I型、ΙΙ-a型(高膽固醇血症)、ΙΙ-b、III、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症)、HDL水平低、LDL水平高、動脈粥樣硬化及其後遺症、血管再狹窄、神經變性性疾病、抑鬱、CNS病症、肝脂肪變性、骨質疏鬆、高血壓、腎病(例如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、晚期腎病等)、心肌梗塞、心絞痛和腦血管疾病(例如腦梗塞、腦卒中)。本發明化合物還可用作預防劑或治療劑用於治療如下疾病和病症，例如但不限於骨質疏鬆、脂肪肝、高血壓、胰島素耐受症候群、炎性疾病(例如慢性風溼性關節炎、畸形性脊柱炎、骨關節炎、腰痛、痛風、術後或創傷性炎症、消腫(remissionofswelling)、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、內臟肥胖症候群、惡病質(例如癌症惡病質、結核惡病質、糖尿病惡病質、血液病惡病質、內分泌病惡病質、感染性惡病質、獲得性免疫缺陷症候群誘發的惡病質)、多囊性卵巢症候群、肌萎縮、腫瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激症候群、急慢性腹瀉、畸形性脊柱炎、骨關節炎、消腫、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。本發明化合物還可以與一種或多種其它藥物例如以下所述的藥物聯合使用。第二種藥物的劑量可根據臨床使用劑量適當地選擇。式I化合物與第二種藥物的比例可根據施用對象、施用途徑、待治療疾病、臨床情況、藥物組合和其它因素適當地確定。例如，施用對象是人類時，第二種藥物的使用量可以是式I化合物重量的0.01至100份。藥物組合製劑或給藥方案中的第二種化合物優選具有與式I化合物互補的活性，這樣兩者不會彼此產生不利影響。這種藥物在組合中適當地以可有效達到目的的量存在。相應地，本發明的另一方面提供含有式I化合物或其溶劑合物、代謝物或可藥用鹽或前藥與諸如本文所述的第二種藥物的組合的組合物。式I化合物與另一種藥學活性劑可以在同一藥物組合物中一起施用或者分別施用，當分別施用時，可同時施用或者以任何順序先後施用。先後施用的時間間隔可長可短。將選擇式I化合物和第二種活性劑的量以及施用相對時間以獲得期望的組合療效。組合治療可能產生「協同作用」，即，活性成分一起使用時獲得的效果大於分別使用兩化合物單獨產生的效果之和。活性成分屬於以下情況時可產生協同作用(1)製備為同一製劑且以組合的單元劑量製劑形式同時施用或遞送；(2)作為獨立製劑交替或平行遞送；或(3)其它方案。當交替遞送治療時，化合物先後施用或遞送、例如以不同注射器分別注射時可獲得協同作用。一般而言，在交替治療中，先後施用每個活性成分的有效劑量，即依次施用，而在組合治療中，一起施用兩種或多種活性成分的有效劑量。本發明化合物可以例如與其它藥物例如治療糖尿病的藥物和/或治療如上所述的糖尿病併發症的藥物聯合使用。可以與式I化合物組合使用的已知的治療糖尿病的藥物實例包括胰島素製劑(例如從牛胰腺或豬胰腺提取的動物胰島素製劑；通過基因工程技術使用大腸桿菌或酵母菌合成的人胰島素製劑)、胰島素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰島素耐受的活性劑(例如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oi1、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明)、胰島素促泌劑[磺醯脲類(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其鈣鹽水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、ΡΤ-100)、β-3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰島澱粉樣肽(amyIin)激動劑(例如普蘭林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸)、糖異生作用抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉葡萄糖共轉運載體)抑制劑(例如T-1095)等。已知的糖尿病併發症治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如託瑞司他、依帕司他、折那司他、左貝司他(zopobestat)、米瑞司他(minairestat)、非達司他(SNK-860)、CT-i12)、神經營養因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神經營養因子生成分泌促進劑、PKC抑制劑(例如LY-333531)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、Pyratoxathine,N-苯乙醯基噻唑鐺溴化物(ALT766)、EX0-226)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)和腦血管擴張劑(例如Tiapuride、美西律)。本發明化合物還可以與例如降脂藥物聯合使用。流行病學證據確切表明高脂血症由於會引起動脈粥樣硬化，因此是引發心血管疾病(CVD)的主要風險因素。近年來很重視降低血漿膽固醇水平、特別是低密度脂蛋白膽固醇水平，將其作為預防CVD的必需步驟。糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因為在該群體中存在多個獨立的風險因素。因此在一般群體中、特別是在糖尿病患者中成功治療高脂血症具有額外的醫學意義。降脂藥物的實例包括作為膽固醇合成抑制劑的他汀類藥物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其鹽等)、可降低甘油三酯水平的角鯊烯合成酶抑制劑或貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯苯丁酯、雙貝特、克利貝特)等。本發明化合物還可以與例如降血壓藥物聯合使用。高血壓與血中胰島素水平升高有關，該情況被稱為高胰島素血症。胰島素是一類肽類激素，其主要作用是促進葡萄糖利用、蛋白質合成和中性脂類的生成和儲存，並且還促進血管細胞生長、增加腎鈉瀦留等。後幾種功能可在不影響葡萄糖水平的情況下完成，並且已知可引發高血壓。例如，外周血管生長可引發外周毛細血管收縮，而鈉瀦留則增加血容量。因此，在高胰島素血症中降低胰島素水平可預防由胰島素水平過高導致的血管生長異常和腎鈉瀦留，從而減輕高血壓。降血壓藥物的實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡託普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西來替昔酯、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可樂定。本發明化合物可與抗肥胖藥物聯合使用。術語「肥胖症」意味著脂肪組織過量。肥胖症是發展成為多種常見疾病例如糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓的眾所周知的風險因素。在某種程度上，食慾由下丘腦中離散的區域控制下丘腦腹外側核(VLH)的攝食中樞和下丘腦腹內側核(VMH)的飽中樞。大腦皮層接受來自攝食中樞的正性信號刺激進食，飽中樞通過向攝食中樞發送抑制性脈衝調節該過程。多個調控過程可能影響這些下丘腦中樞。餐後血漿葡萄糖和/或胰島素水平升高可激活飽中樞。抗肥胖藥物的實例包括作用於中樞神經系統的抗肥胖藥物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)、β_3激動劑(例如CL-316243、SR-58611-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40I40)、厭食肽(例如瘦素、CNTF(纖毛神經營養因子)和膽囊收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)。試驗葡萄糖激酶激活篩選試驗通過偶聯酶試驗使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)作為偶聯酶測量GK活性(人或大鼠酶)。使用微量滴定板(MTP)讀數儀在340nm處進行光度測定監測NADH下降情況計算GK活性。篩選試驗中，GK試驗以384-MTP形式進行例行測定，總體積為33μ1/孔。將10μ1ATP再生溶液(在HEPES緩衝液*中、ρΗ7.0,6.73U/ml丙酮酸激酶、6.8U/ml乳酸脫氫酶)禾口10μ1葡萄糖激酶/葡萄糖溶液(15μg/ml、6.6mM葡萄糖在HEPES-緩衝液*中的溶液、pH7.0；葡萄糖儲備液溶液的濃度為660mM在Millipore超純水中)與3μ1含有3.3倍量化合物的10%DMSO溶液(在HEPES-緩衝液女中的溶液、ρΗ7.0)一起混合，使最終試驗溶液中化合物濃度為InM至30μΜ(有時300μΜ)(見下)。將溶液混合5秒鐘，243xg離心5分鐘後將溶液在室溫下預培養25分鐘。加入10μ1NADH-/ATP溶液(4.29mMNADH、4.95mMATP在HEPES-緩衝液*中的溶液)開始反應。將MTP振搖5秒鐘，然後在隨後的27分鐘內(MTP循環時間為199秒)在MTP讀數儀(TECANSpectrofluorplus)上在340nm處連續監測吸收度。各組分的終濃度如下49.5mMH印es、ρΗ7·0、1·49mMPEP、1.3mMNADH、49.5mMKCl、4.96mMMgCl2、l.5mMMg-ATPU.98mMDTT、2.04U/ml丙酮酸激酶、2.06U/ml乳酸脫氫酶、0.91%DMS0、0.15μg/孔葡萄糖激酶、受試化合物InM至300μΜ。化合物存在時的光密度變化(AOD34tlnm)的表達值是相對於對照培養物(在2mM葡萄糖和0.91%DMSO的存在下)的AOD34tlmuetel的值，空白樣品(在不存在2mM葡萄糖的條件下)的光密度也考慮在內。為測定半數最大有效濃度(EC5tl)，將％對照值對受試化合物的濃度做半對數曲線。進行非線性回歸分析，將數據點擬合於S形曲線函數(f(x)=((%-CtrImax-%-Ctrlmin)/(1-(EC50/x**n(Hill)))+%-Ctrlmin))。*H印es緩衝液(50mMH印es、ρΗ7·0、5mMMgCl2、50mMKClU.5mMΡΕΡ,Ο.1%BSA)。每天從200X儲備液(Millipore超純水溶液)中取DTT加至H印es緩衝液中。DTT在!fepes緩衝液中的終濃度為2mM。胰腺INS-I細胞培養在完全培養基RPMM640中培養INS-I細胞，培養基中含有ImM丙酮酸鈉、50μM2-巰基乙醇、2mM穀氨酸、IOmMHEPES、100IU/mL青黴素，和100μg/ml鏈黴素(CM)，其中補力口IOmM葡萄糖和10%(ν/ν)熱滅活的胎牛血清(FCS)JnAsfari等所述(Endocrinology130:167-178，1992)。胰島素分泌試驗將INS-I細胞塗於48孔板中培養。培養2天後，除去培養基，將培養基改為5mM葡萄糖、1%FCS培養24小時。然後將細胞用Krebs-Ringer碳酸氫鹽HEPES緩衝液(KRBH；135mMNaCl；3，6mMKCl；5mMNaHC03；0，5mMNaH2PO4；0.5mMMgCl2；1.5mMCaCl2禾口IOmMHEPES；pH7,4)含有2.8mM葡萄糖的0，1%BSA洗滌，在相同緩衝液中在37°C下預培養30分鐘。然後將細胞洗滌兩次，在含有2.8或4.2mM葡萄糖和不同濃度受試化合物的KRBH0.BSA中培養1小時。使用大鼠胰島素抗體(胰島素大鼠ElitPLUS，目錄號10-1145-01)用ELISA測定收集的上清液中的胰島素濃度。以下實施例旨在舉例說明本發明。但是應該理解，這些實施例不限制本發明，其只是建議本發明的一種實施方法。本領域技術人員將認識到所述的化學反應可容易地進行變化以製備多種本發明的其它葡萄糖激酶激活劑，製備本發明化合物的替代方法也包括在本發明範圍之內。例如，通過對本領域技術人員顯而易見的變化形式，例如通過適當的保護幹擾基團、利用未在此描述的本領域已知的其它適當試劑和/或對反應條件進行常規修飾，可成功地合成未在實施例中描述的本發明的化合物。在上下文中，所有的溫度都以。C為單位。在以下的實施例中，「常規處理」是指若有需要，則加水，若需要，根據終產物的成分將PH調節至2至10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離兩相，用硫酸鈉乾燥有機相，蒸發，產物經矽膠色譜法和/或結晶法純化。矽膠Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇91。質譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另外說明)熔點(mp.)用BUCHI熔點B-540測定熔點LC-MS禾ΠHPLC條件以下實施例中，質量數據來自於LC-MS測量，相應的離子(Μ+Η+或Μ+Na+)以m/ζ形式給出HP1100系列惠普系統具有以下特徵離子源電噴霧(正電模式)；掃描100-1000m/z；碎裂電壓60V；氣體溫度300°C，DAD:220nm。流速2.4ml/Min。MS在DAD之後，使用的分光器使流速降至0.75ml/Min。色譜柱ChromoIithSpeedRODRP_18e50-4.6溶劑LiChrosolv-quality，來自MerckKGaA公司溶劑A=H2O(0.01%TFA)溶劑B:ACN(0·01%TFA)方法A在2.8分鐘內，從80%A至100%B，然後是0.2分鐘的100%B和1分鐘的80%A；方法B:3分鐘內從95%A至100%B梯度，然後是0.8分鐘的95%A；方法C2分鐘內從90%A至100%B，然後是3分鐘的100%B和1分鐘的90%A；方法D:1分鐘的100%A。在2.5分鐘內從100%A至100%B，然後是1.5分鐘的100%B和1分鐘的100%A。實施例1(5-溴-吡啶-2-基)-(4_甲基-噻唑-2-基)_胺(「Al")的製備formulaseeoriginaldocumentpage361.1將硫氰酸銨(76mm0l，1.2當量)溶解於丙酮(75ml)並滴加苯甲醯氯(1當量)。在室溫下攪拌20分鐘後，將反應回流加熱。加入2-氨基-5-溴吡啶(71mmol)在丙酮(50ml)中的溶液，回流加熱30分鐘。然後，將反應溶液傾至冰上。濾出沉澱，用水/甲醇(11)洗滌。在80°C將沉澱物溶於2MNaOH(120ml)，並在80°C下攪拌10分鐘。在0°C下，將溶液傾至HCl溶液(5%)中。用飽和碳酸鈉水溶液將pH調至8。濾出所得沉澱，用水洗滌。在40°C下真空乾燥後得到(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(「1")，為淡黃色固體，收率63%。HPLC(方法C):1.43min;LC-MS(方法A)1.062min，231.95(MH+)。1.2將(5-溴-卩比啶-2-基)-硫脲(Immol)溶於DMF(2ml)，加入1_氯-丙_2_酮(1當量)在DMF(2ml)中的溶液，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾至水中，濾出形成的沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到(5-溴-吡啶-2-基)-(4_甲基-噻唑-2-基)-胺，為無色粉末，收率86%；mp.241.5-242.6°C；HPLC(方法C)1.55min，269.95(M+H+)；LC-MS(方法A)1.432min；1H-NMR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]11·314(s，1Η)，8·363(d，1Η，J=2.9Hz)，7.865(dd,1H,J=2.9Hz,J=8.9Hz)，7.037(d,1H,J=8.9Hz)，6.578(s,1H)，2.242(s,3H)。實施例2(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5_溴-吡啶-2-基)_胺("A2")的製備formulaseeoriginaldocumentpage36將(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(2.5mmol)溶於DMF(5ml)，加入1，3_二溴丙酮(1當量)並在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾至水中，濾出形成的沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。經柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇)純化後得到(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)-胺，為無色粉末，收率16%。HPLC(方法C)1.92min；LC-MS(方法A)1.977min，347.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz)δ[ppm]ll.583(s，lH)，8.391(d，lH，J=2.4Hz)，7.902(dd，1H，J=2.4Hz,J=8.9Hz)，7.119(s，1H),7.023(d，1H,J=8.9Hz),4.622(s，2H)。實施例3(5-溴-吡啶-2-基)-(4_咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)_胺(〃A3")的製備formulaseeoriginaldocumentpage37將(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)-胺(64μmol，1當量)、咪唑(1當量)、K2CO3(3當量)和碘化鉀(0.1當量)溶於乙腈(Iml)，回流3小時。產物經柱色譜法純化分離出〃A3"，為無色粉末(收率49%)。HPLC(方法C):1.55min，LC-MS(方法A)1.062min,335.95(M+H+)。實施例42-(5-溴-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-甲酸乙酯(「A4")的製備formulaseeoriginaldocumentpage37將(5-溴-吡啶-2-基)_硫脲(Immol)溶於DMF(2ml)，加入3_溴_2_氧代-丙酸乙酯(1當量)並在70°C下攪拌2小時。用DMF(2ml)稀釋混懸液。冷卻至室溫後，將反應溶液傾至水中，濾出形成的沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到"A4"，為無色粉末，收率78%;mp.299.8-300.8°C;HPLC(方法C)2.Olmin；LC-MS(方法A)2.002min,327.95(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.868(s，1Η)，8.421(d，1Η，J=2.3Hz)，7.926(dd,1H,J=8.8Hz,J=2.3Hz)，7.891(s，1H),6.991(d,1H,J=8.8Hz)，4.265(q,2H,J=7.2Hz)，1.297(t,3H,J=7.2Hz)。實施例5乙酸2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(「A5")的製備formulaseeoriginaldocumentpage37將(5-溴-吡啶-2-基)_硫脲(Immol)溶於DMF(2ml)，加入乙酸3_氯_2_氧代-丙酯(1當量)並在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾至水中，濾出形成的沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到"A5"，為無色粉末，收率82%；mp.200.9-201.6"C；HPLC(方法C)1.80min；LC-MS(方法A)1.800min，327.95(M+H+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]ll.516(S，1H)，8.391(d，lH，J=2.4Hz),7.892(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.020(d,1H,J=8.9Hz)，6.998(s,1H)，5.015(s，2H)，2.062(s,3H)。實施例6[2-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-基]-甲醇(「A6「)的製備formulaseeoriginaldocumentpage38將乙酸2-(5-溴-吡定-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(0.29mmol)混懸於乙醇(Iml)中並加入IMNaOH(Iml)0將混懸液在室溫下攪拌75分鐘。濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到「A6「，為無色粉末，收率56%;mp.207.0-209.0°C；HPLC(方法C)1.41min)；LC-MS(方法A)1.222min，285.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz)δ[ppm]ll.335(s，lH)，8.372(d,1H,J=2.4Hz)，7·870(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.041(d,1H,J=8.9Hz)，6.755(s,1H)，5.105(s,1H)，4.449(s,2H)。實施例7[4-(2-氨基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基]-(5-溴-吡啶_2_基)-胺(「A7「)的製備formulaseeoriginaldocumentpage38將(4-溴甲基-噻唑-2-基)-(5-溴-吡啶-2-基)_胺(177μmol，1當量)、2_氨基-硫代乙醇(1.1當量)和1(20)3(1.1當量)溶於乙醇(3ml)，在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘餘物溶於0.5MHCl中，用乙酸乙酯萃取。用32%NaOH將水相pH調至12-14，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水萃取，用硫酸鈉乾燥。產物經製備型反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A7"，為無色粉末，收率21%;HPLC(方法C)1.48min；LC-MS(方法A)1.108min,344.95(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]11.400(s,1H),8.342(d,1H,J=2.4Hz)，7.855(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.4Hz)，7.723(s,2H)，6.995(d,1H,J=8.9Hz)，6.821(s，1H)，3·719(s，2Η)，2.969-2.918(m,2Η)，2.642(t,2H,J=7.8Hz)。實施例8(5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A8「)的製備formulaseeoriginaldocumentpage388.1將苯酚(25mmol)溶於DMF(30ml)，在0°C下加入NaH(l.1當量，60%液體石蠟混懸液)。加入5-溴-2-硝基-吡啶(1.0當量)在DMF(20ml)中的溶液，在室溫下攪拌16小時。將反應溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化後得到2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為棕色油，收率78%；HPLC(方法A)1.95min；LC-MS1.678min,217.15(M+H+)8.2在35°C下將2-硝基-5-苯氧基-吡啶(11.3mmol)溶於乙酸(30ml)。加入水(30ml)後，加入鋅粉(6當量)，將反應混懸液在1051下加熱2.5小時。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(700ml)中，用二氯甲烷萃取。合併有機相，用鹽水萃取，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為粉色粉末，收率90%；HPLC(方法C):1.32min，LC-MS(方法A):0.531min，187.15(M+H+)。8.3將5-苯氧基-吡啶-2-基胺(6.Immol)溶於THF(70ml)，冷至0°C，加入1，1'_硫羰基二咪唑(1.5當量)。將反應溶液在0°C下攪拌3天。加入32%NH4OH(Hml)，在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑，加入水(100ml)。濾出沉澱，用水洗滌，在40°C真空下乾燥16小時。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到(5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲，為無色粉末，收率52%；LC-MS(方法A):1.525min，246.15(M+H")。8.4將(5-苯氧基-卩比啶-2-基)-硫脲(0.3mmol)溶於DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當量，55%水溶液)，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到(5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺，為無色粉末，收率66%;mp.161.4-162.4"C；HPLC(方法C)1.69min；LC-MS(方法A)1.559min，270.15(M+H+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]ll.248(S，1H)，8.114(d，lH，J=2.7Hz),7.523(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.7Hz)，7.387-7.355(m,3H)，7.151(d,1H,J=9.OHz)，7.107(t,1H,J=7.1Hz)，6.997-6.967(m,3H)。實施例9乙酸2-(5-苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯("A9")的製備formulaseeoriginaldocumentpage39將(5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲(0.86mmol)溶於DMF(Iml)，加入乙酸3_氯-2-氧代-丙酯(1.1當量)在ImlDMF中的溶液，在70°C下攪拌2小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到〃A9"，為無色粉末，收率69%;mp.158.5-160.5°C;HPLC(方法C)1.89min；LC-MS(方法A)1.938min,342.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.375(s，1H)，8.105(d,1H,J=2.8Hz),7.519(dd,1H,J=8.9Hz,J=2.8Hz)，7.389-7.347(m,2H)，7.120-7.088(m,2H)，6.995-6.978(m,2H)，6·918(s，1H)，5.007(s,2H)，2.064(s,3H)。實施例10[2-(5_苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基]-甲醇(「A10")的製備formulaseeoriginaldocumentpage40將乙酸2-(5_苯氧基-吡啶-2-基氨基)_噻唑-4-基甲酯(0.44mmol)混懸於乙醇(1.5ml)中，加入IMNaOH(l.5ml)0將溶液在室溫下攪拌3小時。用水稀釋反應溶液。濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到"A10"，為米色粉末，收率88%；mp.130.0-131.0"C；HPLC(方法C)1.64min；LC-MS(方法A)1.430min，300.15(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]11.221(s，1Η)，8·102(d,1H,J=2.8Hz)，7·515(dd，1H，J=8.9Hz,J=2.8Hz)，7.389-7.349(m，2H)，7.125-7.083(m，2H)，6.996-6.972(s，2H)，6.687(s，1H)，5.105(t,1H,J=5.3Hz)，4.442(d,2H,J=5.3Hz)。實施例11(5-苄氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺("All")的製備formulaseeoriginaldocumentpage4011.1將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)溶於DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入苄基溴(1.1當量)，將反應在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-苄氧基-2-溴-吡唳，為無色粉末，收率64%;HPLC(方法C):2.09min；LC-MS(方法A)1.987min，263.95(M+H+)。11.2在氮氣氣氛下，將5-苄氧基-2-溴-吡啶(0.53mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.01當量),BINAP(0.01當量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當量)裝入微波反應容器中。加入脫氣甲苯(50當量)。將反應混懸液在120°C下加熱10分鐘。向反應混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到〃All"，為無色粉末，收率29%；HPLC(方法C):1.60min)；LC-MS(方法A)1.008min,281.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]8·859(s，1Η)，7.886(d,1H,J=2.5Hz)，7.449-7.429(m,3H)，7.400-7.370(m,2H)，7.342-7.308(m,2H)，7.246(d,1H,J=9.OHz)，6.169(d,1H,J=2.5Hz)，5.062(s,2H)，3.709(s,3H)。實施例12(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A12〃)的製備formulaseeoriginaldocumentpage4012.1將(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(2.5mmol)溶於DMF(5ml)，加入氯乙醛(1.3當量，55%水溶液)，在70°C下攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應溶液傾至水中，濾出形成的沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥16小時。得到(5-溴-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺，為無色粉末，收率81%;HPLC(方法C)1.51min；LC-MS(方法A)1.464min，255.95_+)。12.2將(5-溴-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.66mmol)溶於THF，冷至_70°C，加入甲基鋰(1.3當量，5%二乙醚溶液)。15分鐘後，在-70°C下加入丁基鋰(1.3當量，15%己烷溶液)，加入二硫化二苯(7當量)，將反應溶液在-70°C下攪拌4小時。加入飽和NH4Cl溶液，用二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥。經反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到〃A12"，為無色粉末，收率20%；HPLC(方法C):1.83min；LC-MS(方法A)1.892min,285.95(M+H")；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.506(s，1H)，8.398-8.392(m,1H)，7.804(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.6Hz)，7.414(d,1H,J=3.4Hz)，7.334-7.307(m,2H)，7.230-7.184(m,3H)，7.145(d,1H,J=8.6Hz),7.061(d,1H,J=3.6Hz)。實施例13(5-苯基亞磺醯基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(〃A13〃)的製備formulaseeoriginaldocumentpage41將(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.13mmol)溶於二氯甲烷，冷至0°c，加入間氯過苯甲酸(1當量)。將反應在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2.5小時。加入亞硫酸氫鈉(50ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A13"，為黃色粉末，收率44%；HPLC(方法C):1.41min;LC-MS(方法A)1.223min，301.95(M+H")；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.657(s,1H),8.634-8.628(m,1H),7.853(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.9Hz)，7.722-7.703(m,2H)，7.583-7.507(m,3H)，7.425(d,1H,J=3.6Hz)，7.152(d,1H,J=8.9Hz)，7.100(d,1H,J=3.6Hz)。實施例14(5-苯基磺醯基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A14「)的製備formulaseeoriginaldocumentpage41將(5-苯硫基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(0.07mmol)溶於二氯甲烷，冷至0°c，加入間氯過苯甲酸(3當量)。將反應在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌22小時。加入亞硫酸氫鈉(40ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈)純化得到"A14"，為無色粉末，收率41%；HPLC(方法C)1.63min；LC-MS(方法A)1.537min，317.95(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，400MHz)δ[ppm]11.907(s，1H)，8.837-8.829(m，1H)，8.146(dd，1H，J=2.6Hz，J=8.9Hz)，8.006-7.976(m,2H)，7.714-7.671(m,1H)，7.645-7.605(m,2H)，7.456(d,1H,J=3.6Hz),7.185-7.154(m，2H)。實施例15[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A20")的製備formulaseeoriginaldocumentpage42步驟A將5-氯-3-吡啶醇(15.3mmol)溶於濃硫酸(15ml)。在5°C下，加入濃硝酸(0.9ml)。在6天內使反應混合物升溫至室溫。將反應溶液傾至冰上(50ml)，用水稀釋(200ml)。濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥。得到5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇，為黃色粉末；mp.970C；LC-MS(方法B)1.35min,175.1(M+H+)。步驟B將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(1.15mmol)溶於DMF(2ml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)，將混懸液在室溫下攪拌45分鐘。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1當量)，將反應混懸液在100°C下加熱24小時。將反應溶液傾至水中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化後得到5-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為米色固體，收率60%；mp.71.5-72.5°C；HPLC(方法C)1.63min；LC-MS(方法A)1.36min,232.95(M+H+)。步驟C:將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(0.68mmol)溶於DMF(7ml)，加入苯酚(3當量)和1(20)3(4當量)。將反應混合物在微波爐中於100°C下加熱30分鐘。將反應溶液傾至水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率62%；HPLC(方法C):1.93min；LC-MS(方法A):1.80min，291.15(M+H+)。步驟D將3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-5-苯氧基-吡啶(0.4mmol)溶於乙酸(1.3ml)。加入水(1.3ml)、鋅粉(6當量)，然後將反應混懸液在100°C加熱3小時。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾至3.5%NaOH(30ml)中並用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-批啶-2-基胺，為棕色油，收率76%。HPLC(方法C):1.43min；LC-MS(方法A)0.808min,261.15(M+H+)。步驟Ε:將3-(2-甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基胺(0.3mmol)溶於THF(4ml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌19小時。加入32%NH40H(21當量)，在室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-硫脲，為棕色油，收率81%；HPLC(方法C):l.85min；LC-MS(方法A)1.68min,320.15(M+H+)。步驟F將[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶_2_基]-硫脲(0.24mmol)溶於DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混懸液傾至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(「A20")，為黃色固體，收率45%；mp.140.6-140.9"C；HPLC(方法C)1.73min；LC-MS(方法A)1.589min，344.1(M+H")；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[PPm]10.174(s,ih),7.712(d,ih,j=2.3Hz),7.445(d,ih,j=3.7Hz),7.397-7.365(m,2H),7.334(d,IH,J=2.3Hz)，7.134-7.105(m，IH)，7.062(d，IH,J=3.7Hz)，7.032-7.013(m,2H)，4.254-4.236(m,2H)，3.762-3.744(m,2H)，3.328(s,3H)。實施例16(3-環戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A21〃)的製備imageseeoriginaldocumentpage43步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(3.4讓ol)溶於DMF(2ml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)，將混懸液在室溫下攪拌45分鐘。加入環戊基碘(1當量)，將反應混懸液在100°C下加熱24小時。將反應液傾至水中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化後得到5-氯-3-環戊基氧基-2-硝基-吡啶，為黃色油，收率60%;HPLC(方法C)2.Ilmin；LC-MS(方法A)2.07min,243.10(M+H+)。步驟B將5-氯-3-環戊基氧基-硝基-吡啶(0.8mmol)溶於DMF(8ml)，加入苯酚(3當量)和K2CO3(4當量)。將反應混合物在微波爐中於100°C下加熱60分鐘。將反應溶液傾至水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶齊U。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-環戊基氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率60%；HPLC(方法C)2.23min；LC-MS(方法Α):2·31min，301.15(M+H+)。步驟C:將3-環戊基氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶(0.46mmol)溶於乙酸(1.5ml)。加入水(1.5ml)和鋅粉(6.2當量)，然後將反應混懸液在100°C下加熱3小時。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為棕色油，收率72%；HPLC(方法C):1.43min；LC-MS(方法A)1.231min，271.15(M+H+)。步驟D將3-環戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺(0.33mmol)溶於THF(5ml)，加入1，廣-硫羰基二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌19小時。加入32%NH4OH(20當量)，在室溫下攪拌3小時。加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到(3-環戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-硫脲，為棕色油，收率87%；HPLC(方法C)2.13min；LC-MS(方法A)2.18min，330.15(M+H+)。步驟Ε:將(3-環戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲(0.29mmol)溶於DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混懸液傾至冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(3-環戊基氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_噻唑-2-基-胺(〃A21「)，收率47%；mp.138.2-139.7V；HPLC(方法C)2.OOmin；LC-MS(方法A)2.OOmin,354.1(M+H")；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.272(s,1H)，7.672(d,1H,J=2.3Hz)，7.458(d,1H,J=3.7Hz)，7.409-7.377(m，2H)，7.211(d，1H，J=2.3Hz)，7.143-7.113(m，1H)，7.065(d，1H，J=3.7Hz)，7.043-7.024(m,2H)，4.964-4.930(m,1H)，1·909-1.884(m,4Η)，1·812-1.780(m,2Η)，1.619-1.567(m,2Η)。實施例17[5-(2-甲氧基_乙氧基)_吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑_3_基)-胺(「A22")的製備formulaseeoriginaldocumentpage44步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(Immol)溶於DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.1當量)，將反應溶液攪拌3天。將反應液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化得到2-溴-5-(2-甲氧基_乙氧基)_吡啶，為無色粉末，收率42%；HPLC(方法C):1.48min；LC-MS(S^iA):1.llmin，231.95(M+H+)。步驟B:在氮氣氣氛下，將2-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶(0.42mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.1當量)、8訊々？(2，2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯萘)(0.1當量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.4當量)裝入微波反應容器中。加入脫氣甲苯(45當量)。將反應混懸液在120°C下加熱100分鐘，然後在150°C下加熱30分鐘。向反應混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(〃A22")，為黃色油，收率35%:HPLC(方法C):1.16min;LC_MS(方法A)0.43min,249.15(M+H+)；1H-NMR(DMS0-d6,500MHz)δ[ppm]10.803(s，1Η)，7·900(d，1Η，J=2.8Hz)，7.802(dd,1H,J=2.8Hz,J=9.4Hz)，7.739(d,1H,J=2.3Hz),7.314(d,1H,J=9.4Hz)，6.103(d,1H,J=2.3Hz)，4.149-4.131(m,2H)，3.861(s，3H)，3.688-3.670(m,2H)，3·323(s，3H)。實施例18(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-(5_丙氧基-吡啶-2-基)_胺(「Α23")的製備formulaseeoriginaldocumentpage45步驟Α:將2-溴-5-羥基吡啶(6mmol)溶於DMF(IOml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入1-碘丙烷(1.1當量)，將反應溶液攪拌18小時。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到2-溴-5-丙氧基-吡啶，為黃色油，收率87%;HPLC(方法C)1.93min；LC-MS(方法A)1.78min,215.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-丙氧基-吡啶(0.96mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.3當量)溶於脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5.9mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應混合物在微波爐中於150°C下加熱60分鐘。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml,91)終止反應，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-(5_丙氧基-吡啶-2-基)-胺(「A23")，為無色粉末，收率43%;HPLC(方法C)1.41min;LC_MS(方法Α):0·81min，233.O(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]10.651(s，1H)，7.869(d，1H，J=2.9Hz)，7.747-7.710(m,2H)，7.299(d,1H,J=9.6Hz)，6.099(d,1H,J=2.3Hz)，3.949(t,2H,J=6.4Hz)，3.841(s,3H)，1.785-1.697(m,2H)，3.323(t,3H,J=7.4Hz)。實施例19(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺("A24")的製備formulaseeoriginaldocumentpage45步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(5mmol)溶於DMF(IOml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後加入碘甲烷(2當量)，將反應溶液攪拌3天。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到2-溴-5-甲氧基-吡啶，為黃色油，收率79%；HPLC(方法C):1.49min；LC-MS(方法A)1.16min，187.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-甲氧基-吡啶(0.97mmol)、叔丁醇鈉(1.5當量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.3當量)溶於脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二_2_降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應混合物在110°C下加熱20小時。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(「A24")，為無色粉末，收率55%；HPLC(方法C):1.09min；LC-MS(方法A):0.73min，205.0(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，400MHz)δ[ppm]10.951(s,1H)，7.889(d,1H,J=2.9Hz)，7.799(dd,1H,J=2.9Hz,J=9.6Hz)，7.748(d,1H,J=2.3Hz)，7.328(d,1H,J=9.6Hz)，6.094(d,1H,J=2.3Hz)，3.859(s,3H)，3.814(s，3H)。實施例2O(5-環戊基氧基-吡啶-2-基)-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺(「A25")的製備formulaseeoriginaldocumentpage46步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(3mmol)溶於DMF(IOml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入環戊基碘(2.2當量)，將反應溶液在1201下攪拌3天。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到2-溴-5-環戊基氧基-吡啶，為黃色油，收率45%;HPLC(方法C)2.08min；LC-MS(Α):2·05min，241.95(M+H+)。步驟B:將2-溴-5-環戊基氧基-吡啶(0.97mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當量)溶於脫氣二噁烷(2ml)中，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(3mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應混合物在微波爐中於150°C下加熱60分鐘。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到(5-環戊基氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(「A25")，為無色粉末，收率29%;HPLC(方法C)1.55min;LC_MS(方法A)0.97min,259.15(M+H+)；1H-WR(DMS0-d6，400MHz)δ[ppm]10.745(s，1H)，7.848(d，1H,J=2.9Hz)，7.739-7.709(m,2H)，7.282(d,1H,J=9.6Hz),6.091(d,1H,J=2.3Hz)，4.793-4.764(m,1H)，3.850(s，3H)，1.953-1.865(m,2H)，1.751-1.688(m,4H)，1.661-1.583(m,2H)。實施例21(5-異丁氧基-吡啶-2-基)-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)_胺(「A26")的製備formulaseeoriginaldocumentpage46步驟Α:將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)溶於DMF(IOml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入1-溴-2-甲基丙烷(1.1當量)，將反應溶液在100°C下攪拌3天。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到2-溴-5-異丁氧基-吡啶，為黃色油，收率19%;HPLC(方法C):2.08min；LC-MS(方法Α):2·05min，241.95(M+H+)。步驟B將2-溴-5-異丁氧基-吡啶(0.38mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)和1_甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當量)溶於脫氣二噁烷(2ml)，加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(3mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應混合物在微波爐中於150°C下加熱1小時。加入乙酸乙酯/甲醇(30ml，91)終止反應，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5_異丁氧基-吡啶-2-基)-(1_甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(「A26")，為無色粉末，收率33%；HPLC(方法C)1.57min；LC-MS(方法A)0.936min，247.15(M+H+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]10.289(s,1H)，7.858(d,1H,J=2.9Hz)，7.663-7.644(m,2H)，7.282(d,1H,J=9.6Hz)，6.107(d,1H,J=2.3Hz),3.817(s,3H)，3.760(d,2H,J=6.5Hz)，2.058-1.978(m,1H)，0.982(d,6H,J=6.8Hz)。實施例22[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)_吡啶-2-基]-(1-甲基_1Η_吡唑_3_基)-胺(「Α27")的製備formulaseeoriginaldocumentpage47步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(2mmol)、4-氟-苯基甲基碸(1當量)和K2CO3(1當量)溶於DMS0(4ml)。將反應溶液在微波爐中加熱10分鐘至180°C。用二氯甲烷稀釋反應，用INNaOH和鹽水萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到2-溴-5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶，為無色粉末，收率31%；HPLC(方法C):1.7Imin；LC-MS(SfiA)1.46min，327.95(M+H")。步驟B將2-溴-5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶(0.47mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)和1-甲基-IH-吡唑-3-胺(1.2當量)溶於脫氣二噁烷(2.5ml)並加熱至80°C。加入氯化(二-2-降冰片基-膦)(2-二甲基氨基二茂鐵-1-基)鈀(II)(5.9mg)在脫氣二噁烷(Iml)中的溶液，將反應混合物在微波爐中於142°C下加熱1小時。加入乙酸乙酯(30ml)終止反應，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺(「A27")，為橙色粉末，收率55%;HPLC(方法C)1.57min;LC_MS(方法A)0.787min,345.15(M+H+)；1H-Nmr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]9.317(s,!H),8.020(d,1H,J=2.9Hz),7.883(d,2H,J=8.9Hz)，7.504(d,1H,J=2.2Hz)，7.470(dd,1H,J=2.9Hz，J=9.0Hz)，7.355(d,1H,J=9.0Hz)，7.125(d,2H,J=8.9Hz)，6.268(d,1H,J=2.2Hz)，3.740(s,3H)，3.170(s，3H)。實施例23[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(「A28")的製備formulaseeoriginaldocumentpage48步驟A將5-氯-3-吡啶醇(382mmol)溶於濃硫酸(375ml)。在5°C下加入濃硝酸(25ml)。在3小時內使反應升溫至室溫。將反應溶液傾入冰水(5000ml)中。濾出沉澱，用水洗滌，在40°C下真空乾燥過夜。得到5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇，為黃色粉末，收率74%。mp.970C；LC-MS(方法B)1.35min,175.1(MH+)。步驟B將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(5.7mmol)溶於THF(35ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當量)和1-甲氧基-2-丙醇(1當量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5當量)在THF(IOml)中的溶液後，將反應在0°C下攪拌5小時。真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2_硝基-吡啶，為黃色固體，收率100%。HPLC(方法C):1.8Imin；LC-MS(方法Α):1·64min，247.05(MH+)。步驟C:將5-氯-3_(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(2mmol)溶於DMF(15ml)，加入苯酚(3當量)和1(20)3(4當量)。將反應在微波爐中於100°C下加熱45分鐘。將反應傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率22%。HPLC(方法C):2·03min;LC_MS(方法Α)1.99min，305.15(MH+)。步驟D將3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2_硝基_5_苯氧基-吡啶(0.4mmol)溶於乙酸(1.5ml)中。加入水(1.5ml)和鋅粉(6當量)，然後將反應混懸液在100°C下加熱90分鐘。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水萃取，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為黃色粉末，收率64%。HPLC(方法C)1.5Imin,LC-MS(方法A)0.923min,275.15(MH+)。步驟E將3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-卩比啶-2-基胺(0.28mmol)溶於THF(4ml)中，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌22小時。加入32%NH4OH(20當量)並在室溫下攪拌2小時。加入水(60ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-苯氧基-吡啶-2-基]-硫脲，為黃色油，收率70%。HPLC(方法C):1.93min；LC-MS(方法A)1.85min,334.15(MH+)。步驟F:將[3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)_5_苯氧基-吡啶_2_基]-硫脲(0.2mmol)溶於DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.0當量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.1%TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(「A28")，為黃色固體，收率46%。HPLC(方法C):1.80min;LC-MS(方法A):L72min，358.15(MH+)；1H-WR(DMS0-d6，500MHz)δ[ppm]7.739(d，1Η，J=2.3Hz)，7.477(d，1Η，J=3.9Hz)，7.421-7.369(m,3H)，7.142-7.087(m,2H)，7.025(d,2H,J=8Hz)，5.408(br,1H)，4.737-4.696(m,1H)，3.639(dd,1H,J=6.5Hz,J=10.625Hz)，3.505(dd,1H,J=3.6Hz,J=10.6Hz)，3·3(s，3Η)，1.268(d,3Η,J=6.4Hz)。經超臨界液相色譜法(ChiralpakAD-H柱，溶劑系統CO2甲醇)可分離兩個對映體，首先洗脫的是[3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A28a〃)；第二洗脫的是[3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5_苯氧基-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A28b「)·實施例24formulaseeoriginaldocumentpage49(3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_噻唑-2-基-胺(「A29")的製備步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(5.7mmol)溶於THF(35ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當量)和環戊基甲醇(1當量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5當量)在THF(IOml)中的溶液後，將反應在0°C下攪拌5小時。真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-環戊基甲氧基-2-硝基-吡啶，為黃色固體，收率74%。HPLC(方法C)2.23min；LC-MS(方法A)2.27min，257.05(MH+)。步驟B將5-氯-3-環戊基甲氧基-2-硝基-吡啶(1.3mmol)溶於DMF(IOml)中，加入苯酚(3當量)和K2CO3(4當量)。將反應在微波爐中於100°C下加熱45分鐘。將反應液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶齊U。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-環戊基甲氧基-2-硝基-5-苯氧基-吡啶，為黃色油，收率94%。HPLC(方法C)2.3Imin；LC-MS(方法A):2.48min，315.15(MH+)。步驟C將3-環戊基甲氧基-2-硝基-5-苯氧基-卩比啶(1.2mmol)溶於乙酸(4ml)。加入水(4ml)和鋅粉(6當量)後，將反應在100°C下加熱90分鐘。將反應混懸液冷卻至室溫然後過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺，為黃色粉末，收率80%。HPLC(方法C):1.83min，LC-MS(方法A)1.486min，285.15(MH+)。步驟D將3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基胺(0.97mmol)溶於THF(IOml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌22小時。加入32%NH40H(20當量)，在室溫下攪拌2小時。加入水(250ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到(3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲，為黃色固體，收率70%。HPLC(方法C):2.24min;LC-MS(方法A)2.372min，344.15(MH+)。步驟E將(3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)_硫脲(0.68mmol)溶於DMF(3ml)中，加入氯乙醛(1.0當量，55%水溶液)，將反應在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(3-環戊基甲氧基-5-苯氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A29")，為黃色固體，收率43%。HPLC(方法C)2.03min；LC-MS(方法Α):2·22min，368.15(MH+)；1H-WR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]7.705(d,1Η,J=2.1Hz)，7.509(d，1Η，J=3.9Hz)，7.387(t，2H，J=7.9Hz)，7.32(d,1H,J=2.IHz)，7.143-7.119(m,2H)，7.029(d,2H,J=7.9Hz)，3.992(d,2H,J=7.1Hz)，3.787(br,1H)，2.449-2.389(m,1H)，1.853-1.829(m,2H)，1·619-1.547(m,4H)，1.371-1.320(m,2H)。實施例25(5-苄氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A30「)的製備formulaseeoriginaldocumentpage50步驟A將2-溴-5-羥基吡啶(3mmol)溶於DMF(2.5ml)，加入NaH(1.4當量，60%液體石蠟混懸液)。30分鐘後，加入苄基溴(1.1當量)，將反應溶液攪拌24小時。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法純化得到5-苄氧基-2-溴-吡啶，為棕色油，收率80%。HPLC(方法C):2.Olmin；LC-MS(方法A)1.97min,264.00(MH+)。步驟B在氮氣氣氛下，將5-苄氧基-2-溴-吡啶(0.25mmol)、叔丁醇鈉(1.4當量)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.1當量)、雙-(2-二苯基膦苯基)-醚(0.4當量)和2-氨基-噻唑(1.5當量)裝入微波反應容器中。加入脫氣甲苯(45當量)。將反應混懸液在150°C下加熱60分鐘，在180°C下加熱60分鐘。向反應混懸液中加入乙酸乙酯，用硅藻土過濾。真空除去濾液中的溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到(5-苄氧基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基-胺(「A30")，為橙色油，收率34%。HPLC(方法C):1.69min；LC-MS(方法A):1.44min，285.15(MH+)；1HNMR(DMS0_d6，500MHz)δ[ppm]11.108(s，1H)，8·072(d，1Η,J=2.9Hz)，7·500-7.447(m，3Η)，7·412-7.383(m，2H)，7.349-7.320(m,2H)，7.064(d,1H,J=9Hz)，6.926(d,1H,J=3.5Hz)，5.139(s,2H)。實施例25b[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶_2_基]-噻唑_2_基-胺(「A31")的製備rh步驟A將5-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(86mmol)溶於THF(300ml)，在0°C下加入三苯基膦(2當量)和乙二醇一甲醚(1當量)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2當量)在THF(IOOml)中的溶液後，將反應在室溫下攪拌5小時。真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-氯-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為黃色固體，收率90%。HPLC(方法C):1.59min；LC-MS(方法A)1.47min，233.1(MH+)。步驟B將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-吡啶(2.6mmol)溶於DMF(12ml)，加入3-羥基吡啶(3當量)和K2CO3(4當量)。將反應在微波爐中於120°C下加熱45分鐘。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水(200ml)，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶，為黃色油，收率20%。HPLC(方法C)1.23min；LC-MS(方法A)1.18min，292.15(MH+)。步驟C:將3-(2-甲氧基_乙氧基)-2_硝基-5_(吡啶-3-基氧基)_吡啶(0.52mmol)溶於乙酸(50當量)。加入水(1.5ml)、鋅粉(6.3當量)後，將反應混懸液在105°C下加熱90分鐘。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色油，收率93%。HPLC(方法C)0.44min,LC-MS(方法A)0.46min,262.15(MH+)。步驟D:將3-(2-甲氧基_乙氧基)-5_(卩比啶-3-基氧基)_吡啶-2-基胺(0.48mmol)溶於THF(7ml)，加入1，1'-硫羰基二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌2天。加入32%NH4OH(20當量)，在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，加入水(150ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-硫脲，為黃色固體，收率69%。HPLC(方法C):1·15min;LC-MS(方法Α):0·9min，321.15(MH+)。步驟E將[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(吡啶_3_基氧基)-吡啶_2_基]-硫脲(0.34mmol)溶於DMF(1.2ml)，加入氯乙醛(1.0當量，55%水溶液)，在120°C下攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到[3-(2_甲氧基-乙氧基)-5-(卩比啶-3-基氧基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A31")，為黃色固體，收率37%。HPLC(方法C):1.17min;LC-MS(方法A)1.07min，345.15(MH+)；1H-Wr(Dmso-C^soomHz)δ[ppm]10.403(s,m),8.477(d,m,J=2.7Hz),8.398(dd,1Η,J=1.3Hz，J=4.6Ηζ)，7.832(d,1Η,J=2.3Ηζ)，7.558-7.533(m,1Η)，7.500-7.475(m,2Η)，7.456(d，1H,J=2.3Hz)，7.116(d，1H,J=3.7Hz)，4.279(t，2H，J=4.6Hz)，3.771(t，2H，J=4.6Hz)，3.339(s，3H)。實施例26[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)_吡啶_2_基]-噻唑-2-基-胺(「A32")的製備formulaseeoriginaldocumentpage52步驟A將5-氯-3_(2-甲氧基-乙氧基)-2_硝基-吡啶(2.6mmol)溶於DMF(12ml)，加入4_(甲基磺醯基)苯酚(3當量)和K2CO3(4當量)。將反應在微波爐中於120°C下加熱45分鐘。將反應溶液傾入水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經柱色譜法(庚烷/乙酸乙酯)純化得到5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-吡啶，為黃色油，收率15%。HPLC(方法C)1.65min；LC-MS(方法A)1.534min,369.1(MH+)。步驟B:將5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)_2_硝基-吡啶(0.39mmol)溶於乙酸(4ml)。加入水(1.2ml)、鋅粉(6.3當量)後，將反應混懸液在105°C下加熱90分鐘。將反應混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾液傾入3.5%NaOH(30ml)中，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到5-(4_甲磺醯基-苯氧基)-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色油，收率96%。HPLC(方法C):1·2lmin，LC-MS(SfiA):0·55min，339.15(MH+)。步驟C:將5-(4_甲磺醯基-苯氧基)-3_(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶_2_基胺(0.37mmol)溶於THF(5.5ml)，加入1，1'-硫羰基-二咪唑(4當量)。將反應溶液攪拌3天，加入32%NH4OH(20當量)，在室溫下攪拌4小時。加入水(150ml)，用二氯甲烷萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。得到[5-(4_甲磺醯基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-基]-硫脲，為棕色油，收率75%。HPLC(方法C)1.60min；LC-MS(方法A)1.37min，398.15(MH+)。步驟D將[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)-吡啶_2_基]-硫脲(0.28mmol)溶於DMF(Iml)，加入氯乙醛(1.1當量，55%水溶液)，在100°C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混懸液傾入冰水中，用甲基叔丁基醚萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑。經反相柱色譜法(水/乙腈+0.TFA)純化得到[5-(4_甲磺醯基-苯氧基)-3-(2_甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺(〃A32")，為黃色固體，收率22%。HPLC(方法C):1.52min;LC-MS(方法A)1.37min，422.15(MH+)；1H-WR(DMS0-d6，500MHz)δ[ppm]10.272(s,1H)，7.906(d,2H,J=8.8Hz)，7.853(d,1H,J=2.3Hz)，7.462(d,1H,J=3.7Hz)，7.44(d,1H,J=2.3Hz),7.201(d,2H,J=8.8Hz)，7.087(d,1H,J=3.7Hz),4.261(t,2H,J=4.5Hz)，3.764(t,2H,J=4.5Hz)，3.333(s,3H)，3.184(s，3H)。根據與實施例23-27相似的方法獲得以下化合物tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59formulaseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66formulaseeoriginaldocumentpage67根據與前述實施例相似的方法獲得以下化合物tableseeoriginaldocumentpage67Hz),6.711(dd,1H,J=5.0Hz,J=7.7Hz),6.621(d,1H,J=2.1Hz),4.909-4.880(m,1H),3.735(s,3H),1.971-1.908(m,2H),1.846-1.748(m,4H),1.629-1.599(m,2H)__』』A92」[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡澱-2-基Hl-甲基-IH-吡唑-3-基)-胺formulaseeoriginaldocumentpage68HPLC(方法C):1.29min；LCMS(方法A):0.52min；249.15m/z(M+H+);1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ[ppm]8.046(br,1H),7.738(dd,1H,J=I.3Hz,J=5.2Hz),7.547(d,1H,J=2.2Hz),7.261(d,1H,J=7.8Hz),6.739(dd,IHlJ=5.2Hz,J=7.8Hz),6.624(d,1H,J=2.2Hz),4.199(t，2H,J=4.6Hz),3.751-3.733(m，5H),3.348(s，3H).__」A93"3_(4_甲磺醯基-苯氧基)-吡啶基]-(1-曱基-IH-吡唑-3-基)-胺formulaseeoriginaldocumentpage68HPLC(方法C):1.01min;LCMS(方法A):0.69min;345.15m/z(M+H+)；1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ[ppm]10.021(br,1H),7.932(DD,1H，J=1.5Hz,J=4.6Hz),7.675(d,2H,J=8.9Hz),7.641(d,1H,J=2.2Hz),7.347(dd,1H，J=I.5Hz,J=8.0Hz),7.233(dd,1H,J=4.6Hz,J=8.0Hz),6.895(d,2H,J=8.9Hz),5.871(d,1H,J=2.2Hz),3.764(，3H),3.118(,3H)。__tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71formulaseeoriginaldocumentpage72藥理學數據表1葡萄糖激酶激活試驗tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73EC50IOnM-IμM=A倍數激活1.2-5μM=D1μM-IOμM=B5—10μM=E>IOyM=C>IOyM=F以下實施例涉及藥物製劑實施例A注射劑小瓶用2Ν鹽酸將IOOg本發明活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液pH調至6.5，無菌過濾，轉移至注射劑小瓶中，無菌條件下冷凍乾燥，無菌密封。每個注射劑小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發明活性成分與IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾至模具中冷卻。每粒栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑製備Ig本發明的活性成分、9.38gNaH2PO4·2Η20、28·48gNa2HP04·12H20和0.Ig苯扎氯胺在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調至6.8，加至1L，輻射滅菌。該溶液劑可用作滴眼劑。實施例D軟膏劑在無菌條件下將500mg本發明的活性成分與99.5g凡士林混合。實施例E片劑將Ikg本發明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石和0.Ikg硬脂酸鎂以常規方法壓片，每片含IOmg活性成分。實施例F:糖衣片根據與實施例E相似的方法壓片，然後以常規方法用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、西黃耆膠和染料進行包衣。實施例G膠囊劑以常規方法將2kg本發明的活性成分引入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將Ikg本發明的活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉移至安瓿瓶中，無菌條件下冷凍乾燥，然後無菌密封。每隻安瓿瓶中含有IOmg活性成分。權利要求式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地是H、A、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、OAlk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-R12、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，D是R5、R6、R7、R8彼此獨立地是H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，R9是H、A、S(O)n[C(R12)2]mR10、CONR10R11、COR10、SOnNR10R11、[C(R12)2]mAr或[C(R12)2]mHet，R10、R11彼此獨立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被O、S、SO、SO2、NH、NA』、NAr、NHet和/或-CH＝CH-基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl、Br、＝S、＝NR12和/或＝O替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被＝O、F、Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′單、二或三取代，A′是具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O-Alk-NR12COR12、O[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、S(O)n[C(R12)2]mHet′和/或S(O)n[C(R12)2]mAr′單、二、三、四或五取代，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、O[C(R12)2]mHet′、[C(R12)2]m環烷基、[C(R12)2]mOR12、[C(R12)2]mN(R12)2、NO2、CN、[C(R12)2]mCOOR12、O[C(R12)2]mCOOR12、[C(R12)2]mCON(R12)2、[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12COA、NR12CON(R12)2、[C(R12)2]mNR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，Ar′是苯基、萘基或聯苯基，每個基團都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、[C(R12)2]mCOOR12和/或O[C(R12)2]mCOOR12單、二或三取代，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環或二環雜環，其可被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個C原子的未被取代的或被＝O單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2，條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het。FPA00001088594800011.tif,FPA00001088594800012.tif2.權利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中1^、12、13、14彼此獨立的是1^、他1、[C(R12)丄Ar、[C(R12)丄Het、[C(R12)2]ffl0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet、O-Alk-NR、11、O-Alk-O-Alk-NR10!11、0-Alk-0-R12或S(0)n[C(R12)2]mAr。3.權利要求1或2的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R1是H、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr,0-Alk-NR10Rn、O-Alk-O-Alk-NR1。!11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12。4.權利要求1-3之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R2是Ho5.權利要求1-4之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R3是Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)丄Het、[C(R12)丄0[C(R12)丄R12、0[C(R12)丄Het、0[C(R12)2]mAr、S(0)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr。6.權利要求1-5之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R3是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、O[C(R12)JfflHet,O[C(R12)2]mAr或S(O)n[C(R12)2]mAr。7.權利要求1-6之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R4是氫。8.權利要求1-7之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中鏟、鏟、礦、鏟彼此獨立地是!^、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)JmR12或COOR12。9.權利要求1-8之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R5是氫。10.權利要求1-9之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12。11.權利要求1-10之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R7是氫。12.權利要求1-11之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R8是氫。13.權利要求1-12之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R9是H、A或[C(R12)2JmHet014.權利要求1-13之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中RlR11彼此獨立地是H或A。15.權利要求1-14之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代。16.權利要求1-15之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基。17.權利要求1-16之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代。18.權利要求1-17之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批啶基、嘧啶基、批唑基、噻唑基、批咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基，其中每個基團都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或=O(羰基氧)單或二取代。19.權利要求1-18之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4彼此獨立地是!^、他1、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2JfflO[C(R12)2]mR12、O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12,0[C(R12)2JmHet,0[C(R12)2J111Ar,S(O)n[C(R12)2]mHet或S(0)n[C(R12)2]mAr；D是formulaseeoriginaldocumentpage5鏟、鏟、礦、鏟彼此獨立地是!^、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2]m0[C(R12)JmR12或COOR12；R9是H、A或[C(R12)2JmHet,RlR11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het1520.權利要求1-19之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R1是H、0[C(R12)2]mHet、0[C(R12)2]mAr,O-Alk-NR10R11、O-Alk-O-Alk-NRiciR11、O-Alk-O-R12或[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12，R2是H，R3是Hal、[C(R12)2]fflAr、[C(R12)2]m0[C(R12)2]mR12、0[C(R12)JfflHet,0[C(R12)2]mAr或S(0)JC(R12)2JfflAr;R4是H，D是formulaseeoriginaldocumentpage6舊.或力R5是H，R6是H、A、[C(R12)2JfflAr,[C(R12)2JfflHet,[C(R12)2IfflOCOA,[C(R12)2JfflO[C(R12)2JfflR12或COOR12；R7是H，R8是H，R9是H、A或[C(R12)2JmHet,RlR11彼此獨立地是H或A，A是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH2可被0、S和/或NH基團替代和/或此外有1-7個H原子可被F、Cl和/或Br替代，或者，A是具有3-7個C原子的環烷基，其是未被取代的或者被=0單取代，Alk是具有1、2、3或4個C原子的直鏈或支鏈亞烷基，Ar是未被取代的或被0[C(R12)2]mR12、S(O)nR12或SOnN(R12)2單取代的苯基；Het是具有1-4個N、0和/或S原子的飽和、不飽和或芳香族單環雜環，其可以是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mC0N(R12)2和/或=0(羰基氧)單或二取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6個C原子的直鏈或支鏈烷基，或者是具有3-7個碳原子的未被取代的或者被=0單取代的環烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，η是0、1或2；條件是若D是噻唑則R1不是OCH2Ar或OCH2Het1521.權利要求1-20之一項或多項的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其中R12是氫。22.權利要求1的化合物及其可藥用鹽和立體異構體，包括其立體異構體全部比例的混合物，其選自於下組化合物tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10formulaseeoriginaldocumentpage1123.權利要求1-22所述的式I化合物及其可藥用鹽和立體異構體的製備方法，其特徵在於a)當D是formulaseeoriginaldocumentpage11時，將式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage11其中R1、R2、R3和R4具有權利要求1所述的含義，與式III化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage11其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性功能性修飾的OH基團，且R5和R6具有權利要求1所述的含義，或者，b)當formulaseeoriginaldocumentpage12將式IV化合物formulaseeoriginaldocumentpage12其中R1、R2、R3、R4和Hal具有權利要求1所述的含義，與式V化合物反應D-NH2Vformulaseeoriginaldocumentpage12且R7、R8和R9具有權利要求1所述的含義，或者，c)通過以下途徑將式I化合物中的R6基團轉化為另一種R6基團i)將滷素基團轉化為芳香雜環；)將酯基轉化為醇基；和/或將式I的酸或鹼轉化為其鹽之一。24.含有至少一種權利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，並且任選地含有賦形劑和/或輔劑的藥物。25.權利要求1-22所述的化合物及其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物在製備用於治療由於葡萄糖激酶活性不足導致的疾病或情況、或者可通過激活葡萄糖激酶治療的疾病或情況的藥物中的用途。26.權利要求25所述的用途，其中所述疾病或情況是胰島素依賴性糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病。27.含有至少一種權利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。28.整套藥物(藥盒)，其由獨立包裝的如下成分組成(a)有效量的權利要求1-22所述的化合物和/或其可藥用鹽和立體異構體、包括其立體異構體全部比例的混合物，和(b)有效量的另一種藥物活性成分。全文摘要式I的新型雜環化合物，其中R1、R2、R3、R4和D具有權利要求1中所述的含義，它們是葡萄糖激酶激活劑，可用於預防和/或治療I型和II型糖尿病、肥胖症、神經病和/或腎病。文檔編號A61P3/00GK101821264SQ200880111050公開日2010年9月1日申請日期2008年8月13日優先權日2007年10月9日發明者C·查隆,D·克拉沃,J·格萊茨,L·T·布格多夫,N·拜爾申請人:默克專利有限公司