穩定的口服苯並咪唑組合物及其製備方法
2023-10-17 02:37:24
專利名稱：：穩定的口服苯並咪唑組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種或多種苯並咪唑化合物的穩定口服組合物及其製備方法。本發明還提供治療各種胃腸道病症的方法。
背景技術：
：苯並咪唑化合物，例如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑、雷貝拉唑或它們的單對映異構體，是質子泵的強抑制劑，廣泛地用作胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃食管反流疾病的治療藥劑。苯並咪唑化合物可以有效地抑制胃酸分泌。美國專利第4255431號揭示了奧美拉唑及其治療上可接受的鹽。美國專利第4738974號中揭示了提供奧美拉唑的鹽(特別是鎂鹽)的益處。據報導奧美拉唑的單異構體與外消旋的奧美拉唑相比，在治療上更有效。美國專利第5877192號揭示了與奧美拉唑相比，奧美拉唑的(-)-對映異構體(艾美拉唑)或其藥學上可接受的鹽作為降低血漿水平的個體間差異的手段在治療胃酸相關疾病中的應用。該專利中還揭示了與外消旋奧美拉唑相比，使用奧美拉唑的(-)-對映異構體能夠提高物質的平均血漿水平(AUC)，從而獲得更高的劑量利用效率。美國專利第5900424號揭示了由x射線粉末衍射測定的結晶度大於70%的奧美拉唑鎂鹽。根據美國專利第4738974陳述的主要問題，專利5900424講述了全製造規模的奧美拉唑鎂鹽的分離和純化。通過該方法得到的奧美拉唑鎂鹽晶體非常易碎。該專利還講述到為了將全製造規模的奧美拉唑的鎂鹽用於製備主要用於口服給藥的藥學製劑(例如片劑)，奧美拉唑鎂必須具有各種性質的組合，這樣才使得這種全規模製造可行。這些物理性質包括結晶度、粒徑、密度、吸溼性、含水量和其它溶劑的含量。美國專利第5690960號講述了穩定的口服製劑，該製劑包括含有奧美拉唑的鎂鹽的核，其中所述鹽由X射線粉末衍射測定的結晶度大於70X;分衣層；和腸溶衣層。現有技術中報導了使用無定形形式的苯並咪唑化合物穩定苯並咪唑組合物的工作。授予Ranbaxy實驗室的WO04/037253和授予博士Reddy的實驗室的WO04/002982講述了製備無定形形式的艾美拉唑鹽的方法。美國專利第6713495號揭示了結晶度低於67重量％且殘餘有機溶劑含量小於7重量％的奧美拉唑鎂。美國專利申請第2003/0232861號揭示了結晶度低於67%的s-奧美拉唑鎂。美國專利第6713495號的實施例3和美國專利申請第2003/0232861號分別揭示了結晶度低於25%的奧美拉唑鎂和艾美拉唑鎂。授予Ranbaxy實驗室的印度專利申請第1494/DEL/2003號中揭示了穩定的口服苯並咪唑組合物。該組合物包括包含無定形或晶體苯並咪唑化合物的核；基本不溶於水和基本非碎裂的分隔層和腸溶衣。美國專利申請第2002/0128293號講述了包含奧美拉唑和穩定賦形劑的穩定的口服藥物組合物，該組合物不含有鹼性化合物。該專利申請的實施例7揭示了使用Wurster流化床設備在惰性載體上形成溼藥物層的方法。因為苯並咪唑化合物在中性，特別是酸性環境中分解的傾向強烈，已經嘗試了許多方法來形成包含這類化合物的穩定的藥物製劑。對酸不穩定的苯並咪唑化合物與胃中的胃酸和用於防止苯並咪唑與胃酸接觸的腸溶衣反應。現有技術講述了製備含有苯並咪唑化合物的穩定製劑的各種方法。其中，最普通的穩定苯並咪唑的方法是使用鹼性核、分隔層和腸溶衣。人們已經很好地認識到在核中使用鹼性介質可以穩定苯並咪唑，避免發生酸降解。在核和腸溶衣之間不具有分隔層的情況下用鹼性核來穩定苯並咪唑的現有技術嘗試沒有取得效果。因此，使用使鹼性核與酸性腸溶衣分隔的層的認識是美國專利第4786505號和美國專利第4853230號的主題。這些專利所揭示的分隔塗層主要由水溶性聚合物質形成。美國專利第6274173、6602522、5385739、5626875、6159499和6207198號揭示了穩定苯並咪唑組合物的各種其它配製方法。但是，仍然需要開發穩定性增強的新的苯並咪唑化合物的藥物組合物。人們驚奇地觀察到小心控制一些工藝參數對於防止無定形形式的苯並咪唑化合物轉化為晶體形式特別重要。因此，本發明涉及穩定的口服無定形苯並咪唑組合物及其製備方法，下文進行描述和示例。發明概述在一個總的方面，提供一種穩定的口服苯並咪唑組合物，該組合物包含珠狀苯並咪唑核，所述核包含塗有一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑的藥學上可接受的惰性載體；圍繞著所述核的分隔層；圍繞著所述分隔層的腸溶衣，其中所述組合物含有小於約30重量％的晶體苯並咪唑。本發明的實施方式可包括以下特徵中的一個或多個。例如，苯並咪唑化合物可以是以下所列中的一種或多種奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑、來明拉唑、帕利拉唑(pariprazole)、它們的單對映異構體(singleenantiomer)、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或它們的混合物。藥學上可接受的添加劑可包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和溼潤劑中的一種或多種。粘合劑可以是纖維素衍生物、樹膠、水溶性乙烯基吡咯垸酮聚合物和糖中的一種或多種。稀釋劑可以是糖、糖醇、纖維素衍生物和澱粉中的一種或多種。崩解劑可以是以下所列中的一種或多種澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、玉米澱粉和它們的混合物。潤滑劑可以是以下所列中的一種或多種硬脂酸鎂、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、膠體二氧化矽和它們的混合物。溼潤劑是以下所列中的一種或多種十二垸基硫酸鈉，聚山梨酯80和它們的混合物。分隔層可包括基本水溶性物質。基本水溶性物質可以是基本水溶性聚合物和基本水溶性賦形劑中的一種或多種。水溶性聚合物可以是以下所列中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。水溶性賦形劑可以是乳糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或多種。在另一總的方面，提供一種製備穩定的口服苯並咪唑組合物的方法。該方法包括以下步驟a)通過將一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑分散在水性或含水酒精介質中得到分散體來製備苯並咪唑核；b)將所述分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上；C)用分隔層塗布所述核；d)用腸溶衣塗布步驟(b)的產物，其中製備苯並咪唑核的方法基本上防止了苯並咪唑化合物轉化為其晶體形式。該方法的實施方式包括以下特徵中的一個或多個。例如，步驟(a)可包括在小於約5(TC的床溫下將所述分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上。步驟(a)可包括將所述分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上，使得總噴塗時間小於約24小時。步驟(a)的分散體可以不止一批的方式製備。一種或多種苯並咪唑化合物可包括以下所列中的一種或多種奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑、來明拉唑、帕利拉唑、它們的單對映異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或混合物。藥學上可接受的添加劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和溼潤劑中的一種或多種。分隔層可包括基本水溶性物質。在另一總的方面，提供一種對有需要的患者抑制其胃酸分泌的方法。該方法包括向需要的患者給予穩定的口服苯並咪唑組合物，所述組合物包含a.珠狀苯並咪唑核，所述核包含塗有一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑的藥學上可接受的惰性載體；b.圍繞著所述核的分隔層；c.圍繞著所述分隔層的腸溶衣，其中所述組合物含有小於約30重量％的晶體苯並咪唑。附圖簡要說明圖1顯示依據實施例5製備的組合物的X射線衍射圖。圖2顯示依據實施例5製備的組合物在40"C和75%相對溼度下儲存3個月後的X射線衍射圖。發明詳述文中所用的術語"苯並咪唑化合物"指用於胃腸道病症的屬於苯並咪唑類的任何化合物，可包括以下所列中的一種或多種奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑、來明拉唑、帕利拉唑、它們的單對映異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或它們的混合物。較佳地，苯並咪唑化合物可以是藥學上可接受的鹼性鹽形式的奧美拉唑。更佳地，奧美拉唑的形式可以是奧美拉唑鎂或艾美拉唑鎂。較佳地，苯並咪唑化合物基本上是無定形形式。術語"基本上無定形"是指晶體化合物的含量小於30重量％。可根據PCT申請第04/037253和04/002982號中所述製備無定形艾美拉唑鎂，這兩篇文獻的內容通過參考結合於此。但是，任何其它合適的方法可用於製備本發明所用的無定形艾美拉唑鎂。文中所用的術語"穩定的口服組合物"指基本上不含有晶體苯並咪唑的無定形苯並咪唑化合物的口服組合物。較佳地，穩定的口服組合物含有不大於30重量％的晶體苯並咪唑。測定無定形形式轉化為晶體形式的合適方法是任何基本精確的方法，例如X-射線衍射光譜。文中所用的術語"苯並咪唑核"包括基本上不含有晶體苯並咪唑的一種或多種苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑。較佳地，苯並咪唑核含有不大於30重量％的晶體苯並咪唑。為了防止無定形苯並咪唑轉化為晶體苯並咪唑，可以在優化的處理條件下製備苯並咪唑核。較佳地，轉化為晶體苯並咪唑的量小於約30重量％。苯並咪唑核可以顆粒、小丸、珠或小片的形式得到，它們可以進一步處理，得到合適劑型的苯並咪唑組合物。例如，可以用分隔層和腸溶衣塗布苯並咪唑核，得到包衣的核。包衣的核可以填充到膠囊中，或者壓縮到片劑中。術語"組合物"指包括苯並咪唑核的任何口服劑型，例如片劑或膠囊。"藥學上可接受的添加劑"可包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑/助流劑和增溶劑/溼潤劑中的一種或多種。合適的稀釋劑可包括一種或多種糖，例如右旋糖、葡萄糖、乳糖；糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇；纖維素衍生物，例如粉狀纖維素、微晶纖維素；澱粉，例如玉米(corn)澱粉、預膠化澱粉或玉米(maize)澱粉。稀釋劑的優選範圍取決於所製備的組合物的類型。在相應的實施例中揭示了一些優選範圍。合適的粘合劑包括以下所列中的一種或多種纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素；樹膠，例如黃原膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠；水溶性乙烯基吡咯垸酮聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基口比咯垸酮和乙酸乙烯酯的共聚物；糖，例如山梨糖醇、甘露醇和它們的混合物。粘合劑的優選範圍取決於所製備的組合物的類型。在相應的實施例中揭示了一些優選範圍。一般來說，崩解劑選自澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、玉米澱粉或它們的混合物。崩解劑的優選範圍取決於所製備的組合物的類型。在相應的實施例中揭示了一些優選範圍。合適的增溶劑/溼潤劑可包括以下所列中的一種或多種十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80或它們的混合物。潤滑劑/助流劑可包括以下所列中的一種或多種硬脂酸鎂、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、膠體二氧化矽和它們的混合物。為了防止轉化為晶體苯並咪唑，使用優化方法製備苯並咪唑核。可以將一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑分散在水性或含水酒精介質中，得到分散體。可以在流化床設備中(例如Wurster塗布器)將所得分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上。應該在藥物加載過程中保持工藝參數，以防止轉化為晶體苯並咪唑化合物。重要的工藝參數包括苯並咪唑分散體介質，分散體的總固體含量，用於製備苯並咪唑核的總噴塗時間，分散體的製備批數，製備苯並咪唑核的過程中進口溫度和床溫，乾燥溫度，分散體中奧美拉唑與添加劑的比例，等等。已經觀察到，這些工藝參數中任一變化會導致無定形苯並咪唑化合物轉化為晶體苯並咪唑。特別發現在製備苯並咪唑核的過程中保持進口溫度和所形成的床的溫度非常重要。發現在製備核的過程中保持以下條件能夠防止無定形苯並咪唑化合物轉化為其晶體形式。分散體介質-水性或含水酒精分散體的總固體含量_5-20%w/w用於製備苯並咪唑核的總噴塗時間-不超過24小時分散體的製備批數-超過1在製備苯並咪唑核的過程中的床溫-不超過5(TC乾燥溫度-不超過50°C分散體中苯並咪唑與粘合劑的比例-約10:1至1:5分散體中苯並咪唑與崩解劑的比例-約10:1至1:10還可以使用轉筒造粒機製備苯並咪唑核，其中，在轉筒造粒機中，在優化的處理條件下，將包含無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑的混合物與粘合劑分散體一起噴塗到藥學上可接受的惰性載體上。或者，無定形苯並咪唑化合物可與藥學上可接受的添加劑混合，使用溼造粒/幹造粒工藝進行處理。藥學上可接受的惰性載體可包括澱粉、微晶纖維素或糖球，例如獨特的糖禾中(nonpareilsugarseeds)。文中所用的分隔層指將核與腸溶衣分隔的層。由能夠在與水接觸時溶解或形成凝膠的基本水溶性物質形成分隔層。這類物質可包括基本水溶性聚合物和/或基本水溶性賦形劑。當膠囊殼作為分隔層時，額外施加分隔層是任選的。在此情況中，腸溶衣可以直接在膠囊殼上形成層。基本水溶性賦形劑可包括以下所列中的一種或多種葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖和它們的混合物。基本水溶性聚合物可包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。較佳地，聚合物可以是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。這類基本水溶性聚合物的範圍取決於要製備的組合物的類型。腸溶衣可包括聚合物，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物，例如已知商品名為EudragitNE30D,EudragitL,EudragitS，EudragitL10055的化合物，或它們的混合物。腸溶衣還可包括增塑劑，例如三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸三丁酯(tributylsebecate)、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇和惰性賦形劑，例如滑石、二氧化鈦、膠體二氧化矽、羥丙基甲基纖維素、交聚維酮和它們的混合物。本發明的組合物在4(TC和75%溼度條件下儲存至少1個月、優選3個月、更優選6個月後，由X射線衍射方法測定顯示基本上不含有晶體苯並咪唑。以下非限制性實施例描述了說明書的各種實施方式。實施例1tableseeoriginaldocumentpage13方法A.製備苯並咪唑核1.在機械攪拌下將羥丙基纖維素/羥丙基甲基纖維素溶解在淨化水中，然後加入交聚維酮和無定形艾美拉唑鎂/無定形奧美拉唑鎂，得到分散體。2.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將分散體(以四批製備)噴塗到獨特的種上達12-24小時進口空氣溫度45-60°C床溫35-40°C泵轉速15-25rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米23.將上述步驟2的物質在35-40。C乾燥，直到乾燥損失小於1.5%w/w，得到苯並咪唑核。B.分隔層1.在機械攪拌下，將羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素溶解在淨化水中，然後加入聚乙二醇和滑石，得到包衣分散體。2.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將包衣分散體噴塗到苯並咪唑核上進口溫度45-60°C床溫35-40°C泵轉速10-20rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米23.上述步驟2的包衣核在35-4(TC乾燥15分鐘，得到包衣的苯並咪唑核。C.腸溶包衣1.在機械攪拌下，將聚乙二醇/檸檬酸三乙酯溶解在淨化水中，然後加入二氧化鈦和滑石，得到分散體。2.在機械攪拌下，將C型甲基丙烯酸共聚物加入到步驟1的分散體中，得到包衣分散體。3.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將步驟2的包衣分散體噴塗到包衣的苯並咪唑核進口溫度40-50。C床溫30-35°C泵轉速10-20rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米24.上述步驟3的包衣核在35-40。C乾燥15分鐘，得到腸溶包衣的苯並咪唑核。D.潤滑1.在Wurster塗布器中，用滑石將腸溶包衣的苯並咪唑核流化5分鐘。2.上述步驟1的核在真空盤架乾燥器中，在4(TC乾燥，直到乾燥損失小於1.5%w/w。XRD數據表明在1A、1B和1C中轉化晶體奧美拉唑/艾美拉唑鎂的量小於5重量％。實施例2tableseeoriginaldocumentpage15方法A.製備苯並咪唑核除了以下工藝參數不同外，進行類似實施例l的步驟實施例2A進口溫度50-70。C床溫40-50°C泵轉速15-25rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米2參考例2B進口溫度70-8(TC床溫51-60°C泵轉速15-25rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米2C.分隔層進行類似上述實施例1的步驟。C.腸溶包衣進行類似上述實施例1的步驟。D.潤滑進行類似上述實施例1的步驟。XRD數據表明實施例2A的轉化為晶體艾美拉唑鎂的量為15-30重量%，參考例2B為65-100重量％。參考例3組合物與實施例1A相同，並且除了用於製備苯並咪唑核的總噴塗時間大於24小時外，使用類似於實施例1A的方法製備該組合物。XRD數據表明轉化為晶體艾美拉唑鎂的量為65-100重量％。實施例4tableseeoriginaldocumentpage17進行類似於實施例1A的方法，不同的是在製備苯並咪唑核的過程中，以2批(4A)和1批(參考例4B)製備分散體，總噴塗時間為24-36小時。XRD數據表明實施例4A的轉化為晶體艾美拉唑鎂的量為15-30重量％，參考例4B為65-100重量％。實施例5tableseeoriginaldocumentpage18方法A.製備苯並咪唑核1.在機械攪拌下將羥丙基纖維素溶解在淨化水中，然後加入交聚維酮和無定形艾美拉唑鎂，得到分散體。2.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將分散體(以六批製備)噴塗到獨特的種上達12-24小時，以達到約94.5%的重量累積進口空氣溫度45-60°C床溫35-40°C泵轉速15-25rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米23.將上述步驟2的物質在35士5。C乾燥15-30分鐘，得到苯並咪唑核。B.分隔層1.在機械攪拌下，將羥丙基甲基纖維素溶解在淨化水中，然後加入聚乙二醇和滑石，得到包衣分散體。2.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數在將包衣分散體噴塗到苯並咪唑核上，以達到約10%的重量累積進口溫度45-60°C床溫35-40°C泵轉速10-20rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米23.上述步驟2的包衣核在35士5。C乾燥15-30分鐘，得到包衣的苯並咪唑核。C.腸溶包衣1.在機械攪拌下，將聚乙二醇溶解在淨化水中，然後加入二氧化鈦和滑石，得到分散體。2.在機械攪拌下，將甲基丙烯酸共聚物分散體加入到步驟1的分散體中，得到包衣分散體。3.在Wurster塗布器中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將步驟2的包衣分散體噴塗到包衣的苯並咪唑核上，以達到約25%的重量累積進口溫度40-50°C床溫30-35°C泵轉速10-20rpm霧化空氣壓力2.0-5.0千克/釐米24.上述步驟3的包衣核在30-35。C乾燥15-30分鐘，得到腸溶包衣的苯並咪唑核。D.潤滑1.在Wurster塗布器中，用滑石將腸溶包衣的苯並咪唑核流化3-5分鐘。2.上述步驟1的核在真空盤架乾燥器中、在4(TC乾燥，直到乾燥損失小於1.5%w/w。XRD數據(圖l)表明轉化為晶體艾美拉唑鎂的量小於5重量％。組合物在4(TC和75%相對溼度的條件下儲存3個月後的XRD數據(圖2)也表明轉化為晶體艾美拉唑鎂的量小於5重量％。實施例6tableseeoriginaldocumentpage20方法A.製備苯並咪唑核1.將無定形艾美拉唑鎂、一水合乳糖、微晶纖維素、交聚維酮(部分A)和羥丙基甲基纖維素在快速混合造粒機中混合，得到混合物。2.將十二垸基硫酸鈉溶解在淨化水中，得到溶液。3.使用步驟2的溶液對步驟1的混合物進行造粒，然後在流化床乾燥器中、在40。C乾燥4小時，過篩，得到顆粒。4潛步驟3的顆粒與微晶纖維素(AvicelPH112)、交聚維酮(部分B)、滑石和硬脂醯富馬酸鈉混合，得到最終的混合物。5.使用旋轉壓片機將步驟4的最終混合物壓製成小片劑，得到苯並咪唑核。B.分隔層1.在機械攪拌下，將羥丙基甲基纖維素溶解在淨化水中，然後加入聚乙二醇和滑石，得到包衣分散體。2.在多孔包衣鍋中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將包衣分散體噴塗到苯並咪唑核上進口溫度40-45°C床溫35-38°C鍋轉速10-24rpm泵轉速6-8rpm霧化空氣壓力2.0-4.0千克/釐米2C.腸溶包衣1.在機械攪拌下，將檸檬酸三乙酯溶解在淨化水中，然後加入二氧化鈦和滑石，得到分散體。2.在機械攪拌下，將EudragitL30D-55加入到步驟1的分散體中，得到包衣分散體。3.在多孔包衣鍋中，在持續緩慢攪拌分散體的同時，使用以下參數將步驟2的包衣分散體噴塗到包衣的苯並咪唑核上進口溫度35-40°C床溫32-35°C鍋轉速10-24rpm泵轉速6-15rpm霧化空氣壓力2.0-4.0千克/釐米2XRD數據表明轉化為晶體艾美拉唑鎂的量小於5重量％。以下數據顯示各工藝參數對無定形苯並咪唑轉化為晶體形式的影響。tableseeoriginaldocumentpage22發現依據本發明的較佳方法製備的組合物含有基本上無定形的苯並咪唑化合物。該組合物含有小於30%的晶體化合物、優選小於5%、更優選小於檢測下限(例如小於約3.5%)的晶體化合物。權利要求1.一種穩定的口服苯並咪唑組合物，該組合物包含a.珠狀苯並咪唑核，所述核包含塗有一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑的藥學上可接受的惰性載體；b.圍繞著所述核的分隔層；c.圍繞著所述分隔層的腸溶衣，其中所述組合物含有小於約30重量％的晶體苯並咪唑。2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述苯並咪唑化合物包括以下所列中的一種或多種奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑、來明拉唑、帕利拉唑、它們的單對映異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或混合物。3.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的添加劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和溼潤劑中的一種或多種。4.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述粘合劑包括纖維素衍生物、樹膠、水溶性乙烯基吡咯垸酮聚合物和糖中的一種或多種。5.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述稀釋劑包括糖、糖醇、纖維素衍生物和澱粉中的一種或多種。6.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述崩解劑包括以下所列中的一種或多種澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、玉米澱粉和它們的混合物。7.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述潤滑劑包括以下所列中的一種或多種硬脂酸鎂、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、膠體二氧化矽和它們的混合物。8.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述溼潤劑包括以下所列中的一種或多種十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯80和它們的混合物。9.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述分隔層包含基本水溶性物質。10.如權利要求9所述的組合物，其特徵在於，所述基本水溶性物質包括基本水溶性聚合物和基本水溶性賦形劑中的一種或多種。11.如權利要求10所述的組合物，其特徵在於，所述水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。12.如權利要求IO所述的組合物，其特徵在於，所述水溶性賦形劑包括乳糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖中的一種或多種。13.—種製備穩定的口服苯並咪唑組合物的方法，該方法包括以下步驟a.通過將一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑分散在水性或含水酒精介質中得到分散體來製備苯並咪唑核；b.將所述分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上；C.用分隔層塗布所述核；d.用腸溶衣塗布步驟(b)的產物，其中製備苯並咪唑核的方法基本上防止了苯並咪唑化合物轉化為其晶體形式。14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，步驟(a)包括在床溫低於約5(TC的條件下，將所述分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上。15.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，步驟(a)包括將分散體噴塗到藥學上可接受的惰性載體上，使得總噴塗時間小於約24小時。16.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，步驟(a)的分散體以不止一批的方式製備。17.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述一種或多種苯並咪唑化合物包括以下所列中的一種或多種奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮託拉唑、來明拉唑、帕利拉唑、它們的單對映異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或混合物。18.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述藥學上可接受的添加劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和溼潤劑中的一種或多種。19.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，所述分隔層包含基本水溶性物質。20.—種對有需要的患者抑制其胃酸分泌的方法，該方法包括向需要的患者給予穩定的口服苯並咪唑組合物，所述組合物包含a.珠狀苯並咪唑核，所述核包含塗有一種或多種無定形苯並咪唑化合物和一種或多種藥學上可接受的添加劑的藥學上可接受的惰性載體；b.圍繞著所述核的分隔層；C.圍繞著所述分隔層的腸溶衣，其中所述組合物含有小於約30重量％的晶體苯並咪唑。全文摘要本發明涉及一種或多種苯並咪唑化合物的穩定的口服組合物及其製備方法。本發明還提供治療各種胃腸道病症的方法。文檔編號A61K31/4439GK101111233SQ200580047319公開日2008年1月23日申請日期2005年12月22日優先權日2004年12月23日發明者C·伊薩,R·甘迪,V·納加普拉薩德申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司