雙環稠雜環化合物及其用途和藥物組合物的製作方法
2023-05-07 16:35:21 2
雙環稠雜環化合物及其用途和藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一類如下通式(I)表示的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽及其用途。具體地，所述化合物可用作PI3K抑制劑，因此可用於治療由PI3K-AKT-mTOR信號通路功能失調而導致的疾病和病症。本發明還涉及含有這類化合物作為PI3K抑制劑的藥物組合物。
【專利說明】雙環稠雜環化合物及其用途和藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體地說，本發明涉及一類雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽及其用途。該類化合物可用作PI3K抑制劑，因此可用於治療由PI3K-AKT-mT0R信號通路功能失調而導致的疾病和病症。本發明還涉及含有這類化合物作為PI3K抑制劑的藥物組合物。
【背景技術】[0002]磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide3_kinases,PI3K)為一類脂激酶。作為受體型酪氨酸激酶及G蛋白偶聯受體主要的下遊效應器，PI3K通過磷酸化4，5- 二磷酸磷脂醯肌醇(PIP2)使其轉化為3，4，5-三磷酸磷脂醯肌醇(PIP3)，而將各種生長因子及細胞因子的信號傳至細胞內。PIP3做為細胞內第二信使可以激活AKT(PKB)以及其他下遊的效應器從而引起一系列的生物學效應。mTOR是AKT下遊重要的效應器之一，其為絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬於磷脂醯肌醇-3-激酶相關激酶(PIKK)家族，mTOR與PI3K 二者的催化域具有高度的同源性。(Vivanco I, Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer2002 ;2:489-501)。mTOR 存在著兩種結構和功能不同的複合物:mT0RCl (mTOR複合物I)和mT0RC2 (mTOR複合物2)。
[0003]根據PI3K的結構特點和底物特異性不同可將其分為1、I1、III三類，其中以I類研究得最為深入。I類PI3K為異源二聚體，由一個催化亞基(分子量IlOkDa,表示為PllO)和一個調節亞基組成，包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κy及ΡΙ3Κδ四個同源異構體，其催化亞基分別為 PlIOa、pllO β、pllO Y 及 pi 10 δ (Kong DX, Yamori T.Curr.Med.Chem.2009 ；16:2839-2854)。
[0004]ΡΙ3Κ—經激活，能磷酸化ΡΙΡ2為ΡΙΡ3，ΡΙΡ3作為細胞內重要的第二信使，可與PDKl和AKT的PH結構域結合而將它們募集至細胞膜。然後TOKl磷酸化AKT的T308位點和mT0RC2磷酸化AKT的S473位點使得AKT完全激活，激活後的AKT再將信號傳遞給下遊的效應器，如mTORCl，從而調控細胞增殖、存活、凋亡、血管生成等生物學過程。腫瘤抑制基因蛋白PTEN作為一個磷酯酶，其催化PIP3脫磷酸化成PIP2，從而拮抗PI3K的作用，負性調節PI3K信號通路。而被AKT激活後的mTORCl則能磷酸化多個下遊底物，如S6K、4EBP1等從而調控mRNA的翻譯、蛋白合成，促進細胞生長和增殖。
[0005]PI3K-AKT-mT0R信號通路調控著細胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等眾多細胞生物學過程，而這些生物學過程與多種疾病和病症的發生發展相關，特別是在腫瘤發生發展中起著至關重要的作用。這些疾病和病症包括增殖性疾病(如惡性腫瘤)、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌障礙和神經疾病。代謝/內分泌障礙的實例包括糖尿病和肥胖症。惡性腫瘤的實例包括白血病、腦部惡性腫瘤、腎、胃、皮膚、肌肉、膀胱、乳腺、子宮、肺、結腸、前列腺、卵巢和胰腺的惡性腫瘤(Vivanco I, Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer2002 ；2:489-501)。
[0006]近年來人類腫瘤基因組學的研究表明，在多種人類腫瘤中，PI3K-AKT_mT0R信號通路由於其中的許多關鍵節點蛋白的編碼基因存在突變而過度激活，如編碼PI3K的基因在多種腫瘤中存在不同程度的功能獲得性突變、擴增或過度表達，而PTEN則普遍缺失，這些使得抑制PI3K活性成為腫瘤治療的重要策略(Liu PX, Cheng HL, Roberts TM，ZhaoJJ.Nat.Rev.Drug Discovery 2009;8:627-644)。目前已有數個PI3K抑制劑進入臨床研究階段，這預示著PI3K抑制劑極有可能成為新一代的抗腫瘤藥物進入臨床使用。
[0007]本發明正是針對PI3K靶標，開發能夠治療由PI3K-AKT_mT0R信號通路功能失調而導致的疾病或病症(特別是腫瘤)的藥物。
【發明內容】
[0008]本發明的一個目的是提供一類雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽。
[0009]本發明的又一目的是提供該類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽作為PI3K抑制劑在製備治療由PI3K-AKT-mT0R信號通路功能失調而導致的疾病或病症的藥物中的用途。
[0010]本發明的再一目的是提供包含該類化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽作為PI3K抑制劑的藥物組合物。
[0011]根據本發明的目的，提供了具有如下通式(I)表示的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽:
[0012]
【權利要求】
1.一種具有如下通式(I)表示的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， 環A為含有1-2個N原子的6元雜芳環，環B為苯環或者含有1-2個選自N、O和S中的雜原子且N原子非必須地被C1-C6烷基取代的5元或6元雜芳環， R1為含有1-2個選自N、O和S中的雜原子的6元雜芳基，所述雜芳基非必須地被1-2個選自氨基和C1-C4烷基中的基團所取代:， R2為H、氨基、甲基、乙基、正丙基或異丙基； R3為-NHSO2R4,其中R4為滷素取代的苯基， X為C1-C6烷氧基。
3.根據權利要求2所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
R2 為 H; 環AB為選自下列基團中的一種:
4.根據權利要求3所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， R5為H、氨基、甲基、乙基、正丙基或異丙基；
5.根據權利要求4所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽，通式I表示的化合物為下列化合物之一:
6.一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種根據權利要求1-5中任一項所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，並可任選進一步包含藥學上可接受的載體、助劑或輔料。
7.權利要求1-5中任一項所述的雙環稠雜環化合物或其異構體或其藥學上可接受的鹽或權利要求6所述的藥物組合物在製備治療由PI3K-AKT-mT0R信號通路功能失調而導致的疾病或病症的藥物的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其中，所述疾病和病症為:增殖性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分泌障礙和/或神經疾病。
9.根據權利要求8所述的用途，其中，所述增殖性疾病為惡性腫瘤，所述代謝/內分泌障礙為糖尿病或肥胖症，所述惡性腫瘤為肉瘤、白血病、腦腫瘤、腎癌、胃癌以及皮膚、膀胱、乳腺、子宮、肺、結腸、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。
10.根據權利要求9所述的用途，其中，所述腦腫瘤為惡性神經膠質瘤，所述肉瘤為人橫紋肌肉瘤。
【文檔編號】C07D401/14GK103626783SQ201210301563
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月22日 優先權日:2012年8月22日
【發明者】沈競康, 丁健, 蒙凌華, 孟韜, 周華勇, 馬蘭萍, 胡定宇, 王昕 , 王藝, 陳奕 申請人:中國科學院上海藥物研究所