一種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-15 14:48:36
一種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物及其製備方法和應用。本發明對辣椒鹼進行化學改性，將改性後的辣椒鹼與喜樹鹼類抗癌藥物通過酯鍵進行偶聯，獲得的辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物能溶於臨床可接受的藥劑學溶劑，如吐溫，可直接用於臨床口服給藥；偶聯發生在喜樹鹼的C20位羥基上，或者發生在SN-38的C10或C20位羥基上。通過酯鍵偶聯，使得該偶聯物在體內能夠以水解的方式直接釋放兩種活性成分，一方面不需要羧酸酯酶的催化水解即可釋放喜樹鹼或SN-38，可顯著提高SN-38的生物利用度；另一方面，辣椒鹼具有一定的抗腫瘤活性，在體內釋放後能與SN-38協同作用，增強SN-38的抗腫瘤效果。
【專利說明】-種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物及其製備方法和應 用
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物及其 製備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 喜樹鹼（CPT)是從中國特有的琪桐科植物中分離出的一種剛巧類生物鹼，能特異 性的抑制DNA拓撲異構酶I，導致細胞死亡，從而產生抗腫瘤作用。但喜樹鹼類抗癌藥物不 溶於水，限制了其臨床應用，通過合適的親水基團修飾可增加藥物溶解性。
[0003] 目前臨床上被批准應用的喜樹鹼類抗癌藥物有伊立替康（Irinotecan，CPT-ll) 和拓撲替康（Topotecan)等。其中，伊立替康在肝臟及腫瘤組織內，被駿酸醋酶催化水解生 成具有較強抗腫瘤活性的SN-38 (7-己基-10-輕基喜樹鹼），但轉化效率不到8 %。因此， 直接利用SN-38分子，避開對CPT-11進行酶解從而釋放SN-38的途徑，可望有效提高藥物 的抗腫瘤效果。但是SN-38的水溶性較差，限制了其臨床的應用。因此，尋找有效的喜樹鹼 類抗癌藥物的載體，可提高藥物的生物利用度和療效，增加喜樹鹼類抗癌藥物的應用範圍。
[0004] 喜樹鹼和SN-38的結構式分別為：
[0005]
【權利要求】
1. 一種辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物，其特徵在於，結構式如式（I)或式（π) 所示：
其中，R1為（CH2)n,η= 2?4 ;R2為H或0H，其中R2為H時，R3為H，R2為OH時，R3為CH2CH3O
2. 如權利要求1所述的辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物的製備方法，其特徵在於，包 括： (1) 辣椒鹼與酸酐反應生成如式（III)所示的辣椒鹼衍生物：
其中，R1 為（CH2)n，n= 2?4; (2) 在縮合劑存在下，所述辣椒鹼衍生物與7-乙基-10-羥基喜樹鹼或喜樹鹼進行酯化 反應，分離純化後獲得所述辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物。
3. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述酸酐為丁二酸酐、戊二酸酐或己二 酸酐中的至少一種。
4. 如權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述縮合劑為Ν，Ν' -二環己基碳二亞 胺、1-(3-二甲基丙基）-3-乙基碳二亞胺或Ν，Ν' -二異丙基碳二醯亞胺。
5. 如權利要求1所述的辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物自組裝形成的納米粒。
6. 如權利要求5所述的納米粒，其特徵在於，粒徑為20?50nm。
7. 如權利要求1所述的辣椒鹼-喜樹鹼類抗癌藥物偶聯物在製備抗腫瘤藥物中的應 用。
8. 如權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述抗腫瘤藥物為抗腸癌藥物、抗乳腺癌藥 物或抗肺癌藥物。
【文檔編號】C07D491/22GK104447777SQ201410692283
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】王杭祥, 徐驍, 陳建美, 吳佳萍, 耿磊, 謝海洋, 周琳, 鄭樹森 申請人:浙江大學