從北美鵝掌楸樹皮中提取胃腸道疾病治療成分的方法
2023-05-16 17:54:46 1
從北美鵝掌楸樹皮中提取胃腸道疾病治療成分的方法
【專利摘要】本發明涉及從北美鵝掌楸樹皮中提取胃腸道疾病治療成分的方法，該治療成分含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，並且本發明還涉及用於胃腸道疾病的治療劑，所述治療劑含有使用所述方法提取的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯。
【專利說明】從北美鵝掌楸樹皮中提取胃腸道疾病治療成分的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及製備來自北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera)樹皮的提取物的方 法，該提取物用於治療胃腸道疾病。此外，本發明還涉及用於治療胃腸道疾病的治療劑，所 述治療劑含有提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯（印itulipinolide)和木香烯內 酉旨（costunolide)〇
【背景技術】
[0002] 據報導，胃炎和/或胃潰瘍是最常見的疾病，這是因為約10%的韓國人在一生中 患胃炎和/或胃潰瘍多於一次。已知胃炎和/或胃潰瘍的誘因在於，胃酸消化了包含黏膜、 黏膜下層、外肌層和漿膜的胃壁。如果只是胃黏膜受損則稱為胃炎，而如果胃黏膜下層和外 肌層受損則稱為胃潰瘍。此外，攻擊因子和防禦因子之間的不平衡（例如，攻擊因子增加或 防禦因子減少）可導致胃炎和/或胃潰瘍的發生。
[0003] 攻擊因子增加的實例可為胃酸和/或胃蛋白酶分泌增加，而防禦因子減少的實例 可為胃黏膜缺損、粘液分泌減少、碳酸氫根離子分泌減少和/或前列腺素生成減少。另一方 面，已知幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)的感染可導致胃炎和/或胃潰瘍。
[0004] 胃酸過度分泌被視為胃炎和/或胃潰瘍的主要誘因。胃酸是胃壁細胞分泌的鹽 酸，通過激活胃蛋白酶而具有消化蛋白的作用並具有損傷胃壁的作用。可將用於治療胃炎 和/或胃潰瘍的治療劑分為抑制攻擊因子（例如胃酸、胃蛋白酶、煙、氧自由基和/或醇） 的藥物和增強防禦因子的藥物。
[0005] 作為攻擊因子抑制劑，可例舉抗酸劑和/或胃酸分泌抑制劑。此外，作為胃酸分泌 抑制劑，可例舉H2受體拮抗劑（例如西咪替丁、雷尼替丁和/或法莫替丁等）、質子泵抑制 劑（PPI)(例如奧美拉唑和/或蘭索拉唑）。特別是，通過給予PPI藥物可使幾乎100 %的 十二指腸潰瘍和超過90%的胃潰瘍得到初步治癒。然而，儘管十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍 的初步治癒率得到提高，但是復發率並未降低。
[0006] 另一方面，防禦因子增強劑可誘導潰瘍性病變的遮補（covering)、粘液的合成和 分泌、胃黏膜中血流量的增高、內源性前列腺素的增加和/或組織再生的增強。另外，已知 防禦因子增強劑能用於預防十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍的復發。當然，還可將對幽門螺杆 菌的殺菌治療視為針對潰瘍的重要治療方法。
[0007] 然而，由於導致胃炎和/或胃潰瘍的誘因複雜，尚未清楚地披露胃炎和/或胃潰瘍 的誘因。因此，還未開發出確定可行的治療方法。
[0008] 另一方面，北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera L.)是屬於木蘭科 (Magnoliaceae)的一種落葉闊葉喬木。已將北美鵝掌楸用作紙楽原料。已知北美鵝掌楸的 樹皮、樹葉和/或木料中含有生物鹼、倍半萜烯和/或木酚素。
[0009] 已知北美鵝掌楸的樹皮中包含具有抗細菌活性的阿樸啡類生物鹼（Hufford C.D·和 Funderburk M.J.，J. Pharm.Sci. 63:第 1338-1339 頁，1974 ;Hufford C.D·等， J. Pharm. Sci. 64 :第789-792頁，1975)。此外，自美國獨立戰爭以來，含有該生物鹼的樹皮 提取物已被用於治療瘧疾。另一方面，在蘇聯，海罌粟鹼生物鹼已被用作鎮咳劑。
[0010] 根據1975年的研究，已報導從北美鵝掌楸樹皮中提取的生物鹼部分具有抗細菌 活性。此外，據報導，N-甲基六駁鹼、鵝掌楸啡鹼和/或liriotulipiferine具有抗真菌 活性（（Huang Hsu，C_Y，1976,碩士論文，North Carlolina State University，Raleigh)。 另外，還報導了脫氫海罌粟鹼和/或鵝掌楸鹼（liriodenine)具有細胞毒性和抗細菌活性 (Warthen D，Gooden E L 和 Jacobson M.，1969, J.Pharm.Sci.，58 :第 637-638 頁，；Hufford C. D.，Funderburk Μ· J.，Morgan J Μ·等，1975, J. Pharm. Sci. 64 :第 789-792 頁；Chen C R， Bed J L，Doskotch R W 等，1974, Lloydia 37 :第 493-500 頁）。 toon] 另一方面，還公開了從北美鵝掌楸樹皮中提取的倍半萜內酯具有抗腫瘤活性。 此外，作為北美鵝掌楸樹皮的有效成分，還公開了木香烯內酯、鬱金香酯、表美鵝掌楸內 酉旨、epi-tulipdienolide 和 / 或 y -liriodenolide (Doskotch R. W 和 EL-Feraly F. S., J. Pharm. Sci. 58 :第 877-880 頁，1969 ;Doskotch R. W 和 E LI-Feraly F. S.，J. Org. Chem. 35 :第 1928-1936 頁，1970 ;Moon Μ. K.等，Arch. Pharm. Res. 30 :第 299-302 頁，2007)。
[0012] 此外，在北美鵝掌楸葉子中，還公開了鵝掌楸內酯（1 ipiferolide)、二環氧表美鵝 掌揪內酯（epitulipinolide diepoxide)和/ 或peroxyferolide 作為有效成分（Doskotch R. W，EL-Feraly F. S. , Fairchild E H，1976，J. Chem. Soc (Chem. Comm),第 402-403 頁； Doskotch R. W，EL-FeralyF. S.，Fairchild E H，1977, J. Org. Chem. 42 :第 3614-3618 頁）。 又一方面，在北美鵝掌楸樹皮中，還公開了木酚素衍生物、松脂醇、（+) - 丁香樹脂醇和/或 鵝掌楸苦素（liriodendrin)以單糖苷或二糖苷的形式作為有效成分（Dickey E E. ,1958， J. Org. Chem. 23 :第 179-184 頁；Fujimoto Η 和 Higuchi Τ·，1977，J. Jap. Wood Res. Soc， 23 :第405-410頁）。此外，還報導了鵝掌楸苦素引起動物的骨骼生長（韓國專利註冊號 10-0597, 563)。
[0013] 本申請的發明人認為，可施用來自北美鵝掌楸樹皮的、含有表美鵝掌楸內酯和木 香烯內酯作為活性成分的提取物以治療胃炎和/或胃潰瘍。此外，從來自北美鵝掌楸樹皮 的提取物組合物中分離出了多種的少量物質。
[0014] 因此，本申請的發明人制定了用於從北美鵝掌楸樹皮中製備提取物的方法，所述 提取物用於治療胃炎和/或胃潰瘍。最後，通過開發出用於製備來自北美鵝掌楸樹皮的、含 有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的提取物（用於治療胃炎和/或胃潰瘍）的 方法，完成了本發明。
【發明內容】
[0015] 技術問題
[0016] 待解決的問題是開發有效的方法以從北美鵝掌楸樹皮中製備提取物，所述提取物 用於預防或治療胃炎和/或胃潰瘍。因此，為了預防或治療胃炎和/或胃潰瘍，實施了對如 下的有效方法的開發：從北美鵝掌楸樹皮中製備含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活 性成分的提取物。
[0017] 技術方案
[0018] 本申請的目的在於，提供製備來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的方法，所述方法 包括如下步驟：1)將1重量份切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮與2-20重量份的乙酸乙 酯或二氯甲烷混合；以及2)在15-50°C下對混合物提取並濃縮1-4天，其中，提取物含有 0. lwt% -10wt%的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯，通過選自如下方法中的至少一種進行所 述提取：吸香法（enfleurage)、滲漉法、超聲法、浸漬法或回流法。
[0019] 本申請的另一目的在於，提供對來自北美鵝掌楸樹皮的提取物進行純化的方法， 所述方法包括如下步驟：1)將得到的提取物用C1-C3低級醇水溶液溶解；2)向步驟1)中得 到的混合物中加入己烷並混合，隨後移除己烷層中的脂質和水不溶性物質；以及3)對低級 醇水溶液層中的物質進行分離、純化和乾燥。
[0020] 此外，所述步驟2)進一步包括如下步驟：向低級醇水溶液層中加入水，從而得到 低濃度的低級醇水溶液；加入二氯甲烷，從而得到二氯甲烷層；以及對二氯甲烷層中的物 質進行分離、純化和乾燥。
[0021] 另一方面，本申請的另一目的在於，提供根據上述方法得到的來自北美鵝掌楸樹 皮的提取物，所述提取物含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
[0022] 本申請的又一目的在於，提供用於預防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物， 其中，所述藥物組合物含有作為來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的活性成分的表美鵝掌楸內 酯和木香烯內酯。
[0023] 有益效果
[0024] 本申請的顯著有益效果在於，提供了有效的方法以製備來自北美鵝掌楸樹皮的提 取物，所述提取物用於預防或治療胃炎和/或胃潰瘍。因此，為了預防或治療胃炎和/或胃 潰瘍，開發出了有效的方法，用來製備來自北美鵝掌楸樹皮的、含有表美鵝掌楸內酯和木香 烯內酯作為活性成分的提取物。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0025] 圖1示出製備例9所述的來自北美鵝掌楸樹皮的純化物質的液相色譜數據。確認 了含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯。
[0026] 圖2示出在純化步驟前製備例1所述的來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的液相色譜 數據。確認了含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯。
[0027] 圖3示出製備例11所述的來自北美鵝掌楸樹皮的純化物質的液相色譜數據。確 認了含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯。
【具體實施方式】
[0028] 本申請提供了來自北美鵝掌楸樹皮的提取物，所述提取物含有表美鵝掌楸內酯和 木香烯內酯。
[0029] 進一步而言，本申請提供了製備來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的方法。
[0030] 進一步而言，本申請提供了來自北美鵝掌楸樹皮的、含有表美鵝掌楸內酯和木香 烯內酯的提取物；以及用於預防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述藥物組合物 含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
[0031] 接下來，將對本發明進行詳細描述。
[0032] 使用提取溶劑製備來自北美鵝掌楸樹皮的提取物，所述提取溶劑選自乙酸乙酯、 二氯甲烷、醇、醇水溶液和/或上述溶劑的混合物。此外，在該提取物中含有表美鵝掌楸內 酯和木香烯內酯。當然，將表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯用作來自北美鵝掌楸樹皮的提取 物的成分指示物。
[0033] 當然，來自北美鵝掌楸樹皮的提取物對於治療胃腸道疾病具有出色的功效。為測 定治療胃炎和/或胃潰瘍的功效，使用了多種動物體內試驗模型。例如，使用了水浸-束縛 應激模型、HCl-EtOH誘發胃炎模型和/或吲哚美辛誘發胃潰瘍模型。作為試驗結果，來自 北美鵝掌楸樹皮的提取物通過促進前列腺素的生物合成，顯示出針對胃炎和/或胃潰瘍的 出色功效。
[0034]另一方面，本發明提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有來自北美鵝掌楸樹皮 提取物的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，用於預防或治療胃腸道疾病。
[0035] 本申請提供了來自北美鵝掌楸樹皮的提取物，以及含有該提取物用於預防或治療 胃腸道疾病的藥物組合物。所述胃腸道疾病優選為胃炎或胃潰瘍。
[0036] 本申請的製備方法包括2個製備步驟：（1)使用乙酸乙酯或二氯甲烷的特定溶劑 製備來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的步驟（方法1)，（2)通過提高步驟（1)中所得到的提 取物中的成分指示物的量而獲得純化物質的純化步驟（方法2)。
[0037] 在方法1中，在對北美鵝掌楸的樹皮進行切碎和製成粉末後，使用選自乙酸乙酯 或二氯甲烷的提取溶劑實施提取。在將提取物濃縮後，得到的物質含有表美鵝掌楸內酯和 木香烯內酯作為活性成分。
[0038] 在方法2中，使用醇水溶液溶解方法1中得到的提取物。加入己烷後，移除溶於己 烷中的脂質成分和水不溶性物質。在對醇水溶液層進行分離後，得到高純度的表美鵝掌楸 內酯和木香烯內酯。進一步而言，通過加入水可將所述醇水溶液稀釋為低濃度的醇水溶液。 在向所得到的醇水溶液中加入二氯甲烷後，可在二氯甲烷部分中分離並純化表美鵝掌楸內 酯和木香烯內酯。
[0039] 將根據方法1和方法2得到的部分進行濃縮並乾燥。最後，在移除所述部分中殘 留的溶劑後，製得提取物組合物。
[0040] 因此，本發明提供了一種從北美鵝掌楸樹皮中提取並純化表美鵝掌楸內酯（式1) 和木香烯內酯（式2)的方法。
[0041]
【權利要求】
1. 一種製備來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的方法，所述方法包括如下步驟： 1) 將1重量份切碎並乾燥後的北美鵝掌楸樹皮與2-20重量份的乙酸乙酯或二氯甲烷 混合；以及 2) 在15-50°C下，對混合物提取並濃縮1-4天， 其中，所述提取物含有〇. lwt% -10wt%的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯， 通過選自如下方法中的至少一種進行所述提取：吸香法、滲漉法、超聲法、浸漬法或回 流法。
2. -種對來自北美鵝掌楸樹皮的提取物進行純化的方法，所述方法包括如下步驟： 1) 將所述權利要求1中得到的提取物用C1-C3低級醇水溶液溶解； 2) 向所述步驟1)得到的混合物中加入己烷並混合，隨後移除己烷層中的脂質和水不 溶性物質；以及 3) 對所述低級醇水溶液層中的物質進行分離、純化和乾燥。
3. 如權利要求2所述的對來自北美鵝掌楸樹皮的提取物進行純化的方法，其中，所述 步驟2)進一步包括如下步驟：向所述低級醇水溶液層中加入水，從而得到低濃度的低級醇 水溶液；加入二氯甲烷，從而得到二氯甲烷層；以及對所述二氯甲烷層中的物質進行分離、 純化和乾燥。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的方法得到的來自北美鵝掌楸樹皮的提取物，其 中，所述提取物中含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
5. 用於預防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有作為 權利要求4所述的來自北美鵝掌楸樹皮的提取物的活性成分的表美鵝掌楸內酯和木香烯 內酯。
【文檔編號】A61K36/896GK104125835SQ201380009736
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年2月1日 優先權日:2012年2月16日
【發明者】金落鬥 申請人:草堂藥品工業株式會社