肝x受體調節劑的製作方法
2023-05-16 09:40:56
肝x受體調節劑的製作方法
【專利摘要】本文提供了作為肝X受體調節劑的新型化合物和其藥學上可接受的鹽。還提供了包含本發明的化合物和載體的組合物。另外，還描述了本發明化合物的用途及用於治療與肝X受體有關的疾病或失調。
【專利說明】肝X受體調節劑
[0001] 相關申請的引用
[0002] 本申請要求2012年3月16日提交的第61/612, 051號美國臨時專利申請的權益， 其全部內容通過引用併入本文中。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及調節肝X受體的活性的化合物。
[0004] 發明背景
[0005] 動脈粥樣硬化是發達國家中死亡的主要原因，而且預測動脈粥樣硬化將是21世 紀發展中國家中的死亡主要原因。肝X受體（LXR)是在調節涉及酯類基因的表達和細胞膽 固醇體內平衡中起重要作用的配體激活轉錄因。LXR激動劑已經表現出提高膽固醇逆轉運 (RCT)，所述膽固醇逆轉運促進膽固醇從周圍運回肝臟以處理和排洩。RCT通過上調在周圍 巨噬細胞中的膽固醇轉運蛋白（三磷酸腺苷結合盒：ABCA1和ABCG1)實現。活化的RCT具 有抑制動脈粥樣硬化進展的潛能。
[0006] LXR有兩個同種型：由單獨的基因編碼的LXRa (NR1H3)和LXRP (NR1H2)。LXRa 表達有組織選擇性，在肝臟、腸、腎、脂肪組織和腎上腺中可檢測到，所有這些組織對脂質體 內平衡很重要，而LXRi3表達廣泛。兩種LXR都需要維甲類X受體（RXR)作為必須的異源 二聚體伴侶以識別併合作地結合至LXR反應元件（LXRE)，所述LXR反應元件由被四個核苷 酸（DR4)隔開的核心六核苷酸序列的兩個直接重複組成。兩種LXR的配體結合區域是相當 保守的（約78%的胺基酸同源）並對由膽固醇（羥固醇）的氧化衍生物組成的內源性配 體反應，所述膽固醇的氧化衍生物用作留類激素和膽酸合成中的中間體。其中，22 (R)-羥 基膽固醇、24 (S)-羥基膽固醇和24 (S)，25-環氧膽固醇是最有效的。這些數據顯示LXR有 可能在膽固醇調節中起重要作用，其隨後通過小鼠中基因敲除研究得以證實。非留體類配 體也已經被鑑定，然後利用這些作為化學探針已經發現了很多LXR調節基因。多個含有 LXRE的基因涉及膽固醇代謝、膽固醇逆轉運（RCT)和脂肪生成。涉及炎症和糖類代謝的 其他基因缺乏LXRE，但以配體依賴的方式被LXR抑制。基於這些發現，肝X受體最近已經 成為用作細胞內膽固醇感受器的空前的標靶，提供了治療多種疾病的基礎，包括動脈粥樣 硬化、阿爾茨海默病、皮膚失調、生殖失調和癌症（Viennois等人，2011年，Expert Opin. Ther. Targets，15(2) :219-232)。另外，已經確定LXR激動劑調節腸和腎的磷酸鈉（NaPi) 轉運蛋白並相繼地調節血清磷酸鹽水平（Caldas等人，2011年，Kidney International, 80:535-544)。因此，LXR也是用於腎失調的標靶，特別是用於防止高磷血症和相關的心 血管併發症。最近，已經將LXRs鑑別為骨質酥鬆症及相關疾病治療中的標靶（Kleyer等 人，2012, J. Bone Miner. Res.，27 (12) : 2442-51)。
[0007] 阿爾茨海默病是痴呆症的最常見形式，其特徵為在大腦中澱粉樣β (Α β )多肽的 積累和沉澱，導致受感染個體的大腦中突觸功能擾亂和神經元缺失。大腦中的神經元通過 裂解澱粉樣前體蛋白（ΑΡΡ)產生Αβ多肽，Αβ多肽通常通過流出至外周循環並被大腦中 的蛋白酶降解而清除。
[0008] 載脂蛋白E(apoE)與年齡相關的阿爾茨海默病風險有關並在Αβ體內平衡重起重 要作用。LXR增加 apoE的表達並增加 apoE的脂化。通過脂化apoE提高了細胞內和細胞外 的Αβ降解。LXR激動劑治療促進了 Αβ的蛋白質降解、減少斑塊病理學、提高在APP表達 的轉基因小鼠中的記憶（Jiang等人，2008年，Neuron, 58:681-693)。
[0009] 在皮膚中，角質細胞是表皮的重要組成。外層角質層是對水和電解質轉運的滲透 屏障的主要原因。表皮中的角質細經歷導致角質細胞角質化（"磚"）和在角質層中形成細 胞外脂質-強化層狀膜（"灰漿"）的分化。LXRa和LXR0均在角質細胞中表達，LXR表 達和激活促進表皮屏障作用。LXR的激活涉及角質細胞分化、層狀膜的形成和表皮屏障作用 的整體提高。因此，期望LXR激活引起增加的角質細胞分化、增加的脂質分泌（通過ABCA1、 ABCA12)、和增加的層狀體形成，導致健康表皮（光滑皮膚）。
[0010] LXR激動劑的潛在治療效用已經導致開發了針對兩種受體亞型的具有有效激動 的多個高親和LXR配體。LXR激動劑的治療效用受它們誘導包括留醇反應元件結合蛋 白-lc(SREBPlc)和脂肪酸合成酶的脂肪基因的約束。臨床前研究已經證明LXR的合成調 節劑減少了動脈粥樣硬化的鼠科模型中的病變進展，並具有有限的肝臟脂肪生成。對新的 LXR化學型有一個明確的需求，即保持當前LXR激動劑的抗-動脈粥樣硬化效力但不具有脂 肪生成活性。顯示具有對RCT有積極作用而對脂肪生成基因成中性或抑制的藥理學性質的 化合物將是在患有動脈粥樣硬化性血脂障礙的患者中有價值的治療劑。
[0011] 本發明提供作為肝X受體激動劑並作為治療劑有用的化合物，所述治療劑用於促 進膽固醇逆轉運和抑制肝臟的脂肪生成，並用於防止、改善或治療患者中的包括動脈粥樣 硬化、阿爾茨海默病、皮炎及血脂障礙的疾病或失調。
【發明內容】
[0012] 公開了作為治療劑用於促進膽固醇逆轉運和抑制肝臟的脂肪生成並用於防止、改 善或治療患者中的包括動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、皮炎及血脂障礙的疾病或失調有效 的LXR調節劑。所公開的LXR調節劑對LXRi3亞型的選擇性超過LXRa亞型（參見實施例 2,同分異構體1和實施例4,同分異構體1)
[0013] 本發明的一個實施方案是由結構式I表示的化合物：
[0014]
【權利要求】
1. 一種由以下結構式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中 X是N或CRe ; R1是烷基或_NRaRb ; R2 是 Η ;滷素 ；-CN ;-NRC (0) R ;-C (0) OR「C (0) NRaRb ;任選地用選自烷基、-CN、-NRC (0) R、-C(0)0R、-C(0)NRaRb和滷素的一個或更多個基團取代的單環雜芳基；任選地用選自烷 基、滷素、-CN和=0的一個或更多個基團取代的單環非芳香族雜環；或任選地用選自滷素、 羥基、烷氧基、_NR aRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) 0R、巰基、烷基巰基、 硝基、-CN、= 0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-0C (0) N(R) 2 和-C (0) NRaRb 的 一個或更多個基團取代的烷基； R3是烷基、齒代烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、單環非芳香族雜環、單環雜芳基或苯 基，其中由R3表示的苯基、單環非芳香族雜環和單環雜芳基基團任選地用選自烷基、滷素、 滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、硝基和-CN的一個或更多個基團取代； R4 是滷素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)0(滷 代烷基）、-〇C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2、-NRS02N (R) 2、滷代烷基、滷代烷氧基、 環烷氧基、環烷基、單環非芳香族雜環、單環雜芳基或烷基，其中由R4表示的所述單環非芳 香族雜環、單環雜芳基和烷基基團任選地用選自-cn、-or、-sr、-n(r) 2、= 0、-C(0)R、-C(0) OR、-C(0)0(滷代烷基）、-0C(0)R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)N(R)2、-0C(0)N(R) 2、-NRC(0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2 和-NRS02N(R)2的一個或更多個基團取代； 各R獨立地是Η或烷基； Ra和Rb獨立地是Η、烷基，或Ra和Rb可以連同它們所連接的氮原子一起形成單環非芳 香族雜環；和 f是H、烷基、或滷素。
2. 權利要求1中所述的化合物，其中 R3是烷基、滷代烷基、羥烷基、烷氧烷基、環烷基、或苯基，其中由R3表示的苯基任選地 用選自燒基、齒素、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基、硝基和-CN的一個或更多個基團取代； R4 是滷素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)0(滷 代烷基）、-〇C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2、-NRS02N (R) 2、滷代烷基、滷代烷氧基、 環烷氧基、環烷基、或烷基，其中由R4表示的烷基基團任選地用選自-CN、-OR、-SR、-N(R) 2、 =0、-C (0) R、-C (0) OR、-C (0) 0 (滷代烷基）、-0C (0) R、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) Ο (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N(R)2和-NRS02N(R)2的一個或更多個基團取代。
3. 權利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下結構式表示：
或為其藥學上可接受的鹽。
4. 權利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下結構式表示：
或為其藥學上可接受的鹽。
5. 權利要求4中所述的化合物，其中所述化合物由以下結構式表示：
或為其藥學上可接受的鹽。
6. 權利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下結構式表示：
或為其藥學上可接受的鹽。
7. 權利要求6中所述的化合物，其中所述化合物由以下結構式表示：
或為其藥學上可接受的鹽。
8. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中： R1是甲基或-NH2 ; R2是Η或甲基，其中由R2表示的所述甲基基團任選地用選自滷素、羥基、烷氧 基、-NRaRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) OR、巰基、烷基巰基、硝基、-CN、 =0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) NRaRb 和-0C (0) N (R) 2 的一個或更多 個基團取代； R3是甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基、-ch2cf3、-ch(ch 2f)2、-ch(chf2)2 、-CH(CF3)2、-CF(CH3)2、-CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、 或苯基，其中由R3表示的所述苯基基團任選地用選自烷基、滷素、滷代烷基、烷氧基、滷代烷 氧基、硝基和-CN的一個或更多個基團取代；在存在的情況下，f是H。
9. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2是Η或-CH20H。
10. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中： R1是甲基； R2是-CH20H ;和R3是異丙基。
11. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是滷素、羥基、烷基、環烷基、環 烷氧基、烷氧基、滷代烷氧基、滷代烷基、-N (R) 2、-C (0) OH、-C (0) 0 (烷基）、-C (0) 0 (滷代烷 基）、-C (0)(烷基）、-C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-S02N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-CN、羥烷基或二羥烷 基。
12. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是甲基、乙基、羥基、0&、異 丙基、環丙基、-CH 20H、-CH(OH) (CH2) (OH)、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、-CH(OH) (CH2) (CH3), -CH (OH) (CH2) 2 (CH3), -C (0) NH2, C (0) N (CH3) 2, -C (0) OH, -C (0) NH (CH3), C (0) CH3, C (0) CH2CH3、C (0) 0 (CH2) (CH3)、-C (0) 0 (叔丁基）、-C (0) 0 (C) (CH3) 2 (CF3)、-NHC (0) CH3、-〇CHF2、-0 cf3、-och2ch3、-och(ch3) 2 或-och3。
13. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧 基或齒代燒氧基。
14. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是甲基、滷代甲基、環丙 基、-ochf2 或-och3。
15. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4是CF3。
16. -種由選自以下的結構式表示的化合物：
或為前述任何一個的藥學上可接受的鹽。
17. -種包含藥學載體或稀釋劑和權利要求1至16中任一項所述的化合物的藥物組合 物。
18. -種治療患有可通過上調LXR活性治療的疾病或失調的對象的方法，所述方法包 括向所述對象施用有效量的權利要求1至16中任一項所述的化合物。
19. 權利要求18中所述的方法，其中所述疾病或失調是血脂異常；癌症，痤瘡樣皮膚 病；皮膚炎性疾病；免疫失調；以異常的表皮屏障功能為特徵的病症；表皮或黏膜分化異常 或過度增殖的病症；心血管疾病；視神經和視網膜病症；疾病中發生的退行性神經病變；自 身免疫疾病；對中樞或周圍神經系統的創傷性損傷；神經退行性疾病；由於老化引起的退 變過程；或腎病或腎失調。
20. 權利要求19中所述的方法，其中所述疾病或失調是高血脂、高膽固醇血症、高脂蛋 白血症、高甘油三酯血症、脂肪代謝障礙、肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎（NASH)、非酒精性 脂肪肝（NAFLD)、高血糖症、胰島素抗性、糖尿病、血脂障礙、動脈粥樣硬化、膽石病、尋常痤 瘡、皮炎、牛皮癬、接觸性皮炎、過敏性皮炎、溼疹、皮膚傷口、皮膚老化、光老化、皺紋、糖尿 病、尼曼匹克病C型；帕金森病、阿爾茨海默病、炎症、黃瘤、肥胖症、代謝綜合症、X綜合症、 卒中、外周閉塞性疾病、失憶症、糖尿病性神經病變、蛋白尿症、腎小球疾病、糖尿病性腎病、 高血壓性腎病、IGA腎病、局灶節段性腎小球硬化症、高磷血症、高磷血症的心血管併發症、 癌症或多發性硬化症。
21.權利要求20中所述的方法，其中所述疾病或失調是動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病 或皮炎。
【文檔編號】A61P3/06GK104203951SQ201380014354
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月14日 優先權日:2012年3月16日
【發明者】董成國, 範怡, 卡特琳娜·萊夫泰瑞斯, 史蒂芬·洛泰斯特, 蘇雷什·B·辛格, 科林·泰斯, 趙偉, 鄭亞軍, 莊凌航 申請人:生命醫藥公司