一種4-氯吡咯並吡啶的合成方法

2023-05-06 19:33:16 2

專利名稱：一種4-氯吡咯並吡啶的合成方法
技術領域：
本發明屬於化學合成技術領域，涉及一種4-氯吡咯並吡啶的合成方法。
背景技術：
4-氯吡咯並吡啶是一種重要的醫藥中間體，是FMS的酶抑制劑，受體調節劑，也是製備治療疼痛，腫瘤疾病，神經性病變，炎症等疾病的藥物的原料藥。近些年來，一系列含有氮雜吲哚結構的新藥被發現，市場上對該類中間體的需求日益增大。文獻《有機化學通訊》(OrganicLetters, 11(6)，1357-1360; 2009)報導了一種7-氮雜吲哚的合成方法，是以2-氨基-3-甲基吡啶為起始原料與二碳酸二叔丁酯合成3-甲基吡啶2-氮叔丁氧羰基，然後在丁基鋰的作用下合成7-氮雜吲哚。文獻《生物有機和藥物化學通訊》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 20 (11), 3216-3218;2010)報導了 4-氯吡咯並吡啶的合成方法，該方法採用7-氮雜吲哚為原料，經過三步合成4_氯吡咯並吡啶。但該文獻中採用具有較高危險性的丁基鋰為原料，給4-氯吡咯並吡啶的合成帶來了不安全隱患，而且其工藝路線不安全，工藝周期長，合成成本高，收率較低。

發明內容
本發明目的是針對現有技術中存在的問題，提供一種工藝路線安全，工藝周期短，合成成本低、收率高的合成4-氯吡咯並吡啶的新方法。本發明合成4-氯吡咯並吡啶的方法，包括以下工藝步驟:
(1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亞胺的合成
以水為溶劑，將2-氨基吡啶與2-氯乙醛以1:廣1:3的摩爾比，於1(T25°C下攪拌反應Γ3小時，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺的水溶液；反應液直接用於下一步反應，無需進一步純化；
(2)7-氮雜吲哚的合成
以水為溶劑，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺與乙酸鈉以1:2 1:5的摩爾比，於8(Tl00°C攪拌反應5 10小時，冷卻至1(T25°C，生成的沉澱經過濾，烘乾，得到7-氮雜吲哚；
(3)7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽的合成
以二氯甲烷為溶劑，將7-氮雜吲哚與間氯過氧苯甲酸以1:2 1:5的摩爾比混合，攪拌反應3飛小時，生成的沉澱經過濾，烘乾，得到7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽；
(4)4-氯吡咯並吡啶的合成 將7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽溶解到三氯氧磷(既是溶劑也是反應物)中，於8(Tl00°C攪拌反應1(Γ16小時，蒸去多餘的溶劑三氯氧磷，冷卻至(TlO°C，(T5°C的冰水淬滅，繼續攪拌2(Γ30分鐘，用氫氧化鈉固體調pH至擴10，過濾，固體用水洗滌，乾燥，用乙醇重結晶，得到純品4-氯吡咯並吡啶。其合成路線如下:
權利要求
1.一種4-氯吡咯並吡啶的合成方法，包括以下工藝步驟: (1)氮-(2-氯乙基)卩比唳-2-亞胺的合成 以水為溶劑，將2-氨基吡啶與2-氯乙醛以1:1 1:3的摩爾比，於10 25°C下攪拌反應I 3小時，得到氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺的水溶液； (2)7-氮雜吲哚的合成 以水為溶劑，使氮-(2-氯乙基)吡啶-2-亞胺與乙酸鈉以1:2 1:5的摩爾比，於80 100°C攪拌反應5 10小時，冷卻至10 25°C，生成的沉澱經過濾，烘乾，得到7-氮雜吲哚； (3)7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽的合成 以二氯甲烷為溶劑，將7-氮雜吲哚與間氯過氧苯甲酸以1:2 1:5的摩爾比混合，攪拌反應3 5小時，生成的沉澱經過濾，烘乾，得到7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽； (4)4-氯吡咯並吡啶的合成 將7-氮雜吲哚氮氧化物間氯苯甲酸鹽溶解到三氯氧磷中，於80 100°C攪拌反應10 16小時，蒸去多餘的溶劑三氯氧磷，冷卻至O 10°C，用O 5°C的冰水淬滅，繼續攪拌20 30分鐘，用氫氧化鈉固體調pH至9 10，過濾，固體用水洗滌，乾燥，用乙醇重結晶，得到純品4-氯吡咯並吡啶 。
全文摘要
本發明提供了一種合成4-氯吡咯並吡啶的新方法，屬於化學合成技術領域。該方法以2-氨基吡啶，2-氯乙醛為初始原料，以水，二氯甲烷，三氯氧磷等為溶劑，經過縮合，環化，氧化，氯代共四步反應，得到目標產品4-氯吡咯並吡啶，並經液相色譜、核磁譜圖、質譜進行數據表徵，表明本發明合成的最終產品為4-氯吡咯並吡啶，純度為98~99%，收率為60~68%，而且本發明工藝路線段短，生產周期短，簡化了合成工藝，降低了合成成本；合成工藝中避免了危險品的使用，安全可靠；後處理方法全部採用過濾，簡單便捷，進一步降低了成本，具有很好的工業化生產的前景。
文檔編號C07D471/04GK103193774SQ201310158058
公開日2013年7月10日 申請日期2013年5月2日 優先權日2013年5月2日
發明者張晶 申請人:白銀萬匯生化科技有限公司