固體藥用組合物的製作方法
2023-05-06 22:23:26
固體藥用組合物的製作方法
【專利摘要】本文描述的發明涉及包含EC145的固體藥用組合物，其用於重新構成以提供靜脈內注射的溶液，具體涉及包含EC145的凍幹固體藥用組合物，其在環境溫度下具有足夠的貯藏穩定性，且其能夠在給藥前再溶解於含水稀釋劑，及其製備方法、含有該組合物的藥物製品和使用該組合物治療癌症的方法。
【專利說明】固體藥用組合物
[0001]相關申請的交叉參考
本申請依據35 U.S.C.§ 119(e)，要求在2011年4月12日提交的美國臨時申請序號61/474，428的優先權，該臨時申請通過引用明確地結合於本文中。
【技術領域】
[0002]本文描述的發明涉及含有EC145的固體藥用組合物，其用於重新構成以提供用於靜脈內注射的溶液，尤其是涉及含有EC145的凍幹固體藥用組合物，其在環境溫度下具有足夠的貯存穩定性，且其能在給藥前再溶解於含水稀釋劑中，以及涉及其製備方法，含有該組合物的藥物製品和採用該組合物治療癌症的方法。
[0003]發明背景和概述
已經開發出葉酸靶向藥物，並正在作為癌症治療藥在臨床試驗中進行測試。EC145，也稱為vintafolide，包括軛合到葉酸鹽(酯)的高效的長春花生物鹼細胞毒性化合物-去乙醯長春鹼醯肼(DAVLBH)。EC145分子靶向上皮腫瘤和其它腫瘤的表面上以高水平發現的葉酸受體，所述上皮腫瘤包括非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、子宮內膜癌和腎癌，所述其它腫瘤包括輸卵管癌和原發性腹膜癌。認為EC145結合至表達葉酸受體的腫瘤，該葉酸受體向癌細胞直接遞送長春花部分而避開正常組織。因此，一經結合，EC145就經內吞作用進入癌細胞，釋放DAVLBH並導致細胞死 亡或抑制細胞功能。EC145具有下式
【權利要求】
1.一種固體藥用組合物,所述組合物包含EC145和填充劑。
2.權利要求1的組合物，其中: (a)所述填充劑包括單獨或合併的範圍為約3%-約20%的右旋糖、葡萄糖、甘氨酸、肌醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷(PVP)，或它們的組合，和/或單獨或合併的範圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (b)所述填充劑包括單獨或合併的範圍為約3%-約6%的右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇或蔗糖，或它們的組合，和/或單獨或合併的範圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (c)填充劑包括約3%-約10%甘氨酸或甘露醇；或者 (d)填充劑包括約3%-約4%甘露醇和0%-約1%蔗糖；或者 (e)填充劑包括約3%甘露醇。
3.權利要求1的組合物，所述組合物包含另外的賦形劑。
4.權利要求3的組合物，其中所述賦形劑包括緩衝劑。
5.權利要求4的組合物，其中所述緩衝劑是不會還原二硫鍵的抗氧化劑。
6.權利要求4的組合物，其中: (a)緩衝劑的pH為約5.0`-約8.0 ;或者 (b)緩衝劑的pH為約5.7-約6.6 ;或者 (c)緩衝劑的pH為約6.0-約6.6 ;或者 (d)緩衝劑的pH為約6.2 ±0.2。
7.權利要求4的組合物，其中: (a)所述緩衝劑包括抗壞血酸鹽、山梨酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、穀氨酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、組氨酸、蘋果酸鹽、磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝劑；或者 (b)所述緩衝劑包括抗壞血酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、蘋果酸鹽、異檸檬酸鹽或2-羥基丁酸鹽緩衝劑；或者 (c)所述緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝劑。
8.權利要求4的組合物，其中: (a)所述緩衝劑的濃度為約20mM-150 mM ;或者 (b)所述緩衝劑的濃度為約100mM或為100 mM ;或者 (c)所述緩衝劑的濃度為約50mM或為50 mM。
9.權利要求4的組合物，其中所述緩衝劑是pH6.2檸檬酸鹽緩衝劑。
10.權利要求1的組合物，其中: (a)按重量計，固體相當於約27份檸檬酸三鈉二水合物、約1.5份檸檬酸和約40-80份甘露醇對2.8份EC145 ;或者 (b)按重量計，固體相當於約27份檸檬酸三鈉二水合物、約1.5份檸檬酸和約60份甘露醇對2.8份EC145。
11.權利要求ι-?ο中任一項的組合物，其中所述固體是凍幹固體藥用組合物。
12.權利要求11的組合物，其中所述EC145是X射線無定形的。
13.權利要求1的組合物，其中所述固體的拉曼光譜包括基本如在圖3中所示的相同光譜，包括在約1606 CnT1處的峰。
14.權利要求1的組合物，其中所述固體的X射線粉末衍射圖包括基本如在圖2中所示的相同圖譜。
15.權利要求4的組合物，所述組合物為固體分散體，其中在動態蒸氣吸附/解吸中，在65%相對溼度下的重量百分比增加不超過:(a)約20%或20%，或(b)約10%或10%，或(c)約5%或5% ο
16.權利要求1的組合物，所述組合物為固體分散體，其中，基於乾燥重量與重量之比計，不包括殘餘的水，固體組分對應於: (a)約5-10份EC145、約75-90份的緩衝劑和約150-750份的填充劑；或者 (b)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約180份甘氨酸；或者 (c)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約600份甘氨酸；或者 (d)約8.6份EC145、約81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約180份甘露醇；或者 (e)約8.6份EC145、約 81份檸檬酸三鈉二水合物、約4.6-4.8份檸檬酸和約600份甘露醇。
17.權利要求16的組合物，其中所述殘餘的水含量為約1.5-約5%重量。
18.—種製備凍幹固體藥用組合物的方法，該組合物含有如權利要求1中所述的EC145和填充劑，並且任選還含有緩衝劑，所述方法包括凍幹EC145和填充劑的水溶液，其中所述溶液任選還包含緩衝劑。
19.權利要求18的方法，所述方法包括步驟(i)和(ii)中的一個或多個: (i)在初始乾燥步驟前，於-20°C或以下，完全冷凍液體組合物，該液體組合物含有如本文任一實施方案中描述的EC145、填充劑；並且任選含有如本文任一實施方案中描述的緩衝劑；以及含水溶劑；和 (?)初始乾燥階段的開始步驟包括施用真空來減少壓力，以從液體組合物的冷凍混合物中有效除去含水溶劑，所述液體組合物含有如本文任一實施方案中描述的EC145、填充劑；並且任選含有如本文任一實施方案中描述的緩衝劑；以及含水溶劑，其中溫度保持在約-50°C或以下。
20.一種含有EC145的凍幹固體藥用組合物，所述組合物通過以下的方法製備:該方法包括凍幹含有EC145、填充劑、含水溶劑和任選的緩衝劑的液體組合物。
21.權利要求20的組合物，所述組合物通過以下的方法製備:該方法包括步驟(i)和(?)中的一個或多個: (i)在初始乾燥步驟前，於_20°C或以下，完全冷凍含有EC145、填充劑、含水溶劑並任選含有緩衝劑的液體組合物；和 (?)初始乾燥階段的開始步驟包括施用真空來減少壓力，以自液體組合物的冷凍混合物有效除去含水溶劑，該液體組合物含有EC145、填充劑、含水溶劑並任選含有緩衝劑，其中初始乾燥第一步的溫度保持在約_50°C。
22.權利要求20的組合物，其中: (a)所述填充劑包括單獨或合併的範圍為約3%-約20%的右旋糖、葡萄糖、甘氨酸、肌醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷(PVP)或它們的組合，和/或單獨或合併的範圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (b)所述填充劑包括單獨或合併的範圍為約3%-約6%的右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨醇或蔗糖或它們的組合，和/或單獨或合併的範圍為約0.1 M至約0.5 M的精氨酸或脯氨酸；或者 (c)所述填充劑包括約3%-約10%甘氨酸或甘露醇；或者 (d)所述填充劑包括約3%-約4%甘露醇和0%-約1%蔗糖；或者 (e)所述填充劑包括約3%甘露醇。
23.權利要求20的組合物，所述組合物包含緩衝劑，其中: (a)緩衝劑的pH為約5.0-約8.0 ;或者 (b)緩衝劑的pH為約5.7-約6.6 ;或者 (c)緩衝劑的pH為約6.0-約6.6 ;或者 (d)緩衝劑的pH為約6.2 ±0.2。
24.利要求20的組合物，其中所述EC145是X射線無定形的。
25.權利要求20的組合物，其中所述固體的拉曼光譜包括基本如在圖3中所示的相同光譜，包括在約1606 CnT1處的峰。`
26.權利要求20的組合物，其中固體的X射線粉末衍射圖包括基本如在圖2中所示的相同圖譜。
27.一種藥物製品，所述藥物製品包含權利要求1或20中所述的EC145的固體藥用組合物。
28.權利要求27的藥物製品，所述藥物製品進一步包括安瓿或密封的小瓶。
29.權利要求28的藥物製品，所述藥物製品進一步包括密封的小瓶。
30.權利要求27的藥物製品，其中所述藥用組合物包括檸檬酸鹽緩衝劑。
31.權利要求27的藥物製品，其中所述藥物製品為多劑量形式。
32.權利要求27的藥物製品，其中所述藥物製品為單劑量形式。
33.權利要求32的劑量單位，所述劑量單位經含水稀釋劑稀釋或重新構成後提供含有EC145的溶液，其作為2.0 mL含水無菌液體製劑用於靜脈內給藥，該劑量單位含有1.4 mg/mL 的 EC145。
34.權利要求27的藥物製品，其中經環境溫度(25°C±2°C )下一年的過程，EC145能保持大於或等於94%的EC145純度規格。
35.一種藥用組合物，所述組合物通過將包含權利要求1或20中所述的EC145和填充劑的固體重新構成而得到。
36.權利要求35的組合物，所述組合物以含水無菌液體製劑包含濃度為1.4 mg/mL的EC145，其組分包括pH 6.2檸檬酸鹽緩衝劑、甘露醇和注射用水。
37.一種治療帶有功能性活性葉酸受體的腫瘤患者的方法，所述方法包括以下步驟中的至少一個: (a)使權利要求1或20中所述的固體藥用組合物溶解於藥學上可接受的溶劑，生成藥學上可接受的溶液，和 (b)將該溶液給予有需要的患者。
38.權利要求37的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤或肺腫瘤。
39.權利要求38的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤。
40.權利要求39的方法，其中所述腫瘤是耐鉬卵巢腫瘤。
41.權利要求37的方法，其中所述患者用聚乙二醇化脂質體多柔比星或用不具有聚乙二醇化脂質體形式的多柔 比星進一步治療。
【文檔編號】A01N43/64GK103607891SQ201280028728
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年4月12日 優先權日:2011年4月12日
【發明者】A.裡特, A.C.威廉斯, L.瓦爾德曼, 張華敏 申請人:恩多塞特公司