丹酚酸a微丸和丹酚酸a膠囊的製作方法
2023-05-06 15:39:26 2
專利名稱：丹酚酸a微丸和丹酚酸a膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及丹酚酸A微丸和丹酚酸A膠囊，特別是含有高純度丹酚酸A的微丸和膠囊，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
丹參是我國傳統醫學中常用的藥物之一，有悠久的臨床應用歷史。丹參的化學成分主要分為水溶性成分和脂溶性成分兩大部分。20世紀早期主要研究脂溶性成分；20世紀80年代起，我國藥物研究人員開始研究水溶性成分，研究陸續發現了數十種水溶性成分，並明確其化學結構，證明丹參水溶性有效成分主要為酚酸類化合物。
丹酚酸A是從丹參中分離出的得一種酚酸類成分，主要含有丹酚酸A及其它酚酸類成分。現代研究表明丹酚酸A是目前已知的丹酚酸中活性最強的，具有極強的抗氧化性，具有抗心肌缺血作用，能夠增強左室功能、提高心肌收縮力，同時能夠改善心臟的舒張功能、調整心臟血管的順應性、改善心臟的泵功能。
現有丹酚酸A製劑普遍存在的問題有純度低、刺激性高、不良反應多等。
發明內容
本發明的目的是解決現有丹酚酸A製劑存在的純度低、刺激性高、不良反應多等問題。
為了實現上述目的，本發明提供了一種丹酚酸A微丸，其含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽以及一種或多種藥用輔料，其中採用的丹酚酸A或其藥學上可接受鹽的原料純度為20～99％。
本發明的丹酚酸A微丸具有蔗糖和澱粉形成的小糖丸惰性核芯，在所述惰性核芯上沉積有丹酚酸A層，該丹酚酸A層含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽、蔗糖和羥丙甲基纖維素(HPMC)。本發明的丹酚酸A微丸在丹酚酸A層外還可具有腸溶層，所述腸溶層含有羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和一種或多種可藥用賦形劑，其中，羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯的0％～15％琥珀酸基團被氨中和。另外，在丹酚酸A層與腸溶層之間還可具有分隔層，該分隔層含有羥丙甲基纖維素、蔗糖和滑石粉。本發明的丹酚酸A微丸，還可具有最外層，該最外層含有著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)、HPMC和滑石粉。
在一優選的方案中，本發明丹酚酸A微丸中含有30～35目的惰性核芯100～150重量份；丹酚酸A層 50～165重量份；分隔層44～107重量份；腸溶層82～135重量份；最外層30～70重量份。
其中，丹酚酸A層含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽 20～120重量份，蔗糖20～30重量份，羥丙甲基纖維素 10～15重量份；分隔層含有羥丙甲基纖維素 4～12重量份，蔗糖15～35重量份，滑石粉 25～60重量份；腸溶層含有HPMCAS-LF 60～90重量份，檸檬酸三乙酯10～20重量份，
滑石粉12～25重量份；最外層含有著色混合物白(HPMC+二氧化鈦) 25～55重量份，HPMC 5～15重量份。
本發明還提供了一種丹酚酸A膠囊，其含有上述的本發明丹酚酸A微丸。每一丹酚酸A膠囊優選含有20～120mg的丹酚酸A或其藥學上可接受鹽。
本發明的丹酚酸A微丸和膠囊具有顯著舒張主動脈平滑肌作用，能夠增強左室功能、提高心肌收縮力和抗心肌缺血，同時能夠改善心臟的舒張功能、調整心臟血管的順應性以及改善心臟的泵血功能。
具體實施例方式
以下實施例提供本發明的多種不同粒徑微丸和膠囊的製備工藝。
實施例1 90mg丹酚酸A微丸/膠囊原料表惰性核芯蔗糖澱粉小糖丸，30-35目135.25mg丹酚酸A層丹酚酸A或其鹽 99.24mg蔗糖 25.33mg羥丙甲基纖維素 13.07mg分隔層羥丙甲基纖維素 9.75mg蔗糖 27.99mg滑石，500目50.21mg腸溶層
HPMCAS-LF 65.21mg檸檬酸三乙酯 13.14mg滑石，500目20.06mg最外層著色混合物白(HPMC+二氧化鈦)40.92mgHPMC 10.59mg滑石 痕量共計510.76mg向含有蔗糖和羥丙甲基纖維素(HPMC)的粘合劑溶液中加入丹酚酸A，形成蔗糖含量為6.4％(重量)、HPMC含量為3.2％(重量)和丹酚酸A含量為25％(重量)的懸浮液。將該懸浮液通過MS-12型Coball Mill進行研磨以降低藥物的粒徑。在裝有Wurster柱的流化床乾燥器中，將研磨過的懸浮液塗覆到1.5kg蔗糖澱粉小糖丸上。在塗覆了所需量的丹酚酸A懸浮液後，將形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥。
配製以重量計含有12％滑石粉、6.75％蔗糖和2.25％羥丙甲基纖維素的含水懸浮液，將該含水懸浮液塗覆到丹酚酸A核芯微丸上，形成分隔層，然後在流化床乾燥器中徹底乾燥。
配製以重量計含有6％羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯型LF、1.8％滑石粉和1.2％檸檬酸三乙酯的腸溶包衣含水懸浮液。採用0.47％(重量)的氫氧化銨將腸溶包衣含水懸浮液中和。將得到的腸溶包衣懸浮液塗覆到上述分隔層上。在塗覆了所需量的腸溶包衣懸浮液後，將得到的顆粒物在流化床乾燥器中徹底乾燥並加入少量滑石以減少靜電荷。
配製以重量計含有8％著色混合物白(由二氧化鈦和羥丙甲基纖維素組成)和2％羥丙甲基纖維素的顏色包衣懸浮液。然後將其塗覆到上述顆粒物的最外層。在塗覆了所需量的後，將得到的微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥並加入少量滑石以減少靜電荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量並將其填充到膠囊中以得到含量90mg的丹酚酸A膠囊。
實施例2 50mg丹酚酸A微丸/膠囊原料表惰性核芯蔗糖-澱粉小糖丸，30-35目 134.35mg丹酚酸A層丹酚酸A54.89mg蔗糖 25.41mg羥丙甲基纖維素 13.01mg分隔層羥丙甲基纖維素 7.47mg蔗糖 17.54mg滑石，500目31.85mg腸溶層HPMCAS-LF 74.43mg檸檬酸三乙酯 15.14mg滑石，500目21.21mg最外層著色混合物白(HPMC+二氧化鈦) 42.79mgHPMC 10.55mg滑石 痕量共計448.64mg製備方法如實施例1。
實施例3 90mg丹酚酸A微丸/膠囊原料表惰性核芯蔗糖-澱粉小糖丸，30-35目136.45mg丹酚酸A層丹酚酸A 99.12mg蔗糖25.71mg羥丙甲基纖維素 12.91mg分隔層羥丙甲基纖維素 9.44mg蔗糖27.57mg滑石，500目 0.29mg最外層著色混合物白(HPMC+二氧化鈦) 33.81mgHPMC 8.59mg滑石 痕量共計403.89mg向含有蔗糖和羥丙甲基纖維素(HPMC)的粘合劑溶液中加入丹酚酸A，形成蔗糖含量為6.4％(重量)、HPMC含量為3.2％(重量)和丹酚酸A含量為25％(重量)的懸浮液。將該懸浮液通過MS-12型Coball Mill進行研磨以降低藥物的粒徑。在裝有Wurster柱的流化床乾燥器中，將研磨過的懸浮液塗覆到1.5kg蔗糖澱粉小糖丸上。在塗覆了所需量的丹酚酸A懸浮液後，將形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥。
配製以重量計含有12％滑石粉、6.75％蔗糖和2.25％羥丙甲基纖維素的含水懸浮液，將該含水懸浮液塗覆到丹酚酸A核芯微丸上，形成分隔層，然後在流化床乾燥器中徹底乾燥。
配製以重量計含有8％著色混合物白(由二氧化鈦和羥丙甲基纖維素組成)和2％羥丙甲基纖維素的顏色包衣懸浮液。然後將其塗覆到分隔層上。在塗覆了所需量的後，將得到的微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥並加入少量滑石以減少靜電荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量並將其填充到膠囊中以得到含量90mg的丹酚酸A膠囊。
實施例4 70mg丹酚酸A微丸/膠囊原料表惰性核芯蔗糖-澱粉小糖丸，30-35目 135.43mg丹酚酸A層丹酚酸A 78.86mg蔗糖 26.03mg羥丙甲基纖維素12.58mg最外層著色混合物白(HPMC+二氧化鈦) 27.84mgHPMC 6.83mg滑石 痕量共計287.57mg向含有蔗糖和羥丙甲基纖維素(HPMC)的粘合劑溶液中加入丹酚酸A，形成以重量計蔗糖含量為6.4％、HPMC含量為3.2％和丹酚酸A含量為25％的懸浮液。將該懸浮液通過MS-12型Coball Mill進行研磨以降低藥物的粒徑。在裝有Wurster柱的流化床乾燥器中，將研磨過的懸浮液塗覆到1.5kg蔗糖澱粉小糖丸上。在塗覆了所需量的丹酚酸A懸浮液後，將形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥。
配製以重量計含有8％著色混合物白(由二氧化鈦和羥丙甲基纖維素組成)和2％羥丙甲基纖維素的顏色包衣懸浮液。然後將其塗覆到上述核芯微丸的外層。在塗覆了所需量的後，將得到的微丸在流化床乾燥器中徹底乾燥並加入少量滑石以減少靜電荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量並將其填充到膠囊中以得到含量90mg的丹酚酸A膠囊。
最後應當說明的是以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非對其限制；儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細的說明，所屬領域的普通技術人員應當理解依然可以對本發明的具體實施方式
進行修改或者對部分技術特徵進行等同替換；而不脫離本發明技術方案的精神，其均應涵蓋在本發明請求保護的技術方案範圍當中。
權利要求
1.一種丹酚酸A微丸，其特徵在於含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽以及一種或多種藥用輔料，其中採用的丹酚酸A或其藥學上可接受鹽的原料純度為20～99％。
2.根據權利要求1所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述丹酚酸A微丸具有惰性核芯，在所述惰性核芯上沉積有丹酚酸A層；所述惰性核芯為蔗糖和澱粉形成的小糖丸，所述丹酚酸A層含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽、蔗糖和羥丙甲基纖維素。
3.根據權利要求2所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述丹酚酸A微丸在丹酚酸A層外還具有腸溶層，所述腸溶層含有羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯和一種或多種可藥用賦形劑。
4.根據權利要求3所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯的0％～15％琥珀酸基團被氨中和。
5.根據權利要求3所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述丹酚酸A微丸在在丹酚酸A層與腸溶層之間還具有分隔層，該分隔層含有羥丙甲基纖維素、蔗糖和滑石粉。
6.根據權利要求2、3或5所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述丹酚酸A微丸還具有最外層，該最外層含有著色混合物白、羥丙甲基纖維素、滑石粉。
7.根據權利要求6所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於所述丹酚酸A微丸中含有30～35目的惰性核芯100～150重量份；丹酚酸A層 50～165重量份；分隔層44～107重量份；腸溶層82～135重量份；最外層30～70重量份。
8.根據權利要求7所述的丹酚酸A微丸，其特徵在於其中所述的丹酚酸A層含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽20～120重量份，蔗糖 20～30重量份，羥丙甲基纖維素 10～15重量份；所述的分隔層含有羥丙甲基纖維素 4～12重量份，蔗糖 15～35重量份，滑石粉 25～60重量份；所述的腸溶層含有HPMCAS-LF60～90重量份，檸檬酸三乙酯 10～20重量份，滑石粉 12～25重量份；所述的最外層含有著色混合物白 25～55重量份，羥丙甲基纖維素 5～15重量份。
9.一種丹酚酸A膠囊，其特徵在於含有權利要求1～8任一項所述的丹酚酸A微丸。
10.根據權利要求9所述的丹酚酸A膠囊，其特徵在於每一丹酚酸A膠囊含有20～120mg的丹酚酸A或其藥學上可接受鹽。
全文摘要
本發明提供了一種丹酚酸A微丸，其含有丹酚酸A或其藥學上可接受鹽以及一種或多種藥用輔料，其中採用的丹酚酸A或其藥學上可接受鹽的原料純度為20～99％。本發明還提供了一種含有所述丹酚酸A微丸的膠囊，其中丹酚酸A的含量為20～120mg。本發明的微丸製劑中丹酚酸A純度高，雜質少，可大規模生產應用。本發明的丹酚酸A微丸製劑具有顯著舒張主動脈平滑肌作用，能夠增強左室功能、提高心肌收縮力和抗心肌缺血，同時改善心臟的舒張功能，以及調整心臟血管的順應性、改善心臟的泵功能。
文檔編號A61P9/00GK101049298SQ20061006659
公開日2007年10月10日 申請日期2006年4月3日 優先權日2006年4月3日
發明者林榮倩 申請人:正宇(香港)國際有限公司